HUT74095A - Pyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00008

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/15914

A találmány tárgyát az (I) általános képletű N-acil-pirrolidin-származékok — ahol

R hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

R_x egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben telítetlen alkil-, cikloalkil-, policikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, difenil-alkil-, cinnamilcsoport, adott esetben szubsztituált piridil-, furil-, tienil-, kinolil-, indolil- vagy fenilcsoport;

^r ₂ - (CH₂) _n-CO-R₆, - (CH₂)_m-O-CO-R₆, - (CH₂) _m-NR₉R₁₀ általános képletű csoport, vagy adott esetben szubsztituált oxazolinilcsoport;

R₃ hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-alkil-csoport;

R₄ hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₅ adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-,

ü.. v , ..... - .. .... : ......

: . . ^: . . . . ' ...... ..... · l· ! η = Ο, 1 vagy 2;

m = 1 vagy 2 ;

X hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;

alk alkil- vagy alkiléncsoport;

alk’ hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkil- vagy •^ikoxi-alkilén-csoport — sóik és izomerjeik, az előállításukra szolgáló eljárás és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.

r

s.b^g&K· telefon·· “

60.763/BE

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Pirrolidinszármazékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

RHONE-POULENC RORER S. A., ANTONY, FR

Feltalálók:

CAPET Marc, THIAIS, FR

DUBROEUCQ Marie-Christine, ENGHIEN-LES-BAINS, FR

A bejelentés napja: 1994. 01. 03.

Elsőbbsége: 1993. 01. 07. (93/00077) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00008

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/15914

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, az előállításukra szolgáló eljárás és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.

Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkil- és/vagy alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport;

R-l jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alkilcsoport, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkilcsoport, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, adott esetben alkil-, alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenilalkil-cso-port, difenil-alkil-, cinnamilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nit-ro-, amino-, monoalkil-amino, dialkil-amino-, alkoxi-karbo-nil-csoporttal, -CO-NR₇R₈ és NH-CO-CH3 általános képletű csoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₂ jelentése - (CH₂) _n-CO-R₆, - (CH₂) _m~O-CO-R ₆, - (CH₂ ) _m-NR_gR₁₀ általános képletű csoport, vagy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal vagy 3-alkil-oxadiazolil-csoporttal szubsztituált oxazolinilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-alkil-csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₅ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, karbo-nil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, alkil-, alkoxiciano-, (alkoxiimino)-alkil-, Ν-hidroxi-karbamoil-, N-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil-, trifluor-metilszulfonamido-, alkil- -szulfinil-, mono- vagy polihidroxialkil-, szulfocsoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-Oalk,

-alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO₃H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX,

-SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX,

-CX=N-O-alk-COOX,

-alk-N (OH) -CO-alk,

-alk-SO₂H,

-so₂-nh-co-r₁₁,

-so₂-nh-so₂-r₁₁,

-00-ΝΗ-00-Η_Τ1,

-co-nh-so₂-r₁₁,

-B (OH) ₂,

-so₂-nh-r₁₂,

-CO-NH-R₁₂, (a), (b) , (c) , (d) , (e) általános képletű cso- porttal vagy

2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;

R₆ jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR₉R₁₀ általános képletű csoport;

R ₆ jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR_gR₁₀ általános képletű csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R_a jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R₇ és R₈ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több al- kilcsoporttal szubsztituált;

R₉ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttál szubsztituált fenilcsoport;

R₁₀ jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

Rg és R₁₀ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több al-kilcsoporttal szubsztituált;

R_X1 jelentése alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil-csoport vagy adott esetben egy vagy több ciano-, alkoxi-, nitro-, aminocsoporttál és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;

R₁₂ jelentése 5-tetrazolil-csoport;

R₁₃ jelentése karbonil- vagy szulfinil csoport;

R₁₄ jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport;

n értéke 0, 1 vagy 2;

m értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport, alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkilvagy alkoxi-alkilén-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0-tól különböző, amikor

R és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom és

R-l jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több adott esetben tienilcsoport, szubsztituált ^δ .<

alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR₇R₈ és -NH-CO-CH3 általános képletű csoporttal, trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport .

Az előző és az elkövetkező meghatározásokban, amennyiben másképp nem jelezzük, az alkil-, alkilén- és alkoxicsoportok és az alkil-, alkilén- és alkoxiegységek egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, az acilcsoportok és egységek 2-4 szénatomos csoportok, a cikloalkilcsoportok és egységek 3-6 szénatomos csoportok.

Amennyiben R_x telítetlen alkilcsoportot jelent, akkor előnyösen izopropilidéncsoport.

Amennyiben R_x cikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen ciklohexilcsoport.

Amennyiben R-j. telítetlen cikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen tetrahidrofenil-, ciklopentadienil-, vagy dihidrofenilcsoport.

Amennyiben R₇ policikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen norbornil- vagy adamantilcsoport.

Amennyiben R₃ telítetlen policikloalkilcsoportot jelent, akkor előnyösen norbornenilcsoport.

Amennyiben R₇ és R₈ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust alkotnak, akkor a heterociklus előnyösen adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-cso-port.

Amennyiben R_g és R₁₀ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust alkotnak, akkor a heterociklus előnyösen piperidino-, perhidro-1-azepinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-Ι-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-, 1-pirrolidinil-,

1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tiomorfolino- vagy 1-indolil-csoport, amely csoportok adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituáltak.

Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetriacentrum található, amelynek következtében izomerek lehetségesek. A jelen találmány oltalmi körébe ezek az izomerek is beletartoznak.

Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoportot jelentő R_s szubsztituenst magában foglaló (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk adott esetben egy reaktív szénsavszármazék, például Ν,N'-karbonil-diimidazol, foszgén, difoszgén, trifoszgén vagy (p-nitro-fenil)-klór-formiát, és egy (II) általános képletű vegyület — amely képletben

R, R_lz R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — s

reakciójában in situ keletkező reaktív karbaminsav-származék és egy szubsztituált anilin — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal· és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil—tio—, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-hidroxi-karbamoil-, N-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil-, (trifluor-metil ) -szulf onamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX,

-alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO₃H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO₂H, -SO₂-NH-CO-R_X1, -SO₂-NH-SO₂-R₁₁, -CO-NH-CO-R_X1, -CO-NH-SO2-R!!-, -B(OH)₂, -C(NH₂)=NOH, -SO₂-NH-R₁₂,

-CO-NH-R₁₂, (a), (b) , (c) , (d) , (e) általános képletű csoportokkal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált — reagáltatásával.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban) vagy aromás oldószerben (például benzolban, toluolban) 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A reaktív karbaminsav-származékot azonos oldószerben és hőmérsékleten állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek — ·· ···· «· a képletben

R, R_lf R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — védőcsoportjának eltávolításával állíthatjuk elő.

A védőcsoport eltávolítását előnyösen jód-trimetil-szilánnal egy inért oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban) vagy acetonitrilben, 15 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂) _n-CO-R₆ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R₆ hidroxicsoporttól eltérő jelentésű — (IV) általános képletű vegyületek — a képletben

R, Rj és R₃ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és

R₂ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — és egy (V) általános képletű sav — a képletben

R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottal — reagáltatásával állíthatjuk elő.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy egy klórozott oldószerben a peptid kémiában alkalmazott, kondenzációt elősegítő reagens, egy karbodiimid (például N,N'-diciklohexil-karbodiimid)

•··· ·· vagy egy alkil--klór-formiát jelenlétében 10 °C és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (V) általános képletű vegyületeket az aminosavak védésére alkalmazott szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket —- amelyek képletében

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-R_s általános képletű csoport, és n értéke 1 vagy 2 — előállíthatjuk S. Rosset és mtsai [Tetrahedron Lett., 32, 7521 (1991)] , T. Gallagher és mtsai [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.,

2193 (1991)], J.F.W. Keana [J. Org. Chem., 48, 2644 (1983)] által leírt módszerek alkalmazásával.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom — előállíthatjuk (VI) általános képletű vegyületek — a képletben

R-L és R₃ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és

R₂ jelentése azonos a (IV) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — redukciój ával.

Ezt a redukciót általában hidrogéngáz segítségével, csontszenes palládium jelenlétében, egy inért oldószerben, például egy alkoholban vagy etil-acetátban, vagy nátrium-tetrahidrido

-borát segítségével, egy alkoholban, egy alkálifém-karbonát je·· · ·

lenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hő-mérsékleten végezzük.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, ahol n értéke 0,

R_s jelentése hidroxicsoporttól eltérő; és

R₃ jelentése alkil-, cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-alkil-csoport — előállíthatjuk egy olyan (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom — és egy Hal-R₃ általános képletű vegyület — a képletben

R₃ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és

Hal jelentése halogénatom, előnyösen jódatom — reakciój ával.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben, egy bázis, például nátrium-hidrid, nátrium- vagy lítium-hexametil-diszilazán, jelenlétében -78°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₃ jelentése hidrogénatom, és

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és

R₆ jelentése hidroxicsoporttól eltérő — *· ·· előállíthatjuk (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületekből — a képletben

R_x jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és

R₂ és R₃ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal — vagy e vegyületek keverékeiből a védőcsoport eltávolításával és dehidratálással.

A védőcsoport eltávolítását és a dehidratálást általában trifluor-ecetsav vagy jód-trimetil-szilán segítségével egy inért oldószerben, például klórozott oldószerben (metilén-dikloridban) 20°C körüli hőmérsékleten végezzük.

A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (IX) általános képletű vegyület — a képletben

R_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és

R_x-M egy szerves magnézium-, lítium- vagy réz-származékot jelent — és egy (X) általános képletű vegyület — a képletben

R₂ és R₃ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal — reakciój ával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, -78 és 20°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (X) általános képletű vegyületeket di(terc-butil)-dikarbonát és (XI) általános képletű vegyületek — a képletben • · · · ·« • · · ! ··· · .· · · · · · · ·· ···· · · «·

R₂ és R₃ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reakciójával állíthatjuk elő.

Ezt a reakciót általában trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, egy klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban, 2CTC körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XI) általános képletű vegyületek a kereskedelemből beszerezhetők, vagy előállíthatók a piroglutaminsav észterezésével vagy amidálásával M. Hollósi és mtsai [ Acta Chim. (Budapest), 71, 101 (1972)] , B. Rigó és mtsai [ J. Heterocycl. Chem., 25, 49 (1988)] , J.H. Billmann, J.L. Randall [ J. Am. Chem. Soc., 66, 745 (1944)] , R.B. Angier, V.K. Smith [ J. Org. Chem., 21, 1540 (1956)] , J.C. Sauer, H. Adkins [ J. Am. Chem. Soc., 60, 402 (1938)] leírt módszerei szerint.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R jelentése alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállíthatjuk egy megfelelő (VI) általános képletű vegyület és (XII) általános képletű vegyület — a képletben

R jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és

R-M jelentése szerves lítium- vagy magnéziumvegyület — reagáltatásával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, egy Lewis-sav, például bór···· ·· • · ·· • · * · · · •·· · · ·· .,.:.. ·.,· \.·

-trifluorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében, -78°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_m-O-CO-R₆ általános képletű csoport — előállíthatjuk (XIII) általános képletű vegyületek — a képletben

R, R]_, R₃ és R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal, és

R_ig jelentése -(CH₂)_m-OH általános képletű csoport — és Hal-CO-R ₆ általános képletű vegyületek — a képletben

Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és

R₆ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — reakciój ával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, egy trialkil-amin jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₁₉ jelentése -(CH₂)_n-OH általános képletű csoport — előállíthatjuk egy megfelelő (III) általános képletű vegyület — a képletben

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R_g általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és

R₆ jelentése alkoxi- vagy hidroxicsoport — η <- ’’*···· · ··· · ♦ ·· ♦·· ··♦* * · · · redukciójával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy alkoholban (metanolban, etanolban, terc-butanolban), tetrahidrofuránban vagy ezeknek az oldószereknek keverékében, nátrium-tetrahidrido-borát vagy diborán jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_m-O-CO-R₆ általános képletű csoport, ahol

R θ jelentése -NR₉R₁₀ általános képletű csoport, és

R_g jelentése hidrogénatom — egy (XIII) általános képletű vegyület — a képletben

R_ig jelentése -(CH₂)_m-OH általános képletű csoport — és egy R₁₀NCO általános képletű izocianát kondenzációjával is előállíthatj uk.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például egy klórozott oldószerben, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben katalitikus mennyiségű alkálifém-alkoxid jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂) _rn-NR_gR₁₀ általános képletű csoport, előállíthatjuk egy HNR_gR₁₀ általános képletű amin — a képletben

R_g és R₁₀ jelentése azonos az (I) általános képletű vegvületnél megadottakkal — és egy (XIII) általános képletű vegyület — a képletben

R₁₉ jelentése - (CH₂) _m-O-SO₂-CH₃ általános képletű csoport — reagáltatásával.

Ezt a reakciót általában vagy egy nagy feleslegben levő aminnal 0 és 10°C közötti hőmérsékleten; vagy — amennyiben az amin hidrokloridját alkalmazzuk — egy klórozott oldószerben, egy trialkil-amin jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₁₉ jelentése - (CH₂)_m-O-SO₂~CH₃ általános képletű csoport — előállíthatjuk egy megfelelő (XIII) általános képletű vegyületből — amelynek képletében

R₁₉ jelentése -(CH₂)_m~OH általános képletű csoport — metán-szulfonil-klorid hatására.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R_g általános képletű csoport, és

R₆ jelentése hidroxicsoport — előllíthatjuk a megfelelő (III) i7 .« ^± ♦ · · · · .

··· ·* ···« ·« _φ<· általános képletű vegyületek — a képletben

R₆ jelentése alkoxicsoport — elszappanositásával.

Ezt a reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, dioxánban, vagy vízben hajtjuk végre egy bázis, például nátrium-, kálium-, lítium-hidroxid jelenlétében, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, és

Rg jelentése alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport — előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R_s általános képletű csoport, és

Rg jelentése hidroxicsoport — észteresítésével.

Ezt a reakciót előnyösen egy R_lgOH általános képletű alkohol — a képletben

R₁₆ jelentése alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoport — segítségével végezzük tozil-klorid jelenlétében, piridinben 0 és 25°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, és

Rg jelentése fenilcsoport — előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-R_s általános képletű csoport, és

R₆ jelentése alkoxicsoport — és fenil-magnézium-bromid reagáltatásával.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben hajtjuk végre -70°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₂ jelentése adott esetben szubsztituált oxazolinil-csoport — előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-R_s általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és

Rg jelentése hidroxicsoport — és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált 2-amino-etanol reagáltatásával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például toluolban, a reakcióelegy forráspontján végezzük, kidesztillálva a reakció során képződő vizet.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése 3-alkil-oxadiazolil-csoport, előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületek — a képletben

R₂ jelentése - (CH₂) _n-CO-R₆ általános képletű csoport, ahol n értéke 0, és

Rg jelentése alkoxicsoport — és egy alkil-amid-oxim reagáltatásával.

Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, végezzük nátrium-hidrid jelenlétében 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, és

Rg jelentése -NR₉R₁₀ általános képletű csoport, előállíthatjuk egy megfelelő (III) általános képletű vegyületnek — a képletben

Rg jelentése hidroxicsoport — vagy e III általános képletű sav egy reaktív származékának és egy HNR_gR₁₀ általános képletű aminnak a reagáltatásával.

Amikor a reakciót egy savval végezzük, akkor a peptidkémiában használatos kondenzálószert, például egy karbodiimidet (például N,N'-diciklohexil-karbodiimidet) vagy N,N'-karbonil-diimidazolt alkalmazunk. A reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban) , egy amidban (például N,N-dimetil-formamidban) vagy egy klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban,. 1,2-diklór-etánban, kloroformban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Amikor a reakciót a sav egy reaktív származékával végezzük, alkalmazhatunk egy anhidridet, egy vegyes anhidridet vagy egy

·· ·♦ «*·· I, • · * * · V ··· · . ..

»· ·«·· *··* *. * észtert (ez lehet egy aktív észter vagy a savból egy köztitermék) .

A reakciót vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötő, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis (például trialkil-amin, piridin, 1, 8-diaza-biciklo[ 5.4 . 0] undec-7-én vagy

1,5-diaza-biciklo[ 4.3.0] non-5-én) jelenlétében, a fent megadott oldószerek egyikében, vagy ezek elegyében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, vagy vizes szerves kétfázisú közegben hajtjuk végre alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó bázis (nátrium-, kálium-hidroxid) , vagy alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében 0 és 40°C közötti hőmérsékleten.

Az adott esetben szubsztituált anilinek a kereskedelemben kaphatók, vagy előállithatók R. Schröter (Methoden dér organischen Chemie, Houben Weil, Bánd XI/1, 360 old.), G.J. Esselen és mtsai [ J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914)] , G. Adriant és mtsai [ Bull. Soc. Chim. Fr., 1511 (1970)] , W.A. Jacobs és mtsai [ J. Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917)] és J. Am. Chem. Soc. 39, 1438 (1917)] által leirt és a példákban ismertetett módszerek alkalmazásával illetve adaptálásával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R_s jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, (trifluor-metil)21

·· ···· *·*· \

-szulfonamido-csoporttal

-alk-SO₃H formában)

-O-alk-COOX,

-CH=CH-COOX,

-CO-COOX

-S-alk-COOX

-SO-alk-COOX

-SO₂-alk-COOX

-O-CH₂-alk'-COOX

-CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenilamino-csoport, egy (II) általános képletű vegyület és egy fenil-izocianát — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szuífamoil·-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', alk-O-alk, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO₃H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport —· reakciójával is előállíthatjuk.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben például tetrahidrofuránban, N,N-dimetilformamidban, egy klórozott oldószerben (például kloroformban, 1,2-diklór-etánban), egy aromás ol-dószerben (például benzolban, toluolban) 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A fenil-izocianátok a kereskedelemben kaphatók, vagy előállíthatok R. Richter és mtsai [ The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. Patai, 2. rész, Wiley New York (1977)] ál22 • · · . · ·· ··· ♦· ·:·. ·..· ·< * tál, valamint a példákban leírt módszerek felhasz-nálásával vagy adaptálásával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil- vagy kinolilcsoport, előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyületnek és egy HOOC-R₅ általános képletű savnak — a képletben

R_s jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e sav egy reaktív származékának reagáltatásával.

Amikor a reakciót egy savval végezzük, akkor a peptid- kémiában használatos kondenzálószert alkalmazunk, például egy karbodiimidet (például N,N¹-diciklohexil-karbodiimidet) vagy N,N’-karbonil-diimidazolt. A reakciót egy inért oldószerben, például egy éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban), egy amidban (például N,N-dimetil-formamidban) vagy egy klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Amikor a reakciót a sav egy reaktív származékával végezzük, alkalmazhatunk egy anhidridet, egy vegyes anhidridet vagy egy észtert (ez lehet egy aktív észter vagy a savból egy köztitermék) .

A reakciót vagy szerves közegben, adott esetben egy savmegkötő, például egy nitrogén-tartalmú szerves bázis (például trialkil-amin, piridin, 1, 8-diaza-biciklo[ 5.4.0] undec-7-én vagy * · • ·

1,5-biciklo[ 4.3.0] non-5-én) jelenlétében, a fent megadott oldószerek egyikében vagy ezek elegyében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, vagy vizes szerves kétfázisú közegben hajtjuk végre alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó bázis (nátrium-, kálium-hidroxid), vagy alkáli- vagy alkáliföldfémet tartalmazó karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében 0 és 40°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₅ jelentése adott esetben karboxicsoporttal, -alk-COOH,

-O-alk-COOH, -alk'-COOH általános képletű csoporttal, -CH=CH-COOH, -CO-COOH képletű csoporttal, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -SO₂-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -O-CH₂-alk'-COOH, -CX=N-O-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport; és/vagy

R₂ jelentése -(CH₂)_n-COOH általános képletű csoport, a megfelelő (I) általános képletű észterek hidrolízisével vagy —adott esetben —- hidrogenolízisével is előállíthatjuk.

Amikor alkil- vagy fenil-alkil-észtert alkalmazunk, a hidrolízist előnyösen egy bázis, például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid vagy lítium-hidroxid segítségével egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben, metanolban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük 20 és 40°C közötti hőmérsékleten. Amikor egy fenil-alkil-észtert alkalmazunk, előnyösen hidrogenolízist is végezhetünk hidrogéngáz vagy ammónium-formiát segítségével egy katalizátor, például csontszenes palládium jelenlétében egy oldószerben, például metanolban vagy etil24 : ··; ' .· .· ·.

acetátban. Amikor terc-butil-észtereket alkalmazunk, a hidrolízist előnyösen egy sav, például trifluor-ecetsav segítségévei végezzük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Re jelentése (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű acilezett vegyület és (XIV) általános képletű vegyületek — a képletben

R₁₈ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — reagáltatásával is előállíthatjuk.

Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban) vagy vízben, vagy ezen oldószerek elegyében, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, ahol

R₆ hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, és

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxikarbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamidocsoporttal, -alk-S0₃H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX,

-SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal (amelyekben X jelentése hidrogén- atomtól eltérő) szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, egy (IV) általános képletű vegyület és egy (XV) általános képletű sav — a képletben

R_s jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és

R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal — vagy e sav valamilyen reaktív származékának reagáltatásával is előállíthatjuk.

Ezt a reakciót előnyösen egy, a peptidkémiában használatos kondenzálószer, például egy karbodimid jelenlétében egy oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy egy klórozott oldószerben végezzük, vagy szulfinil-kloridot használunk metilén-dikloridban 10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (XV) általános képletű savakat előállíthatjuk J.R. Johnson és mtsai módszerének [J. Am. Chem. Soc., 69, 2370 (1947)] alkalmazásával, vagy az olyan vegyületeket, amelyek képletében

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenil-amino-csoport,

egy fenil-izocianát — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal· és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk, (trifluor-metil) -szulfonamido-csoporttal, -alk-SO₃H (só for-mában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoportokkal helyettesített (amelyekben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) — és egy (XVI) általános képletű vegyület — a képletben

R₄ jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal — reakciójával nyerhetjük.

Ezt a reakciót általában vizes közegben egy bázis (például alkálifém-hidrogén-karbonát) jelenlétében vagy zük 20°C körüli hőmérsékleten.

A szakember számára természetes, hogy a dioxánban végeztalálmányban az előzőekben leírt eljárások alkalmazása során, a mellékreakciók elkerülése céljából, szükséges lehet védőcsoportokat alkalmazni az amino-, alkohol-, sav-, keton-funkciós csoportokon, ilyen védőcsoportokat T.W. Greene írt le (Protective Groups in Organic

Synthesis;

John Wiley and

Sons, New York) . Például az amino-funkciós csoportot terc-butil- vagy metil-karbamát formáj ában védhetj ük meg, majd jód-trimetil-szilánnal távolíthatjuk el a védőcsoportot, vagy megvédhetjük benzil-karbamát formában, és a • · találmány szerinti eljárás végrehajtása után, hidrogénezéssel regenerálhatjuk. Az alkohol-funkciós csoportokat megvédhetjük például benzoát formájában, és a védőcsoportot a találmány szerinti eljárás végrehajtása után, alkálikus közegben végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. A keton-funkciós csoportokat meg védhetjük 1,3-dioxolán formájában, majd a védőcsoportot eltávolíthatjuk sósav/ecetsav elegy alkalmazásával.

Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit, amelyek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, előállíthatjuk a racemátok szétválasztásával, például királis oszlopon kromatográfia segítségével vagy királis prekurzorokból szintézissel.

Az (I) általános képletű vegyületeket az ismert, végzett kiinduló szokásos módszerek alkalmazásával, például kristályosítással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatj uk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben bá zikus csoport található, adott esetben ásványi savval vagy szerves savval addiciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy ilyen savval egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, ketonban, éterben vagy egy klórozott oldószerben elegyítjük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben sa vas csoport található, adott esetben fémsóvá vagy nitrogén-bázisokkal képzett addiciós sóvá alakíthatjuk ismert módszerek szerint. Ilyen sókat előállíthatunk egy fém (például alkáli-, alkáli-földfém) bázis, ammónia, egy amin vagy egy amin-só és az (I) általános képletű vegyület valamilyen oldószerben végrehaj tott reagáltatásával. A képződött sót a szokásos módszerek szerint kinyerhetjük.

Ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik.

A gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek ásványi savakkal vagy szerves savakkal képzett addíciós sók (például acetát, propionát, szukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metán-szulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, teofillin-acetát, szalicilét, metilén-bis-3-oxi-naftoát, klórhidrát, szulfát, nitrát és foszfát), az alkáli-fémekkel (nátriummal, káliummal, lítiummal) vagy az alkáliföldfémekkel (kalciummal, magnéziummal) képzett sók, az ammónium-sók, a nitrogén-bázisok (etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-β-ίenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glükamin) sói.

Az (I) általános képletű vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek erős kolecisztokinin (CCK) és gasztrin receptor affinitással rendelkeznek, amelynek következtében hasznosak az idegrendszer és a gasztrointesztinális szervek szintjén jelentkező, a CCK-hoz és a gasztrinhoz kötődő, rendellenességek megelőzésére és kezelésére.

Ennélfogva ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, a szorongásos bántalmak, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánikrohamok, a Parkinson-kór, a tardiv diskinézia, az irritábilis vastagbél szindróma, az akut pankreatitisz, a fekélyek, az intesztinális motilitási rendellenességek, a CCK-ra érzékeny bizonyos tumorok megelőzésére vagy kezelésére, továbbá mint étvágy-szabályozók, valamint a krónikus és abúzus alkohol • · vagy gyógyszerelvonásnál, és szem pupillaszűkítőként is alkalmazhatók .

Ezek a vegyületek a narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsökkentők hatását is potencírozzák. Ezenkívül, magukban is mutathatnak fájdalomcsökkentő hatást.

Másfelől az erős CCK receptor affinitású vegyületek módosítják a memorizálási képességet. Következésképpen ezek a vegyületek hatékonyak lehetnek memória panaszok esetében.

Az (I) általános képletű vegyületek CCK receptor affinitását A. Saito és mtsai, [ J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)] módszere által kifejlesztett technikával határoztuk meg a cerebrális cortex és a pankreász szintjén.

Ezekben a tesztekben az (I) általános képletű vegyületek IC₅₀ értéke általában 1000 nM vagy ennél alacsonyabb.

Másfelől ismert, hogy a centrális CCK receptorhoz kötődő anyagok hasonló specificitást mutatnak a gasztrointesztinális traktusban a gasztrin receptorhoz [ Bock és mtsai., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); Reyfeld és mtsai., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981); Beinfeld és mtsai, Neuropeptides, 3,

411-427 (1983)] .

Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása gyenge. Az egéren szubkután mért LD₅₀ értékük általában 40 mg/kg felett van.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;

R_T jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R_s általános képletű csoport;

• ·

R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₄ jelentése alkilcsoport;

R_s jelentése karboxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;

Rg jelentése alkoxicsoport;

n értéke 0, és ezek sói és izomerjei.

Különösen értékesek a következő vegyületek:

(S) —3—[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5,5-difenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2S,5R)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-5-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-2-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2S,5S)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-butil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

ezek sói és izomerjei.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.

1. példa

A) 2 g (S) —1—[ 2-{ 3-{ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 100 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,2 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában (130 kPa), 20°C körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük. A katalizátort celiten történő szűréssel a reakcióelegyből eltávo-

Htjuk, 50 ml etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml diizopropiléterben szuszpendáljuk, leszűrjük, és 40°C körüli hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ezen a módon 0,65 g (S) — 3 —[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5,5-difenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil] -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180°C; R_f=0,22 [ VRK szilikagélen, eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] .

B) Az (S) -l-[ 2-{ 3-{ 3- (benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 2,8 g (S)-5,5-difenil-l-(2-ftálimido-acetil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 5 C körüli hőmérsékleten 0,9 ml metil-hidrazint adunk. A reakcióelegyet 5°C körüli hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A szerves fázist 20°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, majd

1,4 g 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frak• ·

ciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2 g (S) —1—[ 2-{ 3-{ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek folyamán.

C) Az (S)-5,5-difenil-l-(2-ftálimidio-acetil) -2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1 g (S)-5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 30 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 0,25 ml piridint, majd 0,7 g ftaloí1-glicinből 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (S) -5,5-difenil-l-(2-ftálimido-acetil)-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

D) Az (S)-5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 4,95 g (S)-5-fenil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, 0°C körüli hőmérsékleten, 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. Az elegyet 30 percen át 0°C körüli

hőmérsékleten kevertetjük, majd -70°C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk, 30 perc alatt, 11 ml 2M fenil-lítium éter-hexán eleggyel készített oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszat -50 C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. A vizes fázist háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: petroléter/dietil-éter (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 1 g (S)-5,5-difenil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

E) Az (S)-5-fenil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,8 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-oxo-5-fenil-pentánsav-terc-butil-észter 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához, 20°C körüli hőmérsékleten, 2,3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 120 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 0,9 g (S)-5-fenil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

F) Az (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-fenil-5-oxo-pentánsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 0,72 g magnézium 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, 20 és 30°C közötti hőmérsékleten, 35 perc alatt 2,8 ml bróm-benzol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percig kevertetjük 24°C körüli hőmérsékleten, majd 20 perc alatt 5,7 g (S)-1-(terc-butoxi-karbonil) -5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 80 ml tetrahidrofuránnal készített, és -75°C körüli hőmérsékleten tartott, oldatához adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 3 óra hosszat -78°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd -15°C körüli hőmérsékletre felmelegítjük. Ekkor 15 perc alatt 100 ml 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és 50°C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml pentánból történő kristályosítással tisztítjuk. Ezen a módon 2,5 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-fenil-5-oxo-pentánsav-terc-butil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 107°C. Ez a vegyület (2S,5RS)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-5-hidroxi-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter alakban is előfordulhat, ennek olvadáspontja 85°C.

Az (S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5~oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk J. Ackermann és M. Matthes [Helv. Chim. Acta 73, 122-132 (1990)] módszere szerint.

G) A 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 2 g szén 12,5 ml klór-hangyasav-triklór-metil-észter és 50 ml toluol elegyével készített szuszpenziójához -25°C körüli hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzáadjuk 3-aminobenzoesav-benzil-észter 150 ml toluollal a következő módon készített oldatát: 27 g 3-amino-benzoesav-benzil-észter-hidrokloridot 150 ml toluolban 14,4 ml trietil-aminnal semlegesítünk, majd a kapott szuszpenziót leszűrjük. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékleten két óra hosszat kevertetjük, majd két óra hoszszat 110°C körüli hőmérsékletűre melegítjük. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után nitrogéngáz átbuborékol tatással gázmentesítjük, szűrőpapíron leszűrjük, és 52°C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 27 g 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

A 3-amino-benzoesav-benzil-észtert előállíthatjuk H.A. Shonle és mtsai [ J. Amer. Chem. Soc., 43, 244 (1950)] módszere szerint.

A ftaloil-glicin-hidrokloridot előállíthatjuk W. Grassmann és E. Schulte-Uerbing [Chem. Bér., 83, 244 (1950)] módszere szerint .

2. példa

A) 0,55 g (2S,5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] ureido) -acetil] -5-fenil-5-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-bu-

til-észter 100 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,05 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában (130kPa) 20°C körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük. A katalizátort celiten történő szűréssel eltávolítjuk, 50 ml etil-acetáttal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk [eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml petroléterben szuszpendáljuk, leszűrjük és vákuumban 40°C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. Ezen a módon 0,3 g (2S, 5R)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-5-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk; Rf=0,16 [ VRK szilikagélen, eluens: metilén-diklorid/metanol (90:10 térfogatarány)] .

B) (2S,5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-5-metil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 0,5 g (2S,5R)-5-fenil-5-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,63 g 2—{ 3 — -[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav 50 ml acetonitrillel készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 0,4 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 20 óra hoszszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 25 ml etil-acetátban felvesszük, leszűrjük, és 5 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárol juk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogat- arány)] .

A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 0,55 g (2S,5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-5-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

C) A (2S,5R)-5-fenil-5-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,35 g (S)-5-fenil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter, 2,5 ml bór-trifluorid-éterát és 13,75 ml 1,6 M metil-lítium dietil-éteres oldatának 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva és az 1. példa D pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 0,5 g (2 S,5R)-5-feni1-5-meti1-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtért kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézsiek során.

D) A 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 3,97 g glicin és 14,62 g kálium-karbonát 90 ml vízzel készített oldatához 15 perc alatt

13,4 g 3-izocianáto-benzoesav-benzil-észter 70 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd az elegy pH-ját 1 értékre állítjuk 4M vizes sósavoldattal. A csapadékot szűréssel kinyerjük, és háromszor 50 ml vízzel mossuk, levegőn megszárítjuk. Ezen a módon 13 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsavat kapunk, amelyet ebben az állapotában haszná lunk fel a további szintézisek során.

• · r

3. példa

A) 0,54 g (2RS, 5SR)-1-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,15 g 10%-os csontszenes palládium 30 ml etil-acetáttal készített elegyéből kiindulva az 1. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,25 g (2RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-2-metil-1 -pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150°C.

B) A (2RS, 5SR) -l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-meti1-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 0,80 g (2RS,5SR)-5-fenil-2-metil-2 -pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 1,0 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 0,63 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 25 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 0,6 g (2RS, 5SR)-l-[ 2-{ 3-(benzil-oxi-karbonil) -fenil] -ureido} -acetil] -5-fenil-2-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a későbbi szintézisek során.

C) A (2RS,5SR)-5-fenil-2-metil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 5,0 g (R,S)-5-fenil-2-metil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter 15 ml etanol és 7,5 ml desztillált víz elegyével készített oldatához 5°C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 0,76 g nátrium-tetrahidrido-borát és 0,35 g nátrium-karbonát 5 ml desztillált vízzel készített oldatát. Az elegyet 20°C körüli hőmérsékleten 60 óra hosszat . .·· »··· ··

J . * · • · · ·· ··♦· *· · fázist kétszer 100 fázisokat 50 ml desztillált vízzel

A vizes és az egyesített szerves mossuk, magnézium-szulfáton megs záritj uk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [ eluens: metilén-diklorid, majd metilén-diklorid/metanol egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon til-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,6 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót 50 ml tetrahidrofuránba helyezünk, és hozzáadjuk cseppenként

7,5 g (S)-5-fenil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtér

150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 25°C körüli hőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd 2,05 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékleten jük, majd 5 ml desztillált vizet adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, 200 ml

15%-os vizes nátrium-klorid-oldattal meghígítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, 3S szénnel kezeljük és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 5,1 g (R,S)-5-fenil-2-metil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, a40 ·· · . . . ···: .·· : ··; ,· . .. ··· «· .3.. ·«.· ·. · mely megszilárdul, és ebben az állapotában használjuk fel a további szintézisek során.

4. példa

A) 2,4 g (2S, 5S)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtér és 0,25 g 10%-os csontszenes palládium 100 ml etanollal készített szuszpenziójából kiindulva az 1. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 1 g (2S,5S)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-butil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk; [a]^° =-38,4° (c=l,0; metanol) .

B) A (2S, 5S) —1—[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -urei- do} -acetil]-5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállithatjuk 1,15 g (2S,5S)-5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 1,65 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,05 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 25 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2. példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 2,4 g (2S, 5S)-1-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtért kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

C) A (2S,5S)-5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-

-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 1,3 g (S)-5-butil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter 50 ml etanollal készített oldatához 0,05 g platina-oxidot adunk. A szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában (130kPa), 20°C körüli hőmérsékleten 2 ···· • ·· ·· ·· · · · • “! .· · ·· ··· ·· .:.. ·,.· ·. · óra hosszat kevertetjük. A katalizátort celiten történő szűréssel eltávolítjuk, 50 ml etanollal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezen a módon 1,2 g (2S,5S)-

5-butil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

D) Az (S)-5-butil-A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 2 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-oxo-nonánsav-terc-butil-észter és 2,65 ml trifluor-ecetsav 75 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva és az 1. példa E) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 0,6 g (S)-5-butil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

E) Az (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-oxo-nonánsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 9,6 ml

2,5 M hexános butil-litium-oldat és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 30 perc alatt -50°C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 5,71 g (S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet még 8 óra hosszat kevertetjük -50°C körüli hőmérsékleten, majd 20°C körüli hőmérsékletre felmelegítjük, és 16 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizes fázist kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot • · · · · · · • · · • · ·*«·'· szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk [eluens: ciklohexán/etil-acetát (70:30 térfogatarány)] . A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezen a módon 2 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-5-oxo-nonánsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

5. példa

A) 1,65 g (2S, 5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-izobutil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter és 0,25 g 10%-os csontszenes palládium 50 ml etanollal készített szuszpenziójából kiindulva az 1. példa A) pontjában megadottak szerint járunk el. Feldolgozás után 0,57 g (2S,5R)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-izobutil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesavat kapunk, amelynek optikai forgatóképessége [a]^° = -3 6, 8° (c=l,0; metanol).

B) A (2S,5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil]-5-izobutil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtért előállíthatjuk 1,9 g (2S,5R)-5-izobutil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észter, 2,75 g 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -ecetsav és 1,73 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid 75 ml acetonitrillel készített elegyéből kiindulva és a 2 . példa B) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,65 g (2S,5R)-l-[ 2-{ 3-[ 3-(benzil-oxi-karbonil)-fenil] -ureido} -acetil] -5-izobutil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtért kapunk habszerű alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

··· · · · ·· • ♦ · · · « · * * * · · · ·

C) A (2S,5R)-5-izobutil-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 1,9 g (S)-5-izobutil~A5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észter és 0,2 g platina-oxid 50 ml etar.ollal készített elegyéből kiindulva és a 4. példa C) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 1,9 g (2S,5R)-5-izobutil-2-pírrólidinkarbonsav-terc-butil-észtért kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

D) Az (S)-5-izobutil-Á5-pirrolin-2-karbonsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 3 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-7-metil-5-oxo-oktánsav-terc-butil-észter és 4 ml trifluor-ecetsav 100 ml kloroformmal készített elegyéből kiindulva és az 1. példa E) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után

1,9 g (S)-5-izobutil-A5-pirrolin~2-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

E) Az (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-7-metil-5-oxo-oktánsav-terc-butil-észtert előállíthatjuk 4,3 g (S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav-terc-butil-észtér,

2,12 ml izobutil-bromid és 0,54 g magnézium 90 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből kiindulva és az 1. példa F) pontjában megadottak szerint eljárva. Feldolgozás után 3 g (S)-2-(terc-butoxi-karbonil)-amino-7-metil-5-oxo-oktánsav-terc-butil-észtert kapunk olajos alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad állapotban vagy gyó44 gyászatilag elfogadható só formájában, önmagában vagy egy keverék formájában, amelyben az bármilyen inért vagy fiziológiailag hatásos gyógyászatilag összeférhető termékkel társított. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk szájon át történő, parenterális, rektális vagy topikális adagolási módon .

A szájon át történő adagolásnál szilárd készítményként alkalmazhatunk tablettákat, labdacsokat, porokat (zselatin kapszulában, ostyában) vagy pirulákat. Ezekhez a készítményekhez a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért higítószerrel, például keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel argongáz áramban összekeverjük. Ezek a készítmények a higítószeren kívül egyéb anyagokat is, például egy vagy több síkosítószert, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, szinezőszert, bevonatot (drazsék) vagy lakkot tartalmazhatnak.

A szájon át történő adagolásnál folyékony készítményként alkalmazhatunk gyógyászatilag elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és gyógyitalokat, amelyek inért hígítószereket, például vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények a hígítószeren kívül tartalmazhatnak egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, aromákat vagy stabilizátorokat.

A parenterális adagolásra szolgáló steril készítmények előnyösen vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozószerként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, egy poli (etilén-glikol)-t, növényi olajo45 kát, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy egyéb megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, különösen nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulgeátorokat, diszpergáló szereket és stabilizátorokat. A sterilizációt többféleképpen végezhetjük, például csírátlanító szűréssel, sterilező szerek beépítésével a készítménybe, besugárzással vagy melegítéssel.

Ezeket a készítményeket is elkészíthetjük steril szilárd alakban, amelyet a felhasználás pillanatában lehet steril vízben vagy bármilyen steril injektálható közegben feloldani.

A rektális adagolásra szolgáló készítmények a kúpok vagy rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(eti lén-glikol)-okát tartalmaznak.

A topikális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek, lemosószerek, szemcseppek, ecsetelőoldatok, orrcseppek vagy aerosolok.

A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a humángyógyászatban az idegrendszernek és az emésztőrendszernek a gasztrinhoz és a CCK-hoz kötött rendellenességeinek megelőzésé ben és gyógyításában. Ezeket a vegyületeket tehát alkalmazhatjuk a pszichózisok, a szorongásos bántalmak, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánikrohamok, a Parkinson-kór, a tardív diszkinézia, az irritábilis vastagbél szindróma, az akut pank reatitisz, a fekélyek, az intesztinális motilitási rendellenességek, a CCK-ra érzékeny bizonyos tumorok, memóriazavarok megelőzésére és kezelésére, valamint a krónikus alkohol- vagy gyógyszervisszaélés elvonásánál, pupilla összehúzószerként, fájdalomcsillapítóként, a narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsökkentők hatásának potencirozására és az étvágy szabályozására .

A dózisok a célzott hatás, a kezelési időtartam és az alkalmazott adagolási mód függvényei; általában naponta 0,05 g és 1 g közé esnek szájon át történő adagolásnál felnőtt számára 10 mg és 500 mg közötti hatóanyagot tartalmazó egyszeri adagolással .

Általános módon az orvos határozza meg az adagolást a kezelendő személy kora, testtömege és egyéb egyéni tulajdonságai figyelembevételével .

Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti készítményeket .

A. példa

A szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű géltablettát készítünk:

3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5,5-difenil-l-pirrolidinil] -2-oxo-

-etil} -ureido] -benzoesav	50	mg
Cellulóz	18	mg
Laktóz	55	mg
Kolloid szilikagél	1	mg
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő	10	mg
Talkum	10	mg
Magnézium-sztearát	1 :	mg

B. példa

A szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettát készítünk:

3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-

-fenil-5-metil-1-pirrolidinil] -2-oxo-

-etil} -ureido] -benzoesav	5 0 mg
Laktóz	104 mg
Cellulóz	4 0 mg
Polyvidone	10 mg
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő	22 mg
Talkum	10 mg
Magnézium-sztearát	2 mg
Kolloid szilikagél	2 mg
(Hidroxi-metil)-cellulóz, glicerin,	titán-oxid keverékből
(72:3,5:24,5) megfelelő mennyiség egy	245 mg tömegű filmtabletta

előállításához.

C. példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot a következő összetétel szerint állítunk elő:

3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-

-fenil-5-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-

-etil} -ureido] -benzoesav	10 mg
Benzoesav	8 0 mg
Benzil-alkohol	0,06 ml

Nátrium-benzoát

0 mg

	48
95%-os etanol		0,4 ml
Nátrium-hidroxid		2 4 mg
Propilén-glikol		1,6 ml
Vízzel kiegészítve		4 ml-re

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

1. Egy (I) általános képletű vegyület — amely képletben

R jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkil- és/vagy alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport;

R₇ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alkilcsoport, 3-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen cikloalkilcsoport, 6-12 szénatomos, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen telítetlen policikloalkilcsoport, adott esetben alkil-, alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, difenil-alkil-, cinnamilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcso- port, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR₇R₈ és -NH-CO-CH₃ általános kép letű csoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆, · - (CH₂)_m-O-CO-R₆, - (CH₂) _m-NR₉R₁₀ általános képletű csoport vagy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal vagy 3-alkil-oxadiazolil-csoporttal szubsztituált oxazolinilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil- és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-alkil-csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₅ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-hidroxi-karbamoil-, Ν-alkoxi-karbamoil-, tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-alkil-, (trifluor-metil)-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfocsoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk,

-alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX,

-alk-SO₃H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX,

-S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX,

-CX=N-O-alk-COOX,

-alk-N (OH) -CO-alk,

-alk-SO₂H,

-S02-NH-C0-RH,

-SO₂-NH-SO₂-R₁₁,

-CO-NH-CO-R_n,

-CO-NH-SO,-R

11'

-B (OH)

-C (NH₂) =NOH,

-SO₂-NH-R₁₂, • ·

-CO-NH-R₁₂, (a), (b) , (c), (d) , (e) általános képletű csoporttal vagy 2,2-dimetil-4,β-dioxo-l, 3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;

R₆ jelentése hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR₉R₁₀ általános képletű csoport;

R ₆ jelentése alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-alkoxi- vagy fenilcsoport vagy -NR₉R₁₀ általános képletű csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport ;

R_a jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R₇ és R_a a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált;

R₉ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tío-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₁₀ jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-al52 kil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

R₉ és R₁₀ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált;

^R11 jelentése alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil-csoport vagy adott esetben egy vagy több ciano-, alkoxi-, nitro-, aminocsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport ;

^R12 jelentése

5-tetrazolil-csoport;

^R13 jelentése karbonil- vagy szulfinil csoport;

^R14 oxigénatom vagy karbonilcsoport;

értéke 0,

1 vagy 2;

értéke 1 vagy 2;

jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;

alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkilvagy alkoxi-alkilén-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0-tól különböző, amikor

R és R₃ mindegyikének jelentése hidrogénatom; és

R]_ jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino, dialkilamino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR₇R₈ és -NH-CO-CH₃ általános képletű csoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenil- csoport; és amennyiben másképp nem jelezzük, az alkil-, alkilén- és alkoxicsoportok és az alkil-, alkilén- és alkoxi-egységek 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok, az acil-csoportok és -egységek 2-4 szénatomosak, a cikloalkilcsoportok és -egységek 3-6 szénatomosak — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.

2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R₃ jelentése izopropenil-, ciklohexil-, tetrahidrofenil-, ciklopentadienil-, dihidrofenil-, norbornil-, adamantilvagy norbornenilcsoport — sói és izomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak.

3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R₇ és R₈ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidin- yagy 1, 2,3,4-tetrahidrokinolin-gyűrűs heterociklust alkotnak.

4. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Rg és R_1C a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált piperidin-, 1-perhidroazepinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il-, 1-pirrolidinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il~, tiomorfolinil- vagy 1-indolinil-gyűrűs heterociklust alkotnak .

5. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy fenilcsoport;

R₇ jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ jelentése -(CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R₄ jelentése alkilcsoport;

R_s jelentése karboxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport;

Rg jelentése alkoxicsoport, és n értéke 0 — sói és izomerjei.

6. Az alábbi vegyületek:

(S)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5,5-difenil-l-pirrolidi- nil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2S, 5R) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-5-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2RS, 5SR) -3-[ 3-{ 2-[ 2- (terc-butoxi-karbonil) -5-fenil-5-metil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

(2S,5S)-3-[ 3-{ 2-[ 2-(terc-butoxi-karbonil)-5-butil-l-pirrolidinil] -2-oxo-etil} -ureido] -benzoesav;

ezek sói és izomerjei.

7. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy reaktív karbaminsav-származékot, amelyet adott esetben egy reaktív szénsavszármazék, például Ν,N'-karbonil-diimidazol, foszgén, difoszgén, trifoszgén vagy (p-nitro-fenil)-klór-formiát és egy (II) általános képletű vegyület — a képletben

R, R_x, R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — reagáltatásával in situ állítottunk elő, egy szubsztituált anilinnel — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, c;

szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)alkil-, N-hidroxi-karbamoil-, Ν-alkoxi-karbamo-il-, tetrazol-5il-, tetrazol-5-il-alkil-, (trifluor-metil)-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfocsoporttal, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO₃H (só formában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX,

-O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO₂H, -so₂-nh-co-r_u, -so₂-nh-so₂-r₁₁, -CO-NH-CO-R_1X, -co-nh-so₂-r₁₁, -B(OH)₂, -C(NH₂)=NOH, -SO₂-NH-R₁₂, -CO-NH-R₁₂, (a), (b) , (c), (d) , (e) általános képletű csoportokkal vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il-csoporttal szubsztituált — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk .

8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület. — a képletben

R₅ jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO₃H (só formában), -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk' -COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy

-alk'-COOX általános képletű csoporttal (amelyben X jelen tése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R, R_lf R₂, R3 és R₄ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — egy szubsztituált fenil-izocianáttal — amelynek fenilcsoportja adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal,

-alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk',

-alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal

-alk-SO₃H (só formában),

-O-alk-COOX,

-CH=CH-COOX,

-CO-COOX,

-S-alk-COOX,

-SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal (amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő) szubsztituált — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk .

9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület -— a képletben

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil- vagy kinolilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ···· · • · · ·· · · * • ··· · · ·· • · 9 9 9 9 9 ·»· «· ···· ·« ·' a képletben

R, R₃, R₂, R₃ és R₄ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — egy HOOC-R_S általános képletű savval — a képletben

R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e sav reaktív származékával reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.

10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben

R₅ jelentése karboxicsoporttal, -alk-COOH, -O-alk-COOH,

-alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH,

-SO-alk-COOH, -SO₂-alk-COOH, -C (=NOH)-COOH,

-O-CH₂-alk'-COOH vagy -CX=N-O-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport; és/vagy

R₂ jelentése - (CH₂)_n~COOH általános képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű észtert hidrolizálunk, vagy adott esetben hidrogenolízisnek vetünk alá, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk.

11. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület — a képletben

R₅ jelentése (hidroxi-lmino)-alkil- vagy (alkoxi-imino)-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű megfelelő acilezett vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben

R]_g jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport — reagáltatunk, izoláljuk a terméket, és adott esetben sóvá alakítjuk .

12. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben

R₂ jelentése - (CH₂)_n-CO-R₆ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R₆ jelentése hidroxicsoporttól eltérő; és

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftil-, indolil-, kinolilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, nitro-, acil-, ciano-, szulfamoil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkoxi-imino)-alkil-, N-alkoxi-karbamoil-csoporttal, -alk-O-CO-alk, -CH=CH-alk', -alk-O-alk általános képletű csoporttal, (trifluor-metil)-szulfonamido-csoporttal, -alk-SO₃H (só formában),

-O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -S-alk-COOX,

-SO-alk-COOX, -SO₂-alk-COOX, -O-CH₂-alk'-COOX,

-CX=N-O-alk-COOX, -alk-COOX vagy -alk'-COOX általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó fenil-amino-csoport, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő • · 99 «····· • · · ·· 9 ··· 4 ··*