HUT69680A - Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese - Google Patents
Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69680A HUT69680A HU31393A HU31393A HUT69680A HU T69680 A HUT69680 A HU T69680A HU 31393 A HU31393 A HU 31393A HU 31393 A HU31393 A HU 31393A HU T69680 A HUT69680 A HU T69680A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- core
- implant
- active ingredient
- core portion
- polymeric
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 170
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 93
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 30
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 6
- -1 seroid Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 10
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N (-)-thebaine Chemical compound COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002599 19-nortestosterone group Chemical group 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 1
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical class C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- IWSXBCZCPVUWHT-VIFKTUCRSA-N [(8r,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-acetyl-11,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@@H](C)C[C@]4(C)[C@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IWSXBCZCPVUWHT-VIFKTUCRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940014381 adequan Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OTVRYZXVVMZHHW-DPAQBDIFSA-N cholesteryl chloride Chemical compound C1C=C2C[C@@H](Cl)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 OTVRYZXVVMZHHW-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N cholesteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003941 gonadotropin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010960 norgestomet Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quick-Acting Or Multi-Walled Pipe Joints (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya olyan készülék, elsősorban implantátum, amely biológiailag lebontható anyagból van és a bőr alá beültetve hatóanyagok kibocsátására alkalmas. A találmány tárgya továbbá eljárás a készülék előállítására.
Amióta bizonyos bioaktív közegek klinikai jelentőségére fény derült és különböző technikák alakultak ki ezek szintézisére, nyilvánvalóvá vált, hogy ezen közegek jelentős része csak úgy használható fel, ha megfelelő eljárást lehet biztosítani szabályzott mennyiségben történő kiadagolásukra.
Szájon át történő bevétel esetén, például az olyan anyagok, mint a peptidek az emésztőszervekben lebomlanak ezért ezeket parenterálisan kell a szervezetbe juttatni. Bizonyos klinikai helyzetekben, amikor bioaktív közegeket kell a szervezetbe bevinni, gyakran szükséges többféle gyógyszer szabályos időközökben vagy hosszú időn át történő injektálása. Azt is megfigyelték, hogy számos hatóanyag klinikailag lényegesen hatékonyabb, ha kis mennyiségekben folyamatosan adagolják, szemben a viszonylag nagy mennyiségben történő szakaszos adagolással. Ilyen hatás figyelhető meg a vegyületek jelentős részénél. Ezen túlmenően olyan vegyületek is vannak, amelyek hatékonysága meglehetősen szűk optimális tartományra korlátozódik és ezen mennyiség fölött mérgező hatásúak.
Tekintettel arra, hogy egy újfajta hatóanyag felhasználását ilyen tényezők befolyásolják és ezek a már ismert vegyületek újfajta felhasználására is hatással vannak, nyilvánvaló igény merült fel olyan hatóanyag kibocsátó rendsze-3.: * ‘s ·”:: .·* • 4 · · · · · ···« ·«·· * • 99 ·· · · ·Λ rekre vagy eszközökre, amelyek képesek szabályzott kibocsátásra hosszú időn át. Kísérlet történt többek között bizonyos hatóanyagok szekvenciális adagolására bonyolult és nehézkes, kapillárisokat igénylő rendszerekkel (lásd például a
946 734, a 4 449 981 és a 4 720 384 számú USA szabadalmakat). Próbálkoztak ozmotikus szivattyúkkal is (lásd a
203 441, 4 203 442 és 4 180 073 számú USA szabadalmakat).
Olyan készülékekkel is kísérleteztek, amelyek biológiailag lebomló polimerekből készülnek és alkalmasak a bőr alá történő beültetésre, annak érdekében, hogy lehetővé tegyék a bioaktív közegek szabályzott kibocsátását. A jelenleg alkalmazott polimer bázisú rendszerek hatóanyaggal történő kombinálására a következő megoldások ismertek:
Mátrix eróziós rendszerek (monolit rendszerek), amelyekben a hatóanyagot egyenletesen eloszlatják a polimer mátrixban és a kiadagolás a polimernek a biológiai nedvekben történő oldódásával párhuzamosan folyik.
Diffúziós/eróziós rendszerek, amelyekben a hatóanyag kibocsátás a hatóanyagnak a polimer mátrixon keresztül történő diffúziójával történik, ugyancsak párhuzamosan a mátrix felületének folyamatos lebomlásával.
Alkalmaznak nem-polimer bázisú készülékeket is szubkután implantátumként. Eleinte a hatóanyag és egy kötőanyag keverékéből készített pelletekkel kísérleteztek. Ezek a pelletek azonban hajlamosak voltak igen gyorsan abszorbeálni a testnedveket és rövid idő elteltével szétestek. Ennek megfelelően nemkívánatos és előre nem meghatározható kibocsátási • · ·« ···· « ·« ·· · · · « • · ·«·'«» • te · · ·»·· · ** · κ * · *·
-4kinetikával rendelkeztek.
Ugyancsak kísérleteztek olyan rendszerek kialakításával, amelyek nulladik rendű kinetikájúak, azaz a hatóanyag kibocsátásuk az eltelt időtől független. Az ilyen megoldások egyik változatánál különböző alakú testeket használtak, amelyek bizonyos felületeit bevonattal látták el, hogy korlátozzák a hatóanyag kibocsátást. Ezek a megoldások azonban gyakorlatilag nem vezettek eredményre az in vivő kísérletek során.
A gyógyszeradagoló implantátumok alkalmazása során egyéb problémák is felmerültek. Bizonyos bioaktív közegek, például vízben jól oldó makromolekulák illékony oldódáskinetikát mutatnak emberi vagy állati bőr alá történő beültetés során. Ez azonban elfogadhatatlan, hogyha a hatóanyag kibocsátás változó és elsőrendű kinetikájú, például amikor a hatóanyag kiáramlás arányos a kibocsátó rendszerben lévő, mennyiséggel.
Ezen túlmenően bizonyos makromolekulák duzzadóképesek és befoghatok eróziós vagy diffúziós rendszerekbe. Azt is megfigyelték, hogy bizonyos peptidek aggregálodnak, ha megfelelő koncentrációban vannak jelen testnedvekben és ezzel távozásuk a kibocsátó rendszerből lehetetlenné válik.
Egy további faktor, amelyik jelentősen befolyásolja a gyógyszekibocsátó implantátum hatékonyságát, a beteg normál gyulladásos immunreakciója, amelynek eredményeképpen az implantátum betokozódik és olyan szálas szövet veszi körül, amelyet monociták, makrofágok és egyéb immunrendszer kompo
-5nensek, például habsejtek (lipofágok), kollagének vagy vaszkuláris sejtek alkotnak. A betokozódás jelentős kibocsátás korlátozó tényező a hatóanyagok alkalmazása esetében és olykor teljesen meg is akadályozza a kibocsátást.
Igen célszerű lenne tehát olyan implantátum kifejlesztése, amely nulladik rendű kibocsátási kinetikát tanúsít meghatározott időn át és amikor szálas szövetből álló fokozódás alakul ki, ez veszi át a hatóanyag abszorbciójának, illetve kibocsátásának szabályozását.
A találmány szerinti megoldással olyan biológiailag lebomló implantátum állítható elő, amellyel lehetségessé válik az időtől független sebességű hatóanyag kibocsátás. Ezt a nulladik rendű kinetikát a találmány szerint úgy érjük el, hogy korlátozzuk a biológiai eróziónak kitett felületet egy, a hatóanyagot tartalmazó magrészre, mégpedig oly módon, hogy a bioerózió által hozzáférhető felület gyakorlatilag állandó marad a bioerózió teljes időtartama alatt. Az ilyen állandó felület úgy hozható létre, hogy a hatóanyagot tartalmazó magrészt vegyileg és/vagy fizikailag egy biológialag erodálódó polimer burkolathoz kötjük oly módon, hogy a burkolat a magrész meghatározott felületeit borítja be. Az összekapcsolást célszerűen a magrésznek a polimer burkolatra történő ráolvasztásával végezzük. Ebben az esetben a magrészt és az ezzel határos burkolatot együttesen kell felmelegíteni. A burkolatot úgy kell kiválasztani, hogy a bioerózióval szemben kevésbé legyen ellenálló, mint a magrész és ily módon az eróziónak kitett magrész felület állandó legyen. Ezáltal vá
-6lik lehetővé a nulladik rendű kinetika megvalósítása mindaddig, amíg a magrész teljesen fel nem oldódik.
Alkalmazhatunk olyan burkolatot is, amely jobban ellenáll a bioeróziónak, mint a magrész, amikoris a magrész eróziónak kitett felültete meghatározott idő után megnövekszik. Ezáltal az első nulladik rendű kibocsátást egy olyan szakasz követi, amikoris a kibocsátás ugrásszerűen megnövekszik. Mindkét esetben a burkolat és a magrész bioerodálódó anyag, tehát az implantátumot nem kell eltávolítani a teljes hatóanyag mennyiség kibocsátása után sem.
Ugyancsak a találmány tárgya egy olyan implantátum, amely többféle hatóanyag kibocsátására alkalmas, állatok szervezetébe beültetve. A találmány egy célszerű kiviteli alakjánál az implantátum kétféle hatóanyagot bocsát ki: egyet, amely a magrészben és egy másikat, amely a magrészt körülvevő polimer burkolatban helyezkedik el.
A burkolat célszerűen a magrészhez van kötve és egyrészt a hatóanyag hordozójaként, másrészt a magrész felületét meghatározó elemként működik, oly módon, hogy a magrész mindig azonos felületen van kitéve a bioeróziónak.
A találmány szerinti megoldás tehát nulladik rendű kibocsátási kinetikát biztosít legalább egyféle hatóanyag számára, ugyanakkor lehetővé teszi szükség esetén egy másik hatóanyag kibocsátását is a burkolatból.
Természetesen a találmány szerinti implantátum előállítható a legkülönbözőbb anyagokból készült magrésszel, különböző méretekben és különböző burkolatokkal. Ennek megfe-7lelően mind a magrészből, mind a burkolatból igen tág határok között biztosítható a hatóanyag kibocsátása. Egy hengeres magrészt körülvevő burkolat vastagsága például úgy szabályozható, hogy az első részei tökéletesen erodálnak, míg a hátsó részek megmaradnak és bevonatréteget biztosítanak a magrész körül. Amikor az első részek erodálnak, a magrész eróziónak időlegesen kitett felülete megnövekszik és ennek megfelelően átmenetileg nagyobb mértékű lesz a hatóanyag kibocsátás.
A találmány szerinti megoldás más célszerű kiviteli alakjainál a hatóanyagot tartalmazó magrész részben vagy egészen megolvasztott lehet. Az ilyen magrészek jellemzője, hogy a hatóanyag kibocsátás nem diffúzió, hanem erózió útján történik és különösen alkalmas nulladik rendű kibocsátási kinetika megvalósítására, meghatározott felületeken.
Egy részlegesen ömlesztett magrész tartalmaz hatóanyagot és nem-polimer hordozóanyagot. A hatóanyag és a nem-polimer hordozóanyag keverékét úgy kezeljük, hogy csak a hordozóanyag olvad meg, a hatóanyag nem. A hordozóanyagot ezután rekrisztallizáljuk olyan formába, hogy mátrixként fogadja be a nem megolvadt hatóanyagot. Az ilyen részlegesen ömlesztett magrészt hozzá lehet kötni a burkolathoz, célszerűen a részben megömlesztett magrész kialakításakor.
A részben megolvasztott magrészek különösen alkalmasak peptidek kibocsátására és a találmány egy célszerű kiviteli alakjánál a magrészben lévő hatóanyag HÍV proteináz inhibi tor.
-8Egy teljesen megömlesztett magrészben lényegében csak hatóanyag van és elvétve található hordozóanyag. Az ilyen magrész kialakításához lényegében valamennyi hatóanyagot (és a kis mennyiségben esetleg jelenlevő hordozót) megolvasztjuk és rekrisztallizáljuk egy hatóanyag (és hordozó) mátrixá. Az ilyen teljesen megömlesztett magrészeket ugyancsak a burkolathoz köthetjük, célszerűen a magrész megolvasztása során.
A találmány szerinti eljárás egy célszerű foganatosítási módjánál az implantátum előállítása során polimer filmet készítünk viszonylag egyenletes vastagsággal és ebből üreges burkoló réteget alakítunk ki. A magrész anyagát ezután az üregbe töltjük és biztosítjuk, hogy a burkolathoz kössön. Egy célszerű foganatosítási módnál a burkolatot úgy készítjük, hogy a polimer anyagot gyűrű alakú térbe vezetjük, amelyet egy hengeres kamra és a hengeres kamrában lévő hengeres csap között alakítunk ki. Ily módon a polimer anyagból üreges burkolat készíthető. Ezután a csaprészt eltávolítjuk és az üreges burkolatot magrésszel töltjük ki.
A teljesen megömlesztett magrész előállításakor a magrészt célszerűen azután ömlesztjük meg, hogy bevezettük a burkolatba. A burkolatot és a magrészt tartalmazó kamrát úgy kezeljük, hogy csak a magrész olvadjon meg részlegesen vagy teljes egészében, míg a burkolat intakt marad (bár célszerűen nyúlóssá válik). Ezután a burkolatot és a magrészt együtt kezeljük olyan körülmények között, amelyek hatására a magrész anyaga rekrisztallizálódik és ömlesztett, a burkolat belső felületéhez kötött magrész alakul ki (vagy vegyi reak
-9ció vagy fizikai keverő hatás következtében, a burkolat és a magrész érintezési felületén).
A magrészt megolvaszthatjuk (részlegesen vagy egészében) a burkolat üregébe történő bevezetés előtt is. Ekkor a magrész teljes vagy részleges megolvasztása a burkolaton kívül történik és a megolvasztott anyagot vezetjük a burkolat által alkotott üregbe, ahol az lehűl, rekrisztallizálódik és a burkolat felületéhez köt.
Természetesen a burkolattal ellátott magrész előállítására egyéb módszerek is alkalmazhatók, például a magrész és a burkolat anyagának együttes extrudálása.
A találmány további részleteit kiviteli példákon, rajz segítségével ismertetjük. A rajzon az
1. ábra a találmány szerinti implantátum magrészének hatóanyag kibocsátási kinetikáját mutatjuk olyan esetre vonatkozóan, amikor a burkolatot úgy választottuk meg, hogy erodáljon, mielőtt a magrész teljes eróziója megtörténik, a
2. ábrán a találmány szerinti implantátum robbantott képe látható és a
3. ábra a 2. ábrán bemutatott implantátum metszete mű- ködés közben.
Mint mondottuk, a találmány szerinti megoldás nulladik rendű kinetikájú hatóanyag kibocsátást tesz lehetővé. A “nulladik rendű kibocsátás” kifejezésen olyan mértékű hatóanyag kibocsátást értünk, amely független a maradék hatóanyag koncentrációjától. Ez egyben azt jelenti, hogy a kibo —10— csátás a teljes működési idő alatt állandó mértékű. Az ilyen kibocsátási viszonyokat az által érjük el, hogy a hatóanyagot csak meghatározott felületeken bocsátjuk ki oly módon, hogy a bioerózió számára mindig állandó nagyságú felületet biztosítunk.
A találmány szerint a bioerózió számára biztosított viszonylag állandó felület, rendkívüli fontosságú, minthogy gyakorlatilag minden ismert eróziós implantátum esetében az a felület, amelyen az implantátum eróziója folyik, állandóan változik. Ennek következtében a hatóanyag felszabadulás nem állandó mértékű és előre meghatározhatatlan módon változik.
Egy hengeres magrész, illetve implantátum esetében a teljes F felület, amelyen át a hatóanyag felszabadulás történik, a henger palástfelületének és alsó, valamint felső lapjainak összes felületéből adódik:
F = 2 (Γ2π) + 2rirL, ha a henger sugara r és hossza L.
Amennyiben a henger átmérője állandó, a kibocsátás mértékét és idejét jól lehet szabályozni a készülék hosszával és a bioeróziónak kitett felületek számával. A magrész palástfelületének burkolattal történő ellátása a kibocsátást a határoló lapokra korlátozza, ami a teljes felületnek kevesebb, mint az 50 %-a. Ebben az esetben a hatóanyag kibocsátás nem folyamatosan csökkenő felületen történik, hanem mindvégik állandó: F = 2(r2n). Ily módon nem csupán a hatóanyag kibocsátás mértékét csökkentjük, hanem a kibocsátást időben is állandó értéken tartjuk. Ezen túlmenően a kezdeti
-11nagymennyiségű hatóanyag kibocsátás - amely a hagyományos megoldások alapvető jellemzője - ugyancsak jelentős mértékben csökkenthető.
A találmány szerinti megoldás egyik változata tehát egy olyan implantátum, amelynek magrészében egyféle hatóanyag van és a magrész olyan polimer burkolattal van ellátva, amely legalább egyik felületét bevonja. A magrész célszerűen pellet vagy henger alakú és legalább egy egyenletesen eloszlatott hatóanyagot tartalmaz, amelyet magrész hatóanyagnak fogunk nevezni.
A burkolat tartalmazhat egy másik fajta hatóanyagot, ugyancsak egyenletesen eloszlatva a burkolat polimer mátrixában. A kötött kifejezésen azt értjük, hogy a magrész és a burkolat komponensei a magrész-burkolat határfelületen egymáshoz kapcsolódnak, például kémiai, ionos vagy fizikai kötéssel, a magrész-burkolat határfelületen történő anyagkeveredéssel vagy a magrész és a burkolat közötti rugalmas erőhatások következtében.
A magrész és a burkolat kémiai és/vagy fizikai kapcsolata megakadályozza ezeken a felületeken a bioerózió kialakulását. Ha a magrész és a burkolat között nem hozunk létre kötést, a különböző folyadékok, például testnedvek behatolhatnak a két felület közé és azokat elválasztják egymástól, aminek eredményeképpen erózió jön létre a magrész-burkolat határfelületen is. Ez következménye lehet részben a burkolat által felvett folyadéknak is. Mindenesetre bármilyen erózió, amely a magrész-burkolat határfelületen jelentkezik, szabad
-12teret alakít ki a két rész között és ezáltal tovább növeli az erózió által hozzáférhető felület nagyságát. A találmány szerint ezt a problémát oldjuk meg a magrész és a burkolat anyagának egymáshoz történő kötésével.
A találmány szerinti megoldást különböző változatokban lehet kialakítani, attól függően, hogy milyen hatóanyagokat és milyen klinikai körülmények között akarunk alkalmazni. A kibocsátást - többek között - az alábbi tényezők befolyásolják:
1) a polimer burkolat vastagsága;
2) a polimer típusa;
3) a magrészben lévő hatóanyag koncentrációja;
4) a magrész hatóanyag hordozójának minősége;
5) a magrész hossza;
6) a magrész átmérője;
7) a magrész típusa;
Adott esetben a burkolat ellenállóbb lehet a bioerózióval szemben, mint a magrész. Ezért gyakorlatilag a teljes magrész erodál, mielőtt a burkolat eróziója megtörténne. Ezzel biztosítható, hogy mindig egy állandó nagyságú magrész felület van kitéve az erózió hatásának, és, hogy a hatóanyag kibocsátás a magrészből mindig állandó.
Kialakítható a készülék úgy is, hogy a burkolat kevésbé ellenálló, mint a magrész és ekkor a burkolat fog erodálni, mielőtt a magrész eróziója megtörténik, aminek eredményeképpen folyamatosan növekszik a kibocsátó felület, amely mentén az erózió lejátszódik és így a hatóanyag kibocsátás folyama1 ; <
• » f
-13tosan fokozódik. Ezt a változatot mutatja az 1. ábra.
Az 1. ábrán látható, hogy a hatóanyag kibocsátás a folyamat kezdetén az időtől független (azaz nulladik rendű). Ez a szakasz az 1. ábrán 0 és 1 érték között látható. Amikor azonban a burkolat eróziója megtörtént, az eróziónak kitett felület jelentősen megnövekszik. Ennek hatására a hatóanyag felszabadulás fokozódik, amint az az 1. ábrán az 1 és 2 közötti szakaszon látható. Az ábrán nem tüntettük fel a burkolat hatóanyag kibocsátását. Ez jellegzetesen egy kezdeti felfutást és egy ezt követő fokozatos csökkenést mutatna.
A hatóanyag a magrészben kötött vagy egyéb módon van eloszlatva a magrész mátrixában. A magrészt lehet a standard tablettakészítési eljárással előállítani. Célszerű azonban a magrész megolvasztása legalább részlegesen. Az ilyen megömlesztett magrészek kibocsátási kinetikája teljes egészében a felületi eróziótól függ, nem pedig a diffúziótól. Az olyan magrészek, amelyek kibocsátási kinetikáját az erózió határozza meg (és nem a diffúzió) praktikusak, mivel a diffúziós kibocsátás jellemzője az időben változó kinetika.
A részben vagy egészen megömlesztett magrészek előállítását részletesen ismerteti a 07/163 328 vagy a 07/475 200 számú USA szabadalmi bejelentés. Ezekben olyan technológiát írnak le, amivel részben megolvasztott, részben megömlesztett magrészt úgy állítanak elő, hogy nem polimer hordozót alkalmaznak, amelynek olvadáspontja alacsonyabb, mint a magrész hatóanyagé és ennek megfelelően, amikor a magrész ható
-14anyag és a mátrix homogén keverékét melegítik, gyakorlatilag a teljes hordozóanyag megolvad, míg a magrész hatóanyag nem. A részlegesen megolvadt közeget ezután lehűtik és a hordozóanyagot rekrisztallizáljuk, amivel egy kemény magrész mátrixot állítanak elő, benne a magrész hatóanyaggal.
Ha teljesen megolvasztott magrészt akarunk előállítani, a magrész hatóanyagot és adott esetben egy nem-polimer hordozóanyagot olvasztunk meg és rekrisztallizálunk, amivel egy teljesen megömlesztett hatóanyag mátrix alakítható ki.
Általában a nem-polimer hordozóanyagok, amelyekkel teljesen vagy részben megömlesztett magrészt lehet előállítani, lipofil anyagok. Ezek egyidejűleg bioerózióra hajlamosak és így nem szükséges az implantátum eltávolítása, amikor a hatóanyag kibocsátás befejeződött. Ez ugyanis számos hagyományos készülék alapvető hátránya volt.
Célszerűen a nem-polimer hordozók a magrész eróziója során lebomlanak vagy kiválasztódnak. Még kedvezőbb nem-polimer hordozók azok, amelyek előfordulnak az emberi szervezetben.
A találmány szerinti nem-polimer hordozók viszonylag kis molekulasúlyúak a makromolekuláris polimerekhez képest, amelyeket a burkolatban használunk. Egy célszerű nem-polimer hordozó (kolereszterol-acetát) molekulasúlya mintegy 428 dalton, míg egy a burkolatban használt jellegzetes polimer molekulasúlya 103 és 106 dalton között van, a polimerizáció függvényében.
A nem-polimer hordozók a találmány szerint kisebb mole
-15kulasúlyúak, mint a magrész hatóanyag, azaz elférnek a rekrisztallizált hordozók mátrixában. Célszerűen a nem-polimer hordozók krisztallitos szerkezetűek. Mindezek a tulajdonságok hozzájárulnak a kialakított magrész kedvező eróziós tulajdonságaihoz .
A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott hordozó lehet koleszterol vagy koleszterol-származék, például koleszterol-acetát és koleszterol-klorid vagy koleszterol-palmitát. Egyéb előnyösen alkalmazható nem-polimer hordozók lehetnek a koleszteroltól eltérő szterolok, szteroidok vagy szteroid-származékok és -anológok, valamint egyéb bioerodálható vegyületek, amelyek a koleszterol és koleszterol-származékokhoz hasonló lipofil és krisztallitos tulajdonságokkal, mérettel és olvadásponttal rendelkeznek. Egyéb hordozók lehetnek bizonyos zsírsavak vagy semleges zsírok, mint például mono-, di- vagy trigliceridek (vagy két vagy több ilyen lipidmolekula kombinációja) , amelyek eróziós tulajdonságai és kibocsátás kinetikája hasonló az említett szterolokéhoz, ha egy megolvasztott magrész hatóanyaggal kombináljuk, rekrisztallizáljuk és testbe ültetjük.
A hordozó olvadáspontja legalább olyan kell legyen, hogy szilárd maradjon testhőmérsékleten (azaz 40 C° fölött kell legyen) és ezen túlmenően olyan, hogy a kiválasztott magrész hatóanyag ne bomoljon le vagy veszítse egyéb módon bioaktivitását, amikor a megolvasztott hordozóanyaggal együtt szuszpenziót képez a hordozóanyag olvadáspontja fölötti hőmérsékleten, rövid ideig.
-16A magrész hatóanyag bármilyen bioaktív, kis molekulasúlyú anyag lehet, amely természetes előfordulású vagy szintetikus. Ilyenek például a szteroidok: aldoszteron, androsztán, androsztén, androszténdion, androszteron, kólekalciferol, kolsztán, kólsav, kortikoszteron, kortizol, kortizol-acetát, kortizon, kortizon-acetát, deoxikortikoszteron, digitoxigenin, ergokalciferol, ergoszterol, ösztradiol-17-α, ösztradiol-17B, ösztriol, esztrán, esztron, hidrokortizon, lanoszterol, litokólsav, mesztranol, β-metazon, prednizon, pregnán, pregnenolon, progeszteron, szpironolakton, tesztoszteron, triamkinolon és származékaik.
A magjára hatóanyag lehet továbbá valamely peptid, így neuropeptid vagy szabályozó peptid. Példaként említhetők a növekedési hormont felszabadító hormonok, a gonadotropint felszabadító hormonok, agonista és antagonista analógjai, a szomatosztatin és analógjai, gonadotropin-származékok, így luteinitáló hormon és follicle-stimuláló hormon, T peptid, tirokalcitonin, paratiroid hormon, glükagon, vazopresszin, oxitocin, a- és β-melanocita-stimuláló hormonok, eritrociták, leukociták és immunociták növekedését és működését stimuláló peptidek, így telep-stimuláló faktorok (CFS 1 és 2) , eritropoietin és limfokinok (interleukin I és II), angiotenzin I és II, bradikinia, kallidin, adrenokortikotropikus hormon, tiroid-stimuláló hormon, inzulin, glükagon, valamint az említett peptidek számos analógja és származéka. Peptidként előnyösen alkalmazahtók a kisméretű fehérjék, elsősorban a legfeljebb mintegy 100 aminosavat tartalmazó moleku
-17lák.
A magrész hatóanyagként alkalmazott peptidek általában mintegy 8-60 aminosavat tartalmaznak, és molekulasúlyuk mintegy 1000-7500 dalton (bár egy szokatlanul kisméretű peptid, a T peptid csak három aminosavat tartalmaz, és így molekulasúlya megközelítőleg azonos a hordóként előnyösen használható koleszterol-acetát molekulasúlyával).
Hatóanyagként alkalmazhatók továbbá a szkopolamin és a nitroglicerin, az ideg-közvetők, az antivirális és antibakteriális anyagok, a ribonukleinsavak és nukleotidok. A találmány szerinti megoldás keretein belül gyakorlatilag bármely biológiailag aktív és kis molekolasúlyú anyag felhasználható.
Tekintettel arra, hogy a magrész felületét a polimer burkolathoz kötöttük, a magrész hatóanyag eróziója csak korlátozott felületen jelentkezik. Ennek megfelelően rendkívül kis mértékű kibocsátás is megvalósítható és így magrész hatóanyagként olyan anyagok az ideálisak, amelyek kis adagban is hatékonyak, azaz vegyületek, amelyek különlegesen poá tensek.
A találmány szerinti megoldás egy foganatosítási módjánál a magrész hatóanyag egy 19-nor-tesztoszteron származék, a Norgesztomet (Roussel Pharmacentical Inc., Somerville, N.J, USA).
Ez a progesztin mikrogramnyi mennyiségekben adagolható és egy 500 kg-os tehénnél egy ilyen mennyiséggel megszüntethető az ivarzás.
-18Ugyancsak rendkívül hatékony vegyület az eritropoitein. Ezt a hormont rendkívül nagy fajlagos aktivitással gyártják és vese elégtelenséggel és multiple mielómával társult anémia kezelésére használták, (lásd Ludwig et al, Erythropoietin Treatment of Anémia Associated with Multiple Myelom, New England J. Med, 322:1963, 1990. június 14).
A találmány szerinti megoldás egy különlegesen előnyös foganatosítási módjánál a részlegesen megolvasztott magrész nem-polimer hordozót és egy HIV-1 proteniáz inhibitort tartalmaz bioaktív magrész hatóanyagként. A HÍV proteniáz inhibitorok di- és tripeptid derivátumok, amelyek a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) fertőző kórokozója, a humán immunhiány vírus (HIV-1) által termelt pol gén-termékből származnak [Roberts et al, Rational Design of Peptide-Based HÍV Proteinase Inhibitors, Sciencee 248: 358 (1990)]
A por alakú HÍV proteniáz inhibitort keverhetjük por alakú nem-polimer hordozóval, amelynek olvadáspontja alacsonyabb, mint a HÍV protenizáz inhibitoré, például koleszterol acetáttal. A keveréket addig lehet melegíteni, amíg a koleszterol-acetát megolvad és a proteniáz inhibitor még nem. Az így előállított részlegesen megolvadt anyagot ezután lehűtjük és a koleszterol-acetátot rekrisztallizálva magrészt alakítunk ki. A HÍV proteniáz inhibitort ily módon komplex hálóként kötjük a rekrisztallizált hordozóhoz.
A HÍV proteniáz inhibitor/koleszterol-acetát magrész in vitro rendkívül lassan erodálódik a hordozó lipofil tulajdonsága és nagymértékben krisztallitos szerkezete
következtében. A HÍV proteniáz inhibitor viszonylag nagy molekulasúlya a koleszterol-acetáthoz képest megakadályozza, hogy kikerüljön a koleszterol-acetát kristály mátrixából. Ennek megfelelően a HÍV proteniáz inhibitor eróziós és nem diffúziós mechanizmus útján szabadul fel.
Egy másik lehetséges foganatosítási módnál a részlegesen megolvasztott magrészben a magrész hatóanyag lehet a nukleotid-származék azidotimidia (zidovudin, korábban AZT, Burroughs-Welcome Inc.) valamint egy vírus reverz átírását gátló anyag, így didezoxicitidin (ddC-Hofmann, LaRoche Inc.) és didezoxiadenozin (ddA-Bristol-Meyers Co).
Egy további foganatosítási módnál a magrész teljesen megolvasztott állapotú és aktív szteroid hatóanyagot, valamint koleszterolt tartalmaz. A teljesen megolvasztott magrészben a magrész hatóanyag (valamint adott esetben hordozó) olvadt és rekrisztallizált állapotban van és ennek megfelelően kritályos mátrix alakú hatóanyagként van jelen. Ilyen magrész előállítása során vékony villamos vezető fémen alakítunk ki ugyancsak vékony kiindulási keveréket. Célszerűen a fémfelületet, amelyen a réteget kialakítjuk nem tapadó anyagból, például politetrafluor etilénből (teflon) nem tapadó réteget viszünk fel. Amikor a hőforrás a villamos vezető anyagot jóval a kiinduló anyag olvadáspontja fölé melegíti, ez az anyagkeverék megolvadt állapotba kerül 10 másodpercen belül gyöngyözik, mint a higany, és kiváló folyási jellemzőkkel rendelkező olvadékot képez, különösen, ha a hordozólemezt a vízszinteshez képest 45°-ban tartjuk. Ebben
J
-20a helyzetben a megolvadt anyag lefolyik és eltávolodik a hőforrás környezetéből, amint eléri az olvadási hőmérsékletet. Ezáltal megszüntethető a túlhevítés veszélye, amely állandó problémát jelent az olvasztott pelletek más módon történő előállításánál. Ezen túlmenően - minthogy az eljárás atmoszférikus nyomáson történik - nem áll fenn a légbuborékok képződésének veszélye. (Erre vonatkozóan lásd a 4 748 024 számú USA szabadalmi leírást.)
A burkolat vagy bevonat, amely a magrészt körülveszi egyfelől korlátozza a magrész szabad felületét, amely az eróziónak van kitéve, másfelől hordozója lehet egy második hatóanyagnak. A burkolat anyaga biopolimer, amely nem toxikus, erodálódó és az alábbiakban ismertetendő előállítási eljárásra alkalmas.
Különösen alkalmasak burkolatanyagnak azok a polimer anyagok, amelyek monolitikus mátrix rendszerré kombinálhatok a hatóanyaggal oly módon, hogy az utóbbi egyenletesen oszlik el a polimer mátrixban és ott szabadul fel, ahol a polimer burkolat maga erodálódik. Olyan polimerek is alkalmasak a feladatra, amelyek a hatóanyaggal kombinálva olyan diffúziós, illetve eróziós rendszert alkotnak, amelyben a hatóanyag felszabadulása vagy a polimer mátrixon keresztül történő diffúzió, vagy a burkolat eróziója következtében történik.
A gyakorlatban felhasználható burkolóanyagok mind jól ismertek és lehetnek többek között polilaktonsav, poligli* ··
-21kolsav, polilaktonsav/poliglikolsav kopolimer, polianhidrid és polikaprolakton. A találmány értelmében alkalmazható poli (laktid/glikolid) polimereket ismertet például Kitchell és Wise, Mehods In Enzymology, Volume 112 (1985).
Amennyiben poli(laktid/glikolid)-okát választunk ilyen célra, fontos, hogy a burkolat oldhatósági és alakíthatósági paraméterei megfeleljenek a hatóanyag aktivitásának és hatásmechanizmusának .
Polikaprolakton különösen kedvezőnek bizonyult ilyen célra, amikor kívánatos, hogy a burkolat eróziója csak akkor történjék, amikor a magrész már erodált. A polimer burkolatba ágyazandó hatóanyagként mindazon hatóanyagok megfelelnek, amelyeket a korábbiakban a magrésszel kapcsolatban leírtunk. Különösen előnyös hatóanyagok a polimer burkolatban azok, amelyek jól együttműködnek a magrész hatóanyagával, annak érdekében, hogy hatékonyságát fokozzák. Ha például magrész hatóanyagként trenbelon acetátot és burkolat hatóanyagként ösztradiol-benzoátot alkalmazunk, ilyen hatást érhetünk el. Mindkét hatóanyag, ha együtt alkalmazzák őket, ismert módon fokozza a tehenek tápanyag hasznosítását.
Egy másik lehetőség szerint az implantátum a burkolatból olyan hatóanyagokat bocsát ki, amelyek védelmet biztosítanak a magrészből kibocsátott makromolekulák (például peptidek és proteinek) hatására fellépő immunreakciók ellen. Ilyen esetben a burkolat gyulladásgátló anyagokat, antipeptidázokat és/vagy proteilitikus enzim inhibitorokat, például poliszulfátozott glikozaminoglikánokat tartalmaz. Ez utób
Λ «···*#· • 4 Λ
-22biak gátolják vagy csökkentik azt a folyamatot, melynek eredményeként elvesznek a porcos mukopoliszacharidok (például Adequan, Luitpold Pharmaceuticals Inc, Shirley, NY 1987, USA) .
Egy másik változatnál olyan biokompatibilis festékanyagot lehet a burkolatba építeni, amely megvédi a fényérzékeny vegyületeket, amelyeket a magrész tartalmaz, ilyen például a trenbelon-acetát A védelmet biztosító festékek megakadályozzák a tárolás és előállítás során, hogy a bomló hatóanyagok fényt kapjanak, ami lehetővé teszi a különleges csomagolási és előállítási feltételek elkerülését.
Egy másik célszerű foganatosítási módnál magrész hatóanyagként peptid alapú HIV-1 proteináz inhibitor és burkolat hatóanyagként egy immuno-moddulátor, így interferon, CSF vagy interleukin kombinációját alkalmazzuk. Az ilyen kombináció a humán immunhiány vírus (HÍV) elleni terápiában alkalmazható. A magrész hatóanyagként használt proteináz inhibitor gátolja a fontos HIV-1 poliproteinek, így a qaq és qaq-pol gén termékek proteolitikus hasítását; a burkolat hatóanyagként használt immuno-modulátor, így interleukin mobilizálja az immun rendszert, például aktiválja a T-sejtekét [például E.R. Unanue és P.M Allén, The Basis fór the Immunoregulatory Role of Macrophages and other Accessory Cells, Science: 236, 551-557 (1987)]. Egy további változatnál az AIDS terápiában nukleotid-analógot, így azidotimidint (AZT) alkalmazunk a magban a vírus ellen, míg eritropoietint alkalmazunk a burokban az azidotimidin adagolásával járó
-23anémia és csontvelő-elnyomás ellen [M. Fischl et al, Recombinant Humán Erythropoietin fór patients with AIDS Treated with Zidovudine, New England J. Med. 322: 1488-1493 (1990)]. Emellett, a találmány szerinti implantátum hosszan tartó kombinált terápiát biztosít primer és szekunder (alkalmazkodó) fertőzés ellen. így az antivirális hatóanyagok mellett a mikoplazma fertőzések egyidejű leküzdése érdekében antibiotikumok, így doxiciklin is adagolható. A többféle hatóanyag alacsony dózisú, de folyamatos felszabadulása elősegíti a HIV-1 AZT-vel szemben kialakuló esetleges rezisztenciájának megelőzését. A hepatikus hatást kiküszöbölő hatóanyagok kis mennyisége tovább csökkenti a toxicitást. Továbbá, az egyidejű adagolási módszerek lehetővé teszik az optimális hatóanyag kombinációk és az esetleges szinergetikus hatás gyors felismerését. A találmány szerinti bevonatolt implantátum tehát elvileg felhasználható azt AIDS gyógyításában azáltal, hogy olyan gyógykészítményt biztosít, amely megfelel a hatóanyag elleni rezisztencia megakadályozására szolgáló kombinált gyógymód feltételeinek a HIV-1 vírus esetében. Ezen túlmenően, amint azt már korábban említettük a legtöbb hatóanyagot tartalmazó implantátum alkalmazása immunreakcióval kapcsolatos problémákkal jár, amikor az implantátum beágyazódik a rostos szövetbe. Az ilyen immunreakció mértéke az AIDS-es betegeknél legjobb esetben is kérdé— ses. Általában az várható, hogy lassabb és tökéletlenebb immunreakció jelentkezik egy AIDS-es betegnél és ennek következményeképpen a gyógyszerkibocsátási kinetika hatékonyabb,
-24mint más módokon. Ennek megfelelően a találmány szerinti polimer burkolat szabályozni tudja a hatóanyag kibocsátást olyan mértékben, ahogyan a szövet a hatóanyagot befogadja a HÍV vírussal fertőzött betegben. A polimer bevonatot úgy lehet kialakítani, hogy amikor ez megtörténik, az implantátum által szabályozott kibocsátást felváltja a szövetek által szabályzott kibocsátás szakasza, ami rendkívül hasznos ezekben a klinikai esetekben.
A találmány szerinti implantátum hatékonyan használható többféle hatóanyag kibocsátására kábítószeres betegeknél, így például a részben megolvasztott magjában buprenorfint, más tebain- vagy oripavin-származékot, vagy tetszőleges narkotikum agonistát vagy antagonistát tartalmazó implantátumot a klinikai hozzászokás kezelésére alkalmas második hatóanyagot tartalmazó burokkal látható el. Jól használhatú a találmány szerinti implantátum egyetlen gyógykészítmény különböző adagokban történő kibocsátására. Az implantátum lehet például pellet alakú és az első szakaszban viszonylag nagy adagok kibocsátására alkalmas. Ilyen célra alkalmazott különleges vegyület lehet például az interferon. Ebben az esetben a burkolat és a magrész ugyanazt a hatóanyagot bocsátja ki mindaddig, amíg a burkolatban lévő hatóanyag elfogy, amikoris kisebb adagokban történő kibocsátás folytatódik nulladik rendű kinetikával a magrész végeinél, míg a hatóanyag nélküli burkolat megmarad.
A 2. és a 3. ábrán a találmány szerinti implantátum előállítására szolgáló készülék egy kiviteli alakja látható.
A készülék 10 középső lapból, 12 alsó lapból és 14 felső lapból áll. A 10, 12 és 14 lapok lényegében sík felületekkel határoltak és kölcsönösen egymáshoz illeszthetők. Kialakításuk olyan, hogy összeillesztve pontosan kapcsolódnak és egymáshoz képest rögzíthetők.
A 10 középső lapban több 16 vezetőcsap van kialakítva, amelyek a 10 középső lap 17 felső felületétől a 18 alsó felületig nyúlnak. A 16 vezetőcsapok célszerűen a 10 középső lapot átszelő furatokban vannak elhelyezve. A 12 alós lap felfelé néző felülete és a 14 felső lap lefelé néző felülete 20 furatokkal van ellátva. Ezek a 20 furatok úgy vannak elhelyezve és méretezve, hogy befogadják a 10 középső lap 16 vezetőcsapjait, és ily módon egymáshoz képest pontosan rögzítsék a 10 középső lapot a 12 alsó lapot és a 14 felső lapot.
A 10, 12 és 14 lapok 22 menetes furatokat is tartalmaznak és ezek egytengelyűén illeszkednek egymáshoz, amikor a 10, 12 és 14 lapok egymáshoz kapcsolódnak. Az egymáshoz csatlakozó 22 menetes furatokba 24 csavar van becsavarozva és ez fogja össze a 10, 12 és 14 lapokat.
A 10 középső lapon legalább egy olyan 26 furat van, amely ugyancsak keresztülszeli a 10 középső lapot a 17 felső laptól a 18 alsó lapig. Ez a 26 furat célszerűen sima felületű és nem tapadó anyaggal, például politetrafluoretilénnel van bélelve.
A 12 alsó lapban egy vagy több 28 mélyedés van kialakítva. Ez a 10 alsó lap felső felületéből nyílik és nem
-26nyúlik az alsó felületig. Átmérője lényegében megegyezik a 26 furatéval és azzal egytengelyű, amikor a 10, 12 és 14 lapok egymáshoz kapcsolódnak. Célszerűen a 28 mélyedés is politetrafluoretilénnel van bélelve. A 26 furat és a 28 mélyedés együttesen egy kémcső alakú üreget alkotnak.
A 14 felső lap 30 csappal van ellátva, amely a 14 felső lap alsó felületéből nyúlik ki. Ez a 30 csap is politetrafluoretilénnel borított és úgy van méretezve, hogy a kémcső alakú üregbe benyúlva 32 gyűrű alakú rés képződik közötte és a 10, 12, illetve 14 lapokban lévő 26 furat és 28 mélyedés között. A 32 gyűrű alakú rés képezi a burkolóanyag formaüregét az implantátum előállítása során.
Egy célszerű kiviteli alaknál az egész készülék rozsdamentes acélból készül, kivéve a 26 furat, a 28 mélyedés és a 30 csap teflonbevonatát. A 10, 12 és 14 lapok ez esetben tárcsa alakúak és átmérőjük körülbelül 25 mm. A 10 központi tartólap vastagsága mintegy 9 mm és a 26 furat átmérője 3,2 mm. A 12 alsó lapban kialakított 28 mélyedés belső átmérője ennek megfelelően szintén 3,2 mm, mélysége pedig körülbelül 1,5 mm. A 30 csap körülbelül 10 mm hosszú és külső átmérője 2,2 mm. Ily módon a 32 gyűrű alakú rés, amely a 10, 12 és 14 lapok összeillesztésekor létrejön, mintegy 0,5 mm széles és belső átmérője 2,2 mm.
A találmány szerinti, borítással ellátott implantátum előállításához a 12 alsó lapot és 10 középső lapot kell először összeilleszteni, hogy kialakuljon a kémcső alakú üreg. Ezután por alakú polimert (amely adott esetben már a
-27hatóanyaggal van összekeverve) teszünk a kémcső alakú üregbe. Az összeillesztett lapokat ezután felmelegítjük olyan hőmérsékletre, hogy a por alakú polimer megolvadjon (azaz üvegszerű átmeneti fázisba kerüljün). Ezután a 12 alsó lapra és a 10 középső lapra illeszjük a 14 felső lapot, miközben a 30 csapot bevezetjük a kémcső alakú üregbe és a 10 középső lapból kinyúló 16 vezetőcsapok beilleszkednek a 14 felső lapban lévő 20 furatokba. Ahogy a 14 felső lapot lefelé nyomjuk, a burkolat anyaga kitölti a 32 gyűrű alakú rést a 30 csap és a kémcső alakú üreg fala között.
Célszerűen a fenti lépéseket egy kemencében végezzük. A kemence lehet például egy olyan alumíniumtömb, amelyben kamrák vannak kialakítva a lapok befogadására. Ily módon a lapok hőmérsékletét viszonylag gyorsan az üvegszerű átmeneti állapot hőmérsékleti tartományába lehet emelni. Ezt a hőmérséklettartományt a szakember könnyen meghatározza, értéke általában 100 C° körül van. Ezen a hőméréskleten a polimer ragadóssá válik és megfolyik. Tekintettel arra, hogy a 30 csap és a kémcső alakú üreg fala között viszonylag kis távolság van, a polimer vékony falú csővé alakul, amikor a 14 felső lapot a 12 alsó és a 10 középső laphoz csatlakoztatjuk. Miután az összes lapot összeillesztettük, a készüléket eltávolítjuk a kemencéből és lehűtjük. Ezt követően a 30 csap eltávolítható és a középső lapban, illetve a 12 alsó tartólapban lévő kémcső alakú üregből a vékony falú polimer (és adott esetben hatóanyag) hüvely kiemelhető.
A fent leírt eljárás során nem szükéges oldószerek és
-28folyékony polimerek alkalmazása. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy mód van ilyen oldószerek és folyékony polimerek alkalmazására is a találmány szerinti eljárás során. Adott esetben például a burkolatot alkotó polimer (és esetleg valamilyen hatóanyag) folyékony szuszpenziója vezethető be a készülék 10 középső lapjában és 12 alsó lapjában kialakított kémcső alakú üregbe. Amikor a 14 felső lapot a 30 csappal együtt összeillesztjük a többi lappal, létrejön a 32 gyűrű alakú rés, amelyet a folyékony polimer kitölt. A polimert ezután kikeményítjük és kialakul az implantátum burkolata.
A magrészt az elkészült burkolatban helyezzük el. Ez többféle módon történhet. A magrész lehet por alakban, amikoris a por tartalmazza az ugyancsak por alakú hatóanyagot és adott esetben valamilyen hordozóanyagot, amint azt már a korábbiakban ismertettük. Ha a magrészt por alakban használjuk fel, megolvasztását a polimer burkolatban végezzük.
Egy másik megoldás szerint a magrész anyagát már megolvasztva öntjük a burkolatba.
A magrész anyagának megolvasztására az anyagot melegítjük, mégpedig olyan mértékben, amelyet a magrész anyagának komponensei és azok minősége határoz meg. Ha történetesen csak részben megolvasztott magrészt akarunk előállítani, olyan hőmennyiséget közlünk az anyaggal, amelynek hatására a nem-polimer hordozó teljesen megolvad, míg a magrész hatóanyaga szilárd halmazállapotú marad. A hevítés történhet oly módon, hogy az egész készüléket ismét a kemencébe helyezzük.
-29A hevítés maga kétféle okból is szükséges. Egyrészt ennek hatására olvadnak meg a magrész komponensei, másrészt a hő hatására kötődik egymáshoz a megolvadt magrész és az azt körülvevő burkolat. A részlegesen megolvadt anyagot ezután lehűtjük a burkolatban. Célszerűen a megolvasztott anyag felületére nyomást fejtünk ki a rekrisztallizáció során. Ennek eredményeképpen lényegesen egyenletesebb felület alakul ki a rekrisztallizáció után és jobb kötés biztosítható a magrész, valamint a burkolat között.
A magrész és a burkolat ezután eltávolítható a készülékből. Ehhez a készüléket le kell hűteni, célszerűen szárazjégben. A hűtés lehetővé teszi a burkolat leválasztását a kémcső alakú üreg faláról és az a magrésszel együtt eltávolítható. így kapjuk a kémcső alakú hengert, amelynek egyik vége nyitott, a másik vége pedig félgömb alakú és burkolattal bevont. Adott esetben az implantátum másik végét is levághatjuk és így olyan hengert kapunk, amelynek palástja rendelkezik burkolattal, két vége pedig nyitott.
A magrész megolvasztható mielőtt beöntjük a burkolatba. Jóllehet a megolvasztott magrész által biztosított hőmennyiség elegendő a magrész és a burkolat közötti kötés létrehozásához, célszerű a megolvasztott anyagot egy előmelegített burkolatba bevezetni, annak érdekében, hogy jobb kötést hozzunk létre.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy mind a magrész, mind a burkolat számos egyéb módon is kialakítható és egymáshoz köthető. Lehetséges például a részben megolvadt mag • ·
-30rész anyagát a burkolat anyagával együtt extrudálni a megfelelő bevonattal ellátott magrész előállítása érdekében. Ennek során a részlegesen megolvadt magrész anyagát tömör hengerként, a burkolat anyagát üreges csőként extrudáljuk.
A bemutatott példákban a magrész anyagát a burkolaton belül alakítottuk ki. Lehetséges azonban olyan megoldás is, amelynek során először az erodálható magrészt készítjük el és azután kötjük a burkolathoz, például biokompatibilis ragasztó segítségével vagy akár megolvasztott burkolatanyag felhordásával. Ebben az esetben a megolvasztott burkolatanyag a magrészen csak lokális olvadást és rekrisztallizációt hoz létre, az érintkezési felület közelében.
Nyilvánvaló az is, hogy mind a magrész anyaga, mind a burkolat anyaga tartalmazhatja ugyanazt a hatóanyagot vagy egymást kiegészítő különböző hatóanyagokat, amelyek segítik a két anyag közötti kötés kialakulását. A bevonatot képező polimer például tartalmazhat a magrész nem-polimeréből hordozójából valamennyit annak érdekében, hogy a krisztallitos nem-polimer szerkezet megfelelően összekapcsolódjék a burkolat anyagával.
Nyilvánvaló tehát, hogy a találmány szerinti megoldás még számtalan változatban létrehozható az átlagos szakember tudásával a csatolt igénypontok által meghatározott oltalmi körön belül.
Claims (18)
1. Implantátum hatóanyag vagy hatóanyagok késleltetett felszabadítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagot tartalmazó magrésze van, és ennek felülete részben olyan polimer burkolattal van ellátva, amely egy második hatóanyagot tartalmaz.
2. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti implanátum, azzal jellemezve, hogy a magrészben polimermentes lipofil anyag van.
3. A 2. igénypont szerinti implanátum, azzal jellemezve, hogy a magrész részben megolvasztott magrész vagy teljesen megolvasztott, ahol a részlegesen megolvasztott magrész legalább az egyik hatóanyagot, valamint egy megolvasztott és rekrisztallizált, polimermentes lipofil anyagot, a teljesen megolvasztott magrész pedig legalább egy megolvasztott és rekrisztallizált hatóanyagot tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti implanátum, azzal jellemezve, hogy a magrész henger alakú.
5. A 3. igénypont szerinti implanátum, azzal jellemezve, hogy a részben megolvasztott magrészben lévő hatóanyag peptid.
6. Az 1. igénypont szerinti implanátum, azzal jellemezve, hogy a magrész henger alakú, palástja részben polimer burkolattal van ellátva, és legfeljebb az egyik lapja van polimer bevonattal ellátva.
—32 —
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrész palástját borító polimer burkolat tartalmaz legalább egyet az alábbi anyagok közül: polilaktonsav, poliglikolsav, polilaktonsav-kopolimer, poliglikolsav-kopolimer, polikaprolakton és polianhidrid.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a második hatóanyag az első hatóanyaggal együtt ható anyag.
9. Az 1. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrészt fedő polimer burkolat tartalmaz biokompatibilis színezőanyagot.
10. Az 1. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrészt részben bevonó burkolat és a magrész úgy van elrendezve, hogy a polimer bevonat eróziója időigényesebb, mint a magrészé.
11. Az 1. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrészt részben bevonó burkolat és a magrész tartalmaz kötőanyagot, amely elősegíti a kötést a polimer burkolat és a magrész között.
12. Eljárás késleltetett kibocsátású implantátum előállítására azzal jellemezve, hogy először egy hatóanyagot tartalmazó magrészt készítünk, majd burkolatot állítunk elő és a burkolatot a magrészhez kötjük annak bizonyos felületrészein, míg más felületrészeket szabadon hagyunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a burkolatot a magrészhez legalább egyikük felmelegítésével kötjük.
• · ♦ « · • · · · « · • · - · · · · • · ·· ···· * ···«· * · *·
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magrészt olvasztással és rekrisztallizálással alakítjuk ki.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a burkolatot a magrész formázása előtt készítjük el és a magrészt a burkolatban olvasztjuk meg és rekrisztallizáljuk.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy henger alakú magrészt készítünk, amelynek két alaplapja és egy palástja van, a burkolatot a palásthoz kötjük és az alaplapok legalább egyikét szabadon hagyjuk.
17. Eljárás késleltetett kibocsátású implantátum előállítására azzal jellemezve, hogy végkonyfalú polimer burkolatot állítunk elő egy kamra belső felületén, a burkolatba nem-polimer maganyagot juttatunk, a nem-polimer anyagot olvadási hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük a megolvasztott anyagot és rekrisztallizált, nem-polimer, a burkolathoz kötött magrészt alakítunk ki.
18. Készülék hatóanyagok késleltetett kibocsátására, HIV-fertőzött betegek kezeléséhez, azzal jellemezve, hogy a készülék tartalmaz egy hengeres magrészt, amely nem-polimer anyagból van és tartalmaz egy olyan hatóanyagot, amely gátolja a HIV-1 vírus szaporodását, a magrész görbült felülete polimer burkolattal van ellátva, ahol a polimer burkolatban egy második hatóanyag van és ez a hatóanyag modulálja a beteg immunreakcióját.
• ··*··«· • · · · · · • · * · · · · ·· 4* ···· · ··· ·· · · ·« mezve, hogy a magrész megolvasztott és a rekrisztallizált lipofil anyag mátrixában eloszlatott hatóanyagot tartalmaz.
26. A 22. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrész teljesen megolvasztott és rekrisztallizált hatóanyagot tartalmaz.
27. A 26. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrész polimermentes lipofil anyagot tartalmaz, amelynek molekulája krisztallitos és amely lehet szterol, szeroid, szteroid-származék és analógjai, zsír és/vagy természetes zsír.
28. A 22. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a polimer burkolat legalább egy hatóanyagot tartalmaz .
29. A 22. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan felülete van, amelyen legalább egy hatóanyag kibocsátható és amelynek felülete állandó az erózió során.
30. Az 1. vagy 22. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrész hatóanyag antivírális közeget és a polimer burkolat hatóanyaga antibiotikumot tartalmaz.
31. Az 1. vagy 23. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a magrész hatóanyag trenbelont és a polimer burkolat hatóanyag ösztradiolt tartalmaz.
32. A 22. igénypont szerinti implantátum, azzal jellemezve, hogy a polimer burkolat polilaktonsavat, poliglikolsavat, polilaktonsav-kopolimert, poliglikolsav-kopolimert, polikaprolaktont és/vagy polianhidridet tartalmaz.
33. Az 1. igénypont szerinti implantátum, azzal jellenezve, hogy a beültetés előtt a magresz egy részé vám bevonattal ellátva
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56527390A | 1990-08-09 | 1990-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300313D0 HU9300313D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT69680A true HUT69680A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=24257894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU31393A HUT69680A (en) | 1990-08-09 | 1991-08-06 | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0542915A1 (hu) |
| JP (1) | JPH11508224A (hu) |
| AU (1) | AU660290B2 (hu) |
| CA (1) | CA2088982A1 (hu) |
| HU (1) | HUT69680A (hu) |
| WO (1) | WO1992002211A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT67238A (en) * | 1991-05-14 | 1995-03-28 | Endocon Inc | Controlled realising implant preparations |
| EP0523330B1 (en) * | 1991-06-24 | 1996-03-20 | American Cyanamid Company | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide |
| US5801141A (en) * | 1991-06-24 | 1998-09-01 | American Cyanamid Company | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide |
| ES2150427T3 (es) * | 1992-06-02 | 2000-12-01 | Bard Inc C R | Procedimiento y dispositivo de implante para el suministro de farmacos a largo plazo. |
| AUPM897594A0 (en) * | 1994-10-25 | 1994-11-17 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container |
| AU710749B2 (en) * | 1994-10-25 | 1999-09-30 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container with core and outer shell |
| DE19608423A1 (de) * | 1996-03-05 | 1997-09-11 | Merck Patent Gmbh | Implantate mit phasenweiser Arzneistoffabgabe |
| AU3957400A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
| AUPR602501A0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Sustained release pharmaceutical composition |
| AUPR602401A0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Sustained release delivery system |
| AUPR610501A0 (en) * | 2001-07-04 | 2001-07-26 | Smart Drug Systems Inc | Treatment of parasitic disease |
| US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
| WO2003051328A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| EP3030286B1 (en) | 2013-08-05 | 2019-10-09 | Cam Med LLC | Conformable patch pump |
| US9980850B2 (en) | 2016-09-29 | 2018-05-29 | Gesea Biosciences, Inc. | Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3926188A (en) * | 1974-11-14 | 1975-12-16 | Alza Corp | Laminated drug dispenser |
| US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
| US5192788A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-09 | Georgia State University Foundation, Inc. | Porphyrin antiviral compositions |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| WO1990010437A1 (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-20 | Endocon, Inc. | Partially fused peptide pellet |
-
1991
- 1991-08-06 JP JP3515848A patent/JPH11508224A/ja active Pending
- 1991-08-06 EP EP19910916698 patent/EP0542915A1/en not_active Withdrawn
- 1991-08-06 HU HU31393A patent/HUT69680A/hu unknown
- 1991-08-06 WO PCT/US1991/005574 patent/WO1992002211A1/en not_active Ceased
- 1991-08-06 AU AU86103/91A patent/AU660290B2/en not_active Ceased
- 1991-08-06 CA CA 2088982 patent/CA2088982A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1992002211A1 (en) | 1992-02-20 |
| EP0542915A1 (en) | 1993-05-26 |
| AU660290B2 (en) | 1995-06-22 |
| CA2088982A1 (en) | 1992-02-10 |
| AU8610391A (en) | 1992-03-02 |
| HU9300313D0 (en) | 1993-11-29 |
| JPH11508224A (ja) | 1999-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT69680A (en) | Implant and apparatus for delivering multiple drug and process for production of theese | |
| US6203813B1 (en) | Pharmaceutical delivery device and method of preparation therefor | |
| US5137669A (en) | Manufacture of partially fused peptide pellet | |
| EP0328524B1 (en) | Transdermal fertility control system and process | |
| US6022554A (en) | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant | |
| US5543156A (en) | Bioerodible devices and compositions for diffusional release of agents | |
| US8263108B2 (en) | Zero-order prolonged release coaxial implants | |
| JP7828137B2 (ja) | 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス | |
| US11833244B2 (en) | Bioerodible implant for long-term drug delivery and associated methods of manufacture and use | |
| US10888531B2 (en) | Drug delivery system for delivery of acid sensitivity drugs | |
| WO1993009765A1 (en) | Polymer-based osmotic drug delivery system | |
| JPS6059202B2 (ja) | 微小な密閉された医薬放出器およびその製造方法 | |
| EP0138216B1 (en) | Sustained-release ifn preparation for parenteral administration | |
| EP0461108B1 (en) | Partially fused peptide pellet | |
| CN220327790U (zh) | 一种人工耳蜗载药电极 | |
| JP2011500688A (ja) | 制御された嵩密度を有する生分解性インプラント |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |