HUT64700A

HUT64700A - X-ray contrast material containing phenol-esther and film-forming agent

Info

Publication number: HUT64700A
Application number: HU9301270A
Authority: HU
Inventors: Carl R Illig; John L Toner
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-05-01
Filing date: 1993-04-30
Publication date: 1994-02-28
Also published as: FI931966A; CZ75693A3; NO931595L; CA2094893A1; NO931595D0; JPH0625016A; KR930023027A; FI931966A0; SK41893A3; AU3831593A; IL105566A0; EP0568155A1; HU9301270D0

Description

A találmány tárgya röntgensugár-kontrasztanyag orális vagy retrográd beadásra. A nemionos, röntgensugárkontrasztot adó anyagot és polimer filmképző anyagot tartalmazó kontrasztanyag emlősök vizsgálatára használható.

A csontrendszer töréseivel és egyéb állapotaival kapcsolatban rutinszerűen, kontrasztanyag alkalmazása nélkül végzik a röntgensugarakat használó röntgenvizsgálatokat és a computertomográfiás (a következőkben CT) pásztázó vizsgálatokat. A lágy szöveteket tartalmazó szervek, így a gyomor/bél (a következőkben GI) traktus röntgensugaras megjelenítése szükségessé teszi a röntgensugarakat gyengítő kontrasztközegek alkalmazását. A kontrasztanyagokat és azokkal készített kompozíciókat használó gyógyászati képalkotás alapját a szakirodalom ismerteti [D. P. Swanson és munkatársai: Pharmaceuticals In Medical Imaging, 1990, MacMillan, Publishing Company].

A GI traktus megjelenítésére a legelterjedtebben használt kontrasztanyag a szuszpezió alakjában orálisan vagy beöntésként rektálisan beadott bárium-szulfát [2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235 462, 4 038 379 és 4 120 946 számú USA-beli szabadalmi leírás]. A kontrasztanyagként mutatott viszonylag jó jellemzői, az orális vagy rektális beadást követően a GI traktusból elhanyagolható felszívódása és a testből gyors kiürülése ellenére a bárium-szulfátnak bizonyos hátrányai vannak. Ha a bélben folyadék van jelen, nem oszlik el homogén módon, és gyengén tapad a nyálkahártya membránjaihoz, ami gyenge minőségű röntgensugaras képalkotást eredményez. Beöntésként beadva a • · ·

- 3 vastagbélben flokkulál, és a bélsárral szabálytalan csomókat alkot.

Minthogy a jódatom hatékonyan abszorbeálja a röntgensugarakat, jódozott szerves vegyületeket is használtak kontrasztanyagként. Alkalmazásuk a legsokoldalúbb a kontrasztanyagok között, és az eljárás legkülönbözőbb változataiban alkalmazzák azokat. A jódatommal kölcsönhatásba lépő röntgensugarakat nagy mértékben abszorbeálják, és úgynevezett fotoelektromos hatást keltenek, ami a jódtartalmú közegben lefékezett fotonok útján nagy kontrasztnövekedést okoz. A kontrasztnövekedés mértéke meghaladja azt a szintet, ami a sűrűség viszonylagos változása alapján várható lenne. Az ilyen mértékű kontrasztnövekedés miatt a kontrasztanyag viszonylag csekély koncentrációban használható. (Jódozott közegeket ismertetnek többek között a 2 786 055, 3 795 698, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 és

047 228 számú USA-beli szabadalmi leírások.)

Egy ideális GI kontrasztanyaggal szemben támasztott követelmények a következők: kedvező toxikológiai jelleg, alkalmasság az egész bél/belvilág kitöltésére és a bél nyálkahártyájának egyenletes bevonására, úgy hogy a bél detektálható legyen akkor is, ha a belvilág nincs kitágítva, kellemes íz és mentesség a bél nyálkahártyájára gyakorolt irritáló hatástól, valamint áthaladás a GI traktuson anélkül, hogy mesterséges változást idézne elő vagy a bél heves perisztaltikus mozgását stimulálná.

Számos kutató célul tűzte ki ezen követelményeket, és az utóbbi években erőfeszítéseik jelentős fejlesztések-

hez vezettek. Meglehetősen nehéznek bizonyult az a követelmény, hogy a bél falait hatásosan bevonó kontrasztanyag egyenletesen borítsa be a bél nyálkahártyáját és kielégítő mértékben tapadjon ahhoz. Ezen követelmények teljesítése nélkül lehetetlen nagy precizitású röntgensugaras képeket kapni. Ebből a célból az alábbiakban szemléltetett bizonyos polimer adalékanyagok használatát javasolták.

A 4 069 306 számú USA-beli szabadalmi leírás röntgensugarak számára olyan kontrasztanyag-készítményt ismertet, amely tapad a testüregek falaira. A készítmény finom eloszlású, vízoldhatatlan, szervetlen röntgensugár-kontrasztanyagot és apró részecskék alakjában vízoldhatatlan, azonban vízben duzzadó hidrofil polimert tartalmaz. A testüreget vízben szuszpendált ilyen készítménnyel töltjük meg. A röntgensugár-kontrasztanyag az említett apró polimer részecskékkel alkotott keverékben és/vagy azokba zárva és/vagy azok felületéhez tapadva van jelen.

A 4 120 946 számú USA-beli szabadalmi leírás gyógyászati kompozíciót ismertet az emésztőcsatorna átlátszatlanságának növelésére báriummal, amely kolloid bárium-szulfátot és poliakrilamidot tartalmaz vizes hordozóban. A poliakrilamid kis koncentrációban viszkózus oldatot képez, amely képes a bárium-szulfátot szuszpenzióban tartani, és egyidejűleg a készítmény jó tapadását biztosítja a röntgensugarakkal átvilágítandó szerv falaihoz.

Az 5 019 370 számú USA-beli szabadalmi leírás biológiailag lebomló radiográfiás kontrasztanyagot tár fel, amely radiográfiai szempontból átlátszatlan elemet, így jó* ·

- 5 dót, brómot, szamáriumot vagy erbiumot hordozó, biológiailag lebomló polimer gömböket tartalmaz. A kontrasztközeg száraz vagy cseppfolyós állapotban áll rendelkezésre, és beadható intravénásán, orálisan és intraarteriálisan.

Míg ezek a polimer anyagok jelentősen növelik a velük együtt használt kontrasztanyagok tapadását a szervek falaihoz azok jobb megjelenítése céljából, nem biztosítanak egyenletes bevonatot azon. Ezért továbbra is igény mutatkozik olyan továbbfejlesztett röntgensugaras képalkotó közeg iránt, amely a diagnosztikai röntgenvizsgálatnak alávetett lágy szöveteket egyenletesen vonja be.

A találmány feladata emlősök GI traktusának bevonásához készítmény biztosítása, amely azon a röntgensugarak áthatolását hatásosan gátló bevonatot alkot, és ezáltal elvégezhető a GI traktus diagnosztikai vizsgálata. Ebből a célból a GI traktus belső felületén vékony bevonatot képezünk röntgensugarat kibocsátó berendezéssel végzett képalkotást megelőzően olyan módon, hogy a GI traktus bevonására alkalmas polimer filmképző anyagot viszünk be, amelybe röntgensugár-kontrasztanyag van beágyazva. A bevonat a sejtek szokásos ciklusának eredményeként, azaz 24-48 órán belül távozik el. Az ilyen készítményeknek számos követelményt ki kell elégíteniük: sem a röntgensugár-kontrasztanyag, sem a filmképző anyag nem lehet toxikus, egyik komponens sem tartalmazhat olyan kilúgozható vagy emészthető komponenseket, amelyek károsítanák a beteget, valamint a készítménynek az 5-8 közötti pH-tartományban biztosítania kell a filmképzést.

• ·

- 6 A kitűzött feladatot teljesíthetjük olyan készítmény útján, amely röntgensugár-kontrasztanyagot, legalább részben vízoldhatő és polarizálható vagy ionizálható csoportokat tartalmazó polimer anyagot és egy kétértékű fémiont tartalmaz, ahol a fémion Mg⁺⁺-, Ca⁺⁺~, zn⁺⁺- és Ba⁺⁺-ion vagy azok keveréke lehet, és amely lehetővé teszi a polimer anyag filmképzését a GI traktus nyálkahártyáján.

A kontrasztanyag, a polimer filmképző és a kétértékű fémion szilárd vagy cseppfolyós, emlősökben a GI traktus röntgensugaras megjelenítését szolgáló beadásra alkalmas közegben van.

A találmány lényege röntgensugár-kontrasztanyag orális vagy retrográd beadásra, amely a gyomor/bél traktus falán bevonatot képező polimer anyagot, amelyben kétértékű kationokhoz kapcsolva polarizálható elektronokat tartalmazó atomok vannak; és (I) általános képletű nemionos, röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxicsoportta1 vagy alkoxicsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám tartalmaz gyógyászatilag elfogadható horcozóanyagban.

A találmány szerinti kontrasztanyag röntgensugárkontrasztot adó anyagként az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületet is tartalmazhat, a képletben

- 7 R jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben szekunder alkilcsoport.

A találmány értelmében használt legelőnyösebb röntgensugárkontrasztot adó anyag a 2,4,6-trijód-fenol szekunder oktilétere, az (1) képletü vegyület.

A találmány lényegéhez tartozik eljárás egy beteg GI traktusának röntgenvizsgálatára, amelynek során a betegnek az előzőekben ismertetett röntgensugár-kontrasztanyagot adjuk be orálisan vagy rektálisan, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban.

A vegyületeket a technika állásából ismert eljárásokkal vagy az alábbiakban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatjuk. A vegyületek kívánt tulajdonságai többek között a megfelelő képalkotáshoz szükséges jódtartalom, a GI traktus nyálkahártyájának bevonására való képesség, ami biztosítja a jó minőségű képalkotást, továbbá kiváló toxikológiai alkalmasság.

A kontrasztanyagok lehetnek szilárd anyagok, diszperziók, kolloidok vagy szuszpenziók, előnyösen emulziókat használunk.

A találmány szerinti kontrasztanyagokban használt, röntgensugárkontrasztot adó anyagok kevésbé oldódnak vízben, megoszlási együtthatójuk értéke legalább 10. Az oldhatóságnak ez a foka lehetővé teszi stabil készítmények előállítását diszperziók, emulziók és szuszpenziók alakjában, ha a készítmények tartalmazzák a szükséges kötőanyagokat. A '•stabil kifejezés azt jelenti, hogy a készítmények orális vagy rektális beadását követően és a GI traktus radiológiai

- 8 vizsgálata során a készítményben lévő alkotórészek nem elegyednek szét. A röntgensugárkontrasztot adó anyag vizes közegben vett csekély oldhatósága lehetővé teszi annak diffúzióját a bél nyálkahártyájába és váladékába, ezáltal bevonatot képezve a beleken. Csekély oldhatóságuk következtében másrészt a röntgensugárkontrasztot adó anyagok felszívódása a bélfalba minimális, ami csökkenti a toxikus mellékhatások lehetőségét.

A GI traktuson vékony bevonat képzésére alkalmasnak talált polimereket anionos, kationos és semleges polimerek osztályába sorolhatjuk be, ezek a polimerek olyan atomokat, így különösen oxigént, nitrogént és/vagy ként tartalmaznak, amelyeknek polarizálható elektronjai vannak. Ilyen polimereket ismertet a 4 623 539 számú USA-beli szabadalmi leírás.

I. Anionos polimerek

Az anionos polimerek ionizált alakjukban negatív töltésűek, a sejt felületére elsősorban elektrosztatikus erők útján képesek kötődni. Alkalmas anionos polimerek többek között a (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek

0 II ₊₊R-O-S-O-M⁺⁺ II o	0 II ₊₊ , R-C-O-M⁺⁺,	0 II ₊₊ R-O-R-C-O-M⁺⁺
(in)	(IV)	(V) ,
ahol a képletekben
R jelentése a	polimer lánc,

az (a) és (b) képletű csoportok anionos ligandumok, és ···« ····

Ο

II c-o(b)

M⁺⁺ jelentése kétértékű kation.

A találmány megvalósítása szempontjából hasznos sa játos anionos polimerek a következőket foglalják magukban:

1) (III) általános képletű szulfátéit szacharidok ¹¹ ₊₊

R-O-S-O-M⁺⁺, (Hl)

II o

a képletben

R jelentése a 4-es helyzetű szénatomon keresztül D galaktózhoz kapcsolt 3,6-anhidro-D-galaktóz (kappa izlandi moha), (1-3) kapcsolt α-D-galaktóz egység (lambda izlandi

moha),

D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz (iota izlandi

moha),

D-galaktóz 3,6-anhidro-L-galaktóz (agar-agar),

D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz (Furcellaren),

D-glükopiranóz (laminarin-szulfát),

galaktán (galaktán-szulfát) és/vagy galaktóz-amino-glükoronanok (kondróitin-szulfátok) , és

M⁺⁺ jelentése a fenti.

2) (IV) általános képletű karboxilezett poliszacha- 10 •4 4 4 •4 • 4··· ridok ¹¹ ₊₊

R-C-O-M⁺⁺(IV) ahol a képletben

R jelentése

D-galakturon-glükán (pektin), anhidro-D-mannuronsav- vagy anhidro-L-güluronsav-csoport (algin), és M⁺⁺ jelentése a fenti.

3) (VI), (VII) és (VIII) általános képletű cellulóz- származékok

O

II ₊₊

R'-O-R-O-S-O-M⁺⁺,

II

O (VI) ¹¹¹¹

R'-O-C-R-O-S-O-M⁺⁺,

II

O(VII) o

II ₊₊

R-O-R-C-O-M⁺⁺ (VIII) a képletekben

R jelentése anhidroglükóz-csoport,

R' jelentése CH₃, C2H5 vagy C3H7 képletű csoport,

R jelentése CH₃ vagy C2H5 képletű csoport, és

M⁺⁺ jelentése a fenti.

A cellulózszármazékokra példa többek között a nátrium-etil-cellulóz-szülfát, nátrium-cellulóz-acetát-szulfát és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz.

4) (IX), (X) és (IV) általános képletű szulfátéit, szulfonált vagy karboxilezett szintetikus polimerek

	- 11 -	···· ···· · · • · · • ·♦· · • · · ♦ · ·· ··· ··
0 II ₊₊ R-S-O-M⁺⁺, II 0	0 II	0 11 ₊₊ R-C-O-M⁺⁺
II . . R-O-S-O-M⁺⁺, II 0
(ix)	(X)	(IV)

• 4 a képletekben

R jelentése alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport, így polisztirol-, poli(szulfon)-gyanta- vagy karboxilezett (poli)-vinil-csoport, és

M⁺⁺ jelentése a fenti.

II kationos polimerek

A kationos polimereknek az ionizált alakban pozitív töltésük van. A találmány megvalósítása szempontjából alkalmas polimerek többek között a dermatán-szulfát, kerato-szulfát, hialuronsav, heparin és kitin.

III Semleges polimerek

A találmány megvalósítása szempontjából azok a semleges polimerek is alkalmasak, amelyekben polarizálható elektronokat tartalmazó atomok, így oxigén, nitrogén, kén, fluor, klór, bróm és/vagy jód vannak. Kation, így Mg⁺⁺-, Ca⁺⁺-, Zn⁺⁺- vagy Ba⁺⁺-ion jelenlétében a polimerek részlegesen polarizálódnak, ezáltal intermolekuláris kölcsönhatás lép fel a polimer és a bélfal között. Ezen polimerekre példák többek között

a) poliszacharidok, így keményítő, glükogén, glükán, fruktánok, mannánok, galaktomannánok, glükomannánok, galaktánok, xilánok, glükuranánok, dextrán és keményítő-amilóz;

b) cellulózszármazékok, így metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, etil-hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil12

-metil-cellulóz és hidroxi-propil-cellulóz; és

c) szintetikus polimerek, így poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol) és etilén-oxid-polimerek.

A röntgensugárkontrasztot adó anyag a kétértékű kationnal együtt bármilyen alkalmas eljárással bevihető a polimer anyagba, így alkalmazhatunk keverést, elegyítést, kicsapást vagy az apró polimer részecskékbe beburkolhatjuk a kontrasztot adó anyagot.

Ezt követően a kontrasztot adó anyagot, a polimer anyagot és a kétértékű kationt a beadáshoz formáljuk, ehhez a szakember által ismert módon fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokat vagy kötőanyagokat használunk. A kontrasztot adó anyagot a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok (így felületaktív anyagok és emulgeálószerek), valamint kötőanyagok hozzáadásával vizes közegben szuszpendáltathatjuk vagy részlegesen oldhatjuk, ezáltal diszperziót, oldatot, szuszpenziót vagy emulziót kapunk. Egy további lehetséges változatként a kontrasztot adó anyagot, a polimer anyagot és a kétértékű kationt szilárd alakban, így tablettaként vagy kapszulaként is formálhatjuk.

A találmánynak megfelelő formálások a következő, vegyes%-ban kifejezett, gyógyászatilag elfogadható komponenseket tartalmazzák:

nemvizes fázis	1-45
polimer anyag	0,001-15
kétértékű kation	0,001-15
kontrasztot adó anyag	0,001-75
kötőanyag	0-20

··*· « ·

- 13 segédanyagok (felületaktív anyagok/emulgeálószerek) víz

0,01-10 a 100 vegyes%-hoz szükséges mennyiségben

A nemvizes fázis növényi olajokat, így pórsáfrányolajat; le nem bomló szubsztituenseket, így Simpless-t, fluorozott szénhidrogéneket, így perfluor-dekalint; ásványolajat és simetikont tartalmaz.

A kontrasztot adó anyagot az (I) általános képletű vegyületek közül választjuk ki, előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése 4-8 szénatomos alkilesöpört.

Kötőanyagokat kedvezően olyan formálásokban használunk, amelyek viszkozitást beállító és stabilizáló szereket, így mikrokristályos cellulózt, etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és/vagy gumiarábikumot tartalmaznak. A formálások tartalmazhatnak fiziológiailag elfogadható anyagokat, így nátrium-citrátot, nátrium-kloridot, terápiás anyagokat, savlekötő anyagokat és illatosító anyagokat is. Bizonyos formálásokban kívánatos lehet mikrobaellenes/antiszeptikus anyagok, így metil-parahidroxi-benzoát, etil-parahidroxi-benzoát, propil-parahidroxi-benzoát, benzoesav vagy szorbinsav bevitele is.

Amint az szakember számára ismert, felületaktív anyagok vagy emulgeátorok csökkenthetik két egymással nem elegyedő fázis, így az olaj-a-vízben közeg határán fellépő feszültséget. Ezeket a szereket használhatjuk egyedül vagy egyéb emulgeálószerekkel és felületaktív anyagokkal kombinálva. A Dow Corning Medical Antifoam AF kereskedelmi nevű termék, amely 30 vegyes% polidimetil-sziloxánból és szilika aerogélből, 14 vegyes% sztearát emulgeátorból, 0,075 vegyes% szorbinsavból és maradékként vízből álló kompozíció, alkalmazható önmagában. Az intralipid esetén, amely zsírsavak emulziója, szuszpendálószer jelenléte szükséges ahhoz, hogy a találmány szerinti kontrasztot adó szerrel elfogadható emulziót adjon. Az ilyen felületaktív anyagok mennyisége a vizes formálásra vonatkoztatva 0,01 és 10 vegyes% között lehet, jóllehet annak mennyiségét általában a lehető legkisebb értéken, előnyösen a 0,05 és 2,0 vegyes% közötti tartományban tartjuk. A felületaktív szerek lehetnek kationosak, anionosak, nemionosak, belső sók vagy két vagy több ilyen szer keverékei.

Alkalmas kationos felületaktív anyagok lehetnek a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a dodecil-dimetil-ammónium-bromid. Alkalmas anionos felületaktív anyagok lehetnek többek között a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzol-szulfonsavak és azok sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát és a szulfoszukcinátok. A belső só felületaktív anyagok olyan vegyületek, amelyek vízben oldva diprotikus savként viselkednek, ionizálásukat követően viszont egyidejűleg gyenge bázisként és gyenge savként viselkednek. Minthogy a molekula kétféle töltései kiegyenlítik egymást, semleges molekulaként hatnak. Azt a pH-értéket, amelynél a belső só koncentrációja maximális, izoelektromos pontnak nevezzük. Egyes vegyületek, így bizonyos • •«4 ν··· • * • «·· • « · ·« w ·

Λ • · * 4 aminosavak izoelektromos pontja a találmány szerinti kontrasztanyagok kívánt pH-értékénél van, ezért azok a találmány megvalósítása szempontjából hasznosak.

A találmány szerinti kontrasztanyagok előállítása során azonban előnyösen nemionos emulgeátorokat vagy felületaktív anyagokat használunk, amelyek - hasonlóan a nemionos kontrasztot adó anyagokhoz - az anionos, kationos vagy belső só szerekét meghaladó toxikológiai jellemzőket mutatnak. A nemionos emulgeátorokban a hidrofil és hidrofób csoportok tulajdonságai ki vannak egyensúlyozva. Az anionos és kationos felületaktív anyagoktól különböznek abban, hogy a molekulának nincs töltése, és emiatt általában kevésbé irritálóak, mint a kationos vagy anionos felületaktív anyagok. A nemionos felületaktív anyagokhoz tartoznak a karbonsav-észterek, karboxamidok, etoxilezett alkil-fenolok és etoxilezett alifás alkoholok.

A karbonsav-észter nemionos felületaktív anyagok egyik sajátos típusát alkotják a részleges, így monoészterek, amelyek zsírsavak és gyantasavak, így 8-18 szénatomos savak többértékű alkoholokkal, így glicerinnel, glikolokkal, többek között mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikollal, szorbitánnal és hasonlókkal lejátszódó reakciójában keletkeznek; valamint azon hasonló vegyületek, amelyek zsírsavak hidroxicsoportjához viszonyítva különböző mólarányban etilén-oxid közvetlen adagolása útján képződnek.

A karbonsav-észterek egy másik típusát alkotják egy zsírsav és részben gyantasav kondenzációs termékei, így monoészter/etilén-oxid, polioxi-etilén-szorbitán és -szorbi16 tol zsírsav- vagy gyantasav-észterei, többek között polioxi-etilén-szorbitán monotallolaj-észterei. Ezek a vegyületek molekulánként 3-80 oxietilén-egységet és 8-18 szénatomos zsírsav-gyantasavcsoportokat tartalmazhatnak molekulánként. A természetben előforduló zsírsavak alkalmazható elegyeire példák a kókuszdióolajból és a faggyúból származó zsírsavak, míg egyes zsírsavakra például szolgálhat a dodekánsav és az olajsav.

Karboxamid típusú nemionos felületaktív anyagok az ammónia, a 8-18 szénatomos zsírsavak monoetil-aminja és dietil-amidjai.

Az etoxilezett alkil-fenol típusú nemionos felületaktív anyagok többek között alkil-fenolok különböző polietilén-oxid-kondenzátumai, különösen mono-alkil-fenolok vagy dialkil-fenolok kondenzációs termékei, ahol az alkilcsoport elágazó vagy egyenes láncú, 6-12 szénatomos alkilcsoport, így azok lehetnek oktil-krezol, oktil-fenol vagy nonil-fenol etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, ahol az alkil-fenol egy móljára számítva az etilén-oxid 5-25 mól mennyiségben van jelen.

Az etoxilezett alifás alkohol típusú nemionos felületaktív anyagok magukban foglalják a 8-18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok, így az oleilvagy cetilalkohol etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékeit, ahol az alkohol egy móljára számítva az etilénoxid 30-60 mól mennyiségben van jelen.

Az előnyös nemionos felületaktív termékek a következőket foglalják magukban:

a) (a Span kereskedelmi néven forgalomba hozott) szorbitán-észterek, amelyek a (XI) általános képlettel jellemezhetők, a képletben szorbitán-monoészterek esetén Rí = R₃ = OH, R3 = R, szorbitán-diészterek esetén R^ = OH, R₂ = R3 = R, szorbitán-triészterek esetén Rf = R₃ = R3 = R, ahol R jelentése (ChH23)COO laurát esetén, (^c17^h33)^co° olsát esetén, (^c15^h31)^co° palmitát esetén és (^c17^h35)^co° sztearát esetén;

b) polioxi-etilén alkil-éterei (Brijs), amelyek a (XII) általános képlettel írhatók le

CH₃(CH₂)x(O-CH₂-CH₂)_y0H (XII) a képletben (x + 1) értéke a szénatomok száma az alkilláncban, amelynek jellemző értékei:

lauril (dodecil) mirisztil (tetradecil) cetil (hexadecil) sztearil (oktadecil), és y értéke az etilén-oxid-csoportok száma a hidrofil láncban, ennek jellemző értéke 10-60;

c) a Polysorbate 20, 40, 60, 65, 80 és 85 kereske- delmi néven forgalomba hozott polioxi-etilén-szorbitán zsírsav-észterei; valamint • · • ·

d) polioxi-etilén-sztearátok, így poli(oxi-1,2-etándiil) -α-hidro-Co-hidroxi-oktadekanoát; polietilén-glikol-monosztearát; és poli(oxi-l,2-etándiil)-a-(l-oxooktadecil)-ö-hidroxi-polietilén-glikol-monosztearát.

A találmány értelmében használt, kontrasztot adó anyag némelyikét előállíthatjuk a 2 622 100 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Előnyösen a következő példákban leírt preparatív eljárásokat használjuk.

A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.

1. példa

A) 2-Meziloxi-oktán, A) reakcióvázlat °C hőmérsékleten CaSO₄-tartalmú szárítócső alatt tartott 1,5 liter diklór-metánban lévő 130 g (0,995 mól) 2-oktanolhoz és 207 ml (1,19 mól, 1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-aminhoz 1 óra időtartamon keresztül 84,4 ml (1,09 mól, 1,1 ekvivalens) metán-szulfonil-kloridot adtunk cseppenként, miközben a belső hőmérsékletet 5 °C-nál kisebb értéken tartottuk. A halványsárga oldatot 0 °C hőmérsékleten további 1,5 óra időtartamig kevertük. A hideg oldatot ezután 2x1 liter jéghideg 1 mólos HCl-oldattal és 1 liter jéghideg vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes MgSO₄fölött szárítottuk. A maradékot Celite típusú betéten szűrtük, és vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten betöményítettük, ennek során 208 g sárga olajat kaptunk. Ezt követően a sárga olajat 2 óra időtartamig 25 °C hőmérsékleten nagy vákuum alá helyeztük és 2 05 g sárga olajat kaptunk. Az NMR-spektrum adatai igazolták a kívánt cím szerin19 ti terméket, amely csak nyomokban tartalmazott oldószert.

B) 2,4,6—Triiód—fenoxi—2-oktán, B) reakcióvázlat

Egy mechanikai keverővei ellátott 5 liter térfogatú gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt 71,3 g (0,342 mól A) eljárás szerint kapott) 2-meziloxi-oktánt, 193 g (0,410 mól, 1,2 ekvivalens) 2,4,6-trijód-fenolt, 56,7 g (0,410 mól, 1,2 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot és 2,00 liter dimetil-formamidot (a következőkben DMF) vittünk be. Az elegyet 1 órán keresztül lassan 55-60 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 16 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten kevertük.

A hőmérsékletet 65 °C-ra növeltük, és az elegyet további 4 órán keresztül kevertük, majd lassan szobahőmérsékletre hűtöttük, és a szilárd anyag eltávolítására Celite típusú szűrőn keresztül szűrtük. A borostyánkőszínű DMF-szűrletet a termék egy részének eltávolítására 3 x 500 ml hexánnal extraháltuk (első extraktum). (25 % EtOAc-hexán eluálószerrel végzett) vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok (TLC) azt mutatták, hogy az extraktum a rendkívül tiszta cím szerinti termék.

A hexánnal végzett extrakció után maradó DMF-oldatot 9 liter vízzel és 1 liter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal hígítottuk. Ezt az elegyet 3 x 750 ml hexánnal extraháltuk (második extraktum). TLC azt mutatta ki, hogy az extraktum tisztasága nem éri el az első extraktumét, azonban még mindig csupán kis mennyiségű szennyeződést tartalmaz.

Az első és a második extraktumot elkülönítve mostuk 2 x 500 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, 500 ml víz20 • · · · ·♦·· ··♦ · φ φ · · • * · » · · · • ··· · ·· *· ······« zel, 500 ml telített nátrium-szulfittál, 4x1 liter vízzel és 1 liter sóoldattal, majd pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.

Az első extraktumból nagy vákuumban végzett betöményítés során 66,5 g halványsárga olajat kaptunk (kitermelés: 33 %). Az NMR-spektrum igazolta a rendkívül tiszta cím szerinti terméket, amely egyéb anyagok, így reagálatlan mezilát nem mérhető mennyiségét tartalmazta.

A második extraktum 92,2 g világos borostyánkőszínű olajat eredményezett (kitermelés: 46 %) . Az NMR-spektrum meglehetősen tiszta terméket mutatott ki, amely csak nyomokban tartalmaz szennyeződéseket, így mezilátot.

Az első extraktumból kapott 65,5 g terméket 500 g szilikagélen keresztül szűrtük, eluálószerként 6 liter hexánt használtunk a sárga szín eltüntetésére. Vákuumban, majd pedig nagy vákuumban végzett betöményítés és 15 percen keresztül végzett melegítés után 64,7 g tiszta, színtelen olajat kaptunk (99 %-os visszanyerés). Az NMR-spektrum az előzőekkel megegyező, nagyon tiszta terméket mutatott ki.

A második extraktumból kapott 92,2 g terméket ugyanazon eljárásnak vetettük alá, mint az első extraktumot. A termékről megállapítottuk, hogy tiszta (visszanyerés: 98 %) anélkül, hogy sárga színárnyalata lenne, és anélkül, hogy szennyeződések, így mezilát nyomnyi mennyiségeit tartalmazná .

2. példa

2,4,e-Trijód-fenoxi-2-bután, C) reakcióvázlat

Diklór-metánban oldott 45,0 mmól (4,1 ml) 2-butanol21 hoz 0 °C hőmérsékleten 1,2 ekvivalens (9,4 ml) diizopropil-etil-amint adtunk. 10 perc múlva 1,1 ekvivalens (4,8 ml) metán-szulfonil-kloridot adtunk hozzá 10 percen keresztül fecskendőből lassan adagolva. Az oldatot jégfürdőn kevertük

2,5 órán keresztül, majd 5 %-os hideg HCl-oldatra öntöttük. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget hideg, 5 %-os vizes HCl-oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A száraz maradékot (100 ml) DMF-ben oldottuk, és 50,0 mmól (23,6 g) 2,4,6-trijód-fenolt, majd pedig 50,0 mmól (6,9 g) kálium-karbonátot adtunk hozzá. (Az oldat ekkor sötét színűre változott és keverése megnehezedett.) A keverést 17 órán keresztül folytattuk. Az oldatot ekkor lehűtöttük, Celite típusú szűrőn keresztül szűrtük DMF használata mellett. Az úgynevezett DMF-tartalmú oldatot hexánnal kétszer extraháltuk, 200 ml 0,1 mólos vizes NaOH-oldatot adtunk hozzá, majd újból kétszer extraháltuk hexánnal. A hexán-extraktumokat egyesítettük, és 2 x 50 ml 1 mólos NaOH-oldattal, 2 x 50 ml vízzel és sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO₄fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradék elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítása (szilikagél, hexán) 9,9 g cím szerinti terméket eredményezett olaj formájában.

A 2. példa szerinti termék előállításának további eljárását ismerteti a 3. példa.

3. példa

2,4,6—Trijód-fenoxi-2—bután, D) reakcióvázlat ml (0,5 mól) DMF-ben lévő 21,19 mmól (10,0 g) * ·· · • · ·

2,4,6-trijód-fenolhoz szobahőmérsékleten 2,0 ekvivalens (4,6 ml) 2-brőm-butánt és 2,0 ekvivalens (5,86 g) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet olaj fürdőn 57 °C-ra melegítettük, és 65 órán keresztül kevertük. Ezután az elegyet lehűtöttük, Celite típusú terméken keresztül szűrtük, ennek során a mosáshoz DMF-et használtunk. A DMF-tartalmú oldatot hexánnal extraháltuk, (100 ml) 10 %-os vizes NaOH-oldattal hígítottuk, és háromszor extraháltuk hexánnal. Az extraktumokat egyesítettük, majd 2-2 alkalommal egymást követően 1 mólos NaOH-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. Elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással (szilikagélen hexánnal) végzett tisztítás útján 10,83 g cím szerinti terméket kaptunk olaj alakjában.

4. példa

2,4,6-Trijód-fenoxi-2-hexán, E) reakcióvázlat

63,6 mmól (30 g) 2,4,6-tri jód-fenol 125 ml DMF-ben készített (0,5 mólos) oldatához szobahőmérsékleten 1,2 ekvivalens (10,8 ml) 2-bróm-hexánt és 1,5 ekvivalens (13,2 g) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet 1,5 óra időtartamon keresztül 58 °C hőmérsékletre melegítettük, majd 40 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet Celite típusú terméken keresztül szűrtük, ehhez DMF-et használtunk. A DMF térfogatát vákuumban végzett elpárologtatással 200 ml-re csökkentettük. Az elegyet kétszer extraháltuk hexánnal, 500 ml 10 %-os vizes NaOH-oldattal hígítottuk, majd ismét hexánnal extraháltuk három alkalommal. A hexános extraktumokat ez23

után egyesítettük, és 2-2 alkalommal 1 mólos NaOH-oldattal és vízzel, majd pedig egy alkalommal sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes Na₂SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. (Szilikagélen hexánnal lefolytatott) elárasztásos oszlopkromatográfiás eljárással 31,5 g cím szerinti terméket kaptunk olaj alakjában.

5. példa

4-Jőd-fenoxi-2-oktán, F) reakciővázlat

50,0 g (0,227 mól) 4-jód-fenol, 45,4 g (0,189 mól) 2-jód-oktán és 94,1 g (0,681 mól) kálium-karbonát elegyét 500 ml száraz acetonitrilben nitrogénatmoszféra alatt a forráspont hőmérsékletéig hevítettük, és 20 óra időtartamon keresztül kevertük. Az elegyet lehűtöttük, és Celite típusú terméken keresztül szűrtük, majd vákuumban betöményítettük. A barna maradékot 1 liter hexán és 500 ml 1 mólos NaOH-oldat között osztottuk meg. A hexános réteget (3 x 250 ml) 1 mólos NaOH-oldattal, (250 ml) telített nátrium-szulfit-oldattal, (250 ml) vízzel és (250 ml) sóoldattal mostuk. A halványsárga oldatot vízmentes Na₂SO₄ fölött szárítottuk, és vákuumban 34,3 g világos sárga olajjá töményítettük be. Az anyagot 60 ml hexánban átbocsátottuk egy 600 g-os szilikagél-tölteten, amelyet majdnem a sárga szín kimosásáig 3 %-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáltunk. Nagy vákuum alatt végzett betöményítés és melegítés útján 26,9 g terméket kapunk híg színtelen olaj alakjában (kitermelés: 43 %).

Az 1-5. példákban ismertetett eljárásokat, valamint a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket használva

- 24 az (I) általános képletű vegyületek további tagjait állíthatjuk elő. Magától értetődik, hogy valamennyi reakciókörülményt, közöttük az oldószereket, az alkalmazott atmoszférát, reakcióhőmérsékletet, a reakció időtartamát és a feldolgozási eljárásokat az adott reakció szokásos körülményeinek megfelelően választjuk meg, amely körülmények a szakember számára nyilvánvalóak. A szerves szintézisek terén jártas szakember számára az is kézenfekvő, hogy a terméket képviselő molekula egyes részeinek funkcionalitása összhangban kell álljon a reagensekkel és a reakciókkal.

A kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek beszerezhetők vegyszerszállítóktól, így alkalmazhatók az Aldrich, Baker és Eastman Chemical Companies termékei, vagy a ismert eljárásokkal is.

A következőkben példákat mutatunk be a találmánynak megfelelő formálásokra.

6. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)

2,50 (17,5 vegyes%)

Dow Corning Med. Antifoam AF emulzió

3,50 galaktán-szulfát

0,5 (5 vegyes%) kalcium-laktát

0,5 (5 tisztított víz ml-hez szükséges mennyiségben

7. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml) pórsáfrányolaj

Tween-21

2,50	g	(17,5 vegyes%)
2,00	g	(20 vegyes%)
0,25	g	(2,5 vegyes%)

• ·

hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs)	2,50 g (2 %-os oldat)
kalcium-laktát	0,2 g (2 vegyes%)
tisztított víz	10 ml-hez szükséges mennyiségben

8. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)	2,50 g (17,5 vegyes%)
ásványolaj	0,50 g (5 vegyes%)
heparin	0,25 g (2,5 vegyes%)
Tween-21	0,25 g (2,5 vegyes%)
kalcium-laktát	0,25 g (2,5 vegyes%)
tisztított víz	10 ml-hez szükséges mennyiségben

9. példa

1. példa szerinti vegyület (114 mg I/ml)	2,50 g (17,5 vegyes%)
Simplesse 100 (Nutrasweet Co.)	3,00 g (30 vegyes%)
kalcium-laktát	0,5 g (5 vegyes%)
hidroxi-propil-metil-cellulóz (4000 cPs)	2,50 g (2 %-os oldat)
tisztított víz	10 ml-hez szükséges mennyiségben

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően használt kontrasztanyag adagolása a használt kontrasztanyag tulajdonságaitól függően változik. Az adagolást azonban a javított képalkotást biztosító kontraszthoz szükséges lehető legkisebb értéken kell tartani. A lehető legkisebb mennyiségű kontrasztanyag alkalmazásával a potenciális toxicitást minimalizáljuk. A találmánynak megfelelő legtöbb kontrasztanyag adagolása 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg, előnyösen 0,5• · • · · · · · • ··· · ·· t

- 26 -6,0 g jód/kg testtömeg, legelőnyösebben 1,2-2,0 g jód/kg testtömeg tartományban van a GI traktus röntgensugarak általi szabályos megjelenítéséhez. A CT pásztázó vizsgálathoz a találmány szerinti kontrasztanyag az 1-600 mg jód/kg testtömeg, előnyösen a 20-200 mg jód/kg testtömeg, legelőnyösebben a 40-80 mg jód/kg testtömeg tartományban van.

A kontrasztanyag koncentrációja a formálásra vonatkoztatva a 0,001-75 vegyes%, előnyösen a 0,05-50 vegyes%, legelőnyösebben a 0,1-20 vegyes% tartományban legyen.

A bevonatot képező polimer anyag koncentrációja a használt sajátos polimertől függ, az alkalmazott tartomány azonban 0,01-5 vegyes% vagy azt meghaladó legyen egy két vegyértékű anyaggal, így kalcium-laktáttal kombinálva, amelynek koncentrációtartománya 0,01-5 vegyes%. A polimer anyag dózisa 2-15 g/kg testtömeg vagy azt meghaladó lehet.

A találmánynak megfelelő formálások tapadása a GI traktus falához nagyon jó, ezáltal lényegében egyenletes bevonatot képeznek azon.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Röntgensugár-kontrasztanyag orális vagy retrográd beadásra, azzal jellemezve, hogy a gyomor/bél traktus falán bevonatot képező polimer anyagot, amelyben kétértékű kationokhoz kapcsolva polarizálható elektronokat tartalmazó atomok vannak; és (I) általános képletű nemionos, röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban.
2. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy polarizálható elektronokat tartalmazó atomokként oxigént, nitrogént és/vagy ként tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, az- zal jellemezve, hogy kétértékű kationként Ca⁺⁺-, Mg⁺⁺-, Zn⁺⁺- vagy Ba⁺⁺-ionokat vagy azok keverékét tartalmazza.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy röntgensugárkontrasztot adó anyagként az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyü- 28 - letet tartalmaz, a képletben

R jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal j el 1 eme zve, hogy röntgensugárkontrasztot adó anyagként az (1) képletű vegyületet tartalmazza.
6. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet

R-O-S-O-M⁺⁺, R-C-O-M⁺⁺,

II o ¹¹ ₊₊

R-O-R-C-O-M⁺⁺ (III) (IV) (V)

- a képletekben

R jelentése a polimer lánc, az (a) és (b) képletű csoportok anionos ligandumok,

0O

IIII —0—S—O— (a) C-0-(b)

II és

M⁺⁺ jelentése kétértékű kation tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal j ellemezve, hogy anionos polimer anyagként (III) általános képletű szulfátéit poliszacharidot tartalmaz, • · · • · 4

- 29 Ο

R-O-S-O-M⁺⁺, (Hl)

II ο

a képletben

R jelentése a 4-es helyzetű szénatomon keresztül D galaktózhoz kapcsolt 3,6-anhidro-D-galaktóz (kappa izlandi moha), (1-3) kapcsolt α-D-galaktóz egység (lambda izlandi moha),

D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz (iota izlandi moha),

D-galaktóz 3,6-anhidro-L-galaktóz (agar-agar),

D-galaktóz 3,6-anhidro-D-galaktóz (Furcellaren) , D-glükopiranóz (laminarin-szulfát), galaktán (galaktán-szulfát) és/vagy galaktóz-amino-glükoronanok (kondroitin-szulfátok), és

M⁺⁺ jelentése a 3. igénypontban megadott.
8. A 6. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy anionos polimer anyagként (IV) általános képletü karboxilezett poliszacharidot tartalmaz

II ₊₊

R-C-O-M++ (IV) ahol a képletben

R jelentése

D-galakturon-glükán (pektin), anhidro-D-mannuronsav- vagy anhidro-L-güluronsav-csoport (algin), és

M⁺⁺ jelentése a 3. igénypontban megadott.
9. A 6. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy anionos polimer anyagként (VI) , (VII) és/vagy (VIII) általános képletű cellulózszármazékot tartalmaz (VI) (VII) (VIII)

R jelentése anhidroglükóz-csoport,

R' jelentése CH3, C2H5 vagy C3H7 képletű csoport, R jelentése CH3 vagy C2H5 képletű csoport, és M⁺⁺ jelentése a 3. igénypontban megadott.
10. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, az zal jellemezve, hogy polimer anyagként derma tán-szulfát, keratoszulfát, hialuronsav, heparin és/vagy kitin kationos polimer anyagot tartalmaz.
11. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként poliszacharidot tartalmaz.
12. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy polimer anyagként cellulózszármazékot tartalmaz.
13. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, az- zal jellemezve, hogy polimer anyagként poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t vagy etilén-oxid-polimert tartalmaz.
14. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag legalább egy felületaktív anyagot tartalmaz .
15. A 14. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy kationos felületaktív anyagot tartalmaz.
16. A 14. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy anionos felületaktív anyagot tartalmaz.
17. A 14. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy belső só felületaktív anyagot tartalmaz.
18. A 14. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
19. A 18. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy nemionos felületaktív anyagként karbonsav-észtereket, karboxamidokat, etoxilezett alkil-fenolokat, etoxilezett alifás alkoholokat, szorbitán-észtereket, polioxi-etilén-alkil-étereket, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtereket és/vagy polioxi-etilén-sztearátokat tartalmaz.
20. Orálisan vagy rektálisan beadható röntgensugárkontrasztanyag a gyomor/bél traktus röntgenvizsgálatához,

- 32 azzal jellemezve, hogy

- hatásos kontrasztot adó mennyiségű, (la) általános képletű röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben R jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport -,

- a gyomor/bél traktus falán bevonatot képező polimer anyagot, amelyben kétértékű kationokhoz kapcsolva polarizálható elektronokat tartalmazó atomok vannak, tartalmaz, ahol a röntgensugárkontrasztot adó anyag felületaktív anyagot tartalmazó vizes közeggel alkotott emulzióban van.
21. A 20. igénypont szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy röntgensugárkontrasztot adó anyagként (1) képletű vegyületet tartalmaz.
22. A 14-21. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag

30 vegyes% polidimetil-sziloxánt és szilika-aerogéit,

14 vegyes% emulgeálószert,

0,075 vegyes% szorbinsavat és

55,925 vegyes% vizet tartalmaz.
23. A 14-22. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy a vizes kontrasztanyag 0,01-10 vegyes% felületaktív anyagot tartalmaz .
24. Eljárás egy beteg gyomor/bél traktusa röntgenvizsgálatának elvégzésére, amelynek során a betegnek oráli- san vagy rektálisan röntgensugár-kontrasztanyagot adunk be, azzal jellemezve, hogy olyan kontrasztanyagot adunk be, amely a gyomor/bél traktus falán bevonatot képező polimer anyagot, amelyben kétértékű kationokhoz kapcsolva polarizálható elektronokat tartalmazó atomok vannak; és (I) általános képletű nemionos, röntgensugárkontrasztot adó anyagot - a képletben

R jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek a gyomor/bél traktus pontos röntgensugaras megjelenítéséhez 0,1-16,0 g jód/kg testtömeg mennyiségű kontrasztanyagot adunk be.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal j el lemez ve, hogy a betegnek a gyomor/bél traktus computertomográfiás megjelenítéséhez 1-600 mg jód/kg testtömeg mennyiségű kontrasztanyagot adunk be.
27. A 24-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, az^al jellemezve, hogy emulzió alakjában lévő kontrasztanyagot használunk.
28. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 14-19. igénypontok bármelyike szerinti, gyógyászatilag elfogadható hor-

- 34 τ *

dozóanyagot tartalmazó kontrasztanyagot használunk.
29. Eljárás egy beteg gyomor/bél traktusa röntgenvizsgálatának elvégzésére, amelynek során a betegnek orálisan vagy rektálisan röntgensugár-kontrasztanyagot adunk be, azzal jellemezve, hogy a 20. vagy 21. igénypont szerinti kontrasztanyagot adjuk be.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy a 22. vagy 23. igénypont szerinti kontrasztanyagot adjuk be.