HUT64338A - Method for hetero-annulation - Google Patents
Method for hetero-annulation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64338A HUT64338A HU9300927A HU9300927A HUT64338A HU T64338 A HUT64338 A HU T64338A HU 9300927 A HU9300927 A HU 9300927A HU 9300927 A HU9300927 A HU 9300927A HU T64338 A HUT64338 A HU T64338A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkoxy
- alkylthio
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000006335 heteroannulation reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 C 1 -C 3 haloalkyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- UIWLITBBFICQKW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(O)=CC=C3C=CC2=C1 UIWLITBBFICQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARQPZGYTXSOTK-UHFFFAOYSA-N 2,5,7a,12a-tetramethyl-11-[(4-methyl-5-oxooxolan-2-yl)methyl]spiro[4a,5,6a,8,9,12b-hexahydro-1h-naphtho[2,1-g]quinoline-7,4'-oxolane]-2',4,6,10-tetrone Chemical compound O1C(=O)C(C)CC1CN(C(=O)CCC1(C)C23CC(=O)OC3)C1=CC1(C)C2C(=O)C(C)C2C(=O)C=C(C)CC21 QARQPZGYTXSOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGFATJYJAVELTQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C)C(=O)CCC2=C1 DGFATJYJAVELTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCTYMQMYDHAKCE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(Br)=CC=C21 NCTYMQMYDHAKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ICVUPOFHLDQAAF-TZMCWYRMSA-N (4ar,10br)-8-bromo-10b-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2[C@]2(C)[C@@H]1NC(=O)CC2 ICVUPOFHLDQAAF-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- CSCDAXPGWLIKFL-OCCSQVGLSA-N (4ar,10bs)-8,9-dichloro-10b-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2[C@@]2(C)[C@@H]1NC(=O)CC2 CSCDAXPGWLIKFL-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- ICVUPOFHLDQAAF-JSGCOSHPSA-N (4as,10bs)-8-bromo-10b-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2[C@@]2(C)[C@H]1NC(=O)CC2 ICVUPOFHLDQAAF-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- OGUDACTYCTVDNZ-SDDRHHMPSA-N (4s)-3-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-6-oxopiperidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CSCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CCC1)CC1=CN=CN1 OGUDACTYCTVDNZ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical group O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAHJIGJBAOLBE-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-2,2a,3,4-tetrahydrobenzo[cd]indol-5-one Chemical compound C1C(C=23)CCC(=O)C3=CC=CC=2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 RSAHJIGJBAOLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZQKUJGVYFKBP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(=O)CCC2=C1 VGZQKUJGVYFKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNVKALUZHKOLD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(1-phenylethyl)-3,4-dihydronaphthalen-2-amine Chemical compound CC=1C2=CC=CC=C2CCC=1NC(C)C1=CC=CC=C1 JGNVKALUZHKOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJJURHKDGQSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGJHHIAMHUZKF-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CCCC1=O VSGJHHIAMHUZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,3-benzoxadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNOC2=C1 IIGPLHDJKDEXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]oxazine Chemical compound C1=CN=C2C=CNOC2=C1 SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVKFYHITHJQCN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-oxo-3-phenylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C(=O)O)CCCC1(O)C1=CC=CC=C1 ZYVKFYHITHJQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQNJVUHTFJFDW-UHFFFAOYSA-N 3H-diazocin-4-one Chemical compound N1=NCC(C=CC=C1)=O CZQNJVUHTFJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 5-methylindole Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZIJCXXAGNMFX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 BEZIJCXXAGNMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 6-methylindole Natural products CC1=CC=C2C=CNC2=C1 ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZJENFTVBKHBW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)C(=O)CCC2=C1 PXZJENFTVBKHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFWZJAFYTZHAI-UHFFFAOYSA-N Glorin Natural products CCOC(=O)C(NC(=O)CC)CCC(=O)NC1CCCNC1=O VVFWZJAFYTZHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N Matrine Chemical compound C1CC[C@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMULEITVZASJMA-BBLFBTFMSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3as,7r,7as)-7-hydroxy-5-methyl-4-oxo-3a,6,7,7a-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-5-[[2-(aminomethylideneamino)acetyl]-methylamino]-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] carbamate Chemical compound NC=NCC(=O)N(C)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC1=N[C@@H]2C(=O)N(C)C[C@@H](O)[C@H]2N1 VMULEITVZASJMA-BBLFBTFMSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BRWBPJCJRKBYQU-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[d]triazole Chemical compound C1=CC=CC=C2N=NN=C21 BRWBPJCJRKBYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIPAYNTUTNFPLK-QWRGUYRKSA-N ethyl (2s)-5-amino-5-oxo-2-[[(3s)-2-oxopiperidin-3-yl]-propanoylamino]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N(C(=O)CC)[C@H]1CCCNC1=O RIPAYNTUTNFPLK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VIVAJJHUCTYNCM-MBABXSBOSA-N ethyl (4as)-2-oxo-1-(1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-quinoline-4a-carboxylate Chemical compound C([C@@]1(CCC2=O)C(=O)OCC)CCC=C1N2C(C)C1=CC=CC=C1 VIVAJJHUCTYNCM-MBABXSBOSA-N 0.000 description 1
- FUCCFUGUNAXLDW-VYIIXAMBSA-N ethyl (6s)-6-(1-phenylethylamino)cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCC[C@@H]1NC(C)C1=CC=CC=C1 FUCCFUGUNAXLDW-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010012302 glorin Proteins 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930014456 matrine Natural products 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 108700042079 posatirelin Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCIXNVRVDTQSG-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 MMCIXNVRVDTQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány a szintetikus szerves kémia és a gyógyszerkémia tárgykörébe tartozik, és tárgya uj eljárás piperidon és tetrahidro-piridon vegyületek előállítására.
A gyógyszervegyészetben számos jelentős és értékes vegyületet találtak a nitrogén-tartalmú heterociklusos anyagok között, illetve olyan anyagok körében, amelyek több heterociklusos gyűrűből épülnek fel, és amelyek közül néhány nitrogénatomot tartalmaz. A hat-tagu piperidon-gyürü és tetrahidro-piridon-gyürü, valamint az ezeknek megfelelő piperidinek és tetrahidro-piridinek, amelyek ezek redukciójával standard eljárásokkal nyerhetők, gyakran megtalálhatók a fenti heterociklusos vegyületekben, akár önmagukban, akár spiro vagy kondenzált szerkezetbe építve. Továbbá azt találták, hogy gyakran az aszimmetrikus vegyületek optimális sztereokémiája fontos abból a szempontból, hogy a gyógyszerészetileg aktív vegyületek optimális hatásosságát nyerjük.
A találmány tárgya alkalmas kétlépéses eljárás ilyen piperidon-vegyületek és tetrahidro-piridon-vegyületek előállítására, amelyek alkalmas közbenső termékek piperidin és tetrahidro-piridin-származékok előállításában.
A találmány tárgya heteroannulációs eljárás az (I) általános képletű nem-racém vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése királis segédcsoport, a B vonal egy kettőskötést egészít ki,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, 1-6 • ·
- 3 szénatomos aril-alkilidén-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilidéncsoport, 4-12 szénatomos cikloalkil-alkilidén-csoport, ahol az arilcsoport az alkilidéncsoport és a cikloalkilcsoport vagy cikloalkilidéncsoport szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituens lehet 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szülionil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy Ν,Ν-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, r3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és a szubsztituens lehet 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil• · · · · · • · · · · · · β .1.....* ..·
- 4 -amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
R2 és R2 jelentése együttesen lehet két-, három- vagy négy-kondenzált gyürürendszer, amely 0-6 heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
R^ jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, • · *
I »
- 5 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, és R4 jelentése együttesen lehet két-, három- vagy négy-gyürürendszer, amely 0-6 heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely rendszer szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-cso• · ··· ···· · • ··· ··· · · · · . · · · · ·
V ··········«·
- 6 port, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 és együttes jelentése található a vegyületben, akkor és R^ együttes jelentése nem található ugyanebben a vegyületben,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos
- 7 aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport,
1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, ·· ···« ·· ·· ···· ··· ···· · • ··· ··· ··· · • · · · · τ · ·········«··
- 8 oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, vagy
R6 és R7 jelentése együttesen egy kettő-, három- vagy négy-gyürüből álló szerkezet, amely 0-6 heteroatomot tartalmaz, amely heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely rendszer szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, melynek során a (II) általános képletű enamint - ahol az általános képletben r8 jelentése R^ jelentésével megegyező,
R9 jelentése R2 jelentésével megegyező, ·· 44 44 44 444444 • •4 4 4 4 44 • 4 4 4 ♦4 4 4 4 44
44*44
444444444444
- 9azzal feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése alkilidén-kapcsolt csoport, R^ jelentése a megfelelő alkil-kapcsolt-csoport reagáltatunk egy (III) általános képletű akriloil-származékkal ahol az általános képletben
X jelentése hasadó csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1-fenil-etil-csoport lehasitására acetilezett aminocsoportról vagy karbonilcsoporttal szomszédos heterociklusos nitrogénatomról, melynek során az 1-fenil-etil-szubsztituált vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatjuk.
A leírásban valamennyi hőmérséklet-értéket °C-ban adunk meg, és valamennyi % koncentráció-arány és hasonló kifejezést tömegegységben értünk, hacsak ezt másképp nem jelezzük.
A fenti általános képletekre megadott általános kémiai elnevezéseket a szokásos értelmezésben alkalmazzuk. Néhány elnevezés részletes értelmezését az alábbiakban adjuk meg.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt például metilcsoportot, propilcsoport, hexilcsoportot, 4-metil-pentil-csoportot és hasonló csoportokat értünk, amelyekbe beleértjük, hogy ezek elágazó csoportok is lehetnek a megengedhető módon. Az 1-6 szénatomos fenil-alkil-csoport elnevezés alatt például olyan fenilcsoportot értünk, amely egy terminális vagy bármely más szénatomhoz kapcsolt. A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport elnevezés alatt például ciklopropilcsoportot, * « « · · • ··· ·*· · * · · • · · · ♦ t ········· 4··
- 10 ciklopentilcsoportot és ciklooktilcsoportot értünk, és a 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport elnevezés alatt például ilyen cikloalkilcsoportokat értünk, amelyek egy olyan méretű alkilcsoporthoz kapcsolódnak, hogy együttesen a fent megadott összes szénatomszámot adják, amely szénatomszám maximálisan 12 lehet.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot és izopropilcsoportot értünk, és az 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport elnevezés alatt például jódatommal, brómatommal, klóratommal vagy fluoratommal szubsztituált ilyen csoportokat értünk. Ezeket a halogénatomokat a haló- elnevezés alatt adjuk meg. Az alkil-amino-csoportok és a dialkil-amino-csoportok úgy képezhetők, hogy a szabad aminocsoportot 1-3 szénatomos alkilcsoportokkal szubsztituáljuk, és az 1-3 szénatomos alkoxicsoport, valamint az alkil-tio-csoport olyan alkilcsoportokat tartalmaz, amelyek oxigénatomon illetve kénatomon keresztül kapcsolódnak.
Az arilcsoport elnevezés alatt elsősorban fenilcsoportot értünk, de beleértünk más karbociklusos árucsoportokat is, mint például a naftilcsoport és hasonlók. Továbbá beleértjük az egyszerű heterociklusos arilcsoportokat, mint például a piridincsoportot, pirazincsoportot, kinolincsoportot és hasonló csoportokat. Az alkanoilcsoport elnevezés alatt olyan alkilcsoportokat értünk, amelyek karbonilcsoporton keresztül kapcsolódnak, és az aroilcsoport elnevezés alatt olyan arilcsoportokat értünk, amelyek karbonilcsoporton keresztül kapcsolódnak. Az alkil- és a dialkil-amino-karbonil-csoportok és az aril-amino-karbonil-csoportok jellemző karboxamidocsöpörtök, amelyekben a nitrogénatom alkilcsoporttal illetve arilcsoporttal szubsztituált.
Az alkoxi-karbonil-csoportok és az ariloxi-karbonil-csoportok olyan csoportok, amelyek alkoxicsoportból vagy aril-oxi-csoportból épülnek fel, amelyek karbonilcsoporton keresztül kapcsolódnak.
Amennyiben a csoport részeként tartalmazott alkilcsoport maximális méretét nem adjuk meg, mint például az alkoxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok esetében, ezalatt azt értjük, hogy ezek a csoportok maximálisan 6 szénatomot tartalmazhatnak, vagy még ennél több szénatomot is tartalmazhatnak, amennyiben ez a jelen találmány szerinti eljárás végrehajthatóságát nem befolyásolja.
Az általános képlet leírásában az arilcsoport, alkilcsoport, alkilidéncsoport és cikloalkilcsoport úgy megadott, hogy ezek egy megadott szubsztituenssel vagy egészen teljes mértékben a fenti szubsztituensekkel szubsztituálhatók a gyűrű összes csoportjában, illetve különböző szubsztituensek alkalmazása is lehetséges, amennyiben ez kívánatos, természetesen annak figyelembevételével, hogy a szférikus gátlás és hasonlók határértékét betartsuk, amelyet bármely szerves kémikus könnyen felismer.
Megállapítható, hogy a találmány szerinti heteroannulációs eljárás termékei egy a gyűrűhöz viszonyított exo4 4
- 12 -helyzetű kettőskötést tartalmaznak, amelyet a B vonal képvisel. Ennek megfelelően az R2 csoport egy kettőskötés segítségével kötődik, és igy alkilidéncsoportot képez, amelyet a szakember azonnal felismer.
Az R2 és R3 csoportok együttesen is megjelenhetnek, és igy egy második gyűrűt képezhetnek, amely a piperidon-gyűrűvel kondenzált, és amely második gyűrű továbbá tartalmazhat egy vagy több nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot. Mint az általános képlettel kapcsolatban leírtuk, ez a gyűrű része lehet egy nagyobb szerkezetnek, amely maximálisan 4 vagy akár több kondenzált gyűrűt tartalmazhat, és igy például egy ergolinszerkezetet, egy benzokinon-szerkezetet, egy azepino-tetrahidro-piridon-szerkezetet, vagy hasonló, többgyűrűs molekulát képezhet. Természetesen a leírásba beleértendő, hogy a találmány szerinti eljárás elsődlegesen fontos jellemzője az, hogy könnyű piperidon-gyürü szintézist tesz lehetővé, és a molekula többi része, amelyet elő kell állítani, nem tartozik a találmány tárgykörébe .
Ezen túlmenően, az R es R* csoportok együttesen képezhetnek egy gyűrűt, amely spiro-helyzetben kapcsolódik a piperidon-gyürühöz vagy tetrahidro-piridon-gyürühöz, és továbbá kapcsolódhat további gyűrűkhöz is, és igy egy kapcsolt szerkezetet képezhet, amely akár 4 vagy több gyűrűt is tartalmazhat, amely gyűrűk akár hat heteroatomot tartalmazhatnak, amely heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom. Továbbá, az R^ és R7 csoportok együttesen képezhetnek egy spiro·#·
- 13 -kötött gyűrűt, amely tovább más gyűrűkkel kombinálható.
Természetesen az eljárásba beleértendő, hogy a különféle lehetséges kötött- vagy kondenzált-gyürüt tartalmazó termékek a találmány szerinti eljárásban szubsztituáltak lehetnek, további szubsztituensekkel, ahol ezek a további szubsztituensek nem gátolják a találmány szerinti eljárást telitetlenség vagy szférikus gátlás révén.
A találmány szerinti eljárással heteroannulációs termékeket lehet előállítani, amelyek a fenti anyagok, azonban bizonyos termékek különösen előnyösen állíthatók elő az eljárással. Az alábbiakban megadjuk azokat a termékeket, amelyek különösen előnyösen állíthatók elő a találmány szerinti élj árással.
Ezekben a termékekben
R1 jelentése fenil-alkil-csoport,
R1 jelentése 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,
R1 jelentése fenil-alkil-csoport vagy cikloalkilcsoport, amely alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport szubsztituenst tartalmaz,
R2 és R3 jelentése együttesen egy kondenzált gyürüszerkezet,
R2 és R3 jelentése együttesen egy karbociklusos kondenzált gyürüszerkezet,
R2 és R3 jelentése együttesen egy kondenzált, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyürüszerkezet,
R2 és R3 jelentése együttesen egy kondenzált, 1-3 heteroatomot tartalmazó gyürüszerkezet, amely szubsztituált lehet, • · « · ·« ··· «·· • <t <»Λ 9 »•4 4 ·«· 4* ···
- 14ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, halogénatom, alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, jelentése alkilidéncsoport, fenil-alkilidén-csoport, cikloalkilidéncsoport vagy cikloalkil-alkilidéncsoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoportok szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport,
1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoportok szubsztituáltak lehetnek, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport,
R4 jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoport szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport,
R3 és R4 jelentése együttesen lehet 2-, 3- vagy 4-tagu gyürürendszer,
R5 jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, ciklo·*· 4 · · ·· ·»· ··· ··· *
44·« ···· ·«· ·· ·· ·
- 15alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport,
R6 jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport,
R7 jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport és a cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet alkilcsoport, halogénatom, halo-alkil-csoport vagy alkoxicsoport,
R6 és R7 jelentése együttesen lehet 2-, 3- vagy 4-gyűrűt tartalmazó szerkezet.
A találmány szerinti hasítási eljárás előnyösen 1-fenil-etil-csoportok eltávolítására alkalmazható olyan aminocsoportokból, amelyek bármely tipusu szerves molekulák szubsztituensei. Például, előnyös a találmány szerinti eljárásban alkalmazható aril-aminok, az olyan vegyületek, amelyekben az aminocsoport fenilcsoporthoz, naftilcsoporthoz, benzimidazol• · ·
- 16 csoporthoz, antracéncsoporthoz, kinoxalincsoporthoz, piridazincsoporthoz, piperidincsoporthoz, kondenzált piperidincsoporthoz és hasonló arilcsoport szerkezethez kapcsolódik. Természetesen az eljárásba beleértendő, hogy az aminocsöpört nitrogénatomja acilcsoporttal szubsztituált legyen, amikor a hasítási eljárást végrehajtjuk. Továbbá azt is megfigyelhetjük, hogy a találmány szerinti hasítási eljárást alkalmazhatjuk olyan vegyületek esetében is, amelyekben az 1-fenil-etil-csoport egy nitrogénatomhoz kapcsolt, amely nitrogénatom heterociklusos molekula része abban az esetben, ha a nitrogénatommal szomszédosán a molekulában karbonilcsoport található.
Az alább megadott példákon bemutatjuk a hasítási reakció előnyös alkalmazását telítetlen benzokinolin-vegyületek és ergot-szerü vegyületek előállításában. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a hasítási reakció előnyösen alkalmazható bármely N-l-fenil-etil-származék esetében sok heterociklusos vegyülettel kapcsolatosan, amelyek lehetnek például piperidin, diazaspiro-undekán, pirano-piridin, tio-pirano-piridin, benzodiazepin, benzoxazepin, benzotiazepin, diazaspiro-tridekán, benzoxazin, pirido-oxazin, benzoxa-diazin, benzotia-diazin, ciklohepta-triazol és hasonlók, ahol a reakcióhoz szükséges karbonilcsoport a nitrogénatommal szomszédos helyzetben található.
Az enamin illetve az akriloil vegyület típusa meghatározza a termék típusát. A kiindulási anyagban található R^, R3, R5, R6 és R7 szubsztituensek a termékben is megtalálhatók, • · amint ezt a szakember könnyen felismeri. Az szubsztituens megfelel az R4 szubsztituensnek, hasonlóan, az R9 szubsztituens megfelel az R2 szubsztituensnek, kivéve azt az esetet, amennyiben az R2 szubsztituens a végtermékben egy alkilidén-kapcsolt csoport, mert ebben az esetben a kiindulási anyagban található R9 csoport a megfelelő alkil-kapcsolt csoportot jelenti. Például, amennyiben R2 jelentése ciklohexil-metilidén-csoport, akkor R9 jelentése ciklohexil-metil-csoport.
Amennyiben a találmány szerinti termékben valamely kapcsolt gyürürendszer van jelen, a megfelelő gyürürendszer a kiindulási anyagban is jelen van. Például, amennyiben R2 és R2 jelentése egy gyűrű, R2 és R9 jelentése a kiindulási enaminban a megfelelő gyürürendszer. Amennyiben R2 és R4 jelentése együttesen egy spiro-kötött gyűrű a termékben, akkor a kiindulási enaminban R2 és R® jelentése ugyanez a gyűrű. Továbbá, amennyiben r6 és R7 jelentése a termékben egy spiro-kötött gyűrű, a kiindulási akriloil-származékban R® és R7 jelentése együttesen ugyanez a gyűrű.
Az X csoport jelentése hasadó csoport, amelyet szokásosan a szerves kémiában alkalmaznak. Előnyösen alkalmazható hasadó csoport a klór- és brómatom. További hasadó csoportok is alkalmazhatók, és ezek lehetnek szulfonátcsoportok, mint például toluol-szulfonát-csoport és metán-szulfonát-csoport.
A találmány szerinti heteroannulációs eljárás körülményei különösen enyhék a szakirodalomban leírtakhoz képest. A
- 18 legtöbb esetben azt tapasztaljuk, hogy kiváló termelést érhetünk el rövid reakcióidő és szobahőmérséklet körüli reakcióhőmérséklet alkalmazásával. Például: körülbelül 0 - 150°C közötti hőmérséklet alkalmazható, és a reakcióidő körülbelül néhány perc - maximálisan néhány óra közötti. Előnyösen az alkalmazott reakcióközeg kétfázisos, amely alkalmas szerves oldószer és gyenge bázis vizes oldatának keveréke. Alkalmas oldószerek lehetnek például a halo-alkánok, éterek, például a tetrahidrofurán, és a nitrilek, például az acetonitril. Előnyösen alkalmazható gyenge bázisok például az alkálifém-karbonátok és a hidrogén-karbonátok; azonban bizonyos esetekben bázikusabb reagensek, mint például alkálifém- és alkáli-földfém-hidroxidok és hasonlók is alkalmazhatók. Jellemzően azonban előnyösen hidrogén-karbonátokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást - amenynyiben ez kívánatos - bázis jelenléte nélkül is végezhetjük.
A heteroannulációs eljárás termékeit könnyen izolálhatjuk szokásos eljárásokkal. Amint ezt később megadjuk, olyan esetekben, amikor a heteroannulálási eljárás során R1 jelentése egyetlen izomer 1-fenil-etil (alfa-metil-benzil)-csoport, amelyet a heteroannulálás után a találmányban leirt hasitási eljárással eltávolítunk, egy különösen egyszerű szintézist biztosit a heteroannulációs termék egyetlen izomerje előállítására.
A találmány szerinti eljárásba beleértjük, hogy a találmány szerinti heteroannulálási eljárás termékei önmagukban is • · · ·
- 19 alkalmazhatók biológiai aktivitásuk következtében, vagy alkalmazhatók közbenső termékként, további eljárásban aktív vegyületek előállítása céljára. Például, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek redukálhatok, továbboxidálhatók, halogénezhetők vagy alkilezhetők; ezekhez további gyürürendszerek építhetők, vagy köréjük további gyűrűk kapcsolhatók, és ezek a vegyületek ezenkívül teljesen eltérő szerkezetekhez, mint például aminosav-szerkezetekhez kapcsolhatók.
A találmány tárgya továbbá hasítási eljárás, amelyet rendkívül széles körben alkalmazhatunk. Közismert, hogy az 1-fenil-etil-csoportot gyakran alkalmazzák, mint királis segédcsoportot, különféle tipusu aszimmetrikus vagy optikailag aktív vegyületek előállítása során. A királis segédcsoport alkalmazása megfelelően biztosítja az optikai izomerek elválasztását. Az eljárások során a királis segédcsoportot a megfelelő célú szintézislépés után eltávolítják.
A találmány tárgya egy különösen egyszerű eljárás az
1-fenil-etil-csoport eltávolítására aminokból illetve heterociklusos gyűrűben található nitrogénatomokról. Megfigyeltük, hogy a jelen találmány szerinti hasítási eljárással a segédcsoportot eltávolíthatjuk, miközben a közbenső termék királis jellemzőit megőrizzük. Amennyiben a jelen találmány szerinti eljárást aminocsoportból történő 1-fenil-etil-csoport eltávolítására alkalmazzuk, szükséges, hogy az aminocsoport acilezett legyen. Gyakran előnyösen alkalmazható acilcsoport az olyan csoport, amely a ha• · · «
- 20 sitás után könnyen eltávolítható. Ilyen acilcsoport lehet például előnyösen a szokásosan aminocsoport védőcsoportként alkalmazott acilcsoport, mint például amelyet Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley és Sons, New York, New York, 1981, Chaps 7. közleményében leirt. Például ilyen csoport lehet a benziloxi-karbonil-csoport, a (4-metoxi-benziloxi)-karbonil-csoport, a (4-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport, a (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport és hasonló csoport, amelyeket szokásosan alkalmazhatunk.
A hasítási reakciót egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy az 1-(fenil-etil)-szubsztituált közbenső terméket trifluor-ecetsavval enyhe hőmérsékleti körülmények között reagáltatjuk. Például, az alkalmazott hőmérséklet lehet szobahőmérséklet és 100°C közötti érték. Előnyösen a reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 60°C közötti értéken hajtjuk végre. Egyszerű esetben a reakció körülbelül néhány perc - néhány óra közötti időtartam alatt befejeződik.
A találmány szerinti hasítási eljárás nem várt előnye az, hogy nem keletkeznek mellékreakcióban melléktermékek. Például, a szakirodalomban korábban leirt eljárások esetében az ilyen vegyületek erős savakkal végzett hasítása esetében a közbenső termékben található kettőskötés redukálása is megtörtént. A találmány szerinti eljárás során ilyen mellékreakciók nem történnek. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti hasítási reakció előnyös alkalmazása akkor történhet, amennyiben a vegyü• · ·· ♦ ···
- 21 hajtható
-ecetsav
R10, R11 letben egy kettőskötés található az 1-(fenil-etil)-szubsztituált nitrogénatom közelében; különösen, amennyiben ez a kettőskötés a nitrogénatomhoz képest alfa,béta-helyzetü. Ennek megfelelően, a találmány szerinti hasítási eljárás különösen előnyösen végrea (VI) általános képletű vegyület esetében trifluoralkalmazásával. A fenti általános képletben és R12 jelentése bármely, legszélesebb körben értelmezett csoport lehet, amely nem reagál trifluor-ecetsavval.
Előnyösebben, ezek a csoportok lehetnek például alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, amelyek szubsztituáltak le hetnek olyan csoportokkal, amelyek trifluor-ecetsavval nem reagálnak. Még előnyösebb esetben a fenti eljárásban
RlO
R11 és R12 együttesen egy heterociklusos rendszert képez, amely 1-4 gyűrűt tartalmazó rendszer, és amely szubsztituált lehet olyan csoportokkal, amelyek trifluor-ecetsawal nem reagálnak.
Ilyen, trifluor-ecetsavval nem reagáló csoportok lehetnek például alkilcsoport, halogénatom, alkanoilcsoport, alk oxi-karbonil-csoport, aroilcsoport, alkoxicsoport és hasonló csoportok. A legelőnyösebb esetben
R10, R11 és R^2 együttesen képezhet egy heterociklusos rendszert, amely lehet benzokinolin-rendszer, bármely oxidációs formában, amely a fenti szerkezetnek megfelel, és bármely
- 22 szubsztituált formában, amely nem reaktív trifluor-ecetsavval szemben.
A találmány szerinti előnyös heteroannulálási eljárás során R-*- jelentése királis segédcsoport, mint például aminosav-származék-csoport, beleértve az észtereket, amidokat és alkoholokat, illetve különösen az 1-fenil-etil-csoport-származékokat, ahol a fenilcsoport szubsztituált lehet egy nem reagáló szubsztituenssel, amely lehet például alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, alkoxicsoport és hasonló csoport. A királis segédcsoport alkalmazása a szerves kémikus előtt jól ismert, és ezek alkalmazása általános, ismert szerves szintézisekben. Különösen előnyösen alkalmazható királis segédcsoport az 1-fenil-etil-csoport.
A találmány szerinti eljárásba beleértendő, hogy egy királis segédcsoport R1 csoport alkalmazása különösen előnyös, amennyiben olyan terméket állítunk elő, amely optikailag aktív, és várhatóan racém keverék formájában létezik. A gyógyszerkémia körében rendszerint kívánatos illetve szükséges, hogy egyetlen optikai izomert nyerjünk a felhasználás céljára. Természetesen egy ilyen racém termék-keverék, amely királis segédcsoportot tartalmaz az R1 helyzetben, könnyen elválasztható az egyes optikai izomerekké, szokásosan alkalmazott, szerves kémiai eljárások segítségével.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható, mint heteroannulálási eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
- 23 R1 jelentése a fent megadott, és legelőnyösebben 1-fenil-etil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése metilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, alkil-amino-karbonil-csoport, dialkil-amino-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport,
1-3 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, és n jelentése 1 vagy 2.
A fenti vegyületek előállítását könnyen végrehajthatjuk úgy, hogy az (V) általános képletű enamint reagáltatjuk a (VII) általános képletű akriloil-származékkal.
A fenti, különösen előnyös termékek közbenső termékei az 5alfa-reduktáz enzim inhibitoroknak, amely vegyületeket a 07/748,116 számú amerikai szabadalmi bejelentésben, amelyet 1991. augusztus 21-én nyújtottak be, írtak le. Ezek a vegyületek alkalmasak számos emlősökben létrejövő rendellenesség kezelésére, amely rendellenességek a fenti enzimmel kapcsolatosak. Ilyen rendellenességek például a jóindulatú prosztata daganat, a him ····
- 24 tipusu kopaszság, a szőrtüsző-gyulladás, a rendellenes szőrösség és a prosztata rákos megbetegedés. A vegyületeket az ilyen kezelést igénylő betegnek adagolással terápiás vagy megelőző eljárás során alkalmazzák bármely szokásos, gyógyszerészeti utón, amely lehet orális, szubkután, intravénás, helyi és intramuszkuláris, valamint nazális ut.
Ezen túlmenően, a találmány szerinti heteroannulációs eljárás megfelelően alkalmazható számos más, biológiailag aktív vegyület előállítására. Például, az ilyen vegyületek csoportja a szakember számára nyilvánvaló. Természetesen ebbe beleértendő, hogy az alábbi vegyületek közül néhány többlépéses eljárással állítható elő, amelyekben a heteroannulációs lépés után további reakciólépések alkalmazandók. Egyes esetekben, annak ellenére, hogy az egyes vegyületek a gyógyszerészetben járatos szakember számára ismertek, megadunk bizonyos referenciákat abból a célból, hogy a vegyülettel kapcsolatos további információkat közöljünk.
••«4 ··
| X | Y | Z | T | R | |
| CGS 15855A | H | OH | H | H | n-Pr |
| CGS 15873A | H | H | H | OH | n-Pr |
| CGS 19845 | Me | H | H | OH | Me |
| CGS 18102 | OMe | H | H | H | n-Pr |
| J. Med. Chem., | 32, 720 - | 727. (1989). |
Hoechst 833 /2S-(2alfa,7béta,7abéta,14béta,14aalfa)/-lH-pirrol-2-karbonsav, dodekahidro-ll-oxo-7,14-metano-2H,6H-dipirido/l,2-a:1',2'-e//1,5/diazocin-2-il-észter
Hidroxil-upanin-13 /7S-(7alfa,7abéta,9béta,14alfa,14aalfa)/-dodekahidro-9-hidroxi-7,14-metano-4H,6H-dipirido/l,2-a:1',2'-e/-/1,5/diazocin-4-on
L-636028 (N,N-dietil-hexadekahidro)-l-metil-2-oxo-lH-indeno/5,4-f/kinolin-7-karboxamid
Larson, Karén A; King, Michael L. , Biotechnoi. Prog., 2(2),
82. (1986) ···
- 26 L-637146
5alfa-4-metil-4-azapregnán-3,20-dion
4,377,584 számú amerikai szabadalmi leírás
LL-AB-664 /3aS-(3aalfa,7alfa,7abéta)/-2-//4-0-(amino-karbonil)-2-deoxi-2-///(imino-metil)-amino/-acetil/-metil/-amino/-béta-D-gulopiranozil/-amino/-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-7-hidroxi-5~metil-4H-imidazo/4,5-c/piridin-4-on
X-8328
Kawakami, Yoshiyuki; Yamasaki, Kazuo; Nakamura, Shoshiro, J.
Antibiot., 34(7), 921 - 922. (1981)
Lupanine /7S-(7alfa,7abéta,14alfa,14aalfa)/-dodekahidro-7,14-metano-4H,6H-dipirido/l,2-a:1',2'-e/-/l,5/diazocin-4-on
Matrine matridin-15-on
5,041,450 számú amerikai szabadalmi leírás
MK-771 /2S-/22R*/R*(R*)///-N-/2-/4-(amino-karbonil) -3-tiazolidinil/-l-(lH-imidazol-4-il-metil)-2-oxo-etil/-6-oxo-2-piperidin-karbox amid ··«· ·· ····
- 27 ΡΚ10157
4-/2-(H-indol-3-il)-etil/-2-piperidinon
Toupin, L.; Caille, G.; Vezina, M.; Demontigny, C.; Tawashi, M.,
Biopharm. Drug Dispos., 8(θ) , 507 - 517. (1987)
Streptothrin
3,876,778 számú amerikai szabadalmi leírás
Streptothrin-E /3aS-/2/R*(R*)/,3aalfa,7alfa,7abéta//-2-//4-O-(amino-karbonil)-2-//3-amino-6-/(3,6-diamino-1-oxo-hexil)-amino/-1-oxo-hexil/-amino/-2-deoxi-béta-D-gulopiranzoil/-amino/-l,3a,5,6,7,7a-hexahidro-7-hidroxi-4H-imidazo/4,5-c/piridin-4-on
Streptothrin-F /3aS-/2(R*)/,3aalfa,7alfa,7abéta//-2-//4-0-(amino-karbonil)-2-deoxi-2-/(3,6-diamino-1-oxo-hexil)-amino/-béta-D-gulopiranozil/-amino/-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-7-hidroxi-4H-imidazo/4,5-c/piridin-4-on
3,962,426 számú amerikai szabadalmi leírás
WB-CPI
3-hidroxi-2-oxo-3 -fenil-1-piperidin-karbonsav
Brouillette, Wayne J.; Grunewald, Gary L., J. Med. Chem., 27(2)
202 - 206. (1984) tt··
- 28 Glorin
N-(2-oxo-3-piperidinil)-N2(1-oxo-propil)-L-glutamin-etil
-észter
Ball, Jonathan B.; Craik, Dávid J. ; Alewood, Paul F.; Morrison,
Stuart; Andrews, Peter R.; Nicholls, lan A., Aust. J. Chem.,
42(12) f 2171 - 2180. (1989)
CP-9337AH l-hidroxi-3-(3-3H)(4-klór-fenil)-2-piperidon
Bovy, P.; Callaert, M.; Gillet, C.; Decker, J. M. de; Winand, M.,
J. Labelled Compd. Radiopharm. (23, No. 6., 577 - 585., 1986)
AN-201 I/AN-201 II/AN-201 III
Ando, T.; Miyashiro, S.; Hirayama, K.; Kida, T.; Shibai, H.;
Murai, A., J. Antibiot. (40, No. 8, 1140 - 1145., 1987)
Albothricin /3aS-/2(R*)/,3aalfa,7abéta//-2-//4-O-(amino-karbonil) -2-deoxi-2-/(3,6-diamino-1-oxo-hexil)-amino/-béta-D-gulopiranozil/-amino/-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-4H-imidazo/4,5-c/piridin-4-on
Ohba, Kazunori; Nakayama, Hiroshi; Furihata, Kazuo; Furihata,
Keiko; Shimazu, Akira; Seto, Haruo; Otake, Noboru; Yang,
Zhaozhong; Xu, Lisha; Xu, Wensi, J. Antibiot., 39(6) 372 - 875.
(1986) ««4» ·«
4- ΜΑ
5alfa,17béta-N,N-dietil-4-metil-3-oxo-4-aza-androsztán-17 -karboxamid
4,377,584 számú amerikai szabadalmi leírás
A-37812
Hunt, A. H.; Hamill, R. L.; DeBoer, J. R.; Presti, E. A., J.
Antibiot. (38 No. 8, 987 - 992., 1985)
Zoanthamide /4'aalfa,5'béta,6'abéta,7'béta,7'abéta,11'(2S*,4S*),12'aalfa,12'bbéta/-(+)-1',4'a,5',8',9',11',12'a,12'b-oktahidro-2' ,5’ ,7'a,12'a-tetrametil-11'-/tetrahidro-4-metil-5-oxo-2-furanil)-metil/-spiro/furán~3(2H) ,7' (4 Ή)-nafto/2,1-g/kinolin/-4',5',6',10'(4H,6'aH,7'aH)-tetrón
Atta-ur-Rahman; Alvi, K. Ahmed; Abbas, S. Ali; Choudhary, M. Igbal; Clardy, Jón, Tetrahedron Lett., 30 (49) , 6825 - 6828. (1989)
5- 26191
5-hidroxi-N-/(6-oxo-2-piperidinil)-metil/-2-(2,2,2-trifluor-
-etoxi)-benzamid
4,555,573 számú amerikai szabadalmi leírás
- 30 S-321328 /6aR-/6aalfa,7alfa(R*),9abéta,9balfa//-2,3,4,6,6a,7,8,9,9a,9b-dekahidro-gamma,6a-dimetil-3-oxo-ΙΗ-ciklopenta/f/kinolin-7-butánsav
Hayakawa, Shohei; Fujiwara, Takashi, Biochem. J., 162 (2) ,
387 - 397. (1977)
Posatirelin (S)-N-/(6-oxo-2-piperidinil)-karbonil/-L-leucil-L-prolinamid
DE 3024256 számú német szabadalmi leírás.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A leírásban az FDMS rövidítés a térdeszorpciós tömegspektroszkópiát jelöli. A HPLC rövidítés a nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárást, és végül a HRMS rövidítés a nagy felbontóképességű tömegspektroszkópiát jelöli.
·· ···· ···· >·· *· ·· ·
1. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-8-Klór-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo/f/kinolin-3-on (1. reakcióvázlat)
Gömblombikban 1,0 ekvivalens (4,09 mmól, 1,39 g) fenti közbenső terméket és 35 ml trifluor-ecetsavat elegyítünk. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal elegyítjük, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egy alkalommal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist újra egy alkalommal diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves oldatokat egy alkalommal telített só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk, és a szerves oldatot vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 0,81 g (kitermelés: 84 %) cím szerinti, színtelen, tűs, kristályos anyagot kapunk.
Op.: 241,5 - 242°C.
FDMS-spektrum, m/e: 235. alfa/D/58g: 32,61 (c = 1,0, THF, tetrahidrofurán). Analízis:
számított: C: 66,24, H: 5,99, N: 5,94;
talált:
C: 66,35, H: 6,10, N: 5,83.
•”5 • · ♦ • ··· « · ··*· ···
2. példa (-)-(lObR)-8-Klór-10b-etoxi-karbonil-4-(S-alfa-metil-benzil)1,2,3,4,6,lOb-hexahidro-benzo/f/kinolin-3-on (2. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (5,96 mmól, 1,91 g) (S)-(-)-6-klór-l-etoxi-karbonil)-2-(alfa-metil-benzil-amino)-3,4-dihidro-naftalin 30 ml kloroformban készült, kevert oldatához 1,2 ekvivalens (7,15 mmól, 0,49 ml) akriloil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, keverés közben 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így színtelen, habszerü, 1,99 g (kitermelés: 81 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
HPLC-analizis szerint (reverz fázisú, C-^g, 230 nm, mozgó fázis: 60 % acetonitril/40 %, 0,5 %-os ammónium-acetát puffer alkalmazásával) analizáljuk, igy megállapítható, hogy a diasztereomerek aránya 30 : 1.
FDMS-spektrum, m/e: 410.
| alfa/D/5 gg: | -3,20 | (c - 1,0, CHClg). | ||
| Analízis: | ||||
| számított: | C: | 70,15, H: 6,13, | N: | 3,41; |
| talált: | C: | 70,14, H: 5,91, | N: | 3,52. |
3. példa ( + )-(lObS)-10b-metil-4-(S-alfa-metil-benzil)-1,2,3,4,6, lOb-hexahidro-benzo/f/kinolin-3-on (3. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (56,0 mmól, 9,0 g) l-metil-2-tetralon
100 ml toluolban készült, kevert oldatához 1,05 ekvivalens (59,0 mmól, 7,6 ml) (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amint adagolunk.
A reakcióelegyet 1 órán át, a keletkező viz azeotróp eltávolításával visszafolyatás mellett forraljuk (Dean-Stark). Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, így sárga, olajos, nyers enamin-terméket, l-metil-2-(alfa-metil-benzil-amino)-3,4-dihidro-naftalint kapunk. Az olajos anyagot 100 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot 100 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. Az elegyet erősen keverjük, és egy részletben 1,0 ekvivalens (56,0 mmól, 4,5 ml) akriloil-kloridot adagolunk hozzá. 1 perc elteltével a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd bepároljuk. Ily módon sárga, üvegszerü nyersterméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 13,4 g cim szerinti, sárga, szilárd terméket kapunk. A terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályositjuk, és igy analitikai mintát nyerünk.
• ·
- 34 MS-spektrum, m/e: 317.
alfa/D/589: 35,88° (c = 1,0, CHCI3).
Az egy kristály röntgen-diffrakciós analízis a vegyület szterokémiáját megerősítette.
Analízis:
számított: C: 83,24, H: 7,30, N: 4,41;
talált: C: 82,97, H: 7,40, N: 4,46.
4. példa (8aR)-4-(S-alfa-metil-benzil)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidro-kinolin- 3,8-dion (4. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (1,44 mmól, 332 mg) 2-metil-ciklohexán-1,3-dión 20 ml 1,1,2-triklór-etánban készült, kevert oldatához 1,05 ekvivalens (1,51 mmól, 0,2 ml) (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át, a keletkező viz azeotróp eltávolításával (Dean-Stark) visszafolyatás mellett forraljuk. így a megfelelő enamin-terméket, az 1-(alfa-metil-benzil-amino)-2-metil-l-ciklohexán-3-ont állítjuk elő. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd egy részletben 1,5 ekvivalens (2,17 mmól, 176 /ul) akriloil-kloridot adagolunk hozzá.
óra elteltével az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer
100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd bepároljuk. Ily módon sárga, üvegszerü nyersterméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 289 mg cím szerinti, sárga, szilárd terméket kapunk. A termék egy részét etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályositjuk, és igy analitikai mintát nyerünk.
Op. : 138°C.
MS-spektrum, m/e: alfa/D/589: +7,08° (c = 1,0, CHC13).
Analízis:
számított: C: 76,30, H: 7,47, N: 4,94;
talált: C: 76,59, H: 7,65, N: 5,13.
1. előállítás
1-Benzoil-5-metil-4-(S-alfa-metil-benzil)-1,2,2a,3-tetrahidro-benz/cd/indol (5. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (60 mmól, 16,7 g) Kornfeld-keton 500 ml tetrahidrofuránban készült, -78°C hőmérsékletű, kevert oldatához hozzácsepegtetünk 1,1 ekvivalens (66,0 mmól, 3,0 m tetrahidrofurános oldat, 22 ml) metil-magnézium-kloridot. Az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük 2 óra időtartam alatt, majd további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reak• · · • ♦ · * · ♦ ♦·······«···
- 36 ciót 50 ml víz, majd ezt követő 70 ml 1 n sósav-oldat lassú hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Ezután a szerves oldatot bepároljuk; ily módon nyers alkoholokat kapunk, amelyeket kismennyiségü (körülbelül 10 %) kiindulási keton szennyez. A termék tisztítását preparativ nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével, szilikagélen végezzük, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával. így 13,02 g diasztereomer-keverék, az l-benzoil-5-hidroxi-5-metil-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/c,d/indolt kapunk.
(6. reakcióvázlat)
Egy keverővei, nitrogén-bevezetővel és Dean-Stark feltéttel ellátott lombikba 3,9 g Dowex AG-50W gyantát és 500 ml toluolt helyezünk. Az elegyet 30 percen át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután az elegyhez 12,5 g (42,6 mmól) fent előállított alkohol 200 ml toluolban készült oldatát adagoljuk. Ezután a keveréket 10 órán át visszafolyatás mellett tovább forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az elegyhez ezt követően 4,0 g Dowex AG-50W gyantát adunk, majd 1 órán át visszafolyatás mellett tovább forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd leszűrjük. Az oldatot bepároljuk, ily módon halványsárga, kristályos, szilárd olefin terméket nyerünk, amely l-benzoil-5-metil-1,2,2a,3-tetrahidro-benz/c,d/indol (8,97 g). A terméket
- 37 további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.
(7. reakcióvázlat)
1,0 ekvialens (32,3 mmól, 8,9 g) fenti olefin 250 ml kloroformban készült, 0°C hőmérsékletre hütött és kevert oldatához kis részletekben 1,08 ekvivalens (35 mmól, 55 - 60 %-os, 12 g) meta-klór-perbenzoesavat adagolunk, miközben a hőmérsékletet 5°C érték alatt tartjuk. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet 1 órán át keverjük, és ezt követően 250 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett, szerves oldatokat 100 ml 1 n nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, ily módon 8,45 g fehér, kristályos, szilárd epoxid terméket nyerünk, amely az l-benzoil-5-metil-4,5-epoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/c,d/indol. A nyers epoxid terméket a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
(8. reakcióvázlat)
0,12 ekvivalens (3,1 mmól, 1,0 g) cink-jodid 200 ml toluollal készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, 30 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot 90°C hőmérsékletre hütjük, majd hőmérsékletét ezen az értéken tart • · ·
- 38 juk, olaj fürdő segítségével. Az oldathoz 1,0 ekvivalens (28,9 mmól, 8,45 g) fenti epoxid 50 ml toluolban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A beadagolás befejezése után az elegyet további 30 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután a keveréket celit szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szürőlepényt 500 ml toluollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, és így barna, olajos keton termékeket kapunk A terméket gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 8,4 g diasztereomer-keverék terméket kapunk, amely az 1-benzoil-5-metil-4-oxo-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz/c,d/indol.
(9. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (28,9 mmól, 8,4 g) fenti keton 200 ml toluolban készült, kevert oldatához hozzáadagolunk 1,05 ekvivalens (30,0 mmól, 3,9 ml) (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amint. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztilláció segítségével eltávolítjuk (Dean-Stark). Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. Ily módon barnaszinü, habos, kívánt cim szerinti nyers enamint kapunk.
5. példa (-)-1,4,5,5a,6,7,10b-hexahidro-4-(S-alfa-metil-benzil)-7-benzoil-lOb-(S-metil-indolo/fg/kinolin-3(2H)-on
Az 1. előállítási példában előállított enamint 200 ml kloroformban oldjuk, majd az erősen kevert oldathoz egy részletben 1,05 ekvivalens (30,0 mmól, 2,4 ml) akriloil-kloridot adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 200 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett, szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon barna, üvegszerü nyersterméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 35 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 3,7 g és 3,4 g diasztereomer terméket kapunk. A kisebb mennyiségű terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegybol átkristályositjuk, ily módon kristályos, szi-
| lárd anyagot | nyerünk. | ||
| Op.: 262°C. | |||
| MS-spektrum, | m/e: 448. | ||
| alfa/D/5 gg: | -84,55 (c = 1, CHC13). | ||
| Analízis: | |||
| számított: | C: 80,33, H: | 6,29, | N: 6,25; |
| talált: | C: 80,06, H: | 6,44, | N: 6,41. |
6. példa (+)-(4aS)-4a-(etoxi-karbonil)-1-(alfa-metil-benzil)2,3,4,4a,5,6,7-heptahidro-kinolin-2-on • · · ··· • · · · 1 • ···········
- 40 (10. reakcióvázlat)
1,0 ekvivalens (50,0 mmól, 7,94 g) karboetoxi-ciklohexanon 200 ml toluolban készült, kevert oldatához 1,04 ekvivalens (52,0 mmól, 6,7 ml) (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztilláció segítségével eltávolítjuk (Dean-Stark). Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon sárga, olajos, nyers enamint kapunk, amely az (S)-2-(etoxi-karbonil)-1-(alfa-metil-benzil-amino)-2-ciklohexén. Az olajos anyagot 150 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz 150 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk. Az elegyet erősen keverjük, majd egy részletben 1,0 ekvivalens (56,0 mmól, 4,5 ml) akriloil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett, szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd bepároljuk. Ily módon sárga, üvegszerü nyersterméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfia segítségével, szilikagélen, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 5,54 g sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályositjuk, és analitikai mintát nyerünk.
Op. : 76,5°C.
MS-spektrum, m/e: 328.
·« · · ·♦·· • · · · · • ····*· • · · ···· ·· ··· ·· ···· • · ··· · alfa/D/589: +122,75° (c - 1,0, CHC13).
Analízis:
számított:
C: 73,36,
H: 7,70,
N: 4,28;
talált:
C: 73,53,
H: 7,71,
N: 4,49.
7. példa (-)-(lObS)-8,9-Diklór-10b-metil-4-(S-alfa-metil-benzil)1,2,3,4,6,lOb-hexahidro-benzo/f/kinolin-3-on (11. reakcióvázlat)
1-es, egynyaku, mágneses keverővei és száritócsővel ellátott lombikba bemérünk 49,6 g (242 mmól) 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 200 ml (2,74 mól) tionil-kloridot szobahőmérsékleten. Az oldatot 12 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. így halványszinü, olajos 3,4-diklór-fenil-acetil-kloridot kapnk (54,1 g), amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
(12. reakcióvázlat)
1 térfogatú, háromnyaku, hőmérővel, nitrogéngáz bevezetővel és mechanikai keverővei ellátott lombikba bemérünk 65,1 g (489 mmól) aluminium-kloridot és 750 ml diklór-metánt, majd szuszpenziót képezünk. A szuszpenziót -75°C hőmérsékletre hütjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 54,1 g (242 mmól) fent előállított savklorid 250 ml diklór-metánban készült oldatot. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékletre melegítjük, majd
- 42 etilén-gázzal reagáltatjuk. A gázt 15 percen át gázelosztó fejen keresztül vezetjük az elegybe. Ezen idő alatt a reakció hőmérséklete 10°C-ra emelkedik. A beadagolást ekkor leállítjuk, és a hütőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, és 500 g jeget adagolunk hozzá. Az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 1 n sósavval, vízzel, majd végül telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyerstermék barna, szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyben oldjuk és aktivszénnel derítjük, majd az elegyet leszűrjük. A terméket kristályosítjuk, és ily módon halványbarna, szilárd, 19,3 g 6,7-diklór-2-tetralont kapunk.
Op.: 97 - 100°C.
Analízis:
számított: C: 55,84, H: 3,75, N:
talált: C: 95,86, H: 3,77. N: -.
(13. reakcióvázlat)
1-es, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel, Dean-Stark feltéttel és mágneses keverővei ellátott lombikban 500 ml toluolban oldunk 19,3 g (89,7 mmól) 6,7-diklór-2-tetralont. Az oldathoz 11,2 ml (135 mmól) pirrolidint adagolunk, majd
- 43 a keveréket 80 percen át visszafolyatás mellett forraljuk, a viz azeotróp desztillációval történő eltávolítása mellett. Ezután az elegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers enamint 250 ml dioxánban oldjuk, majd az oldathoz 31,3 ml (502 mmól) metil-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott barna, szilárd anyagot újra 250 ml dioxánban oldjuk, majd az oldathoz 47 ml vizet és 1,9 ml ecetsavat adunk. A keveréket 3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetát és viz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, 1 n sósavval, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített só-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk. A nyersterméket úgy izoláljuk, hogy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot preparativ nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével, 7,5 % etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk, ily módon 12,3 g sárga, olajos l-metil-6,7-diklór-2-tetralont kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Op.: 65 - 67°C.
Analízis:
számított: C: 57,67, H: 4,40, N:
talált:
C: 57,70, H: 4,40,
N:
·*· ·«
- 44 • · · · · · · • ·· · ··· ··· • · · · 1 ······· ·· ·· (13. reakcióvázlat)
Dean-Stark feltéttel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott, 250 ml-es lombikban 2,0 g (8,7 mmól) 1-metil-6,7-diklór-2-tetralont oldunk 150 ml toluolban. Az oldathoz 1,2 ml (9,6 mmól) (S)-(-)-fenil-etil-amint adagolunk, majd a keveréket 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztilláció segítségével eltávolítjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers enamint 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 780 μΐ (9,6 mmól) akriloil-kloridot adagolunk egy részletben. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadagolásával leállítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 25 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 2,3 g színtelen, habos anyagot kapunk.
| MS-spektrum, m/e: | 385. | ||
| Analízis: | |||
| számított: C: | 68,4, | H: 5,48, | N: 3,63; |
| talált: C: | 68,39, | H: 5,35, | N: 3,56. |
·«
8. példa (-) -(4aS)-(lObS)-8,9-Diklór-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo/f/kinolin-3-on (14. reakcióvázlat)
Nitrogéngáz bevezetővel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott, 250 ml térfogatú lombikban oldunk 2,8 g (7,2 mmól) korábban előállított enamin-vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavban. A világossárga oldathoz 20 ml trietil-szilánt adagolunk, majd az elegyet 4,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kétszer pentán segítségével eldolgozzuk, és igy szilárd anyagot nyerünk. A szilárd terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályositjuk, ily módon 730 mg fehér, kristályos terméket kapunk.
Op.: 196 - 198°C.
MS-spektrum, m/e: 283.
| alfa/D/589: | -111,1° (c = | 1,0, | chci3). | |
| alfa/D/365: | -378,7° (c = | 1,0, | CHCI3). | |
| Analízis: | ||||
| számított: | C: 59,17, | H: | 5,32, | N: 4,93; |
| talált: | C: 58,91, | H: | 5,22, | N: 4,84. |
·· ···· ·· “ · • · · * · .
• 4·· ··· ··♦ * • · ♦ · * ··«· ·♦♦ ·· ·· *
9. példa ( + )- (4aR)-(lObS)-8,9-Diklór-10b-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo/f/kinolin-3-on /(IX)/
A vegyületet a 7. példa 4. lépésének, továbbá a 8.
példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az S-(-)-fenetil-amin helyett (R)-(+)-fenetil-amint alkalmazunk.
Op.: 195 - 198°C.
MS-spektrum, m/e: 283.
alfa/D/589: 97,1° (c = 1,0, CHC13).
alfa/D/365: 329,8° (c = 1,0, CHC13).
Analízis:
számított: C: 59,17, H: 5,32, N: 4,93;
talált: C: 59,14, H: 5,13, N: 4,77.
10. példa (4aR)-7-Acetamido-10b-metil-4-(R-alfa-metil-benzil)-
1,2,3,4-tetrahidro-benzo/f/-l-piridin-3-on (15. reakcióvázlat)
Dean-Strak feltéttel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott, 250 ml-es lombikban oldunk 1,7 g (8,4 mmól) l-metil-5-acetamido-2-indanont 150 ml toluolban.
• ·· ·
Ezután az oldathoz 1,2 ml (9,6 mmól) (R)-(+)-fenetiamint adagolunk, majd a keveréket a víz azeotróp desztillációjával történő eltávolitásval 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers enamin terméket 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz egy részletben 747 μΐ (9,2 mmól) akrlloil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadagolásával leállítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 3 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Ily módon 1,35 g habos terméket kapunk.
| MS-spektrum, | m/e: | 360. | |||
| Analízis: | |||||
| számított: | C: | 76,64, | H: 6,71, | N: 7, | 77; |
| talált: | C: | 76,80, | H: 6,78, | N: 7, | 57 . |
11. példa (-)-(lObS)-8-Bróm-10b-metil-4-(S-alfa-metil-benzil)1,2,3,4,6,lOb-hexahidro-benzo/f/kinolin-3-on (16. reakcióvázlat)
1-es, egynyaku, mágneses keverővei és száritócsővel ·· ·· ·«·· · « · * <·· «*· · • · · «· »« · ellátott lombikban 100 g (465 mmól) 4-bróm-fenil-ecetsavat oldunk szobahőmérsékleten, 100 ml (1,37 mól) tionil-kloridban. Az oldatot 12 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. így halványszinü, olajos 4-bróm-fenil-acetil-kloridot kapnk (108 g), amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
(17. reakcióvázlat)
1 térfogatú, háromnyaku, hőmérővel, nitrogéngáz bevezetővel és mechanikai keverővei ellátott gömblombikban szuszpendálunk 123,9 g (930 mmól) alumínium-klóridőt 800 ml diklór-metánban. A szuszpenziót -75°C hőmérsékletre hütjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 108 g (465 mmól) fent előállított savklorid 200 ml diklór-metánban készült oldatot. A reakcióelegyet -20°C hőmérsékletre melegítjük, majd etilén-gázzal reagáltatjuk. A gázt 15 percen át gázelosztó csövön keresztül vezetjük a keverékbe. Ezen idő alatt a reakció hőmérséklete 10°C-ra emelkedik. A beadagolást ekkor leállítjuk, és a hütőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, és 500 g jeget adagolunk hozzá. Az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 1 n sósavval, vízzel, majd végül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A 107,1 g .··. :··♦ .*·. .·% ··” • ··· ·♦· ··· · » ♦ · · · ··»· 4·« ·· ·· * kapott nyersterméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
(18. reakcióvázlat)
Nitrogéngáz bevezetővel, Dean-Stark feltéttel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott, 1 1-es lombikban 104,7 g (465 mmól) 7-bróm-2~tetralont oldunk 1500 ml toluolban. Az oldathoz 58,2 ml (697 mmól) pirrolidint adunk, majd a keveréket a víz azeotróp desztillációval történő eltávolítása mellett 4 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers enamint 700 ml dioxánban oldjuk, majd az oldathoz 174 ml (2,8 mmól) metil-jodidot adagolunk A keveréket 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott barna, szilárd maradékot 250 ml dioxánban újra oldjuk, majd az oldathoz 47 ml vizet és 1,9 ml ecetsavat adagolaunk. A keveré két 3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetát és viz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, 1 n sósavval, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telitett só-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd a nyersterméket úgy izoláljuk, hogy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket preparativ nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével, 5 % etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat .··. :»·· .··. ζ·. ···* ,· ···, ··; **j .· egyesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon 70,5 g barna, olajos l-metil-7-bróm-2-tetralont kapunk.
(19. reakcióvázlat)
Dean-Stark feltéttel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott, 500 ml-es lombikban 16,0 g (66,9 mmól) 1-metil-
7-bróm-2-tetralont oldunk 300 ml toluolban. Az oldathoz 8,63 ml (66,9 mmól) (S)-(-)-fenil-etil-amint adagolunk, majd a keveréket 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztilláció segítségével eltávolítjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers enamint 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz egy részletben 5,7 ml (70,2 mmól) akriloil-kloridot adagolunk. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadagolásával leállítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen, 20 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 9,9 g sárga, habos anyagot kapunk.
12. példa (-)-(4aS)-(lObS)-8-Bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidro-benzo/f/kinolin-3-on (20. reakcióvázlat)
- 51 Nitrogéngáz bevezetővel, mágneses keverővei és kondenzáló hűtővel ellátott 250 ml térfogatú lombikban oldunk 9,9 g (25 mmól) korábban előállított enamidot 37,5 ml trifluor-ecetsavban. A világossárga oldathoz ezután 30 ml trietil-szilánt adagolunk, majd a keveréket 4,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kétszer pentánnal eldolgozzuk, és így szilárd anyagot nyerünk. A szilárd terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályositjuk, és igy 730 mg fehér, kristályos anyagot kapunk.
Op.: 159°C.
| MS-spektrum, | m/e: 293. | ||
| alfa/D/5θ9: | -99,31° (c = | 1,0, chci3). | |
| alfa/D/365: | -338,3° (c = | 1,0, chci3). | |
| Analízis: | |||
| számított: | C: 57,16, | H: 5,48, | N: 4,76; |
| talált: | C: 57,29, | H: 5,71, | N: 4,74. |
13. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-8-Bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidro-benzo/f/kinolin-3-on / (X) /
- 51 A terméket a 11. példa 4. reakciólépése szerinti, valamint a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az (S)-(-)-fenil-etil-amin helyett (R)-(+)-fenil-etil-amint alkalmazunk.
Op. : 167°C.
MS-spektrum, m/e: 293.
alfa/D/589: 112,13° (c = 1,0, CHCI3).
alfa/D/365: 304,28° (c = 1,0, CHCI3).
Analízis:
számított: C: 57,16, H: 5,48, N: 4,76;
talált:
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Heteroannulációs eljárás az (I) általános képletű, nem racém vegyület előállítására, aholR1 jelentése királis segédcsoport, a B vonal egy kettőskötést egészít ki,R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, 1-6 szénatomos aril-alkilidén-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilidéncsoport, 4-12 szénatomos cikloalkil-alkilidén-csoport, ahol az arilcsoport az alkilidéncsoport és a cikloalkilcsoport vagy cikloalkilidéncsoport szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituens lehet 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szülfinil-csoport, N- vagy Ν,Ν-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 • · • · · ·- 54 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, alkanoilcsoport, aroilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és a szubsztituens lehet 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,R2 és R2 jelentése együttesen lehet két-, három- vagy négy-tagu -kondenzált gyürürendszer, amely 0-6 heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi55 • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · ······· · · ·· ·-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport,3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,R^ és R4 jelentése együttesen lehet két-, három- vagy négy-tagú -gyürürendszer, amely 0-6 heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely rendszer szubsztituenst tártál• ··· ··· ··· · • · · · · ············- 56 mazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3 és R4 együttes jelentésű, akkor R2 és R3 nem lehet együttes jelentésű,R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfo57 ··· · · e * · • ··· ··· ··· · • * · · · ······· ·· ·♦ · nil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, r6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az arilcsoport, alkilcsoport és • ··· ··· ··· · • · · · · * ···········«- 58 cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, vagy r6 és R7 jelentése együttesen kettő-, három- vagy négy-tagú -gyürürendszer, amely 0-6 heteroatomot tártál-máz, amely heteroatomok lehetnek nitrogénatom, oxigénatom és kénatom, és amely rendszer szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, oxocsoport, ariloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, N- vagy N,N-dialkil-amino-karbonil59 • ·«· t ·· ··· · • · t e · ······· ·« «♦ ·-csoport, aril-amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, azzal j ellemezve, hogy a (II) általános képletü enamint- ahol az általános képletben r8 jelentése R4 jelentésével megegyező,R^ jelentése R2 jelentésével megegyező, azzal feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése alkilidén-kapcsolt csoport, R^ jelentése a megfelelő alkil-kapcsolt-csoport reagáltatunk egy (III) általános képletü akriloil-származékkal, ahol az általános képletbenX jelentése hasadó csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, aholR2 és R3 jelentése együttesen egy kondenzált gyürürendszer, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, aholR1 jelentése 1-fenil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol- 60 R1 jelentése 1-fenil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 j elentése királis segédcsoport,R5 j elentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 j elentése metilcsoport, és j elentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport,1-3 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, al kil-amino-karbonil-csoport, dialkil-amino-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, alkil-szulfinil-csoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport,1-3 szénatomos alkil- vagy dialkil-amino-csoport, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport vagy 1-3 szénatomos halo-alkil-csoport, és jelentése 1 vagy 2, azzal el lemezve, hogy az (V) általános képletű enamin vegyületet a (VII) általános képletű akriloil-származékkal rea gáltatjuk, ahol jelentése hasadó csoport.
- 6. Eljárás acilezett aminocsoportról vagy karbonilcsoport mellett található heterociklusos nitrogénatomról 1-fenil-etil-csoport eltávolítására, azzal j ellemezve, hogy az 1-fenil-etil-csoporttal szubsztituált vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy az 1-fenil-etil-csoportot egy acilezett amino csoportról távolitjuk el.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-fenil-etil-csoportot egy heterociklusos nitrogénatomról távolitjuk el.
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve, hogy az 1-fenil-etil-csoportot egy telítetlen benzokinolinonról távolitjuk el.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86357492A | 1992-04-03 | 1992-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300927D0 HU9300927D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64338A true HUT64338A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=25341325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300927A HUT64338A (en) | 1992-04-03 | 1993-03-30 | Method for hetero-annulation |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0564193A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0680639A (hu) |
| KR (1) | KR930021619A (hu) |
| BR (1) | BR9301380A (hu) |
| CA (1) | CA2092782A1 (hu) |
| HU (1) | HUT64338A (hu) |
| IL (1) | IL105168A0 (hu) |
| MX (1) | MX9301703A (hu) |
| TW (1) | TW224091B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL113808A (en) * | 1994-05-26 | 1998-12-06 | Lilly Co Eli | Synthesis of enantiomeric benzoquinolinones |
| US5574160A (en) * | 1994-05-26 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Syntheis of benzoquinolinones |
| US5578724A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[f]quinolinones |
| US5955471A (en) * | 1998-01-13 | 1999-09-21 | Sk Corporation | Tetrahydroisoquinolinealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| EP1105133A4 (en) * | 1998-07-29 | 2002-03-27 | Merck & Co Inc | TRICYCLIC CONNECTIONS |
| US6770658B2 (en) | 1998-09-09 | 2004-08-03 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT51275A (en) * | 1988-01-26 | 1990-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-03-25 TW TW082102234A patent/TW224091B/zh active
- 1993-03-25 IL IL105168A patent/IL105168A0/xx unknown
- 1993-03-26 MX MX9301703A patent/MX9301703A/es unknown
- 1993-03-26 CA CA002092782A patent/CA2092782A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-26 EP EP93302389A patent/EP0564193A1/en not_active Withdrawn
- 1993-03-30 KR KR1019930005129A patent/KR930021619A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-30 HU HU9300927A patent/HUT64338A/hu unknown
- 1993-03-31 BR BR9301380A patent/BR9301380A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-31 JP JP5074102A patent/JPH0680639A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0680639A (ja) | 1994-03-22 |
| EP0564193A1 (en) | 1993-10-06 |
| HU9300927D0 (en) | 1993-07-28 |
| KR930021619A (ko) | 1993-11-22 |
| BR9301380A (pt) | 1993-10-13 |
| IL105168A0 (en) | 1993-07-08 |
| CA2092782A1 (en) | 1993-10-04 |
| MX9301703A (es) | 1993-10-01 |
| TW224091B (hu) | 1994-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004251830B2 (en) | Pyrido[2, 1-A]-isoquinoline derivatives as DPP-IV inhibitors | |
| EP0529688B1 (en) | Azaspiro(n,m)alkanes and diazaspiro(n,m)-alkanes | |
| AU702415B2 (en) | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| US5834454A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP5643818B2 (ja) | Ｋａｔｉｉ阻害剤としての二環式および三環式化合物 | |
| JPH0819099B2 (ja) | アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 | |
| EP0106489A2 (en) | Antibacterial agents | |
| EP0266576A2 (en) | 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents | |
| IE58742B1 (en) | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds | |
| JP2008507543A (ja) | 抗細菌剤 | |
| EP0202763B1 (en) | 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents | |
| US5254685A (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
| US5837705A (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| NZ225421A (en) | 8,9-annelated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives, preparations thereof and pharmaceutical compositions | |
| WO1993013101A1 (fr) | Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR0163413B1 (ko) | 신경이완성 퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a] 피라진 | |
| HUT64338A (en) | Method for hetero-annulation | |
| JPH04230685A (ja) | インドロナフチリジン類 | |
| US5399553A (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same | |
| JP2003507453A (ja) | ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の調製の為の合成経路 | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |