HUT54044A - Process for producing intranasal composition containing fisostigmine and arecoline - Google Patents
Process for producing intranasal composition containing fisostigmine and arecoline Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54044A HUT54044A HU901876A HU187690A HUT54044A HU T54044 A HUT54044 A HU T54044A HU 901876 A HU901876 A HU 901876A HU 187690 A HU187690 A HU 187690A HU T54044 A HUT54044 A HU T54044A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- arecoline
- physostigmine
- composition
- nasal
- formulated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ELJÁRÁS PIZOSTIGMINT ÉS AREKOLINT TARTALMAZÓ
INTRANAZÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok
Peltatálók:
HUSSAIN Munir Alwan, Wilmington, Delaware
MOLLICA Joseph A., Montchanin, Delaware
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1990. 03. 28.
Elsőbbsége: 1989. 03. 28. /329 932/j Amerikai Egyesült
Államok
G9331-1739-GT • · • ·
- 2 A találmány intranzális gyógyszerészeti kompozíciókkal foglalkozik, elsősorban olyanokkal, amelyek fizostigmint és arekolint tartalmaznak. Ezen kívül a jelen találmány ismerteti az antikolinerg gyógyszerek túladagolásának kezelését, a szerves foszfátok által okozott mérgezések megelőzését, és bizonyos felfogási hiányosságok kezelését ezekkel a kompozíciókkal. Ezen kívül ez a találmány vonatkozik olyan tartályokra is, amelyek képesek a jelen találmány szerinti intranazális kompozíciók szolgáltatására orrcseppekként vagy orrpermetként vagy márt adagú orr-permetként.
A fizostigminről, amely egy acetil-kolinészteráz gátló anyag, és az arekolinról, amely egy muszkarin agonista, már kimutatták, hogy javítják a pre-szenilis Alzheimer kórt bizonyos betegekben, amikor intravénás infúzióban adják be. Korábban beszámoltak arról, hogy az acetil-kolin esetleg részt vehet a rendszeres tanulási- és memóriazavarokban, lásd pl. Christie és munkatársai : Brit. J.Psychiat. 138, 46 /1981/. Sitaram és munkatársai Science 201, 274 /1978/ beszámoltak arról, hogy az arekolin jelentősen fokozza a rendszeres tanulást a normális emberekben. Christie ée munkatársai /fentebb idézett munka/ megvizsgálták a fizostigmin és az arekolin hatékonyságát a pre-szenilis Alzheimer kórban szenvedő betegekben, összehasonlítva a normális páciensekkel. Christie és munkatársai felfedezték, hogy javulás áll fenn a kép-feli smeresi vizsgálatban 0,375 mg fizostigmin és 4 mg arekolin intravénás beadása után. A javulás irányába mutat a fizostigmin adagjának növelése 0,25 mg-ról 0,75 mg felé, • · · ·
- 3 2 mg arekolin mellett. Christie és munkatársainak tanulmányában a betegek többségénél a javulás csak gyenge volt, két betegnél viszont nagyon határozott.
A 4,647,530 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás /Roszkowski, 1987. március 3·/ kitanitást ad a szekoverin és rokon vegyületei alkalmazásáról az Alzheimer kór kezelésében. A találmány szerinti vegyületeket együtt lehet használni számos más vegyülettel, pl arekolinnal és fizostigminnel, és parenterálisan vagy orálisan lehet beadni vagy nazálisán lehet bejuttatni a tüdőkbe aeroszolos kiszerelési formában.
A fizostigmin jelenleg csak parenterális adagolási formában kapható a piacon /AntiLirium, Forest Pharmaceuticals/, és indikációja szerint ez megfordítja az antikolinerg szindrómát kialakítani képes gyógyszerek, pl. az atropin, a belladonna alkaloidok más származékai, triciklikus antidepresszán sok, fenotiazinok, antihi és diazepám, klinikai vagy toxikus adagjai által okozott CNS /központi idegrendszeri/ hatást. A fizostigminről azt is kimutatták, hogy véd az acetil-kolinészteráznak szerves foszfátok által okozott gátlása ellen, amint ezt Singh és munkatársai kimutatták £life Scien-
szatban féregüzőként. Az arekolin biológiailag nem hozzáférhető orális beadás után, ezért parenterálisan kell beadni, hogy hatékony legyen.
Az arekolin és fizostigmin intravénás beadása nem teszi lehetővé a gyógyszerek ön-beadását. A fizostigmin ön-beadása • · • ·
- 4 szabályozott eljárással kis dózisoknál előnyös lenne, különösen akkor, amikor valamely felfogási hiányosságot, pl. pre-szenilis Alzheimer kórt kezelnénk nem-klinikai elhelyezés mellett. Ezeknek a termékeknek az intranazális beadásáról kimutatták, hogy biológiailag hasonlóképpen hozzáférhető, mint a parenterális beadás. Ezért szükség van olyan kényelmes adagolási forma kifejlesztésére ezeknek a gyógyszereknek a beadására, hegy éppen olyan hatékonyak legyenek, mint a parenterális beadási forma.
A jelen találmány szerinti hatékony vegyületek között találjuk a.z /1/ képletű fizostigmint, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, és a /11/ képletű arekolint vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját.
A fizostigmin általában vagy szalicilát, vagy szulfát sók formájában kapható. Az arekolin általában hidrobromid vagy hidroklorid sók formájában kapható. Alkalmas sókat képezhetünk az alábbi savak valamelyikének hozzáadásával az aktiv vegyüléthez: sósav, főszfórsav, brómhidrogénsav, borkősav, szalicilsav, és kénsav.
A jelen találmány szerinti vegyületeket beszerezhetjük a kereskedelemből, vagy szintetizálhatjuk ismert eljárásokkal. A fizostigmin hemiszulfát és az arekolin hidrobromid kereskedelmi forgalomban kaphatók, pl. a Sigma Chemical Companytól /St. Louis, Missouri/
A jelen találmány a fenti vegyületek intranazális bejuttatását célozza meg. Az aktiv vegyületeket O,5-14O/Ug/kg dózistartománybán /fizostigminnél/, illetve 0,5-300 /Ug/kg dó• · • · • ·· ·· · · · • · ·· · · · · · ···· · · ·· ·· ··
- 5 zistartományban /arekolinnál/ adhatjuk be. Az előnyös dózis* tartomány mindkét vegyületnél mintegy 10-30 /Ug/kg.
Az aktív vegyületek kompozícióit intramazálisan úgy adhatjuk be, hogy a gyógyszer megfelelő kiszerelését készítjük el olyan eljárások közül választva, amelyek ismeretesek azok számára, akik a szakterületen jártasak. A kiszereléshez előnyösen megfelelő nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható alkotórészeket alkalmazunk, amelyek izotóniásak az orrváladékkal. A megfelelő hordozó kiválasztása függ a kívánt nazális adagolási forma természetétől /pl. oldat vagy szuszpenzió/, valamint függ a beadás mechanizmusától is /pl. permet vagy cseppek/.
Az orr-permetek különböző gyógyszerek oldatai és szuszpenziói vizes hordozókban, amely permeteket az orr nyálkahártyájához porlasztó vagy ködképző segítségével juttatjuk el. Az orrcseppek oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket az orrba gyógyszercsepegtető segítségével juttatunk el. Az orrba adagolás formáiról további részletes ismerhetők meg az alábbi irodalmi helyen: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás /1985/, amely ezen a szakterületen standard munka.
A jelen találmány csak azokra az intranazális kiszerelési formákra vonatkozik, amelyek a gyógyszereknek az orr nyálkahártyáján való alkalmazásához működnek, és nem vonatkozik az olyan kiszerelésekre, amelyek az emésztőrendszeren keresztül működnek. Ennek megfelelően a jelen találmány előnyös nazális adagolási formái az orrcseppek és orr-permetek.
• ♦ • · · • · • ·· · ·· • · · · · • · · · · · ·· · · · ·
A nazális készítmények általában nagy mennyiségű vizet tartalmaznak az aktív alkotórészen kívül. Jelen lehetnek még kisebb mennyiségben más adalékanyagok is, pl. pH-beállitók, emulgeáló vagy diszpergáló szerek, konzerválószerek, felületaktív anyagok, kocsonyásító anyagok, vagy pufferelő anyagok. A kiszerelési forma, legelőnyösebben izotóniás az orrváladékkal
A jelen találmány orrcs^pjeire vagy orr-permeteire példa lehet az alábbi:
Aktiv gyógyszer Nátrium-acetát
0,02-15 g
0,300
Metil-paraben
0,100
Propil-paraben
Sósav vagy nátrium0,020 hidroxi d a kívánt pH beállításáig
Tisztított víz
Nátrium-klorid
100 ml-ig az izotóniás állapot eléréséig
A j elen találmány kiszerelési formáiban még számos variáció létezhet, igy pi
1., más savak vagy bázisok alkalmazása a pH beállítására;
szer, pl. szorbit,
2·, más, izotóniás állapotot kialakítóglicerin vagy glükóz alkalmazása ; 3., más antimikrobiális konzerváló szer, pl. további para-hidroxi benzoesav észterek, szorbátok, benzoátok, propionátok, klór-bu tanol, fenil-etil-alkohol, benzalkónium klorid, és higgny-vegyületek alkalmazása; 4., más, viszkozitást kialakit^szerek, pl. nátrium-karboxi-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, polivinil-alkohol és más gyanták alkalmazása; 5., alkalmas abszorpció-fokozok alkalmazása; 6., sta• · • · • ·· ·· · ·· • · · · ·· ·· · ···· ·♦ ·♦ ·· ·· bilizáló szerek, pl. antioxidánsok, mint biszulfitok és aszkorbátok, és fém-kelát képzők, pl. nátrium-EDTA, alkalmazása.
A fenti készítményeket beadhatjuk csepp formájában, vagy vizes alapú orr-permet, adott esetben mért adagú orr-permet formájában. A szolgáltandó oldat vagy szuszpenzió térfogata adagonként 5-400 /Ul, előnyösen 50-150 ^ul között van. A jelen találmány szerinti oldatokhoz vagy szuszpenziókhoz a megfelelő csomagolások között találjuk /de találmányunk nemcsak ezekre korlátozódik/ e megfelelő csepegtető vagy pumpáló üvegcséket, egyszeri használatú csomagolásokat, műanyag palackokat permetező szeleppel, és a kézi, mérhető adagú pumpákat.
A nazális adagolási formákhoz alkalmas csomagolószereket részletesen tárgyalja az alábbi szakkönyv: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás /1985/, amely standard munka ezen a szakterületen.
A fenti vegyületek, amelyeket in vivő átvizsgáltunk, nazális kompozíció ?a adunk példát az alábbiakban. A részek és százalékok mindenütt tömegrészeket illetve százalékokat jelentenek, hacsak másképpen nem jelezzük.
PÉLDÁK
In vivő tanulmányok fizostigminnel és arekolinnal
Hím Lewis patkányokat, amelyek mintegy 300 grammosak, érzéstelenítünk pentobarbitallal /50 mg/kg i.p,/. A juguláris vénát kanüllel nyitjuk és egy fecskendőt rögzítünk benne egy háromrészes csapon keresztül a vér és az arekolin nazális beadásához bemetszést végzünk az állaa z , tok nykán és a tracheába polietilén /PE/ csővel ellátott kanült • · · · · · ·· · • · · · · · · · • · ·· ·· ·· · ···· ·· ·· ·· · ·
- 8 vezetünk be. Zárt csövet iktatunk be az ezofáguson keresztül az orrüreg hátsó részébe. Az orrpadlási átjárót elzárjuk valamely ragasztószerrel abból a célból, hogy elejét vegyük a gyógyszer átvezetésének az orrüregből a szájba. Fizostigmin hemiszulfát / amelyet a Sigma Chemical-tól, St.Louis, Missouri, szerzünk be / vizes oldatából olyan adagot vezetünk be az orrüregbe, amely 200 /Ug/kg fizostigmin-bázisnak felel meg, és a bevezetést 150 /Ul/kg térfogatban végezzük olyan Hamilton fecskendővel, amelynek végére PE cső van rögzítve. Az arekolin hidrobromidnál / amelyet a Sigma Chemical-tól, St.Louis, Missouri, szerzünk be/ 2 mg/kg-os dózisnak megfelelő vizes oldatot vezetünk be 150 /Ul/kg térfogatban. A juguláris kanülön keresztül 1 ml-es vérmintákat veszünk és helyettesítjük azonos térfogatú friss vérrel minden mintavétel után az idő függvényében. Fizostigmin intravénás beadásával ugyanolyan adagot / 200 /Ug/kg/ injektálunk a femorális vénán át, mint a nazális beadásnál, 1 ml/kg térfogatban. Az arekolin hidrobromid intramuszkuláris beadásánál az adag 1 mg/kg 1 ml/kg térfogatban, a biceps femorisba beadva. A vérmintákat heparinizált kémcsövekbe gyűjtjük össze, Fizostigmin esetében a csövek tartalmaznak még 50/Ul/ml neostigmin bromidot /mint a fizostigmin stabilizálój át./ A plazmát azonnal elkülönitjük és fagyasztva tároljuk.
Analitikai eljárások a fizostigminhez és az arekolinhoz,
A fizostigmin plazmában való meghatározására szolgáló analitikai eljárás a Brodie és munkatársai által leirt eljárás [j. Chromatogr. 415.423-431 /19 87/J módosítása. Plazma mintákat /0,5 ml/ pipettázunk extrakciós csövekbe, és 3,3• · • ·· · · · · · • · · · ·· ·· · ···· ·· «· ·· ··
-9-bisz/4-piridil-metil/-l-fenil-indolin-2-on, mint belső standard vizes oldatának /1,5 /Ug/ml/ 0,2 ml-ét, etil-acetát 2 ml-ét és 3,5 %-os nátrium-karbonát oldat 0,2 ml-ét adjuk hozzá. A csöveket mechanikusan rázatjuk 0,5 percig, majd 5 percig centrifugáljuk. A szerves réteget azután átvisszük 12 x 75 ml-es csövekbe, szárazra pároljuk nitrogén-áram mellett, és a maradékot 0,2 ml acetonitrilben felvesszük. Mechanikus rázatás után /2 perc/ alikvotokat /125 /Ul/ elemzünk nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával /HPLC/ kettős detektáló rendszert alkalmazva, ahol a fizostigmin kimutatása fluorimetriás detektorrral, mig a belső standard kimutatása ultraibolya /u.v./ detektorral történik.
Az elkülönítést 25 cm x 4,6 mm-es fordított fázisú oszlopon /Zorbax Οθ, Du Pont/ szobahőmérsékleten érjük el, amely oszlop egy Οθ-cal töltött védőoszlophoz van rögzítve. A mozgó fázis 0,2 mól/1 ammónium-acetát- -acetonitrilt /2:3/ tartalmaz, amely trietil-aminnal pH 8,2-8,3-ra van beállítva, és a mozgó fázis 1,5 ml/ perc áramlási sebességgel halad. A fizostigmin kimutatása fluorimetriás detektorral /Spectsoflow 980 Programmable ELuorescence Detector, Kratos/ történik, amely 254, illetve 320 nm gerjesztési és kibocsátási hullámhosszon működik. A belső standard kimutatása u.v. detektor készlettel /Lambda-Max Model 481 LC Spectrophotörnetér, Matere készülék/ történik 254 nm-nél. Fízostigminre és a belső standardra tipikus retenciós idők 6,8 illetve 4,5 perc.
A HPLC rendszer további komponensei egy Waters 590 programmozható HPLC szivattyú, egy automatikus mintavevő /Maters WISP 710 B/ és egy rögzítő integrátor /Hewlett-Packard Modell 3393A/.
• · • ·
- 10 • · ·· ·*
Az analitikai eljárást arekolin meghatározására plazmában gázkromatográfiával— tömegspektrometriával /GC - MS/ hajtjuk végre oldószeres extrahálás után, olyan eljárást alkalmazva, amely hasonlatos ahhoz, amelyet Beil és munkatársai leirtak ^Drug Develop Rés. 2» 203-212 /1986/J. Belső standardként nikotint alkalmazunk. Ebben az eljárásban 50 ml kloroformos nikotin-oldatot /1,5 /Ug/ml/ és 50 ^ul 10%-os /kloroformban/ trietil-amint adunk 0,5 ml hideg plazmához 5 ml-es, csavaros kupakkal ellátott kémcsőben. A csőveket Vortex készüléken 1 percen át kevertetjük, majd 10-15 percen át kevertetjük. A szerves réteget azután eltávolitjuk, mikroampullába helyezzük és lezárjuk perfluor-etilén fóliával, pl. Teflonnal az elemzés időpontjáig.
A GC-MS elemzést HP-1 oszlopot alkalmazva hajtjuk végre. /kereszt-kötött metil-szilikon, 12 m x 0,2 m x 0,33 /Um film>vastagság/. 2 ml-es alikvotokat injektálunk az oszlopba hasitásmentes módon. Hordozó gázként héliumot alkalmazunk. A kimutatást úgy végezzük, hogy gázkromatográsiás elektron-
Az arekolin kimutatásának határa 15 ng/ml.
1. PÉLDA
A fizostigmin nazális abszorpciója
A nazálisán beadott fizostigmin gyorsan abszorbeálódik /tmax = 6,5 +/~ 1,7 perc/. A maximális plazma-koncéntráció /Cmax = 86 +/- 5 ng/ml/ a nazális beadás után kisebb, mint intravénás beadás után. A fizostigmin félélettartama a plaz• · e · • · · ·· · · · • · ·· ·· · · · ···· ·· ·♦ ·· *·
-Ilmában 36+/- 16 perc, hasonló, mint amelyet intravénás beadásnál megfigyelünk. A biológiai hozzáférhetőség orron át a plazma szint-idő görbe alatti terület átlagos arányából kalkulálva /utalunk az 1. Táblázatra, AUC/ £/nazális/intravénás/ x ÍOO] 97 %. Ennek megfelelően az orron át bevezetett fizostigmin teljes mértékben hozzáférhető biológiailag és kisebb maximális plazma-koncentrációt mutat, mint az intravénásán beadott fizostigmin. A kisebb Cmax előnyös lehet a toxicitás csökkentésében.
1. TÁBLÁZAT
A fizostigmin farmakokinetikai paraméterei patkányokban azonos dózisok /200 /Ug/kg / intravénás / n=7 patkány / és intranazális / n=7 patkány / beadása után
| Átlag | Cmax /ng/ml/ | tmax /min/ | |
| Beadási mód | AUC /ng-min/ml/ | ||
| Intravénás | 2413 | - | - |
| Intranazális | 2336 | 86±5 | 6,5+1,7 |
| 2 perccel | az injekció után az | átlagos plazma | koncentráció |
125 +12,5 ng/ml
2.PÉLDA
- 12 Arekolin nazális beadása
A plazma arekolin koncentrációját a vegyület i.m. beadása után határozzuk meg. Az intranazális az arekolin nagyon gyorsan abszorbeál /tmax = 3 gyorsabban, mint az i.m. beadás után /tmax = 13,3 nazális és beadás után /1,6 perc/, -/ 6,2 perc/.
Az arekolin félélettartama a plazmában 2 +/- 0,6 perc, és ugyanaz i.m. beadás után 5,4 +/- 1,1 perc. Nem tudjuk, hogy az abszorpció miért lassabb az i.m. beadás után. A biológiai hozzáférhetőség, amelyet a plazmaszint-idő görbe /AUC/ alatti terület arányából kalkulálunk, amint ezt a 2· táblázatban bemutatjuk £/nazális/intramuszkuláris/ X ÍOO], 85 %· A külön in situ-in vivő tanulmányok patkányokban - amelyet úgy hajtunk végre, hogy az egyik orrlyukon arekolint adunk be és a másik orrlyukon mossuk ki az idő függvényében - nem mutatnak maradék arekolint az orrban 15 perccel az adagolás után. /Végeztünk bólusz i.v. tanulmányokat is, de a patkányok elpusztultak/. Az intranazális és i.m. beadás után egyetlen patkány sem pusztul el. Ennek megfelelően az intranazálisan beadott arekolin nagyon jó biológiai hozzáférhetőséget mutat és nem olyan toxikus, mint az intravénásán beadott arekolin.
· « • · • ·· ·· · ·· • · ·· ·· · ♦ · ··«· ·· ·· ·· ··
- 13 2. TÁBLÁZAT
Az arekolin formakokinetikai paraméterei patkányokban intranazális beadás /2mg/kg arekolin . HBr, n=3 patkány / és intramuszkuláris beadás /1 mg/kg arekolin . HBr, n=3 patkány/ után.
| Beadási mód Adag | AUC /ng-min/ml/ | Cmax /ng/ml/ | tmax /min/ |
| Intramusz-· | |||
| kuláris 1 mg/kg | 4661 ± 1383 | 249 - 22 | 5,3 ± 1,1 |
| Intra- | |||
| nazális 2 mg/kg | 8454 ± 2154 | 1751 ± 523 | 3 ± 1,1 |
·
Claims (12)
1. Eljárás fizostigmin vagy arekolin, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói, vagy mindezek keverékei intranazális beadásra alkalmas kompozíciójának előállítására azzal jellemezve, hogy fizostigminnek, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, vagy mindezek keverékének vizes oldatát vagy szuszpenzióját a gyógyászatban intranazális készítmények előállításához szokásos segédanyagokkal összekeverjük és kívánt esetben olyan adagokban szereljük ki, hogy az adag emlősöknek ne szqgáltasson 140 /Ug/kg-nál több fizostigmint vagy 300 /Ug/ /kg-nál több arekolint.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kompozíciót olyan adagokban szereljük ki, hogy mintegy 0,5 /Ug/kg és 140 /Ug/kg között szolgáltasson fizostigmint vagy mintegy 0,5 /Ug/kg és 300 /Ug/kg között szolgáltasson arekolint.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kompozíciót olyan adagokban szereljük ki, hogy mintegy 10 /Ug/kg és 30 /Ug/kg között szolgáltasson mind fizostigmint, mint arekolint.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kompozíciót 5-400 /U1 közti térfogatú adagokban szereljük ki.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kompozíciót 5-150 /U1 közti térfogatú adagokban sze• · ·· ·
V » · ν » · r élj ük ki.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót orrcsepp formájában szereljük ki.
7. Az 1. és 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót mért adagú orrcsepp formájában szereljük ki.
8. Az 1. és 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót egyetlen adagot tartalmazó orrcsepp formájában szereljük ki.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót orr-permet formájában szereljük ki.
10. Az 1. és 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót mért adagú orr-permet formájában szereljük ki.
11. Az 1. és 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót egyetlen adagot tartalmazó orr-permet formájában szereljük ki.
12. Az 1. és 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az intranazális beadásra alkalmas kompozíciót kézi pumpával szabályozható adagú orr-permet formájában szereljük ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32993289A | 1989-03-28 | 1989-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901876D0 HU901876D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT54044A true HUT54044A (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=23287646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901876A HUT54044A (en) | 1989-03-28 | 1990-03-28 | Process for producing intranasal composition containing fisostigmine and arecoline |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0389975A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02286618A (hu) |
| KR (1) | KR900013966A (hu) |
| AU (1) | AU5226290A (hu) |
| CA (1) | CA2012192A1 (hu) |
| FI (1) | FI901555A0 (hu) |
| HU (1) | HUT54044A (hu) |
| IE (1) | IE901106L (hu) |
| IL (1) | IL93901A0 (hu) |
| NO (1) | NO901421D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ233086A (hu) |
| PT (1) | PT93574A (hu) |
| ZA (1) | ZA902393B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA011238B1 (ru) * | 2007-04-03 | 2009-02-27 | Марвел Лайфсайнсез Лтд. | Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4647580A (en) * | 1985-07-18 | 1987-03-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of Alzheimer's disease |
-
1990
- 1990-03-14 CA CA002012192A patent/CA2012192A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-23 EP EP90105516A patent/EP0389975A1/en not_active Withdrawn
- 1990-03-26 NZ NZ233086A patent/NZ233086A/en unknown
- 1990-03-27 JP JP2080590A patent/JPH02286618A/ja active Pending
- 1990-03-27 IE IE901106A patent/IE901106L/xx unknown
- 1990-03-27 KR KR1019900004092A patent/KR900013966A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-27 IL IL93901A patent/IL93901A0/xx unknown
- 1990-03-27 PT PT93574A patent/PT93574A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-28 ZA ZA902393A patent/ZA902393B/xx unknown
- 1990-03-28 FI FI901555A patent/FI901555A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-28 AU AU52262/90A patent/AU5226290A/en not_active Abandoned
- 1990-03-28 HU HU901876A patent/HUT54044A/hu unknown
- 1990-03-28 NO NO901421A patent/NO901421D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL93901A0 (en) | 1990-12-23 |
| HU901876D0 (en) | 1990-08-28 |
| ZA902393B (en) | 1991-11-27 |
| KR900013966A (ko) | 1990-10-22 |
| NO901421D0 (no) | 1990-03-28 |
| CA2012192A1 (en) | 1990-09-28 |
| IE901106L (en) | 1990-09-28 |
| NZ233086A (en) | 1991-06-25 |
| PT93574A (pt) | 1991-01-08 |
| EP0389975A1 (en) | 1990-10-03 |
| JPH02286618A (ja) | 1990-11-26 |
| FI901555A0 (fi) | 1990-03-28 |
| AU5226290A (en) | 1990-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4311369B2 (ja) | ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
| AU2004275490B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergic agent | |
| US20040132761A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| US20060034775A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| JP2002527205A (ja) | アトマイザー用２チャンバーカートリッジ | |
| CN1189096A (zh) | 用于制备无推进气体的雾剂的新颖稳定药物组合物 | |
| JP2005002123A5 (hu) | ||
| US10532049B1 (en) | Parenteral unit dosage form of dihydroergotamine | |
| KR101916928B1 (ko) | 조성물 | |
| MXPA04009818A (es) | Formulacion de aerosol para inhalacion que contiene una sal de tiotropio. | |
| SA01220503B1 (ar) | تركيب قابل للاستنشاق inhalable formulation من محلول يحتوي على ملح تيوتروبيوم tiotropium | |
| HUT54044A (en) | Process for producing intranasal composition containing fisostigmine and arecoline | |
| Krishna et al. | Pharmaceutical development and manufacturing of a parenteral formulation of a novel antitumor agent, VNP40101M | |
| EP0055593B1 (en) | Compositions comprising e-prostaglandins | |
| AU2017317523B2 (en) | Pharmaceutical solution of Asenapine for sublingual or buccal use | |
| AU637801B2 (en) | Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines | |
| US20060153777A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| MXPA04001967A (es) | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona. | |
| MXPA04001748A (es) | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, conteniendo cromoglicato de sodio. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |