HU231097B1 - Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations - Google Patents
Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations Download PDFInfo
- Publication number
- HU231097B1 HU231097B1 HU1600415A HUP1600415A HU231097B1 HU 231097 B1 HU231097 B1 HU 231097B1 HU 1600415 A HU1600415 A HU 1600415A HU P1600415 A HUP1600415 A HU P1600415A HU 231097 B1 HU231097 B1 HU 231097B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pimavanserin
- salt
- monohydrate
- water
- ray powder
- Prior art date
Links
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical class C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 105
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 claims description 147
- -1 pimavanserin cyclamate salt Chemical class 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 31
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 31
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N pimavanserin tartrate Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDRZFINRWCTQV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]urea 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 IXDRZFINRWCTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MTSZXGRNQULHBP-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]urea Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 MTSZXGRNQULHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBISAXZGOMJYHJ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]urea Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 OBISAXZGOMJYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHCWLYFWBZVOM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QNHCWLYFWBZVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N cyclamine Chemical compound O([C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC45OCC6([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CCC2C1(C)C)O)CC[C@@](C[C@@H]65)(C)C=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940081770 pimavanserin tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható pimavanserin sókPimavanserin salts for use in the manufacture of a medicament
A találmány tárgyaThe present invention relates to
Jelen találmány tárgya az 1 képletü l-(4~fltiorbenzil).-l-(1rtnetilpi^^ metilpropoxijbenziljkarmabíd (pimavanserin)The present invention relates to 1- (4-fluorobenzyl) -1-methylpropoxybenzylcarbabide (pimavanserin) of formula 1.
dklamát sója, valamint ennek kristályos formái, és hidrátjai.dclamate salt and its crystalline forms and hydrates.
Jelen találmány tárgya közelebbről a pimavanserin 2 képletű ciklohexíbszultamsavas só (cíklamát) monohidrátjaMore particularly, the present invention relates to the cyclohexyl sultamic acid salt (cyclamate) monohydrate of pimavanserin 2.
A technika állásaState of the art
Ismeretes, hogy az 1 képletű l-(4-fluorbenzilM-(l-mefilpiperídm^^ metilpropoxilbenziljka^ (pimavanserin) a Parkinson- és Alzheímer-kórral társaié pszichózis kezelésére szolgáló, szelektív szerotonin inverz agonista hatásmechanizmusú gyógyszerhatóanyag.It is known that 1- (4-fluorobenzyl-N- (1-methylpiperidyl) methylpropoxybenzyl (pimavanserin) of formula 1 is a drug with a selective serotonin inverse agonist mechanism for the treatment of psychosis associated with Parkinson's and Alzheimer's disease.
SZTNH4 00231747SZTNH4 00231747
Az 1 képletu pimavanserin szerkezetéi először a WO 2004064738 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertették, ebben leírták előállítását, valamint borkősavval képzett sóját is.The structures of pimavanserin of formula 1 were first described in WO 2004064738, the preparation of which and its tartaric acid salt.
A WO 2006036874, WO 2006037043, WO 2007133802, WO 2008144326 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben a pimavanserin. bázisnak és több sójának előállítását ismertetik és ezeket fizikai tulajdonságaikkal jellemzik az alábbiak szerint.In international patent applications WO 2006036874, WO 2006037043, WO 2007133802, WO 2008144326, pimavanserin. The preparation of the base and its several salts is described and characterized by their physical properties as follows.
A WO 2006036874 számú szabadalmi bejelentésben a pimavanserin bázis, valamint cifrát, íumarát („form A” és „form B”), mateát, malát, foszfát, szukcinát, szulfát, és edízilát sóinak előállítását ismertetik. A sókat röntgen-pordiffrakciós adatokkal jellemzik.WO 2006036874 discloses the preparation of pimavanserin base and its salts of citrate, malate (form A and form B), mate, malate, phosphate, succinate, sulfate, and edisylate. The salts are characterized by X-ray powder diffraction data.
A WO 2007133802 számú szabadalmi bejelentésben a pimavanserin bázisnak, és hemitartarát sójának „Form A”, valamint „Form C kristályformájú módosulatának előállítását, tisztítási módjait írják te. Ismertetik a pimavanserint tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyös tulajdonságait is.WO 2007133802 describes the preparation and purification methods of the pimavanserin base and the crystalline form of the hemitartrate salt of Form A and Form C. Advantageous properties of pimavanserin-containing pharmaceutical compositions are also described.
A WO 2008144326 számú szabadalmi bejelentésben a pimavanserin bázis és hemitartarát só előállítását ismertetik. A pimavanserin bázis amorf formája mellett a „Form Y” kristály formájú módosulatának előállítását ismertetik, azzal kiegészítve, hogy a „Form Y krístályformájú bázis termodinamikailag stabil. A pimavanserin hemitartarát só amorf formája mellett az „A, „B, „C, „D”, „E” és „F” kristályformájú módosulatainak előállítását ismertetik, a 0077. bekezdésben azzal kiegészítve, hogy a hemitartarát sók közül a „Form C krístályformájú módosulat a legstabilabb. A bejelentésben a „Fönn C” kristályformájú módosulat stabilitás vizsgálatának számszerű eredményeit is megadják a 0217. bekezdésben. A fenti kristálymódosulatokat röntgen-pordiffrakciós adatokkal jellemzik. A bejelentésben két szennyező szerkezetét ismertetik és azok mennyiségére limitet adnak meg.WO 2008144326 describes the preparation of pimavanserin base and hemitartrate salt. In addition to the amorphous form of the pimavanserin base, the preparation of the crystalline form of "Form Y" is described, with the addition that the crystalline form of "Form Y" is thermodynamically stable. In addition to the amorphous form of the hemitartrate salt of pimavanserin, the preparation of the crystalline forms A, “B,“ C, “D”, “E” and “F” is described, with the addition in paragraph 0077 that modification is the most stable. The notification also gives the numerical results of the stability test for the crystalline modification of "Upper C" in paragraph 0217. The above crystal modifications are characterized by X-ray powder diffraction data. The application describes the structure of two contaminants and sets a limit on their amount.
A találmány rövid ismertetéseBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
A gyógyszeriparban állandó igény, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta, morfológiailag egységes és stabil hatóanyagot. Ez az alapfeltétele annak, hogy együttesen eleget lehessen tenni a gyógyszer formulázási, minőségbiztosítási és törzskönyvi hatósági igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók, polimorfok, hidrátok, szolvátok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szürhetöség, szárithatóság, íableítázhaíóság. Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálható, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes, kellően stabil formát eredményez.There is a constant need in the pharmaceutical industry to be able to produce a pure, morphologically uniform and stable active ingredient in a reproducible manner. This is a prerequisite for meeting the drug's formulation, quality assurance and pedigree regulatory requirements together. It is known that in the case of various salts, polymorphs, hydrates and solvates there are differences in essential properties such as solubility, chemical stability, polymorphic stability, dissolution rate, bioavailability, filterability, drying, and leachability. Furthermore, from the point of view of the economics of production, it is extremely important to produce the product in a process that is industrially feasible, easily reproducible, morphologically uniform and free of impurities, resulting in a sufficiently stable shape.
A találmány szerinti pimavanserin sók létrehozásakor célunk olyan nagy tisztaságú, egységes kristály szerkezetű pimavanserin só előállítása volt, amelynek polimorfiái és kémiai stabilitása, illetve fizikai-kémiai tulajdonságai is előnyösebbek az ismert formákénál, továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállítható, különösen pedig stabilabb, mint a korábban előállított pimavanserín formák közül az Y kristályformájú pimavanserin bázis, valamint stabilabb és higroszkopieitása kisebb, mint a legstabilabbnak bizonyuló „Form C” kristályformájú a pimavanserin hemitartarát só.The aim of the pimavanserin salts of the present invention was to provide a high purity, uniform crystalline pimavanserin salt having polymorphic and chemical stability and physicochemical properties that are superior to known forms, and can be reproducibly and industrially produced, especially more stable than Among the previously prepared forms of pimavanserin, the crystalline form of pimavanserin Y is more stable and has a lower hygroscopicity than the most stable crystalline form of Form C, the hemitartrate salt of pimavanserin.
Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy a pimavanserin bezilát (1:1) „Fonn i”, a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát, a pimavanserin tozilát (1:1) „Form Γζ a pimavanserin tozilát (1:1) monohidrát, a pimavanserin benzoát (1:1) monohidrát, a pimavanserin D-(-)-mandelát (1:1) „Form I” és pimavanserin L-(4)-mandelát (1:1) „Form Γ’ sók előállításával a kitűzött cél elérhető.Surprisingly, we found that pimavanserin besylate (1: 1) “Fonn i”, pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate, pimavanserin tosylate (1: 1) “Form Γζ a pimavanserin tosylate (1: 1) monohydrate, pimavanserin benzoate (1: 1) monohydrate, pimavanserin D - (-) - mandelate (1: 1) "Form I" and pimavanserin L- (4) -mandelate (1: 1) "Form Γ 'salts the goal is achievable.
Ezen sók alkalmasak a pimavanserín só-képzéssel történő tisztítására is.These salts are also suitable for the purification of pimavanserin by salt formation.
A találmány tárgya pimavanserin ciklamát só, valamint ennek kristályos formái és hidrátjai.The present invention relates to the cyclamate salt of pimavanserin and to its crystalline forms and hydrates.
A találmány tárgya szerinti pimavanserin só előnyösenThe pimavanserin salt of the present invention is preferably
- kristályos pimavanserín ciklamát só (1:1) monohidrát, melynek jellemző röntgenpordifírakciós csúcsai a következők: 20 (tót),2 °20): 3,95; 7,90; 17,39; 18,73; 20,85,- crystalline pimavanserin cyclamate salt (1: 1) monohydrate with characteristic X-ray powder diffraction peaks as follows: 20 (lake), 2 ° 20): 3.95; 7.90; 17.39; 18.73; 20.85,
A találmány tárgya továbbá eljárás pimavanserin ciklamát só, valamint ennek kristályos formáinak és hidrátjaínak előállítására, oly módon, hogy pimavanserin bázist vízben, vagy szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében ciklaminsawaí reagáltatunk, majd a képződő pimavanserin sót elkülönítjük.The invention further relates to a process for the preparation of pimavanserin cyclamate salt and its crystalline forms and hydrates by reacting pimavanserin base with cyclamine in water or an organic solvent or a mixture of organic solvent and water and isolating the resulting pimavanserin salt.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely a fentiek szerinti pimavansmn sót tartalmaz.The invention further provides a pharmaceutical composition comprising the pimavansmn salt as defined above.
A találmány tárgya továbbá a fentiek szerinti pimavanserin só a következő neurodegeneratív betegségek valamelyikének kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra: Parkinson-kór ~ ezen belül Parkínson-kórban előforduló pszichózishoz társuló hallucmációk és téveszmék kezelése Huiűington-kőr, Alzheimer-kór, Spinocerebellárís atrófía, Tourette* szindróma, Friedreieh-ataxia, .Machado-Joseph-betegség, Lewy testes betegség, disztónia, progresszív supranuclearis bénulás és frontotemporális demencia.The present invention further relates to a pimavanserin salt for use in the treatment or prevention of any of the following neurodegenerative diseases: Parkinson's disease, including hallucinations and delusions associated with psychosis in Parkinson's disease. , Friedreieh ataxia, .Machado-Joseph disease, Lewy body disease, dystonia, progressive supranuclear palsy, and frontotemporal dementia.
A találmány részletes ismertetéseDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Az egységes „Form Τ’ kristálymódosulatú pimavanserin bázis előállítására megismételtük a WO 2008144326 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokat Az így előállított bázis nagy tisztaságú és a röntgen-pordifífakciós mérési eredmények alapján megfeleltethető a bejelentés szerinti egységes „Form Y” kristálymódosulatú pimavanserin bázisnak.The procedure described in WO 2008144326 was repeated for the preparation of the uniform "Form Τ" crystal modified pimavanserin base.
Az egységes „Form C” kristálymódosulatú pimavanserin hemitartarát só (2:1) előállításúm megismételtük a WO 2008144326 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokat. A 38. példa szerint eljárva, a kapott hemitartarát só nem volt egységes „Form C” kristálymódosulatú, ezért a 44. példában leírtak szerint m etil -etil -ketonban (MEK) szuszpendáltuk a sót Az így előállított só nagy tisztaságú és a röntgempordiffrakciós mérési eredmények alapján megfeleltethető a bejelentés szerinti egységes „Form C” kristálymódosulatú pimavanserin hemitartarát sónak.For the preparation of the uniform Form C crystalline pimavanserin hemitartrate salt (2: 1), the procedures described in WO 2008144326 were repeated. Following the procedure of Example 38, the resulting hemitartrate salt did not have a uniform Form C crystal modification, so the salt was suspended in methyl ethyl ketone (MEK) as described in Example 44. The salt thus obtained was of high purity and X-ray powder diffraction. corresponding to the pimavanserin hemitartrate salt of the uniform crystalline Form C of the application.
Új sóink vizsgálatakor a WO 2008144326 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben jellemzett „Form Y” kristálymódosulatú pimavanserin bázist, valamint „Form C” kristálymódosulatú hemitartarát sót tekintettük referenciának. A referenciaként alkalmazott vegyületeink jól jellemzett Összetételű, nagy kémiai tisztaságú minták, melyek röntgenpordillrakciós adatai megegyeznek a WO 2008144326 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szereplő adatokkal.In the examination of our new salts, the "Form Y" crystalline pimavanserin base and the "Form C" crystalline hemitartrate salt described in WO 2008144326 were considered as references. Our reference compounds are high chemical purity samples with well-characterized composition and X-ray powder diffraction data identical to those in International Patent Application WO 2008144326.
laktál, hidroklorid és acélát. Ezeket azonban gyógyszerkészítés szempontjából nem találtuk megfelelőnek.lactal, hydrochloride and steelate. However, these were not considered suitable for pharmaceutical preparation.
Ezek után különösen meglepő volt, hogy a találmányunk tárgyát képező pimavanserín dklamát só (1:1) monohidrát, továbbá az ismertetett pimavanserín bezilát só (1:1) „Forrni” módosulat, pimavanserín tozilát só (1:1) „Form 1” módosulat, pimavanserín tozilát só (1:1) nmnohidrát, pimavanserín benzoát só (1:1) monohidrát, pimavanserín D-(-)-mandeIát só (1:1) „Form Γ módosulat, és pimavanserín L-(+)-mandelát só (1:1) „Forrni” módosulat polimorfíailag és kémiailag stabilak, valamint reprodukálható és mérernövelhetö módon előállíthatok.Thereafter, it was particularly surprising that the pimavanserin dllamate salt (1: 1) monohydrate of the present invention, as well as the described pimavanserin besylate salt (1: 1) "Forrni" modification, pimavanserin tosylate salt (1: 1) "Form 1" modification , pimavanserin tosylate salt (1: 1) nmnohydrate, pimavanserin benzoate salt (1: 1) monohydrate, pimavanserin D - (-) - mandelate salt (1: 1) „Form Γ modification, and pimavanserin L - (+) - mandelate salt (1: 1) The 'source' modification is polymorphically and chemically stable and can be produced in a reproducible and scalable manner.
A jelen bejelentésben közölt röntgen-pordiffrakciós adatokat az alábbi mérési körülmények között kaptuk:The X-ray powder diffraction data reported in the present application were obtained under the following measurement conditions:
Forrásoldali optikai elemekSource-side optical elements
MmtaasztalMmtatable
DetektorDetector
Az új sóformákat termoanalitikai módszerekkel (TGA: termogravimetriás analízis és DSC: differenciális pásztázó kalorímetria) is tanulmányoztuk. A TGA termogramok alapján meghatározható az anyagokról fűtés hatására távozó illékony komponensek mennyisége, ami hidrátok esetében összefüggésbe hozható a forma kristályvíztartalmával. A DSC alkalmas lehet az anyagok olvadáspontjának precíz meghatározására (amennyiben az anyagok jól definiált olvadásponttal rendelkeznek). A minták termoanalitikai vizsgálatát az alábbi mérési körülmények alkalmazásával végeztük (a mérésekhez tartozó véghőmérsékletet az aktuálisan vizsgált minta termikus tulajdonságai határozták meg):The new salt forms were also studied by thermoanalytical methods (TGA: thermogravimetric analysis and DSC: differential scanning calorimetry). Based on the TGA thermograms, the amount of volatile components released from the materials upon heating can be determined, which in the case of hydrates can be related to the water content of the form. DSC may be suitable for the precise determination of the melting point of substances (provided that the substances have a well-defined melting point). The thermoanalytical analysis of the samples was performed using the following measurement conditions (the final temperature of the measurements was determined by the thermal properties of the currently tested sample):
A termogravímeíriás analízis (TGA) mérés körülményei a következők voltak:The conditions for the thermogravimetric analysis (TGA) measurement were as follows:
Készülék:Appliance:
Atmoszféra:Atmosphere:
Mintavételezési gyakoriság;Sampling frequency;
H őmémékletprogram:Temperature program:
Tégely:Jar:
TA Instruments Discovery TG A termogravimetriás analizátor áramló Nj: 25 mL/perc (kemence) mL/perc (mérleg)TA Instruments Discovery TG Thermogravimetric analyzer flow Nj: 25 mL / min (furnace) mL / min (balance)
0,5 másodperc/pont °C véghőmérséklet °C/perc0.5 seconds / point ° C end temperature ° C / minute
Platina 100 pLPlatinum 100 pL
A differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) mérés körülményei a következők voltak:The conditions for the differential scanning calorimetry (DSC) measurement were as follows:
A fejlesztés szempontjából nagy jelentősége lehet, az anyag vízfelvételi hajlandóságának, higroszkopicításának. A higroszkóposság befolyásolhatja a formulálhatóságot, a stabilitást és a készítmény összetételének állandóságát is.The water uptake and hygroscopicity of the material can be of great importance for the development. Hygroscopicity can also affect formulation, stability, and consistency of formulation.
A vízfelvételi hajlandóságot DVS készülékkel, vízszorpciós izotermák felvételével vizsgáltuk, az alábbi mérési körülmények alkalmazásával:The water uptake was examined with a DVS device by recording water sorption isotherms using the following measurement conditions:
SMS DVS Advantage DVS A1-STD dinamikus gőzszorpciós analizátorSMS DVS Advantage DVS A1-STD dynamic vapor sorption analyzer
Készülék:Appliance:
A bejelentésben található ábrák a következők:The figures in the application are as follows:
1. ábra: A pimavanserin bezilát só (1:1) „Form I” módosulatának röntgen-pordiffraktogramjaFigure 1: X-ray powder diffractogram of the Form I modification of pimavanserin besylate salt (1: 1)
2. ábra: A pimavanserin bezilát só (1:1) „Form I” módosulatának vízszorpciós izotermája 25 °C-onFigure 2: Water sorption isotherm of the Form I modification of pimavanserin besylate salt (1: 1) at 25 ° C
3. ábra: Apimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjának röntgen-pordiffraktogramjaFigure 3: X-ray powder diffractogram of apimavanserin cyclamate salt (1: 1) monohydrate
4. ábra: A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjának vízszorpciós izotermája 25 °C-onFigure 4: Water sorption isotherm of pimavanserin cyclamate salt (1: 1) at 25 ° C
5. ábra: A pimavanserin tozilát só (1:1) „Form I” módosulatának röntgen-pordiffraktogramjaFigure 5: X-ray powder diffractogram of the “Form I” modification of pimavanserin tosylate salt (1: 1)
6. ábra: A pimavanserin tozilát só (1:1) „Form I” módosulatának vízszorpciós izotermája 25 °C-onFigure 6: Water sorption isotherm of pimavanserin tosylate salt (1: 1) Form I modification at 25 ° C
7. ábra: A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjának röntgen-pordiffraktogramjaFigure 7: X-ray powder diffractogram of pimavanserin tosylate salt (1: 1)
8. ábra: A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjának vízszorpciós izotermája 25 °C~onFigure 8: Water sorption isotherm of pimavanserin tosylate salt (1: 1) at 25 ° C
9. ábra: A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjának röntgen-pordiffraktogramjaFigure 9: X-ray powder diffractogram of pimavanserin benzoate salt (1: 1) monohydrate
10. ábra: A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjának vízszorpciós izotermája 25 °C-onFigure 10: Water sorption isotherm of pimavanserin benzoate salt (1: 1) monohydrate at 25 ° C
11. ábra. A pimavanserin D-(-)-mandelát só (1:1) „Form I” módosulatának röntgenpordiffraktogramja (A pimavanserin L-(+)-mandelát só (1:1) „Form I” módosulatának röntgen-pordiffraktogramja ezzel megegyező)Figure 11. X-ray powder diffractogram of the Form I of the D - (-) - mandelate salt of pimavanserin (1: 1) (X-ray powder diffractogram of the Form I of the L - (+) - mandelate salt of pimavanserin (1: 1)
12. ábra: A. pimavanserin D~(~)~mandelát só (1:1) „Form Γ módosulatának vízszorpeiós izotermája 25 °C-on (A pimavanserin L-O^mandelát só (1:1) „Form I” módosulatának vízszorpeiós izotermája 25 °C-on ezzel megegyező)Figure 12: Water sorption isotherm of A. formimate salt of pimavanserin D ~ (~) ~ mandelate (1: 1) at 25 ° C (Water sorption isotherm of “Form I” form of pimavanserin LO ^ mandelate salt (1: 1) At 25 ° C is the same)
13. ábra: A pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulatának vízszorpeiós izotermája 25 ^C-onFigure 13: Water sorption isotherm of the “Form C” modification of pimavanserin tartrate salt (2: 1) at 25 ° C
14. ábra. .A pimavanserm bezilát só (1:1) „Form F módosulat és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C)Figure 14. .Comparison of water sorption isotherm of pimavanserm besylate salt (1: 1) Form F and pimavanserin tartrate salt (2: 1) Form C (25 ° C)
15. ábra. A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrát és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C)Figure 15. Comparison of the water sorption isotherm of pimavanserin cyclamate salt (1: 1) monohydrate and pimavanserin tartrate salt (2: 1) Form C (25 ° C)
16. ábra. A pimavanserin tozilát só (1:1) „Form I” módosulat és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C)Figure 16. Comparison of water sorption isotherm of pimavanserin tosylate salt (1: 1) Form I and pimavanserin tartrate salt (2: 1) Form C (25 ° C)
17. ábra. A pimavanserin tozilát só (l: 1) monohidrát és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C): A higroszkópos tulajdonság jobb ábrázolhatósága érdekében a 25% RH mellett mért tömeget tekintettük kiindulási értéknek.Figure 17. Comparison of the water sorption isotherm of the pimavanserin tosylate salt (1: 1) monohydrate and the pimavanserin tartrate salt (2: 1) Form C (25 ° C): For better visualization of the hygroscopic property, the mass measured at 25% RH was taken as the starting value. .
18. ábra. A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrát és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Form C” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C)Figure 18. Comparison of the water sorption isotherm of pimavanserin benzoate salt (1: 1) monohydrate and pimavanserin tartrate salt (2: 1) Form C (25 ° C)
19. ábra. A pimavanserin D-(-)~mandelát só (1:1) „Form 1” módosulat és a pimavanserin tartarát só (2:1) „Fönn €” módosulat vízszorpeiós izotermájának összehasonlítása (25 °C) (A pimavanserin L~(+)-mandeIát só (1:1) „Form I” módosulatának vízszorpeiós izotermája 25 *C~on D-(-)-mandelát sóéval megegyező)Figure 19. Comparison of the water sorption isotherm of pimavanserin D - (-) - mandelate salt (1: 1) “Form 1” and pimavanserin tartrate salt (2: 1) “Above €” (25 ° C) (Pimavanserin L ~ (+ ) -Mandelate salt (1: 1) Water sorption isotherm of the “Form I” modification 25 * C ~ on D - (-) - Mandelate salt)
Az 1„ 3„ 5„ 7., 9. és 11. ábrán látható röntgen-pordiffiaktogramokon a mért intenzitás látható (másodpercenkénti beütésszám (eps) egységben) a 2 théta C) szögérték függvényében.The X-ray powder diffractograms shown in Figs.
A 2., 4„ 6., 8., 10. és 12,-19. ábrán látható szorpciós görbéken az egyes minták egyensúlyi nedvességtartalma (equilibrum moisture content) látható a relatív páratartalom (relatíve humidity) függvényében.2, 4, 6, 8, 10 and 12, -19. The sorption curves in Fig. 1 show the equilibrum moisture content of each sample as a function of relative humidity.
Előállítottuk a kristályos pimavanserin bezilát só (1:1) „Forrni” módosulatát, melynek jellemző röntgen-pordifíraktogramja az 1. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin bezilát só (1:1) „Fönn I” módosulatának jellemző röntgen^ordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 °20): 4,06; 8,14; 13.78; 16,44; 18,19; 21,86; 26,58, még jellemzőbb röntgempordifffakciós < csúcsai pedig a következők: 20 (±0,2 °2Θ): 4,06; 16,44; 18,19; 21,86.A “Forrni” modification of the crystalline pimavanserin besylate salt (1: 1) with a characteristic X-ray powder diffractogram shown in Figure 1 was prepared, and signals with an intensity of 1% or greater are summarized in Table 1 below. Typical X-ray diffraction peaks for the pimavanserin besylate salt (1: 1) modification of "Fönn I" are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 4.06; 8.14; 13.78; 16.44; 18.19; 21.86; 26.58, with more characteristic X-ray powder diffraction peaks at 20 (± 0.2 ° 2Θ): 4.06; 16.44; 18.19; 21.86.
1. táblázatTable 1
A 2 képletű pimavanserm bezilát só (1:1) „Fönn Γ’ módosulatára jellemző röntgen pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1%)Position of X-ray powder diffraction peaks and relative intensities (> 1%) of the pimavanserm besylate salt of formula 2 (1: 1)
A pimavanserin bezilát só (1:1) „Forrni” módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáját a 2. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag nem mutat hígroszkópos tulajdonságot. A 0-95% RH tartományon a maximális vízfelvétel 0,04% alatti, tehát a mérési bizonytalanságot figyelembe véve gyakorlatilag nem kimutatható.The water sorption isotherm of the “Forrni” modification of the pimavanserin besylate salt (1: 1) at 25 ° C is shown in Figure 2. It is clear that the substance does not show hygroscopic properties. In the range 0-95% RH, the maximum water uptake is below 0.04%, so it is practically undetectable considering the measurement uncertainty.
Találmányunk tárgya a kristályos pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjá, melynek jellemző röntgen-pordiffraktogramja a 3. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjának jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 2Θ (±0,2 °20): 3,95; 7,90; 13,82; 17,39; 18,73; 20,13; 20,85; 23,06; 25,82, még jellemzőbb röntgen-pordiffrakciós csúcsai pedig a következők: 20 (±0,2 °2θ): 3,95; 7,90; 17,39; 18,73; 20,85.The present invention relates to a crystalline pimavanserin cyclamate salt (1: 1) monohydrate having a characteristic X-ray powder diffractogram shown in Figure 3, and signals having an intensity of 1% or greater are summarized in Table 2 below. Typical X-ray powder diffraction peaks for the monohydrate of pimavanserin cyclamate salt (1: 1) are as follows: 2Θ (± 0.2 ° 20): 3.95; 7.90; 13.82; 17.39; 18.73; 20.13; 20.85; 23.06; 25.82, and more characteristic X-ray powder diffraction peaks are as follows: 20 (± 0.2 ° 2θ): 3.95; 7.90; 17.39; 18.73; 20.85.
2. táblázatTable 2
A 2 képletü pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjára jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1 %)Position of X-ray powder diffraction peaks and relative intensities (> 1%) of pimavanserin cyclamate monohydrate (1: 1)
BB
BB
BB
BB
A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjának termogravimetriás (TG) vizsgálata során 140°C-os hőmérséklet eléréséig 2,8% tömegvesztést tapasztaltunk, ami jó egyezést mutat a monohidrát vízvesztéséhez tartozó elméleti tömegcsökkenéssel (2,9%), ezzel is alátámasztva a feltételezett monohidrát szerkezetet.Thermogravimetric (TG) analysis of the monohydrate of the cyclamate salt of pimavanserin (1: 1) showed a weight loss of 2.8% up to a temperature of 140 ° C, which is in good agreement with the theoretical weight loss of the monohydrate (2.9%), supported by the putative monohydrate structure.
A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrátjának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáját a 4. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag nem mutat higroszkópos tulajdonságot. A 0-95% RH tartományon a maximális vízfelvétel 0,3% körüli, tehát rendkívül alacsony. Az eredmények azt is mutatják, hogy az anyag a kristályvizét még szélsőségesen száraz körülmények között is csak csekély mértékben adja le 25 °C-os hőmérsékleten: a tömegváltozás 0,2% körüli, a monohidrát vízvesztéséhez tartozó elméleti tömegcsökkenés pedig 2,9% lenne.The water sorption isotherm of pimavanserin cyclamate salt (1: 1) at 25 ° C is shown in Figure 4. It is clear that the material does not show hygroscopic properties. In the range of 0-95% RH, the maximum water uptake is around 0.3%, so it is extremely low. The results also show that the substance gives off its water of crystallization only slightly under extremely dry conditions at 25 ° C: a change in weight of about 0.2% and a theoretical weight loss of 2.9% for water loss of the monohydrate.
Továbbá előállítottuk a kristályos pimavanserin tozílát só (1:1) „Forrni” módosulatát, melynek jellemző röntgen-pordifírakto az 5. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 3. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin tozilát só (1:1) „Form I” módosulatának jellemző röntgen-pordifekciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 «20): 4,00; 8,02; 13,71; 16,43; 18,15; 21,76; 22,23; 25,84, még legjellemzőbb röntgenpordiffrakciós csúcsai pedig a következők: 20 (±0,2 °20): 4,00; 8,02; 16,43; 21,76.In addition, a “Forrni” modification of the crystalline pimavanserin tosylate salt (1: 1) with a characteristic X-ray powder diffraction was shown in Figure 5, and signals with an intensity of 1% or greater are summarized in Table 3 below. Typical X-ray powder diffusion peaks for the Pimavanserin tosylate salt (1: 1) form of Form I are as follows: 20 (± 0.2 <20): 4.00; 8.02; 13.71; 16.43; 18.15; 21.76; 22.23; 25.84, and the most characteristic X-ray powder diffraction peaks are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 4.00; 8.02; 16.43; 21.76.
3. táblázatTable 3
A pimavanserin tólát só (1:1) „Fönn Γ módosulatéra jellemző röntgen-pordifírakcíós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1%)Position and relative intensities (> 1%) of X-ray powder diffraction peaks characteristic of the pimavanserin salt (1: 1) modification
BB
BB
BB
A pimavanserin tozilát só (1:1) „Fönn F módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáját a 6. ábrán mutatjuk be. Jói látható, hogy az anyag nem mutat higroszkópos tulajdonságot. A 0-95% RH tartományon a maximális vízfelvétel 0,025% alatti, tehát a mérési bizonytalanságot figyelembe véve gyakorlatilag nem kimutatható.The water sorption isotherm of the tosylate salt of pimavanserin (1: 1) at 25 ° C is shown in Figure 6. It is clear that the material does not show hygroscopic properties. In the range 0-95% RH, the maximum water uptake is below 0.025%, so it is practically undetectable considering the measurement uncertainty.
Szintén előállítottuk a kristályos pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátját, melynek jellemző röntgen-pordifíraktogramj a a 7. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 4. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjának jellemző rőntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 °20): 4,25; 8,51; 13,39; 14,59; 16,58; 17,65; 20,42; 21,99; 24,24, még jellemzőbb rőntgen-pordiffrakciós csúcsai pedig a következők: 20 (±0,2 °20): 4,25; 8,51; 16,58; 17,65; 21,99,Crystalline pimavanserin tosylate salt (1: 1) monohydrate was also prepared, with a characteristic X-ray powder diffraction pattern as shown in Figure 7, and signals with an intensity of 1% or greater are summarized in Table 4 below. Typical X-ray powder diffraction peaks for pimavanserin tosylate salt (1: 1) are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 4.25; 8.51; 13.39; 14.59; 16.58; 17.65; 20.42; 21.99; 24.24, more characteristic X-ray powder diffraction peaks are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 4.25; 8.51; 16.58; 17.65; 21.99,
4. táblázatTable 4
A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjára jellemző rőntgen-pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1%)X-ray powder diffraction peak position and relative intensities (> 1%) of pimavanserin tosylate salt (1: 1) monohydrate
A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjának termogravimetriás (TG) vizsgálata során 120 °C-os hőmérséklet eléréséig 2,7% tömegvesztést tapasztaltunk, ami jó egyezést mutat a monohidrát vízvesztéséhez tartozó elméleti tömegcsökkenéssel (2,9%), ezzel is alátámasztva a feltételezett monohidrát szerkezetet.Thermogravimetric (TG) analysis of the monohydrate of the tosylate salt of pimavanserin (1: 1) showed a weight loss of 2.7% up to a temperature of 120 ° C, which is in good agreement with the theoretical weight loss of the monohydrate (2.9%), supported by the putative monohydrate structure.
A pimavanserin tozilát só (1:1) monohidrátjának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáját a 8. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag száraz körülmények között (10% RH alatt) leadja a kristályvizét, feltételezhetően teljes egészében (a tömegcsökkenés 2,6% körüli, ami jó egyezést mutat a TG mérés során meghatározott értékkel). A környezet nedvességtartalmának növelésével az anyag képes visszavenni a kristályvizét (tehát a folyamat reverzibilis). A 1595% RH tartományon a sóforma nem mutat higroszkópos tulajdonságot: a maximális többlet vízfelvétel (a kristályvízhez képest) mindössze 0,2% körüli.The water sorption isotherm of pimavanserin tosylate salt (1: 1) at 25 ° C is shown in Figure 8. It can be clearly seen that the substance releases its water of crystallization under dry conditions (below 10% RH), presumably completely (weight loss is around 2.6%, which is in good agreement with the value determined during the TG measurement). By increasing the moisture content of the environment, the material is able to take back its water of crystallization (so the process is reversible). In the 1595% RH range, the salt form does not show hygroscopic properties: the maximum excess water uptake (compared to crystalline water) is only around 0.2%.
Előállítottuk továbbá a kristályos pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátját, melynek jellemző röntgen-pordif&aktogramja a 9. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjának jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 2θ (±0,2 °2θ): 4,23; 8,46; 10,46; 14,41; 16,44; 17,96; 18,51; 22,22; 26,15, még jellemzőbb röntgen-pordiffrakciós csúcsai pedig a következők: 20 (±0,2 °20): 4,23; 8,46; 10,46; 17,96; 22,22.Crystalline pimavanserin benzoate salt (1: 1) monohydrate was also prepared, with a characteristic X-ray powder diffractogram shown in Figure 9, and signals with an intensity of 1% or greater are summarized in Table 5 below. Typical X-ray powder diffraction peaks for the benzoate salt of pimavanserin (1: 1) are as follows: 2θ (± 0.2 ° 2θ): 4.23; 8.46; 10.46; 14.41; 16.44; 17.96; 18.51; 22.22; 26.15, and more characteristic X-ray powder diffraction peaks are as follows: 20 (± 0.2 ° 20): 4.23; 8.46; 10.46; 17.96; 22.22.
5. táblázatTable 5
A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjára jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1%)Position and relative intensities of X-ray powder diffraction peaks for pimavanserin benzoate salt (1: 1) (> 1%)
teyou
Λ te te te teΛ te te te te
A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjának termogravimetriás (TG) vizsgálata során 120 °C-os hőmérséklet eléréséig 3,2% tömegvesztést tapasztaltunk, ami megegyezik a monohidrát vízvesztéséhez tartozó elméleti tömegcsökkenéssel, ezzel is alátámasztva a feltételezett monohidrát szerkezetet.Thermogravimetric (TG) analysis of the benzoate salt of pimavanserin (1: 1) showed a weight loss of 3.2% up to a temperature of 120 ° C, which corresponds to the theoretical weight loss associated with water loss of the monohydrate, supporting the putative monohydrate structure.
A pimavanserin benzoát só (1:1) monohidrátjának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáját a 10. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag nem mutat higroszkópos tulajdonságot. A 0-95% RH tartományon a maximális vízfelvétel 0,04% alatti, tehát a mérési bizonytalanságot figyelembe véve gyakorlatilag nem kimutatható.The water sorption isotherm of the benzoate salt of pimavanserin (1: 1) at 25 ° C is shown in Figure 10. It is clear that the material does not show hygroscopic properties. In the range 0-95% RH, the maximum water uptake is below 0.04%, so it is practically undetectable considering the measurement uncertainty.
Továbbá-előállítottuk a kristályos pimavanserin D-(-)~mandelát só (1:1) „Fönn 1” módosulatát és a pimavanserin L-(±>mandelát só (1:1) „Form I” módosulatát. A kristályos pimavanserin D-(-)- és L-Ol-mandelát sók (1:1) „Form Γ* módosulatainak röntgen-pordiffraktogramja azonos, a föntgen-pordíffmkeiós csúcsok mindkét formára egyaránt jellemzők. A kristályos pimavanserin D-(-)- és L-CO-mandelát sók (1:1) „Form 'Γ módosulatainak jellemző röntgenpordiftraktogramja a 11. ábrán látható, az 1% vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 6. táblázatban foglaltuk össze. A pimavanserin D-(~)~ és L-(+)-mandelát sók (1:1) „Form I” módosulatainak jellemző röntgen-pordiftfakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2 *20): 6,94; 7.75; 17,82; 18,99: 20,73; 24,96, még jellemzőbb röntgen-pordiflmkciós csúcsaik pedig a kővetkezők: 20 (±0,2 °20): 6,94; 7,75; 18,99.Furthermore, the “Up 1” modification of the D - (-) - mandelate salt of crystalline pimavanserin (1: 1) and the “Form I” modification of the L- (±> mandelate salt (1: 1) of pimavanserin salt) were prepared. The X-ray powder diffractogram of the “Form Γ * modifications of the (-) - and L-Ol mandelate salts (1: 1) is the same, and the X-ray powder diffraction peaks are characteristic of both forms. The characteristic X-ray powder diffractogram of the ‘Form’ Γ modifications of mandelate salts (1: 1) is shown in Figure 11, and signals with an intensity of 1% or greater are summarized in Table 6. Pimavanserin D- (~) ~ and L - (+ ) The characteristic X-ray powder diffraction peaks of the “Form I” modifications of the mandelate salts (1: 1) are as follows: 20 (± 0.2 * 20): 6.94; 7.75; 17.82; 18.99: 20.73; 24.96, with more typical X-ray powder diffraction peaks: 20 (± 0.2 ° 20): 6.94, 7.75, 18.99.
6. táblázatTable 6
A pimavanserin D-(~)~mandelát só (1; 1) „Form F' módosulatára jellemző röntgenpordifírakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (> 1%)Position and relative intensities (> 1%) of X-ray powder diffraction peaks characteristic of the 'Form F' modification of the D- (~) ~ mandelate salt of pimavanserin (1; 1)
A pimavanserin L~(4>mandelát só (1:1) „Form Γ’ módosulatára jellemző röntgenpordiffrakciós adatok azonosakThe X-ray powder diffraction data for the “Form Γ” modification of pimavanserin L ~ (4> mandelate salt (1: 1) are identical
A pimavanserin D-(~)-mandelát só (ki) forrni” módosulatának 25 oC-on felvett, vízszorpdós izotermáját a 12. ábrán mutatjuk be. A pimavanserin L-(+)~mandelát só (1:1) „Form Γ módosulatának 25 °C-on felvett vizszorpeiós izotermája ezzel megegyező. Jói látható, hogy az anyag 90% RH alatt nem mutat higroszkópos tulajdonságot: a maximális vízfelvétel 0,2%. 90% RH felett azonban erősen higroszkópossá válik: a vízfelvétel 95% RH esetén 21,2%, az anyag elfolyik.The water-sorbed isotherm of the D- (~) -mandelate salt (modification) of pimavanserin at 25 ° C is shown in Figure 12. The water-sorption isotherm of the L-(+) - mandelate salt (1: 1) modification of pimavanserin at 25 ° C is the same. It is clear that the material does not show hygroscopic properties below 90% RH: the maximum water uptake is 0.2%. Above 90% RH, however, it becomes highly hygroscopic: water uptake at 95% RH is 21.2% and the material drains.
A találmányunk szerinti sóformák bigroszkopichásaThe salt forms of the present invention are bigroscopic
A találmányunk szerinti illetve a további ismertetett új pimavanserin sóformák szorpciós tulajdonságait a WO 2008144326 számú szabadalmi bejelentésében közölt pimavanserin hemitartarát só (2:1) legstabilabb formaként megjelölt JFormC” módosulatáéval vetettük össze, melynek 25 °C-on felvett vizszorpeiós izotermáját a 13. ábrán mutatjuk be.The sorption properties of the novel pimavanserin salt forms of the present invention and those described further were compared with the modification of JFormC, designated as the most stable form of the pimavanserin hemitartrate salt (2: 1) disclosed in WO 2008144326. be.
A 13. ábrán jól látható, hogy a pimavanserin tartarát, só (2:1) „Form C” módosulaté formája nagy nedvességtartalmú környezetben ~ 90% relatív páratartalom (RH) felett - erősen higroszkópossá válik. Ez a találmányunk szerinti illetve a referencipéldákban bemutatott új rv sóformák közül egyedül a 19. ábrán látható D-(-)- és L-(+)-mmKÍelátra jellemző. A mérési te te te te ;te eredmények tanúsága szerint az új pimavanserin sóformák közül a 14. ábrán látható bezilát és a 16. ábrán látható tozilát só „Fonni” módosulatának, illetve a 18. ábrán látható benzoát monohidrát formájának, is kisebb a higroszkopicitása a teljes vizsgált tartományon, mint a pimavanserin tartarát só (2:1) „FormC” kristályformáé. A 19. ábrán látható, hogy a pimavanserin D-(-)- és L-(+)~mandelát sók „Form I” módosulatai esetében is kisebb a higroszkopicitás 90% RH értékig. A D-(-)- és L-(+)-mandelát só ennél nedvesebb környezetben elfolyik. A 15. ábrán látható pimavanserin ciklamát só monohidrátja teljesen száraz körülmények között leadja a kristályvizének egy részét (~0,2%), míg a 17. ábrán látható tozilát só monohidrátja képes teljes kristályv'íztartalmának leadására (~2,6%), de a 1595% RH tartományban ezek a sóformák is csekélyebb vízfelvételi hajlandóságot mutatnak, mint az originator pimavanserin hemitartarát só (2:1) „Fönn C” kristály formája. A tapasztalt alacsonyabb higroszkopicitás a stabilitás és a készítmény-formulálás szempontjából is előnyös.It can be seen in Figure 13 that the “Form C” modification of pimavanserin tartrate, salt (2: 1), becomes highly hygroscopic in a high humidity environment above 9090% relative humidity (RH). Of the novel rv salt forms of the present invention and those shown in the Reference Examples, this is unique to the D - (-) - and L - (+) - mmKelates shown in Figure 19. Measuring you you you you ; Among the new pimavanserine salt forms, the besylate and the tosylate salt “Fonni” shown in Figure 16 and the benzoate monohydrate shown in Figure 18 also have lower hygroscopicity over the entire range than pimavanserine. tartrate salt (2: 1) to the crystalline form of FormC. Figure 19 shows that the “Form I” variants of the D - (-) - and L - (+) - mandelate salts of pimavanserin also have lower hygroscopicity up to 90% RH. The D - (-) - and L - (+) - mandelate salt flows out in a wetter environment. The pimavanserin cyclamate salt monohydrate shown in Figure 15 releases some of its water of crystallization under completely dry conditions (0,20.2%), while the tosylate salt monohydrate shown in Figure 17 is capable of releasing its total water of crystallization (2,62.6%), but in the 1595% RH range, these salt forms also show a lower tendency to absorb water than the crystalline form of the “Upper C” crystal of the originator pimavanserin hemitartrate (2: 1). The lower hygroscopicity experienced is also beneficial for stability and formulation.
Összességében tehát elmondhatjuk, hogy a gyógyszeripari környezet (kristályosítás, aprítás, formulálás, tárolás) szempontjából releváns 15-85 % RH páratartalom tartományban mind a hét általunk vizsgált só előnyösen kisebb higroszkopicitást mutat, mint a referencia „Form C” módosulaté formájú pimavanserin hemitartarát só (2:1).Overall, in the 15-85% RH humidity range relevant to the pharmaceutical environment (crystallization, comminution, formulation, storage), all seven salts tested preferably show lower hygroscopicity than the pimavanserin hemitartrate salt of the reference “Form C” modification ( 2: 1).
Irodalmi toxikológiai adatok alapján megállapítható, hogy a napi 40 mg-os pimavanserin dózissal beviendő 14,8 mg benzolszulfonsav, 16,1 mg p-toluolszulfonsav, 16,8 mg ciklohexilszulfámsav, 11,4 mg benzoesav vagy 14,2 mg D-(-)~, vagy L-(+)-mandulasav mennyisége a napi megengedett mennyiség alatt van, így a jelen bejelentés szerinti sókkal kapcsolatban toxicitási aggályok nem merülnek fel.Based on toxicological data in the literature, 14.8 mg benzenesulphonic acid, 16.1 mg p-toluenesulphonic acid, 16.8 mg cyclohexylsulphamic acid, 11.4 mg benzoic acid or 14.2 mg D - (- ) ~ or L - (+) - mandelic acid is below the daily limit, so there are no toxicity concerns for the salts of the present application.
A találmányunk szerinti sóformák stabilitásaStability of the salt forms of the present invention
A forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezi a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlási folyamatokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a pimavanserin jelen találmány szerinti új sói gyógyszerkészítményekben stabilak lesznek-e. A jelen találmány szerinti illetve a referenciapéldákban bemutatott pimavanserin sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formulációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.The forced stability test models the degradation processes in the pharmaceutical formulation during storage in an essentially accelerated manner. The result predicts whether the novel salts of pimavanserin of the present invention will be stable in pharmaceutical compositions. This advantageous property of the pimavanserin salts of the present invention and the reference examples is very important for the formulation and storage of the pharmaceutical composition and for minimizing the adverse effects on the human body.
Forszírozott stabilitási vizsgálatokat végeztünk a jelen bejelentés tárgyát képező pímavanserin ciklamát (1 :1) monóhidrát, pimavanserín tozilát (1:1) „Főim I”, és pímavanserin benzoát (1:1) monohídrát sóformákkal. Referensként a „Form Y” kristálymódosulatú pimavanserín bázist és a „Form C” kristálymódosulatú hemitartarát sót (2:1) alkalmaztuk.Forced stability studies were performed with the pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate, pimavanserin tosylate (1: 1), and Pimaavanserin benzoate (1: 1) monohydrate salt forms of the present application. The crystalline Form Y pimavanserin base and the crystalline Form C hemitartrate salt (2: 1) were used as reference.
Forszírozott stabilitási vizsgálatok módszerleírásaDescription of methods for forced stability tests
a./ vizsgálatok oldat formában (0,5 mg/mL pímavanserin bázis, vagy só) ./ Hidrolízis vízben, 80 °C, .24 óra ./ Hidrolízis 0,05 M sósav oldatban, 80 °C, 24 óra ./ Hidrolízis 0,05 M nátrium-hidroxid oldatban, 80 °C, 24 óra ./ Oxidáció 5% hidrogén-peroxidban, szobahőmérséklet, 24 óraa. / tests in solution (0.5 mg / mL pimaavanserin base or salt) ./ Hydrolysis in water, 80 ° C, .24 hours ./ Hydrolysis in 0.05 M hydrochloric acid solution, 80 ° C, 24 hours ./ Hydrolysis In 0.05 M sodium hydroxide solution, 80 ° C, 24 hours. / Oxidation in 5% hydrogen peroxide, room temperature, 24 hours
b./ szilárd minták vizsgálata (tárolás csomagolás nélkül)b. / testing of solid samples (storage without packaging)
Hőterhelés szilárd állapotban, 100 °C, 24 óraHeat load in solid state, 100 ° C, 24 hours
6/ Fénystabilítás vizsgálat, ICH CPMP4CH/279/95 (Q1B) szerint (.1,2 millió Luxh, 200 WWm2)6 / Light stability test according to ICH CPMP4CH / 279/95 (Q1B) (.1.2 million Luxh, 200 WWm 2 )
A fő bomlástermékek mennyiségét gradiens UHPLC módszerrel, feltételezett szerkezetét pedig MS pontos tömeg detektálással határoztuk meg. LC-MS mérési körülmények: UHPLC rendszer, YMC Triart Cu kolonna, 0,1 M ammónium-acetát / acetonitríl gradiens módszer, kiértékelés: 225 nm~em A mérési eredményeket az alábbi 7. táblázatban foglaltuk össze.The major decomposition products were quantified by gradient UHPLC and their putative structures were determined by MS accurate mass detection. LC-MS measurement conditions: UHPLC system, YMC Triart Cu column, 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile gradient method, evaluation: 225 nm ~ em The measurement results are summarized in Table 7 below.
Meglepő módon azt tapasztaltuk - és ezt a 7. táblázat, jól mutatja hogy a fő bomlástermékek mennyisége alapján a forszírozott stabílitásvizsgálatnak alávetett jelen találmány szerinti pimavanserin ciklamát só valamint a referenciapéldákban bemutatott sók a legtöbb vizsgált, körülmény esetén stabilabbnak, vagy hasonlóan stabilnak mutatkoztak, mint a „Form Y” pimavanserin bázis. A pimavanserin ciklamát só (1:1) monohidrát és a pimavanserin tozilát só (1:1) „Főim í” számos vizsgált körülmény esetén - különösen oxidatív köriilméuyek között lényegesen stabilabbnak mutatkozott a „form C” kristálymódosuíatú pimavanserin hemitartarát sónál (2:1) is, amely a WO 2008144326 számú szabadalmi bejelentés szerint a hemitartarát só polimorfok közül legstabilabb.Surprisingly, it has been found - and this is shown in Table 7 - that the pimavanserin cyclamate salt of the present invention subjected to the forced stability test and the salts shown in the reference examples were more or less stable under most conditions than in the reference examples. “Form Y” pimavanserin base. The pimavanserin cyclamate salt (1: 1) monohydrate and the pimavanserin tosylate salt (1: 1) “Mainly” were significantly more stable than the “Form C” crystal modified pimavanserin hemitartrate salt under a number of conditions, especially under oxidative conditions: which is the most stable of the hemitartrate salt polymorphs according to WO 2008144326.
Oxidatív körülmények között mind a négy vizsgált új só jelentősen stabilabbnak bizonyult a „Form Y” pimavanserin bázisnál (85% bomlástermék), sőt a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát és a pimavanserin tozilát (1:1) „Form 1” sók egy nagyságrenddel kisebb bomlást mutattak a „Form C” kristálymódosuíatú pimavanserin hemitartarát (2:1) sóhoz képest is (0,20,3% vs. 3% bomlástermék).Under oxidative conditions, all four new salts tested were significantly more stable than pimavanserin base Form 85 (85% degradation product), and even pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate and pimavanserin tosylate (1: 1) They also showed an order of magnitude less degradation compared to the crystalline Form C pimavanserin hemitartrate (2: 1) salt (0.20.3% vs. 3% degradation product).
Termikus stressz körülményei között a pimavanserin bezilát (1:1) „Form I”, a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát és a pimavanserin tozilát (1:1) „Form I” sók stabilabbnak bizonyultak, mint a „Form Y” pimavanserin bázis. Ezen új sók esetében a vizsgálat során bomlást gyakorlatilag nem tapasztaltunk.Under thermal stress conditions, pimavanserin besylate (1: 1) Form I, pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate and pimavanserin tosylate (1: 1) Form I salts were found to be more stable than pimavanserin base. For these new salts, virtually no degradation was observed in the study.
Fénybesugárzás hatására mind a négy vizsgált új só stabilabbnak bizonyult az enyhe bomlást szenvedő (0,88% bomlástermék) „Form Y” pimavanserin bázishoz képest. Meglepő módon a pimavanserin bezilát (1:1) „Forrni”, a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát és a pimavanserin tozilát (1:1) „Form I” sók az enyhe bomlást szenvedett „Form C” kristálymódosuíatú pimavanserin hemitartarátnál (2:1) is kisebb mértékben bomlottak.Under light irradiation, all four new salts tested were more stable compared to the slightly degraded (0.88% degradation product) pimavanserin base. Surprisingly, the Form I salts of pimavanserin besylate (1: 1), pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate and pimavanserin tosylate (1: 1) in the slightly degraded Form C crystalline Form C : 1) also decomposed to a lesser extent.
Vizes hidrolízis során - az összes szennyeződést együttesen figyelembe véve - a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát, a pimavanserin tozilát (1:1) „Form 1” és a pimavanserin benzoát (1:1) monohidrát só esetében kisebb mértékű bomlást tapasztaltunk mindkét referens vegyülethez képest .During aqueous hydrolysis, taking into account all impurities, pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate, pimavanserin tosylate (1: 1) Form 1 and pimavanserin benzoate (1: 1) monohydrate showed less degradation in both. compared to the reference compound.
Savas és lúgos hidrolízis vizsgálatakor -- az összes szennyeződést együttesen figyelembe véve - a pimavanserin ciklamát (1:1) monohidrát, a pimavanserin tozilát (1:1) „Form 1” és a ró pimavanserin benzoát (1:1) monohídrát só jelentősen stabilabbnak bizonyult, mint a „Form C” kristálymódosulatú pimavanserin hemitartarát (2:1) só, és valamelyest stabilabbnak bizonyult, mint a „Form Y” pimavanserin bázis.In the study of acid and alkaline hydrolysis, pimavanserin cyclamate (1: 1) monohydrate, pimavanserin tosylate (1: 1) “Form 1” and pimavanserin benzoate (1: 1) monohydrate are significantly more stable when all impurities are considered together. proved to be the “Form C” crystal modified pimavanserin hemitartrate (2: 1) salt and proved to be somewhat more stable than the “Form Y” pimavanserin base.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti pimavanserin ciklamát sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyszerkészítésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény, továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti pimavanserin ciklamát sót megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket galenikus tormába hozzuk.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising one or more excipients for use in a therapeutically effective amount and, if desired, a pharmaceutical composition of the pimavanserin cyclamate salt of the present invention, and a process for preparing the pimavanserin cyclamate salt of the present invention in an appropriate amount with a pharmaceutically acceptable carrier. , mixed with solid or liquid diluents and, if desired, other excipients, and the mixture is incorporated into galenic horseradish.
A pimavanserin jelen találmány szerinti ciklamát sóját és a referenciapéldákban bemutatott új sóit úgy állítjuk elő, hogy a pimavanserin bázis amorf vagy kristályos, vízmentes, hidrát vagy szolvát formáját vízben, vagy alkalmas szerves oldószerben, vagy oldószer-keverékben a kívánt szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, majd a képződő sót elkülönítjük.The cyclamate salt of pimavanserin of the present invention and the novel salts shown in the Reference Examples are prepared by reacting the amorphous or crystalline, anhydrous, hydrate or solvate form of the pimavanserin base with the desired organic or inorganic acid in water or a suitable organic solvent or solvent mixture. then the resulting salt is isolated.
A reakciót, végrehajthatjuk vízben, vagy szerves oldószerekben, például 1-6 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szénatomszámú egyenes láncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonokban, valamint dipoláris aprotikus oldószerekben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyed, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeit és keverékeit.The reaction may be carried out in water or in organic solvents such as C 1-6 aliphatic alcohols, C 1-5 straight or cyclic ethers, C 1-6 esters, open chain asymmetric or symmetric ketones and dipolar aprotic solvents. mixtures of these solvents or mixtures and mixtures of these solvents with water.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1-4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt, nyílt láncú ketont vagy dipolárís-aprotíkus oldószert, különösen előnyösen diizopropil-étert, etil-acetátot, acetonitrilt, metil-alkoholt, 2-propanolt vagy ezek elegyeit, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeit és keverékeit alkalmazzuk,The organic solvent for carrying out the reaction is preferably a C1-C4 ether, ester or alcohol, an open-chain ketone or a dipolar aprotic solvent, particularly preferably diisopropyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, methyl alcohol, 2-propanol or mixtures thereof. mixtures and mixtures of the listed solvents with water are used,
A sóképzésre szolgáló savat a pimavanserin mennyiségére számított 0,9-2,0 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,0-1,2 molekvivalens mennyiségben használjuk.The acid for salt formation is used in an amount of 0.9 to 2.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.2 molar equivalents, based on the amount of pimavanserin.
Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy a szerves savat oldat, szuszpenzió, vagy szilárd formában használjuk, és a sóképzési reakciót 0 ®C és az oldószer forráspontja közötti < hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.Preferably, the organic acid is used in the form of a solution, suspension, or solid, and the salt formation reaction is performed at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent or at the boiling point of the solvent.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszférikus körülmények között, akár vákuumszűrést alkalmazva, vagy nyomás alatt, illetve használhatunk centrifugát is. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási időt követően a terméket kiszűqük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só nem válik ki, az oldószert vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szüljük, mossuk, szárítjuk.The salt can be isolated by any of the methods used in the pharmaceutical industry to separate the solid and liquid phases, for example, by filtration under atmospheric conditions, by vacuum filtration, or under pressure, or by the use of a centrifuge. If the salt precipitates at the addition temperature or after cooling, the product is filtered off, washed and dried after the required crystallization time. If no salt precipitates, the solvent is reduced in vacuo and the residue is crystallized by adding a suitable solvent or solvent mixture, and the crystalline material is filtered off, washed and dried.
A találmány szerinti ciklamát só és a referenciapéldákban bemutatott új sók a megfelelő gyógyszerhatóanyag minőség eléréséhez átkristályosíthatók. Az átkristályosítást úgy végezzük, hogy a fentiek szerint kapott terméket poláris aprotikus oldószerben vagy poláris aprotikus oldószer és 1-6 szénatomos alkohol elegyében, előnyösen etil-acetátban, acetonitrilben vagy acetonitríl és metanol elegyében forráshömérsékleten oldjuk, majd az oldatot lehűtve kiválik a kívánt só, vagy éter típusú oldószer, előnyösen diizopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk.The cyclamate salt of the present invention and the novel salts shown in the Reference Examples can be recrystallized to obtain the appropriate drug quality. The recrystallization is carried out by dissolving the product obtained above in a polar aprotic solvent or a mixture of a polar aprotic solvent and a C1-6 alcohol, preferably ethyl acetate, acetonitrile or a mixture of acetonitrile and methanol at reflux, and the solution is cooled to give the desired salt, or crystallized by the addition of an ether type solvent, preferably diisopropyl ether.
A pimavanserin jelen találmány szerinti ciklamát sóját valamit a referenciapéldákban bemutatott új sóit úgy állítjuk elő, hogy a pimavanserin bázist poláris aprotikus, egyenes szénláncú alkohol, nítril vagy észter típusú oldószerben, előnyösen acetonitrilben, 2propanolban vagy etil-acetátban oldjuk vagy szuszpendáljuk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten, majd a pimavanserin bázis mennyiségére számított 0,9-1,5 molekvivalens, előnyösen 1,0-1,2 molekvivalens, legelőnyösebben 1,0 molekvivalens mennyiségben szervetlen vagy szerves savatThe cyclamate salt of pimavanserin of the present invention and the novel salts shown in the Reference Examples are prepared by dissolving or suspending the pimavanserin base in a solvent of the polar aprotic, straight-chain alcohol, nitrile or ester type, preferably acetonitrile, 2-propanol or ethyl acetate. at a boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 20 to 50 ° C, and then 0.9 to 1.5 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.2 molecular equivalents, most preferably 1.0 molar equivalents of inorganic or organic acid, based on the amount of pimavanserin base.
- a pimavanserin bezilát (1:1) só „Form I” módosulatának előállításához benzolszulfonsavat,- benzenesulphonic acid for the preparation of the 'Form I' form of the pimavanserin besylate (1: 1) salt,
- a pimavanserin ciklamát (1:1) só monohidrát formájának előállításához ciklohexilszulfámsavat,- cyclohexylsulfamic acid for the preparation of the monohydrate form of the cyclamate (1: 1) salt of pimavanserin,
- a pimavanserin tozilát (1:1) só „Form I” módosulatának és monohidrát formájának előállításához /Moluolszulfonsavat,- for the preparation of the 'Form I' form and the monohydrate form of the salt of pimavanserin tosylate (1: 1) / Molysulphonic acid,
- a pimavanserin benzoát (1:1) só monohidrát formájának előállításához benzoesavat,- benzoic acid for the preparation of the monohydrate form of the benzoate (1: 1) salt of pimavanserin,
- a pimavanserin D-(-)- és L-(+)-mandelát sók (1:1) „Form 1” módosulatának előállításához pedig D-(-)- vagy L-(+)-mandulasavat adunk hozzá önmagában, vagy oldat, vagy szuszpenzió < formájában, kevertetés közben. A reakcióelegyet 1-24, előnyösen 2-4 órán keresztül- to prepare the D-(-) - and L - (+) - mandelate salts of pimavanserin (1: 1) D- (-) - or L - (+) - mandelic acid alone or in solution , or in the form of a suspension <with stirring. The reaction mixture is stirred for 1 to 24 hours, preferably 2 to 4 hours
SS Ó te te· kevertetjük Ο °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten, A monohidrát formáknál a sóképzéshez szükséges vizet a reagensekben, az oldószerekben, vagy hozzáadott vízként biztosítjuk, illetve a levegő páratartalma biztosítja. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási időt követően a terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só nem válik ki, az. oldószert vákuumban beszűkítjük, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szögük, mossuk, és megfelelő hőmérsékleten szárítjuk.The mixture is stirred at a temperature between Ο ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature of 20-50 ° C. If the salt precipitates at the addition temperature or after cooling, the product is filtered off, washed and dried after the required crystallization time. If the salt does not precipitate, it is. The solvent is reduced in vacuo and the residue is crystallized by adding a suitable solvent or solvent mixture, and the crystals are nailed, washed and dried at a suitable temperature.
A találmány szerinti pimavanserin ciklamát só előnye, hogy nagy tisztaságú, egységes morfológiájő, egységes és előnyös kristályszerkezetü anyag, amely a kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság és feldolgozhatóság - szurhetőség, szárítás, tablettázhatóság tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkezik.The cyclamate salt of the pimavanserin of the present invention has the advantage of being a substance of high purity, uniform morphology, uniform and preferred crystal structure, with advantageous and reproducible properties in terms of dissolution rate, bioavailability and processability - filterability, drying, tabletability.
A találmány szerinti pimavanserin ciklamát só további előnye, hogy polimorfiái és kémiai stabilitása, illetve fizikai-kémiai tulajdonságai is előnyösebb az ismert formákénál, továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállítható,A further advantage of the pimavanserin cyclamate salt of the present invention is that its polymorphism and chemical stability, as well as its physicochemical properties, are superior to known forms and can be produced reproducibly and on an industrial scale.
A találmány szerinti pimavanserin ciklamát só különösen előnyös abból a szempontból, hogy a körülmények többsége esetén stabilabb, mint a korábban előállított pimavanserin formák közül az Y kristály formájú pimavanserin bázis, valamint a legstabilabbnak bizonyuló „Form C” kristály formájú a pimavanserin hemitartarát (2:1) só „Form C” kristályformája.The pimavanserin cyclamate salt of the present invention is particularly advantageous in that it is more stable than the Y crystalline form of pimavanserin base and the most stable crystalline form of pimavanserin hemitartrate (2: 1) under most conditions. ) is the crystalline form of the salt “Form C”.
A találmány szerinti pimavanserin ciklamát só különösen előnyös továbbá abból a szempontból, hogy a pimavanserm hemitartarát só (2:1) „Form C” módosulatú formájánál kevésbé higroszkópos a gyógyszeripari környezet (kristályosítás, aprítás, főimül álás, tárolás) szempontjából releváns 15-85 % RH páratartalom tartományban.The pimavanserin cyclamate salt of the present invention is further particularly advantageous in that the pimavanserm hemitartrate salt (2: 1) in the "Form C" form is less hygroscopic. RH humidity range.
Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples without limiting the invention to the examples.
1. példa (referencia)Example 1 (reference)
A 2 képletű l-(4-fluorbenzii)-l-(l-metiIpiperidm-4-iI)-3-[4-(2metilpropoxi)benzil]karbamid benzolszulfonát só (1:1) (pimavanserín bezilát) „Form I” előállításaPreparation of 1- (4-fluorobenzyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea benzenesulfonate salt (1: 1) (pimavanserin besylate) Form I
10,0 g (23,40 mmol) pimavanserint oldunk 200 ml etil-acetátban 40-42 °C-on, majd kevertetés közben 3,71 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) benzolszulfonsav 40 ml etil-acetátban készült oldatát csepegtetjük hozzá 40-42 °C~on. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 4 órát kevertetjük, majd 10-12 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrön etil-acetáttal mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 QC-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 13,46 g (98,2%) fehér színű szilárd terméket kapunk. 10 g nyerstermék bezilát sót 180 ml acetonitrilben forrási hőmérsékleten oldunk, szűrünk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 2 órát kevertetjük, majd 10-12 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 9,16 g fehér színű szilárd terméket kapunk.Pimavanserin (10.0 g, 23.40 mmol) was dissolved in ethyl acetate (200 mL) at 40-42 ° C and benzenesulfonic acid (3.71 g, 23.40 mmol, 1.0 eq) in ethyl acetate (40 mL) was stirred. is added dropwise at 40-42 ° C. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour, then allowed to cool to room temperature and stirred for 4 hours and then cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered, washed on the filter with ethyl acetate and dried in oven at 40-42 Q C and 15-20 mbar for 4 hours. 13.46 g (98.2%) of white solid are obtained. The crude besylate salt (10 g) was dissolved in acetonitrile (180 ml) at reflux, filtered and allowed to cool to room temperature, stirred for 2 hours and cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered off and dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 9.16 g of white product are obtained.
Op.: 218 °C (onset).M.p .: 218 ° C (onset).
IR (cm'1, KBr): 3373; 3012; 2958; 2874; 2696; 1640; 1536; 1511; 1234; 1162; 615IR (cm -1 , KBr): 3373; 3012; 2958; 2874; 2696; 1640; 1536; 1511; 1234; 1162; 615
Ή NMR (DMSO-^, 600 MHz): 9,14 (br, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,33 (m, 3H); 7,24 (dd, II =8,7 Hz, 12=5,6 Hz, 2H); 7,14 (t, J 1=12=8,7 Hz, 2H); 7,11 (d, >8,7 Hz, 2H); 7,01 (br t, J1=J2=5,8 Hz, 1H); 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H); 4,40 (br s, 2H); 4,19 (br d, >5,8 Hz, 2H); 4,19 (m, 1H); 3,70 (d, >6,6 Hz, 2H); 3,36 (br, 2H); 2,99 (br m, 2H); 2,71 (br s, 3H); 1,99 (m, 1H); 1,84 (br m,2H); 1,66 (br m, 2H); 0,97 (d, >6,7 Hz, 6H).Δ NMR (DMSO- δ, 600 MHz): 9.14 (br, 1H); 7.62 (m. 2H); 7.33 (m. 3H); 7.24 (dd, II = 8.7 Hz, 12 = 5.6 Hz, 2H); 7.14 (t, J 1 = 12 = 8.7 Hz, 2H); 7.11 (d,> 8.7 Hz, 2H); 7.01 (br t, J1 = J2 = 5.8 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 4.40 (br s, 2 H); 4.19 (br d,> 5.8 Hz, 2H); 4.19 (m, 1 H); 3.70 (d, 6.6 Hz, 2H); 3.36 (br. 2H); 2.99 (br m, 2 H); 2.71 (br s, 3 H); 1.99 (m, 1 H); 1.84 (br m, 2 H); 1.66 (br m, 2 H); 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (DMSO-í/ö, 150 MHz): 161,21 (d, >242 Hz); 157,68; 157,52; 148,19; 136,44 (br d, >2 Hz); 133,00; 128,80; 128,52 (d, >8,1 Hz); 128,43; 127,94; 125,57; 115,16 (d, >21,2 Hz); 114,26; 73,92; 53,40 (br); 49,99 (br); 44,65 (br); 43,29 (br);42,69 (br); 27,91; 27,42 (br); 19,28. 13 C NMR (DMSO-d 6, δ 150 MHz): 161.21 (d,> 242 Hz); 157.68; 157.52; 148.19; 136.44 (br d,> 2 Hz); 133.00; 128.80; 128.52 (d,> 8.1 Hz); 128.43; 127.94; 125.57; 115.16 (d,> 21.2 Hz); 114.26; 73.92; 53.40 (br); 49.99 (br); 44.65 (br); 43.29 (br), 42.69 (br); 27.91; 27.42 (br); 19.28.
Elemanalízis C31H40FN3O5S képletre számítva (M=585,74):Elemental analysis for C 31 H 40 FN 3 O 5 S (M = 585.74):
C 63,57%; H 6,88%; N 7,17%; S 5,47%C 63.57%; H 6.88%; N 7.17%; S 5.47%
Mért: C 63,46%; H 6,95%; N 7,17%; S 5,43%.Found: C, 63.46%; H 6.95%; N 7.17%; S 5.43%.
2. példaExample 2
A 3 képlet» l-(4“fluörbenziI)~I~(I-meülp^ metilpropoxi)benzii]karbamid ciklohexil-szulfamát só (1:1) (pimavanserín tikiamat) monohidrát előállításaPreparation of 1- (4-fluorobenzyl) -1- (1-methylpyrethylpropoxy) benzyl] urea cyclohexyl sulfamate salt (1: 1) (pimavanserin thiamate) monohydrate
10,0 g (23,40 mmol) pímavanserint oldunk 200 ml etil-aeetátban 40-42 °C-on, majd kevcrtetés közben 4,19 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) ciklohexil-szulfámsav 40 ml etil-aeetátban készült szuszpenzióját adjuk hozzá 40-42 oC-om Beadagolás után, tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 4 órát kevertetjük, majd 10-12 °C-ra hütjük. A kivált szilárd anyagot, szüljük, a szűrőn etil-aeetáital mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 13,70 g (93,7%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Pimavancerin (10.0 g, 23.40 mmol) was dissolved in ethyl acetate (200 mL) at 40-42 ° C and cyclohexylsulfamic acid (4.19 g, 23.40 mmol, 1.0 eq) in ethyl acetate (40 mL) was stirred. A suspension in acetate was added at 40-42 ° C. After addition, a clear solution was obtained. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour, then allowed to cool to room temperature and stirred for 4 hours and then cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered off, washed on the filter with ethyl acetate and dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 13.70 g (93.7%) of a white solid are obtained.
A termék monohidrát.The product is a monohydrate.
Ill (cm4, KBr): 3544; 3468; 3377; 3232; 2932; 2856; 2730; 1625; 1512; 1221; 1170; 1031 Ή NMR (DMSO-&, 600 MHz): 7,25 (dd, 31-8,7 Hz, 32-5,6 Hz, 2H); 7,14 (1,31 -12-8,7 Hz, 2H); 7,10 (d, 3-8,6 Hz, 2H); 6,98 (br t, 31-32-5,8 Hz, 1H); 6,83 (d, 3-8,6 Hz, 2H); 4,43 (br s, 2H); 4,20 (m, 1H): 4,19 (d, 3-5,8 Hz, 2H); 3,70 (d, 3-6,5 Hz, 2H); 3,31 (br m, 2H); 2,94 (br m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,67 (brs, 3H); 1,99 (m, 1H); 1,90 (br m, 4H); 1,64 (brm, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,49 (m, IH); 1,16 (m, 2H); 1,04 (br m, 3H); 0,97 (d, >6,7 Hz, 6H).Ill (cm 4 , KBr): 3544; 3468; 3377; 3232; 2932; 2856; 2730; 1625; 1512; 1221; 1170; 1031 δ NMR (DMSO-, 600 MHz): 7.25 (dd, 31-8.7 Hz, 32-5.6 Hz, 2H); 7.14 (1.31 -12-8.7 Hz, 2H); 7.10 (d, 3-8.6 Hz, 2 H); 6.98 (br t, 31-32-5.8 Hz, 1H); 6.83 (d, 3-8.6 Hz, 2 H); 4.43 (br s, 2 H); 4.20 (m, 1 H): 4.19 (d, 3-5.8 Hz, 2 H); 3.70 (d, 3-6.5 Hz, 2 H); 3.31 (br m, 2 H); 2.94 (br m, 2 H); 2.89 (m, 1 H); 2.67 (br s, 3 H); 1.99 (m, 1 H); 1.90 (br m, 4 H); 1.64 (brm, 2 H); 1.61 (m. 2H); 1.49 (m, 1H); 1.16 (m. 2H); 1.04 (br m, 3 H); 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H).
NMR (DMSO-&, 150 MHz): 161,19 (d, 3-242 Hz); 157,66; 157,56; 136,60 (br d, 3-2,5 Hz); 133,04; 128,53 (d, 3-8,2 Hz); 128,39; 115,10 (d, >21,4 Hz); 114,25; 73,92; 53,40 (br); 52,39 (br); 50,08 (br); 44,49 (br); 43,28 (br); 42,81 (br); 33,70 (br); 27,92; 27,32 (br); 25,73; 24,96 (br); 19,28.NMR (DMSO-, 150 MHz): 161.19 (d, 3-242 Hz); 157.66; 157.56; 136.60 (br d, 3-2.5 Hz); 133.04; 128.53 (d, 3-8.2 Hz); 128.39; 115.10 (d,> 21.4 Hz); 114.25; 73.92; 53.40 (br); 52.39 (br); 50.08 (br); 44.49 (br); 43.28 (br); 42.81 (br); 33.70 (br); 27.92; 27.32 (br); 25.73; 24.96 (br); 19.28.
Elemanalízis C31H49FN4O0S képletre számítva (M-624,81):Elemental analysis for C31H49FN4O0S (M-624.81):
C 59,59%; H 7,90%; N 8,97%; 8 5,13% Mért.: C 59,64%; H 7,90%; N 8,93%; S 5,21%.C 59.59%; H 7.90%; N 8.97%; Δ 5.13% Found: C, 59.64%; H 7.90%; N 8.93%; S 5.21%.
Víztartalom Karl Fischer titrálás alapján: 2,9 % (számított érték: 2,9 %)Water content by Karl Fischer titration: 2.9% (calculated value: 2.9%)
3. példa (referencia)Example 3 (reference)
A 4 képletü í-(4-flmirbenzil)l»(1-metÜpiperidm~4-0)-3-|4-(2metilpropoxi)benzü]karbamid /Moluoiszulfonát só (1:1) (pimavanserín tozíiát) „Form F előállításaPreparation of Form F- (4-Fluorobenzyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea / Mole sulfonate salt (1: 1) (pimavanserin tosylate) Form F
10,0 g (23,40 mmol) pimavanserint oldunk 200 ml etil-acetáfban 40-42 öC-on, majd kevertetés közben 4,45 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) /Moluolszultonsav monohidrát 40 ml etilacetátban készült oldatát csepegtetjük hozzá 40-42 cC-on. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ke vertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 4 órát ke vertetjük, majd 10-12 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrön etii-acetáttal mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 13,74 g (97,9%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Pimavanserint (10.0 g, 23.40 mmol) was dissolved in 200 ml of ethyl acetáfban 40-42 o C, then under stirring 4.45 g (23.40 mmol, 1.0 eq.) / 40 ml of ethyl acetate monohydrate Moluolszultonsav is added dropwise 40 to 42 c C. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour, then allowed to cool to room temperature and stirred for 4 hours and then cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered off, washed on the filter with ethyl acetate and dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 13.74 g (97.9%) of a white solid are obtained.
Op.: 210 °C (onset).M.p .: 210 ° C (onset).
IR (cm-’, KBr): 3363; 2961; 2696; 1642; 1535; 1511; 1233; 1162; 1030; 1009; 812; 684 !H NMR (DMSO-^, 600 MHz): 9,12 (br, 1H); 7,49 (d, >8,1 Hz, 2H); 7,24 (dd, J>8,7 Hz, J2=5,2 Hz, 2H); 7,14 (t, J1=J2=8,7 Hz, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,00 (br t, J>J2=5,6 Hz, 1H); 6,83 (d, >8,6 Hz, 2H); 4,40 (br s, 2H); 4,19 (d, >5,6 Hz, 2H); 4,19 (br m, 1H); 3,70 (d, >6,5 Hz, 2H); 3,37 (br, 2H); 2,98 (br, 2H); 2,71 (br s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,99 (m, 1H); 1,83 (br m, 2H); 1,67 (br m, 2H); 0,97 (d, >6,7 Hz, 6H).IR (cm -1, KBr): 3363; 2961; 2696; 1642; 1535; 1511; 1233; 1162; 1030; 1009; 812; 684 ! 1 H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz): 9.12 (br, 1H); 7.49 (d, 8.1 Hz, 2H); 7.24 (dd, J> 8.7 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 2H); 7.14 (t, J 1 = J 2 = 8.7 Hz, 2H); 7.12 (d. 2H); 7.11 (d. 2H); 7.00 (br t, J> J2 = 5.6 Hz, 1H); 6.83 (d, 8.6 Hz, 2 H); 4.40 (br s, 2 H); 4.19 (d,> 5.6 Hz, 2H); 4.19 (br m, 1 H); 3.70 (d,> 6.5 Hz, 2 H); 3.37 (br. 2H); 2.98 (br. 2H); 2.71 (br s, 3 H); 2.29 (s. 3H); 1.99 (m, 1 H); 1.83 (br m, 2 H); 1.67 (br m, 2 H); 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (DMSO-í/ö, 150 MHz): 161,21 (d, >242 Hz); 157,67; 157,51; 145,60; 138,03; 136,44 (br); 132,99: 128,51 (d, >8,1 Hz); 128,42; 128,35; 125,68; 115,16 (d, >21,3 Hz); 114,26; 73,92; 53,43 (br); 49,96 (br); 44,66 (br); 43,29 (br); 42,72(br); 27,91; 27,45 (br); 20,99; 19,26. 13 C NMR (DMSO-d 6, δ 150 MHz): 161.21 (d,> 242 Hz); 157.67; 157.51; 145.60; 138.03; 136.44 (br); 132.99: 128.51 (d,> 8.1 Hz); 128.42; 128.35; 125.68; 115.16 (d,> 21.3 Hz); 114.26; 73.92; 53.43 (br); 49.96 (br); 44.66 (br); 43.29 (br); 42.72 (br); 27.91; 27.45 (br); 20.99; 19.26.
Elemanalízis C32H42FN3O5S képletre számítva (M~599,76):Elemental analysis for C32H42FN3O5S (M ~ 599.76):
C 64,08%; H 7,06%; N 7,01%; S 5,35% Mért: C 64,03%; H 7,08%; N 7,03%; S 5,31%.C 64.08%; H 7.06%; N 7.01%; S 5.35% Found: C 64.03%; H 7.08%; N 7.03%; S 5.31%.
4. példa (referencia)Example 4 (reference)
Az 5 képletű l-(4-fluorbenziI)-l-(l-metüpiperidin-4-il)-3-[4-(2metilpropoxi)benzil]karbamid p-toluolszulfonát só (1:1) (pimavanserin tozilát) monohidrát előállítása g 3. példában leírt pimavanserin tozilátot 90 ml vizes acetonitrilben (5% víz) forrási hőmérsékleten oldunk, szűrünk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 2 órát kevertetjük, majd 10-12 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 9,16 g (91,6%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Preparation of 1- (4-fluorobenzyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea p-toluenesulfonate salt (1: 1) (pimavanserin tosylate) monohydrate g The pimavanserin tosylate described in Example 3 was dissolved in 90 ml of aqueous acetonitrile (5% water) at reflux, filtered and allowed to cool to room temperature and stirred for 2 hours and then cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered off and dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 9.16 g (91.6%) of a white solid are obtained.
IR (cin1, KBr): 3569; 3497; 3360; 3037; 2962; 2759; 1643; 1530; 1510; 1224; 1168 !H NMR (DMSO-^, 600 MHz): 9,09 (br, 1H); 7,48 (d, >8,0 Hz, 2H); 7,24 (dd, J>8,8 Hz, 12-5,8 Hz, 2H); 7,15 (t, J>J2=8,8 Hz, 2H); 7,12 (d, >8,0 Hz, 2H); 7,10 (d, >8,5 Hz, 2H); 7,00 (br t, J>J2-5,7 Hz, 1H); 6,83 (d, >8,5 Hz, 2H); 4,40 (br s, 2H); 4,19 (br d, >5,7 Hz, 2H); 4,19 (br m, 1H); 3,70 (d, >6,6 Hz, 2H); 3,37 (br m, 2H); 2,97 (br m, 2H); 2,71 (br s, >í 3H); 2,29 (s, 3H); 1,99 (m, 1H); 1,82 (br m, 2H); 1,68 (br m, 2H); 0,97 (d, >6,6 Hz, 6H).IR (cin 1 , KBr): 3569; 3497; 3360; 3037; 2962; 2759; 1643; 1530; 1510; 1224; 1168 ! 1 H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz): 9.09 (br, 1H); 7.48 (d,> 8.0 Hz, 2 H); 7.24 (dd, J> 8.8 Hz, 12-5.8 Hz, 2H); 7.15 (t, J> J 2 = 8.8 Hz, 2H); 7.12 (d,> 8.0 Hz, 2H); 7.10 (d,> 8.5 Hz, 2 H); 7.00 (br t, J> J2-5.7 Hz, 1H); 6.83 (d,> 8.5 Hz, 2 H); 4.40 (br s, 2 H); 4.19 (br d,> 5.7 Hz, 2H); 4.19 (br m, 1 H); 3.70 (d, 6.6 Hz, 2H); 3.37 (br m, 2 H); 2.97 (br m, 2 H); 2.71 (br s, 3H); 2.29 (s. 3H); 1.99 (m, 1 H); 1.82 (br m, 2 H); 1.68 (br m, 2 H); 0.97 (d,> 6.6 Hz, 6H).
NMR (DMSCMö, 150 MHz): 161,22 (d, >242 Hz); 157,68; 157,50; 145,72; 137,95; 136,41 (br); 132,98; 128,51 (d, >8,1 Hz); 128,42; 128,32; 125,68; 115,25 (d, >21,4 Hz); 114,26; 73,92; 53,44 (br); 49,97 (br); 44,71 (br); 43,28 (br); 42,70 (br); 27,91; 27,46 (hr); 20,99; 19,28.NMR (DMSCM 6 O, 150 MHz): 161.22 (d,> 242 Hz); 157.68; 157.50; 145.72; 137.95; 136.41 (br); 132.98; 128.51 (d,> 8.1 Hz); 128.42; 128.32; 125.68; 115.25 (d,> 21.4 Hz); 114.26; 73.92; 53.44 (br); 49.97 (br); 44.71 (br); 43.28 (br); 42.70 (br); 27.91; 27.46 (hr); 20.99; 19.28.
Elemanalízis CsaH^FNjOeS képlete számítva (M^HJS);Elemental analysis calculated for C 5 H 8 FN 2 O 2 S (M
C 62,22%; H 7,18%; N 6,80%; S 5,19% Mért: C 62,30%; H 7,18%; N 6,69%; S 5,08%.C 62.22%; H 7.18%; N 6.80%; S 5.19% Found: C 62.30%; H 7.18%; N 6.69%; S 5.08%.
Víztartalom Karl Fischer titrálás alapján: 2,9 % (számított érték: 2,9 %)Water content by Karl Fischer titration: 2.9% (calculated value: 2.9%)
5. példa (referencia)Example 5 (reference)
A 6 képletű l~(4-fluorbenziI)-l-(l~metiIpiperidin-4-il)-3-[4-(2metilpropoxi)benzil]karbamid benzoát só (1:1) (pimavanserin benzoát) monohidrát előállításaPreparation of 1- (4-fluorobenzyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea benzoate salt (1: 1) (pimavanserin benzoate) monohydrate
10,0 g (23,40 mmol) pimavanserint oldunk 200 ml etil-aeetátban 40-42 °C-on, majd kevertetés közben 2,86 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) benzoesav 40 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk hozzá 40-42 °C-on. Beadagolás után tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A reakcióéi egyet 40 ml-re szűkítjük és 60 ml diizopropi léteit adagolunk bele, így kiválik a termék, 4 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 1012 °C~m hűtjük. A kivált szilárd anyagot szüljük, a szűrőn dlízopropiléterrel mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 9,6 g (72,3%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Pimavanserin (10.0 g, 23.40 mmol) was dissolved in ethyl acetate (200 mL) at 40-42 ° C and benzoic acid (2.86 g, 23.40 mmol, 1.0 eq) in ethyl acetate (40 mL) was stirred. is added at 40-42 ° C. A clear solution is obtained after addition. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was reduced to 40 ml and diisopropyl acetate (60 ml) was added to precipitate the product, which was stirred at room temperature for 4 hours and then cooled to 1012 ° C. The precipitated solid is filtered off, washed on the filter with diisopropyl ether and then dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 9.6 g (72.3%) of white solid are obtained.
A termék monohídrát.The product is a monohydrate.
IR (cm’1, KBr): 3511; 3310; 3048; 2963; 2679; 2504; 1644; 1625; 1531; 1510; 1241; 727 !H NMR (DMSCMs, 600 MHz): 7,95 (~d, 2H); 7,58 (-t, 1H); 7,47 H, 2H); 7,23 (dd, Jh-8,8 Hz, .12-5,7 Hz, 2H); 7,11 (d, >8,6 Hz, 2H): 7,09 (t, J1-12-8,8 Hz, 2H); 6,91 (br t, II-12-5,8 Hz, 1H); 6,84 (d, >8,6 Hz, 211); 4,41 (br s, 2H); 4,19 (br d,>5,8 Hz, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,70 (d, J-6,5 Hz, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,07 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,63 (m, 2H); 1,46 (hr m, 2H); 0,97 (d, .1-6,7 Hz, 6H).IR (cm -1 , KBr): 3511; 3310; 3048; 2963; 2679; 2504; 1644; 1625; 1531; 1510; 1241; 727 ! 1 H NMR (DMSCM 3, 600 MHz): 7.95 (δ d, 2H); 7.58 (-t, 1 H); 7.47 (H, 2 H); 7.23 (dd, J-8.8 Hz, .12-5.7 Hz, 2H); 7.11 (d,> 8.6 Hz, 2H): 7.09 (t, J1-12-8.8 Hz, 2H); 6.91 (br t, II-12-5.8 Hz, 1H); 6.84 (d,> 8.6 Hz, 211); 4.41 (br s, 2 H); 4.19 (br d,> 5.8 Hz, 2H); 3.97 (m, 1 H); 3.70 (d, J-6.5 Hz, 2 H); 2.83 (m. 2H); 2.20 (s. 3H); 2.07 (m. 2H); 1.99 (m, 1 H); 1.63 (m. 2H); 1.46 (hr m, 2 H); 0.97 (d, 1-6.7 Hz, 6H).
nC NMR (DMSOA, 150 MHz): 168,14; 161,07 (d, J-242 Hz); 157,72; 157,64; 137,18 (d, >2,8 Hz); 133,25; 132,59; 132,37; 129,42; 128,54 (d, >8,1 Hz); 128,54; 128,35; 114,96 (d, J-21,2 Hz); 114,25; 73,92; 54,61; 52,04; 45,26; 44,14; 43,30; 29,51; 27,92; 19,28. n C NMR (DMSOA, 150 MHz): 168.14; 161.07 (d, J-242 Hz); 157.72; 157.64; 137.18 (d,> 2.8 Hz); 133.25; 132.59; 132.37; 129.42; 128.54 (d,> 8.1 Hz); 128.54; 128.35; 114.96 (d, J-21.2 Hz); 114.25; 73.92; 54.61; 52.04; 45.26; 44.14; 43.30; 29.51; 27.92; 19.28.
Elemanalizís C32H42FN3O5 képletre számítva (M-567,702):Elemental analysis for C32H42FN3O5 (M-567.702):
< C 67,70%; H 7,46%; N 7,40%<C 67.70%; H 7.46%; N 7.40%
A·’ S $:¾..A · 'S $: ¾ ..
$ ' s fi fi$ 'fi fi
Mért: C 67,73%; H 7,42%; N 7,44%.Found: C, 67.73%; H 7.42%; N 7.44%.
Víztartalom Karl Fischer íitrálás alapján: 3,2 % (számított érték: 3,2 %)Water content by Karl Fischer titration: 3.2% (calculated value: 3.2%)
6. példa (referencia)Example 6 (reference)
A 7 képletű l-(4-fluor benzil)-! -(1 -metilpiperidin-4-il)-3- [4-(2metilpropoxi)benzíl]karbamid D-(-)-mandelát só (1:1) (pimavanserin D-(-)-mandelát) „Form I” előállítása1- (4-fluorobenzyl) -1. Preparation of Form I of (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea D - (-) - mandelate salt (1: 1) (pimavanserin D - (-) - mandelate)
10,0 g (23,40 mmol) pimavanserint oldunk 200 ml etil-acetátban 40-42 °C-on, majd kevertetés közben 3,71 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) D-(-)-mandulasav 40 ml etil-acetátban készült oldatát csepegtetjük hozzá 40-42 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, A reakcióelegyet 40 ml-re szűkítjük és 10 ml diizopropilétert adagolunk bele, így kiválik a tennék, 4 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10-12 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, a szűrőn diizopropiléterrel mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül, így 8,81 g (65,0%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Dissolve 10.0 g (23.40 mmol) of pimavanserin in 200 mL of ethyl acetate at 40-42 ° C and stir with 3.71 g (23.40 mmol; 1.0 eq.) Of D - (-) - A solution of mandelic acid in ethyl acetate (40 ml) was added dropwise at 40-42 ° C. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was reduced to 40 ml and diisopropyl ether (10 ml) was added to precipitate, stirred at room temperature for 4 hours and then at 10-12 ° C. cooled. The precipitated solid was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours to give 8.81 g (65.0%) of a white solid.
Op,: 112 °C (onset),M.p .: 112 ° C (onset),
IR (cm’1, KBr): 3396; 3066; 2957; 1618; 1510; 1243; 1042IR (cm -1 , KBr): 3396; 3066; 2957; 1618; 1510; 1243; 1042
Ή NMR (DMSO-riö, 600 MHz): 7,40 fed, 2H); 7,29 (M, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,21 (dd, J 1-8,8 Hz, J2=5,6 Hz, 2H); 7,11 (t, Jl=J2-8,8 Hz, 2H); 7,10 (d, >8,7 Hz, 2H); 6,92 (br t, J W2-5,7 Hz, 1H); 6,83 (d, >8,7 Hz, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,37 (d, >16 Hz, 1H); 4,35 (d, >16 Hz, 1H); 4,18 (br d, >5,7 Hz, 2H); 4,04 (br m, 1H); 3,70 (d, >6,5 Hz, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,99 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 0,97 (d, >6,7 Hz, 6H).Δ NMR (DMSO-d 6, 600 MHz): 7.40 fed, 2H); 7.29 (M. 2H); 7.22 (m, 1 H); 7.21 (dd, J 1-8.8 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 2H); 7.11 (t, J1 = J2-8.8 Hz, 2H); 7.10 (d,> 8.7 Hz, 2H); 6.92 (br t, J W2-5.7 Hz, 1H); 6.83 (d,> 8.7 Hz, 2 H); 4.81 (s, 1 H); 4.37 (d,> 16 Hz, 1 H); 4.35 (d,> 16 Hz, 1 H); 4.18 (br d,> 5.7 Hz, 2H); 4.04 (br m, 1 H); 3.70 (d,> 6.5 Hz, 2 H); 2.96 (m. 2H); 2.35 (m. 2H); 2.34 (s. 3H); 1.99 (m, 1 H); 1.68 (m. 2H); 1.48 (m. 2H); 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H).
l3C NMR (DMSO-űfe 150 MHz): 174,96; 161,11 (d, >242 Hz); 157,65; 142,07; 136,98 (d, >2,2 Hz); 133,16; 128,53 (d, >7,9 Hz); 128,36; 127,99; 127,13; 126,67; 115,01 (d, >21,5 Hz); 114,25; 73,92; 73,12; 54,00 (br); 51,23 (br); 44,17 (br); 43,29 (br); 28,57 (br); 27,92; 19,29. 13 C NMR (DMSO-d 6 150 MHz): 174.96; 161.11 (d,> 242 Hz); 157.65; 142.07; 136.98 (d,> 2.2 Hz); 133.16; 128.53 (d,> 7.9 Hz); 128.36; 127.99; 127.13; 126.67; 115.01 (d,> 21.5 Hz); 114.25; 73.92; 73.12; 54.00 (br); 51.23 (br); 44.17 (br); 43.29 (br); 28.57 (br); 27.92; 19.29.
Elemanalízis C33H42FN3O5 képletre számítva (M-579,713):Elemental analysis for C33H42FN3O5 (M-579.713):
C 68,37%; H 7,30%; N 7,25%C 68.37%; H 7.30%; N 7.25%
Mért: C 68,00%; H 7,19%; N 7,14%.Found: C, 68.00%; H 7.19%; N 7.14%.
7. példa (referencia)Example 7 (reference)
A 8 képleté l-(4-flnorbenzil)-l-(l-metiIpiperidin-4-il)-3-|4-(2metüpropoxi)benzil]karbamid L-(+)~mandeIát só (1:1) (pimavanserin L-(r)~mandelát) „Form I” előállítása1- (4-Fluorobenzyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) -3- [4- (2-methylpropoxy) benzyl] urea L - (+) - mandelate salt (1: 1) (pimavanserin L) - (r) ~ mandelate) Production of "Form I"
10,0 g (23,40 mmöl) pimavanserínt okiunk 200 ml etil-acetátban 40-42 °Oon, majd kevertetés közben 3,71 g (23,40 mmol; 1,0 ekv.) L-(+)-mandulasav 40 ml etil-acetátban készült oldatát csepegtetjük hozzá 40-42 vCmn. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 40-42 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A reakcióelegyet 40 ml-re szűkítjük és 10 ml düzopropilétert adagolunk bele, így kiválik a termék, 4 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10-12 °C-ra hűljük. A kivált szilárd anyagot szüljük, a szűrőn düzopropiléterrel mossuk, majd szárítószekrényben szárítjuk 40-42 °C-on és 15-20 mbar nyomáson 4 órán keresztül. így 8,81 g (65,0%) fehér színű szilárd terméket kapunk.Pimavanserin (10.0 g, 23.40 mmol) was added in ethyl acetate (200 mL) at 40-42 ° C and L - (+) - mandelic acid (3.71 g, 23.40 mmol; 1.0 eq.) Was stirred. mL of ethyl acetate was added dropwise over 40-42 v CMN. The reaction mixture was stirred at 40-42 ° C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was reduced to 40 ml and 10 ml of diisopropyl ether was added to precipitate the product, which was stirred at room temperature for 4 hours and then cooled to 10-12 ° C. The precipitated solid is filtered off, washed on the filter with diisopropyl ether and then dried in an oven at 40-42 ° C and 15-20 mbar for 4 hours. 8.81 g (65.0%) of a white solid are obtained.
Opz 112 °C (onset).Mp 112 ° C (onset).
ÍR (cm’!, KBr): 3397; 3066; 2957; 1618; 1510; 1243; 1042IR: 3397; (cm ', KBr) 3066; 2957; 1618; 1510; 1243; 1042
NMR (DMSO-&, 600 MHz): 7,39 (~d, 2H); 7,29 H, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,21 (dd, II-8,7 Hz, 32-5,6 Hz, 2H); 7,11 (t, 11-12-8,7 Hz, 2H); 7,10 (d, 3-8,6 Hz, 2H); 6,92 (br t, 31-32-5,8 Hz, IH); 6,83 (d, >8,6 Hz, 2H); 4,81 (s, 1H); 4,38 (d, >16 Hz, 1H); 4,35 (d, >16Hz, IH); 4,18 (br d, >5,8Hz, 2H); 4,03 (br m, 1H); 3,70 (d, >6,6Hz, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,32 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,99 (m, IH); 1,67 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 0,97 (d, >6,7 Hz. 6H).NMR (DMSO-, 600 MHz): 7.39 (δ d, 2H); 7.29 H, 2 H); 7.22 (m, 1 H); 7.21 (dd, II-8.7 Hz, 32-5.6 Hz, 2H); 7.11 (t, 11-12-8.7 Hz, 2 H); 7.10 (d, 3-8.6 Hz, 2 H); 6.92 (br t, 31-32-5.8 Hz, 1H); 6.83 (d, 8.6 Hz, 2 H); 4.81 (s, 1 H); 4.38 (d,> 16 Hz, 1 H); 4.35 (d,> 16 Hz, 1H); 4.18 (br d,> 5.8 Hz, 2H); 4.03 (br m, 1 H); 3.70 (d, 6.6 Hz, 2H); 2.95 (m. 2H); 2.32 (m. 2H); 2.32 (s. 3H); 1.99 (m, 1H); 1.67 (m. 2H); 1.48 (m. 2H); 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H).
i3C NMR (DMSO-^, 150 MHz): 174,90; 161,10 (d, >241 Hz); 157,64; 142,03; 137,00 (d, >2,5 Hz); 133,16; 128,52 (d, >8,2 Hz); 128,36; 127,99; 127,14; 126,67; 115,01 (d, >21,1 Hz); 114,25; 73,92; 73,10; 54,06 (br); 51,30 (br); 44,27 (br); 44,17 (br); 43,29 (br); 28,67 (br); 27,91; 19,28. 13 C NMR (DMSO-d 6, 150 MHz): 174.90; 161.10 (d,> 241 Hz); 157.64; 142.03; 137.00 (d,> 2.5 Hz); 133.16; 128.52 (d,> 8.2 Hz); 128.36; 127.99; 127.14; 126.67; 115.01 (d,> 21.1 Hz); 114.25; 73.92; 73.10; 54.06 (br); 51.30 (br); 44.27 (br); 44.17 (br); 43.29 (br); 28.67 (br); 27.91; 19.28.
Elemanalízis C33H42FN3O5 képletre számítva (Μ:“579,713):Elemental analysis calculated for C33H42FN3O5 ( “: 579.713):
C 68,37%; H 7,30%; N 7,25%C 68.37%; H 7.30%; N 7.25%
Mért: C 68,31%; H 7,29%; N 7,24%.Found: C, 68.31%; H 7.29%; N 7.24%.
Claims (4)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600415A HU231097B1 (en) | 2016-07-08 | 2016-07-08 | Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations |
| PCT/HU2017/050027 WO2018007842A1 (en) | 2016-07-08 | 2017-07-07 | Pimavanserin salts useful for the production of a pharmaceutical preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600415A HU231097B1 (en) | 2016-07-08 | 2016-07-08 | Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1600415A2 HUP1600415A2 (en) | 2018-01-29 |
| HU231097B1 true HU231097B1 (en) | 2020-08-28 |
Family
ID=89992212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1600415A HU231097B1 (en) | 2016-07-08 | 2016-07-08 | Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231097B1 (en) |
| WO (1) | WO2018007842A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022199707A1 (en) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | Pharmaceutically acceptable salt of pimavanserin, and preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7790899B2 (en) * | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| CN101035759B (en) * | 2004-09-27 | 2011-06-15 | 阿卡蒂亚药品公司 | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| CZ2015688A3 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-12 | Zentiva, K.S. | A method of producing 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl) of urea and its deuterated analogs |
-
2016
- 2016-07-08 HU HU1600415A patent/HU231097B1/en unknown
-
2017
- 2017-07-07 WO PCT/HU2017/050027 patent/WO2018007842A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018007842A1 (en) | 2018-01-11 |
| HUP1600415A2 (en) | 2018-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6966590B2 (en) | Omekamtibu Mecalvir salt and the process of preparing salt | |
| ES2733460T3 (en) | Ibrutinib co-crystals | |
| JP6124226B2 (en) | Preparation of 2- (5-bromo-4- (4-cyclopropylnaphthalen-1-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid | |
| CZ201629A3 (en) | Crystalline modifications of the (3R)-3-cyclopentyl-3- [4-(7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4yl) pyrazol-1yl] propanenitrile salts and the method of their preparation | |
| US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| CZ201589A3 (en) | Palbociclib salt solid forms | |
| HU231097B1 (en) | Pimavanserin salts for the manufacture of pharmaceutical formulations | |
| TWI449705B (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt | |
| EP3322709A1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| US20210163442A1 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| CZ2014708A3 (en) | Bedaqujiline salts | |
| CN107840823B (en) | Variable-scale process for preparing sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form III | |
| CZ305096B6 (en) | Ivabradine hydrochloride and (S)-mandelic acid solid form and pharmaceutical composition thereof | |
| JP6986565B2 (en) | Optically active pyrrolidine compound and its production method | |
| EP3976598B1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| US12018005B1 (en) | Blarcamesine co-crystals for the manufacture of pharmaceutical dosage form | |
| KR20190028432A (en) | Preparation of 3- [5-amino-4- (3-cyanobenzoyl) -pyrazol-1-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide polymorph form | |
| EA045559B1 (en) | ACID ADDITION SALTS OF SELECTIVE HISTAMINE H3 RECEPTOR ANTAGONIST AND METHOD FOR THEIR PREPARATION | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| HU231284B1 (en) | Process for the preparation of lumateperone and salts thereof | |
| WO2016004911A1 (en) | A cocrystal of ivabradine hydrochloride and (r)-mandelic acid and its pharmaceutical composition | |
| CN108718526B (en) | Crystal modification of nintedanib salt and process for producing the same | |
| HU231012B1 (en) | Lapatinib salts | |
| CN117157294A (en) | Crystalline forms of heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors | |
| CZ31193U1 (en) | Solid forms of 3-(phenylsulfonyl)-8-(piperazin-1-yl)quinoline hydrochloride |