HU230984B1 - Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process - Google Patents
Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process Download PDFInfo
- Publication number
- HU230984B1 HU230984B1 HU1100239A HUP1100239A HU230984B1 HU 230984 B1 HU230984 B1 HU 230984B1 HU 1100239 A HU1100239 A HU 1100239A HU P1100239 A HUP1100239 A HU P1100239A HU 230984 B1 HU230984 B1 HU 230984B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetic acid
- benzyl
- enantiomeric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 85
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 {(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- XNTUCZWARBTHCY-SANMLTNESA-N 4-[4-[(5s)-5-[(dibenzylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C([C@@H]1OC(N(C1)C=1C=CC(=CC=1)N1C(COCC1)=O)=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XNTUCZWARBTHCY-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MNCJZOGVZLAJKX-SANMLTNESA-N 4-[4-[[(2s)-3-(dibenzylamino)-2-hydroxypropyl]amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C([C@H](O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O MNCJZOGVZLAJKX-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 33
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPUHNGIERMRFC-ZETCQYMHSA-N 4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C=CC=C2C[C@H]1CO1 GZPUHNGIERMRFC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SIWXCJHUZAEIAE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1C1=CC=CC=C1 SIWXCJHUZAEIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001110283 Canis lupus familiaris Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIKPNBGRLUSLB-UHFFFAOYSA-N ClC1CC=C(C(Cl)=O)S1 Chemical compound ClC1CC=C(C(Cl)=O)S1 BXIKPNBGRLUSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037068 Cytoplasmic dynein 1 light intermediate chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000954692 Homo sapiens Cytoplasmic dynein 1 light intermediate chain 1 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NYGCBQKDTGBHSC-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCO1 NYGCBQKDTGBHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
ÚJ ELJÁRÁS GYÓGYSZERHATÓANYAG ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS AZ ELJÁRÁS SORÁN KELETKEZŐ INTERMEDIEREKNEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL SUBSTANCE AND INTERMEDIATORS DURING THE PROCEDURE
A találmány tárgya új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására, és az eljárás során keletkező intermedierek. Közelebbről, a találmány tárgya új eljárás a rivaroxaban nemzetközi szabadnevű 5-klór-A’-({(5,S)-2-oxö-3-[4-(3-oxomorfolin-4-iI)fenil]-l,3-oxazolidin-5il}metil)tíofén-2-karboxamid előállítására. A találmány tárgya továbbá a rivaroxaban új előállítási eljárása során keletkező intermedierek.The present invention relates to a new process for the preparation of a drug substance and to intermediates formed in the process. More particularly, the present invention relates to a novel process for the use of the international non-proprietary 5-chloro-A '- ({(5, S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3) in rivaroxaban. -oxazolidin-5-yl} methyl) thiophene-2-carboxamide. The invention further relates to intermediates formed by a new process for the preparation of rivaroxaban.
Ismeretes, hogy a rivaroxaban nemzetközi szabadnevű 5-klór-A-({(5S)~2-oxo-3(4-(3oxomortblin-4-il).teniI]-l,3-oxazolidm-5-il}metil)tiofén-2-karboxamid Xa koagulációs faktor inhibitor' mechanizmusú hatóanyag mélyvénás trombózis, miokardiális infarktus, angina pectoris, artériás occlusio, artériás restenosis és tüdőembólia kezelésére.Rivaroxaban is known to have the international non-proprietary name 5-chloro-A - ({(5S) -2-oxo-3- (4- (3-oxomortblin-4-yl) thienyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl) thiophene-2-carboxamide Coagulation factor Xa inhibitor for the treatment of deep vein thrombosis, myocardial infarction, angina pectoris, arterial occlusion, arterial restenosis and pulmonary embolism.
A rivaroxabaut először Straub és munkatársai írták le az EP 1261606 számú európai szabadalomban. A szabadalom védi a szubsztituált oxazolidinek széles körét, a védett általános képletbe a rivaroxaban is beleesik. Az oltalom kiterjed továbbá ezen származékok előállítására. Az eljárást a szabadalom szintén általános képletekkel védi, így konkrétan a rivaroxaban előállítása és fizikai-kémiai jellemzése nincs leírva, és az eljárás összhozama sem állapítható meg. Az általános receptek alapján az 1 képletű rivaroxaban előállítását a szabadalom feltalálói az 1. ábrán látható úton végzik. Eszerint a rivaroxabannak megfelelő konfiguráció az (5)-epiklórhídrínből előállítható 2 képletű (S)-glicídÍl-ftálimidböl, szisztematikus kémiai nevén 2-[(2ó)-oxÍrán-2-ílmetil]-lH-izoindol-l,3(2íO~<fion-ból ered. A szintézis utolsó lépésében a leírt általános recept szerint a 3 képletű 4-{4-[(5ó)-5(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]íénil}morfolin-3-on hidroklorid sót a 4 képletű 5klórtiofén-2-karbonsavkloríddal kapcsolva kapják az 1 képletű rivaroxabant. A kapcsolási reakciót a feltalálók piri dinben végzik. Az eljárás hátránya, hogy a végső kapcsolási lépést az igen drága 5-klcntioíén~2-karbonsavkloriddal végzik, az erősen mérgező, igen kellemetlen szagú piridint alkalmazva oldószerként. További hátrányt jelent, hogy az 5-klórtiofén-2karbonsavklorid sűrűn folyó, nehezen kezelhető olaj. Igen könnyen bomlik. 0-5 °C~on tárolva is gyorsan 5-klórtiofén-2-karbonsavvá hídrolizák így' előállítása után nem tárolható, azonnal fel kell használni, ami - különösen üzemi gyártás esetén - nehezíti a technológiát. Az 5Rivaroxabaut was first described by Straub et al. In EP 1261606. The patent protects a wide range of substituted oxazolidines, including rivaroxaban in the protected general formula. The protection also extends to the preparation of these derivatives. The process is also protected by general formulas, so that the preparation and physicochemical characterization of rivaroxaban in particular are not described, nor can the overall yield of the process be determined. Based on general recipes, rivaroxaban of formula 1 is prepared by the inventors as shown in Figure 1. Accordingly, the configuration corresponding to rivaroxaban can be prepared from (S) -glycidyl phthalimide of formula 2, which can be prepared from (5) -epichlorohydrin, under the systematic chemical name 2 - [(2) -oxiran-2-ylmethyl] -1H-isoindole-1,3 (2) In the last step of the synthesis, according to the general recipe described, 4- {4 - [(5H) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholinyl The 3-one hydrochloride salt is coupled with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride 4 to give rivaroxaban 1. The coupling reaction is performed by the inventors in pyridine, and the disadvantage of the process is that the final coupling step is performed with the very expensive 5-chlorothiolene-2-carboxylic acid chloride. using pyridine, which is highly toxic and has a very unpleasant odor, as a solvent.Another disadvantage is that 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride is a densely flowing, difficult-to-handle oil.It decomposes very easily.It is rapidly converted to 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid even when stored at 0-5 ° C hydrolyses thus' production u may not be stored, it must be used immediately, which makes the technology difficult, especially in the case of factory production. Figure 5
SZTNH-10Ö20Í431 klÓiríöfén-2-kMböWvklörid előállítása 5-klórtÍofén-2-karboúsavból történik tióml-klöríd alkalmazásával, mely utóbbi reagens szintén kellemetlen szagú, agresszív, környezetre és egészségre ártalmas vegyület. Az előállítási reakció végen a maradék tionil-klorid eltávolításáról is gondoskodni kell, ami további desztillációs lépést tesz szükségessé.SZTNH-10-102031 chlorophenene-2-carboxylic acid chloride is prepared from 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid using thiol chloride, which is also an unpleasant-smelling, aggressive, environmentally and health-damaging compound. At the end of the production reaction, care must also be taken to remove residual thionyl chloride, which requires a further distillation step.
Az EP 1583761 számú európai szabadalom feltalálói a fentitől teljesen eltérd, 2. ábrán látható szintézisutat igák le az 1 képletű rivaroxaban előállítására, ebben királis kiindulási anyagként a (2SF3~aminopropán~l,2-dioI hidroklorid sója szolgál. A szabadalom védi az eljárás egyes lépéseit és bizonyos közti termékeit. Az eljárás összhozama mindössze 37 %. Az 5-klórtiofénkarbonil szerkezeti részlet bevitelére ez az eljárás is 5~klórtiofén-2-karbonsavkIoridot használ. Ennek hátrányait a fentiekben részleteztük.The inventors of EP 1583761 deviate completely from the above, following the synthetic route shown in Figure 2 for the preparation of rivaroxaban 1, in which the chiral starting material is the hydrochloride salt of (2SF3-aminopropane-1,2-diol). The overall yield of the process is only 37%, and this process also uses 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride to introduce the 5-chlorothiophenecarbonyl moiety, the disadvantages of which have been detailed above.
A WO 2005/026135 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a fenti két bejelentésben is szereplő 5 képletű 4-(4-aminofeiil)morfolin-3~on intermedier előállítását írják le a 3. ábrán látható módon. A bejelentés a 6 képletű 4-(4~nítrofenil)“3-morfolinon alifás alkoholban történő katalitikus hidrogénezését védi. Ez annyiban különbözik az EP 1261606 számú európai szabadalomban leírt módszertől, hogy ott a katalitikus hidrogénezést tetahidrofuránban végezték.WO 2005/026135 describes the preparation of the 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one intermediate of formula 5, which is also included in the above two applications, as shown in Figure 3. The application protects the catalytic hydrogenation of 4- (4-nitrophenyl) -3-morpholinone 6 in aliphatic alcohol. This differs from the method described in EP 1261606 in that the catalytic hydrogenation was carried out in tetahydrofuran.
A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (ekvivalense a DE 102()04002044 számú német szabadalmi bejelentés) a 4. ábrán látható színtézisutat alkalmazza a rivaroxaban előállítására. A szintézisül gyakorlatilag megegyezik az alapszabadalmi, 1. ábrán látható úttal, azzal a különbséggel, hogy a feltalálók egyes lépések hozamait javították a reakciókörülmények optimalizálásával. A bejelentés oltalmat igényel az. 1 képletű rivaroxaban előállítására az 3 képletű 4-{4-[(5Ó)-5-(amÍnometil)»2-Gxo-l,3oxazolidiu-3-il]feniI}morfólin-3-on hidroklorid só 4 képletű 5-klórtiofén-2karbonsavkloriddal való kapcsolásával éter, alkohol vagy keton típusú oldószerben, vízben, vagy ezek elegyében, szervetlen bázis jelenlétében. A kapcsolási reakció oldószereként előnyösen az aceton-víz elegyet, szervetlen bázisként a nátrium-hidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy nátrium-karbonátot, különösen előnyösen a nátrium-karbonátot emeli ki. A reakciósor korábbi lépéseit az. utolsó, kapcsolást lépésre vonatkozó igénypont al igénypontjaiként védi a bejelentés. A kapcsolási lépésre leirt konkrét példában a 3 képletű sóból nátrium-karbonáttal in situ felszabadítják a bázist, majd vizet és acetont adnak hozzá, és 8-12 eC-on a csepegtetik hozzá a 4 képletű 5-kIórtiofén~2-karbonsavklorid kh. 30 t%-ps tolualos oldatát. 50 °C-on acetont adnak hozzá, tovább reagáltatják, majd 25 &C-ra hütik, és kiszűrik az 1 képletű rivaroxabant Az eljárásban használt 5~klőrtfofén~2~karbonsavklorid reagens hátrányait a fentiekben részleteztük. Az eljárás további hátránya, hogy a hali! védőesoport eltávolítása metilamm nagy feleslegével (4,4 ekv) csak az eljárás késői stádiumában valósul meg. Mivel a reakció nagy metilamin felesleget és erélyes körülményeket igényel, a szennyezések keletkezése óhatatlanul bekövetkezik, illetve a módszer gazdaságai an.International patent application WO 2005/068456 (equivalent to German patent application DE 102 () 04002044) uses the synthesis route shown in Figure 4 to prepare rivaroxaban. The synthesis is practically the same as the basic patent path shown in Figure 1, except that the inventors have improved the yields of each step by optimizing the reaction conditions. The application seeks protection from. For the preparation of rivaroxaban 1, the 4- {4 - [(5O) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one hydrochloride salt of formula 3 is 5-chlorothiophene 4. By coupling with 2-carboxylic acid chloride in an ether, alcohol or ketone type solvent, water or a mixture thereof in the presence of an inorganic base. The solvent for the coupling reaction is preferably acetone-water, and the inorganic base is sodium hydroxide, sodium bicarbonate or sodium carbonate, particularly preferably sodium carbonate. The previous steps in the reaction sequence are described in. as a sub-claim of the last switching step claim is protected by the application. The coupling step described specific example, the salt of formula 3 with sodium carbonate in situ release the base, then water, and acetone is added, and those from 8 to 12 C was added dropwise to the 5-kIórtiofén Formula 4 ~ 2-carboxylic acid chloride kh. 30% w / w toluene solution. 50 ° C, acetone was added and further reacted, and then cooled to 25 & cools and filter out rivaroxaban one formula used in the process klőrtfofén ~ 5 ~ 2 ~ carboxylic acid chloride reagent drawbacks detailed above. A further disadvantage of the procedure is that it is fish! deprotection with a large excess of methylamine (4.4 eq) takes place only at a late stage in the process. Since the reaction requires a large excess of methylamine and vigorous conditions, the formation of impurities inevitably occurs and the economies of the method an.
A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés nem tesz említést az egyes intennedierek és különösen a végtmnékként kapott 1 képletű rivaroxaban HPLC tisztaságáról sem. A védőesoport eltávolításával kapott 3 sósavas só a bejelentés szerint 82,7 %-os nyeredékkel állítható elő, minőségéről a bejelentés nem tesz említést. A bejelentésben ismertetett példát reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy a bejelentésben feltüntetett 2 óra helyett, min. 20 óra reakcióidő szükséges a védőcsoport teljes leszedéséhez. A ftalil védöesoport eltávolítása során kapott 3 intermedier minősége nem megfelelő a gyógyszerhatóanyag minőségű végtermék előállításához, így 3 intermedier átkristáiyosítása szükséges, ami rontja az eljárás ös&zhozamát.WO 2005/068456 also makes no mention of the HPLC purity of the individual intermediates, and in particular of the final rivaroxaban 1. The 3 hydrochloric acid salts obtained by deprotection can be obtained with a yield of 82.7%, the quality of which is not mentioned in the application. Reproducing the example described in the application, it was found that instead of the 2 hours indicated in the application, min. A reaction time of 20 hours is required for complete deprotection. The quality of the 3 intermediates obtained during the removal of the phthalyl protecting group is not adequate to produce the final drug grade product, so recrystallization of 3 intermediates is required, which impairs the overall yield of the process.
A WO 2007/039132 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (1) új, polimorf Π módosulatát védi. A bejelentés szerint az alapszabadalomban (EP 1261606) és az EP 1583761 számú európai szabadalomban leírt eljárások polimorf I módosulathoz vezetnek.. A polimorf I olvadáspontja 230 °C és 4-szer rosszabb az oldhatósága, mint a polimorf' 11-nek (op.: 195-203 °C). A bejelentés további módosulatokat is leír: az amorfot (a kristályos forma olvasztásával és az olvadék gyors lehűtésével), a polimorf III-at (op.: 127 °C), a hidrától (4 % víz), az A-metil-pirrolidon (NMP) szolvátot (18 % NMP), és a THF zárvány vegyül etet. (5-7 % TIIF).International patent application WO 2007/039132 protects a new polymorphic modification of rivaroxaban (1). According to the application, the processes described in the basic patent (EP 1261606) and in European patent EP 1583761 lead to polymorph I. Polymorph I has a melting point of 230 ° C and 4 times worse solubility than polymorph '11 (op. 195-203 ° C). The application also describes further modifications: amorphous (by melting the crystalline form and rapidly cooling the melt), polymorph III (m.p. 127 ° C), hydrate (4% water), A-methylpyrrolidone ( NMP) solvate (18% NMP) and the THF inclusion compound. (5-7% TIIF).
A WO 2009/149851 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (1) fél ekvivalens malonsavval alkotott kokristályát, ennek előállítását és gyógyászati alkalmazását ismertei!.International patent application WO 2009/149851 discloses a cocrystal of rivaroxaban (1) with half an equivalent of malonic acid, its preparation and its therapeutic use.
A WC) 2010/075631 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy új rivaroxaban (1.) polimorf formát, az APO-A-t írják le, amelyet polimorf 1-ből állítanak elő. Az új polimorfot DSC és XR.D mérésekkel jellemzik. A leírt két példában az APÓ-A polimorfot a rivaroxaban polimorf I módosulat mefil-izobutil-ketonban, ill. metil-izcbutil-kcton és dimetílacetamid elegyében való szuszpeadálásával állítják elő 100-115 öC-omWC) International Patent Application No. 2010/075631 describes a novel polymorphic form of rivaroxaban (1), APO-A, which is prepared from polymorph 1. The new polymorph is characterized by DSC and XR.D measurements. In the two examples described, the APO-A polymorph was converted to rivaroxaban polymorph I in mefil isobutyl ketone, respectively. halomethyl izcbutil-keto-dimethylacetamide and szuszpeadálásával to a mixture of 100 to 115 o C om
Az IP.com Jbumal nevű közzétételi helyen 2010-ben megjelentetett, publikáció (IPCOMOOOl95906D) az 5 képletű 4-(4~aminofeml)-3-morfolinon előállításával foglalkozik, a 6 képletű 4-(4-n.ttrof^il)-3-i»orfoHnonból kiindulva. A szerzők a katalitikus hídrogénezés elkerülése végett dolgoztak ki új redukciós módszert, melynek során a redukciót fémmel vagy lem sóval végzik sav jelenlétében. Az előnyösen alkalmazott fém cink vagy vas, a sav sósav, az oldószer alkohol vagy alkohol-víz elegy. A legjobb leirt hozam 78 %.IPBOOOO19956D, published in 2010 by IP.com Jbumal, deals with the preparation of 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone 5, 4- (4-nitrophenyl) -3 -i »starting from orfoHnon. To avoid catalytic hydrogenation, the authors developed a new reduction method in which the reduction is carried out with a metal or a salt in the presence of an acid. The preferred metal is zinc or iron, the acid is hydrochloric acid, the solvent is an alcohol or an alcohol-water mixture. The best yield described is 78%.
Az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2009-ben megjelentetett publikáció (IPCOMOOOl 9O5S9D) a 12 képletű 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)~2-oxo-l,3-oxazolidin~3~ il]feml}morfolin-3~on I, Π, 11, IV kristályos formáinak, továbbá a mezílát (A kristályos forma), tartarát (B forma), foszfát (C), cihát (D), szulfát (E), 5-klor-tÍofén karbonsavval képzett só (F), fumarát (G), tozilát (H), mateát (J), hidrogén-bromíd (K) sók leírását tartalmazza XRD felvételekkel.A publication published in 2009 by the IP.com Journal (IPCOMOOOL19O5S9D) discloses 4- {4 - [(5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] 12. crystalline forms I, Π, 11, IV of feml} morpholin-3-one, as well as mesylate (crystalline form A), tartrate (form B), phosphate (C), cyanate (D), sulfate (E), 5-chloro -the description of thiophene carboxylic acid salt (F), fumarate (G), tosylate (H), mate (J), hydrogen bromide (K) salts by XRD recordings.
A WO 2010/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxabarmak és emwtiomerjének új színtézisvariácioit iga le. Ezeket, illetve a szubsztitueusek jelentéseit az 5, ábra mutatja. Az 1 képletű rivaroxaban előállítására vonatkozó konkrét példák a 7 általános képletű vegyület és a 8 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavamid reakciójával vannak leírva. A reakcióban alkalmazott bázis a három leírt példában butil-Iítium (hozam: 62 %), LÍC1 ötíOK (hozam: 32 %), illetve LiHMDS (hozam: 64 %)., A leírt példák I gramm alatti léptékűek, így gyártó eljárásként történő alkalmazásuk bizonytalan. Az ebben a lépésben, illetve a korábbiakban kapott termékeket a feltalálók minden esetben kromalográfíával tisztítják, mely módszer gyártási léptékű méretnövelésre nem alkalmas.International Patent Application WO 2010/124385 discloses novel synthetic variations of rivaroxabarm and its emi thiomers. These and the meanings of the substituents are shown in Figure 5. Specific examples of the preparation of rivaroxaban of formula 1 are described by the reaction of a compound of formula 7 with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid amide 8. The base used in the reaction in the three examples described is butyllithium (yield: 62%), LIC1 (yield: 32%) and LiHMDS (yield: 64%). The examples described have a scale of less than 1 gram and are therefore used as a manufacturing process. uncertain. The products obtained in this step and in the past are always purified by chromalography by the inventors, which method is not suitable for scale-up on a production scale.
A Wö 2010/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az általános előállítási ábráján (Id. 5. ábra) feltünteti a 9 és 10 általános képletű vegytiieteket, melyekben I? jelentése halogénatom, illetve alkil- vagy arilszulfoniloxí csoport. A 1.0 képletű vegyöletböl formálisan a 8 képletű 5~klórtiofén-2-karbonsavamiddai történő reakcióban előállítható az 1 képletű rivaroxaban. Valójában a 9 és W képletű vegyületek egyikének előállítását, illetve fizikaikémiai jellemzését sem írja le a bejelentés, így az általános szintézisábra ezen ága csak elméleti lehetőségként veti fél ezt az eljárásváltozstot. Tovább gyengíti a bejelentés ezen részét az a kísérleti tapasztalatunk, mely szerint az általunk előállított, igen jó kilépő csoporttal rendelkező löe képletű vegyűlet (10 képletű vegyűlet, ahol I? jelentése 1) nem reagált a 8 képletű araiddal, szerves és szervetlen bázisok (KOBu', piridm) alkalmazása mellett, egészen erélyes körülmények között (90 <yC, DMF) sem.International Patent Application No. Wö 2010/124385 discloses in the general preparation figure (Id. Figure 5) compounds of formulas 9 and 10 in which I? is halogen or alkyl or arylsulfonyloxy. The compound of formula 1.0 can be formally prepared in the reaction of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid amide 8 with rivaroxaban 1. In fact, neither the preparation nor the physicochemical characterization of any of the compounds of formulas 9 and W are described in the application, so this branch of the general synthetic scheme is only a theoretical possibility for this process change. This part of the application is further weakened by our experimental experience, according to which the compound of formula Loe with a very good leaving group (compound 10 where I? Is 1) did not react with araid 8, organic and inorganic bases (KOBu '). , pyridm) under very vigorous conditions (90 <y C, DMF).
A WO 2011/012321 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárásokat közöl az l képletű rivaroxaban kristályosítással történő tisztításának módozataira, illetve nagy kémiai tisztaságú rivaroxaban előállítására. A bejelentés a 6. ábrán látható módon példát ad az 1 képletű vegyűlet előállítására oly módom hogy a feltalálók a 15 képletű 5~klóitiofén-2-karhonsavat és .O-karbonildiimidazolt (1,2 ekv), trietilamint (1,2 ekv) és a 3a képletű sósavas sót (1,03 ekv) dirnetíMormamidban reagáltatják egymással. Az eljárás a 3a. képletű vegyületre számítva nagy veszteséggel, mindössze 72 %~os hozammal adja a nyers rivaroxabant, amely további tisztításra szorul. A tisztított tennék hozama 3a képletű vegyületre számítva Ól %. A termék tisztaságát a bejelentés nem közli.WO 2011/012321 discloses methods for purifying rivaroxaban of formula I by crystallization and for preparing rivaroxaban of high chemical purity. The application provides an example of the preparation of a compound of formula 1 as shown in Figure 6 by the inventors using 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid and O-carbonyldiimidazole (1.2 eq), triethylamine (1.2 eq) and the hydrochloric acid salt of formula 3a (1.03 eq) is reacted in dimethylformamide. The procedure is as in 3a. It gives crude rivaroxaban in a high loss of only 72% of the compound of formula (I), which requires further purification. The yield of the purified product, calculated on the compound of formula 3a, was 1%. The purity of the product is not stated in the notification.
A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor célunk egy új, a korábbiaknál jobb ősszhozamú, kristályos és jól tisztítható intermediereken keresztül haladó, ipari méretekben is kivitelezhető szintetikus eljárás kidolgozása volt az l képletű rivaroxaban előállítására.The aim of the process according to the invention was to develop a new synthetic process for the preparation of rivaroxaban of the formula I, which can be carried out on an industrial scale via crystalline and well-purified intermediates with better yields than before.
A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepődve tapasztaltuk, hogy amennyiben az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények közölt, optimálisan megválasztott reagensekkel az alábbi szintézissort valósítjuk meg, akkor a kitűzött cél elérhető (amennyiben mcemátről van. szó, akkor először a kívánt esetben rezolválással előállítjuk a 7. és S, ábrán feltüntetett kirahtású vegyületeket):During the development of the process according to the invention, we have surprisingly found that if the following sequence of syntheses is carried out with the optimally selected reagents provided by the optimized reaction conditions, the aim is achieved (in the case of mcematate) by resolution, if desired. and S, shown in Figure 1):
Az eljárás első lépéseként a 11 képletű vegyűlet és a Z ZNH képletű vegyűlet reakciójával előállítjuk a 19 általános képletű vegyületet - mely képletben Z! és Z? jelentése hidrogénatom vagy védocsoport (valamely, az aminocsoportnál szokásosan használt védöesoport, például benzil csoport, helyettesített benzilesoport, pnru-metoxibenzil csoport, benziloxíkarbonil csoport vagy tt<re-buioxikatbonil csoport) azzal a kikötéssel, hogy legalább Zl jelentése hidrogénatomtól, eltérő, előnyösen Z5 és Z2 jelentése is benzilcsoport.As a first step in the process, the compound of the formula 19 is reacted by reacting the compound of the formula 11 and the compound of the formula Z ZNH - in which the compound Z ! and Z? is a hydrogen atom or a protecting group (a protecting group commonly used for an amino group such as benzyl, substituted benzyl, pyrromethoxybenzyl, benzyloxycarbonyl or tert-butoxycatcarbonyl) provided that at least Z 1 is other than hydrogen, preferably Z 5 and Z 2 are also benzyl.
Az eljárás: második lépéseként a .19 általános képletű vegyületet reagáltatok az 5 képletű vegyáileltel, így kapjuk a 20 általános képletű vegyületet - mely képletekben Z? és Z2 jelentése a fenti.The second step of the process is to react the compound of the formula 19 with the compound of the formula 5 to give the compound of the formula 20 - in which formulas Z? and Z 2 is as defined above.
Az eljárás harmadik lépéseként a 20 általános képletű vegyületböl karbnnilesoport beépítésére alkalmas reagenssel 14 általános képletű vegyületet állítunk elő - mely képletekben Z5 és Z? jelentése a fenti.As a third step in the process, a compound of formula 14 is prepared from a compound of formula 20 with a reagent suitable for the incorporation of a carbonyl group - in which formulas Z 5 and Z? meaning of the above.
Az eljárás negyedik lépéseként a 14 általános képletű vegyületböl ~ mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - a védőcsoport vagy védöcsoportok eltávolításával vagy a 12: képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját állítjuk, elő - mely képletben HftX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion). Szerves sav lehel pl. szultbnsav, karbonsav, előnyösen egyértékü karbonsav, ezen belül főként hangyasav, ecetsav, propionsav, vaj sav, stb. Szervetlen sav lehet pl. kénsav, kénessav, salétromsav, foszforsav, sósav, hidrogémbromid, hidrogén-jodld.As a fourth step of the process, the compound of formula 14 wherein Z * and Z 2 are as defined above is prepared by removing the protecting group or groups to form either the base 12: or a salt thereof 3 wherein H ft X is a mono- or polyvalent organic or inorganic acid (where n is 1, 2 or 3; X is an acid residue ion). Breath of organic acid e.g. sulfonic acid, carboxylic acid, preferably monovalent carboxylic acid, especially formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and the like. Inorganic acid can be e.g. sulfuric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide.
Az eljárás utolsó lépéseként a 12 képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját - mely képletben HBX jelentése a fenti - a 15 képletű 5-klórtíofén-2~karbonsavval reagáltatva megkapjuk az 1 képletű rivaroxabatU. Ezt a reakciót kapcsoló ágens és szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben végezzük.As a final step in the process, the base 12, or a salt thereof, wherein H B X is as defined above, is reacted with the 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid 15 to give rivaroxabat 1. This reaction is carried out in the presence of a coupling agent and an organic or inorganic base in an organic solvent.
A találmány tehát eljárás az 1 képletű 5~klór-A'-({(5S)~2-oxo-3~[4-(3-oxomorfölin-4-il)fcnd]~The present invention therefore provides a process for the preparation of 5-chloro-N '- ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) f] ind] ~
1,3-oxazolídin-5-il}melil)tíofén-2~karbo.xamÍd gyógyszerhatóanyag előállítására. Az eljárás jellemzője, hogy a 12 képletű 4-(4-[(53)-5-(am.tnometil)-2-oxo-13-oxazölidin-3illfeml jmorfolin-ű-ont vagy rác 12 képletű racemátját, vagy ennek valamely 3 általános képletű X-enantiomer sóját vagy- rae3 általános képletű racemátját - mely képletben H&X jelentése egy,~ vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) - racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletű 5» klórtíofén~2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 14 általános képletű Ó-euantiomer vegyületet vagy rael4 általános képletű nteemáiját - mely képletben Z* és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletű S'-enantíomer bázist vagy rac!2 képletű racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, második lépésben a kapott, terméket racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 1.5 képletű 5-klórtiofén.-2-karbonsavvál kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 20 általános képletű R-enantiomer vegyületet vagy rac2(l általános képletű racemátját - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karboiűlesoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, második lépésben a kapott 14 általános képletü S-enantiomer vegyületet- vagy rae!4 általános képletü rac«mátj.át - mely képletben Z1 és 7? jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően redukáljuk, és az ilyen módon nyert 12 képletü S'-enantiomer bázist vagy rac!2 képletü racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, harmadik lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 19 általános képletü Λ-enantiomer vegyületet vagy rae!9 általános képletü racemátját - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd reagáltatjuk az 5 képletü 4-(4-aminofenil)morfolín-3~on vegyülettel, második lépésben a kapott 20 általános képletü Λ-enantiomer vegyületet vagy rac20 általános képletü racemátját mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, harmadik lépésben az előállított 14 általános képletü S'-enantiomer vegyületet vagy racl4 általános képletü racemátját - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletü S’enantiomer bázist vagy racl2 képletü racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, negyedik lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletü 5klórtiofén-2-karbonsawal kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 11 képletü 5-enantÍomer vegyületet vagy racll képletü racemátját reagáltatjuk a 7?Z2NH képletü vegyülettel - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti, második lépésben a kapott 19 általános képletü Λ-enantiomer vegyületet vagy rac!9 általános képletü racemátját - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd reagáltatjuk. az 5 képletü 4-(4-aminofenil)mortblm-3-on vegyülettel, harmadik lépésben az előállított 20 általános képletü Λ-enantiomer vegyületet vagy rac20 általános képletü racemátját - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, negyedik lépésben a kapott 14 általános képletü Λ-enantiomer vegyületet vagy racl4 általános képletü racemátját — mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védöcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletü Λ-enantiomer bázist vagy racl2 képletü racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, ötödik lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletü 5-klórtíofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben a 3 általános képletben n értéke 1 és X jelentése klór, akkor a kapcsoló ágens ACV -karbonil-díimidazoltól eltérő.1,3-oxazolidin-5-yl} melyl) thiophene-2-carboxamide. The process is characterized in that the 4- (4 - [(53) -5- (aminomethyl) -2-oxo-13-oxazolidin-3-yl] phenylmorpholin-one or the racemate of formula 12 or a racemate of formula 12 or one of its 3 The salt of the X-enantiomer of formula (I) or the racemate of E3, in which H&X is a mono- or polyhydric organic or inorganic acid (where n is 1, 2 or 3; X is an acid residue ion), is resolved in the case of a racemic material. formula 5 is 15 »chlorothiophene in the presence of a coupling agent ~ 2-carboxylic acid, or the first step, O-euantiomer compound or rael4 nteemáiját formula 14 of the formula - wherein Z * and Z 2 is hydrogen or a protecting group, with the proviso that at least Z 5 is other than hydrogen, - is resolved in the case of a racemic substance, then the protecting group or protecting groups are removed and the S'-enantiomeric base 12 is thus obtained. a racemate of rac or 2, or optionally a salt thereof, in a second step, the product obtained is resolved in the case of a racemic substance and then reacted in the presence of a 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid coupling agent of 1.5; or a first step, the R-enantiomer of Formula 20 compound or Rac2 (l racemate of formula - which Z 1 and Z 2 have the above formula - is resolved case material racemic and reacted for insertion karboiűlesoport reagent, the second step, the resultant 14 of the formula S -enantiomer vegyületet- rac or rac formula 4 'mátj.át - in case resolving the racemic material, subsequently reduced to afford formula 12 S'-enantiomer or base such as rac -? Z 1 and 7 are as described above wherein: In a third step, the product obtained is resolved into a racemic material and then reacted with a coupling agent of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid 15, or in a first step, the Λ-enantiomeric compound of formula 19 or 9 rac racemate of formula - wherein Z 1 and Z 2 are as fe NTI - resolving the event of the racemic material, followed by reaction of the compound 5 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one compound, a second step 20 of the formula obtained Λ-enantiomeric compound or racemate rac20 formula wherein Z 1 and Z 2 is resolved case material racemic and reacted for insertion of a carbonyl reagent, the third step, the obtained 14 formula S'-enantiomeric compound or racl4 formula racemate - - as defined above wherein Z * and Z 2 are as defined above - is resolved case material racemic, this After deprotection and deprotection, the S'enantiomeric base 12 or racemate 12 or, optionally, a salt thereof obtained in this way is prepared, and in a fourth step, the product obtained is resolved into a racemic material and then coupled with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid 15. react in the presence of an agent uk; or first step 11 is 5-enantiomeric compound or racemate racll is reacted with compound 7 Z 2 NH - wherein Z 1 and Z 2 are as defined above, the second step of the formula 19 obtained Λ-enantiomeric compound or rac 9! The racemate of formula (wherein Z * and Z 2 are as defined above) is resolved for the racemic material and then reacted. 5 formula 4- (4-aminophenyl) mortblm-3-one compound, a third step, the obtained 20 formula Λ-enantiomeric compound or rac20 formula racemate - wherein Z 1 and Z 2 are as defined above - is resolved case material racemic and reacted for insertion of a carbonyl reagent, the fourth step, the resultant 14 of the formula Λ-enantiomeric compound or racl4 formula racemate - wherein Z 1 and Z 2 are as defined above - is resolved case material racemic and subsequently removing the protecting group or protecting groups, and The? that provided by 3 well, wherein n is 1 and X is chloro, the coupling agent is other than ACV carbonyl díimidazoltól.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös célszerű megvalósítása esetén n értéke 1 és X jelentése acetátion.In a preferred embodiment of the process according to the invention, n is 1 and X is an acetate ion.
A találmány szerinti eljárás másik előnyös megvalósítása esetén a 14 vagy' racl4 általános képletben Z1 és Z2 jelentése benzilcsoport.In case of another preferred embodiment of the invention, or 14 'racl4 wherein Z 1 and Z 2 is benzyl.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 20 vagy rac20 általános képletben Z* és Z2 jelentése benzilcsoport,In a further preferred embodiment of the invention wherein the 20 or rac20 Z * and Z 2 represents benzyl,
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 19 vagy rael9 általános képletben Z1 és Z2 jelentése benzilcsoport.In a further preferred embodiment of the invention of formula 19 or rael9 Z 1 and Z 2 is benzyl.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a ZJZ2NH általános képletben Z és Z jelentése benzilcsoport.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, Z and Z in the formula Z J Z 2 NH are benzyl.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 12 képletü S-enantiomer bázis vagy a racl2 képletü racém bázis, vagy adott esetben ezek sójának a 15 képletü 5klórtiofén-2-karbonsavval történő reakciója során kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, ACV’-diizopropil-karbodiimidet (DIC), ALV -diciklohexilkarbodiimidet (DCC), trípropilfbszfonsav-anhidridet (T3P) vagy Λξ/V’-karbonil-diimídazolt (CDI), előnyösen klórhangyasav-etilésztert vagy CDl-t alkalmazónk; a reakciót kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen trietilamin, diizopropíl-etil-amin, nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen acetonítrilben, diklórmétánban, acetonban, toluolban, tetrahídrofuránban vagy ezek elegyében, vagy ezek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre; és a reakciót 0-110 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, the S-enantiomeric base of the formula 12 or the racemic base of the formula racl2 or, optionally, a salt thereof with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid 15 is reacted with a chloroformic acid ester, ACV'-diisopropyl carbodiimide (DIC), N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), tripropylphosphonic anhydride (T3P) or N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), preferably ethyl chloroformate or CD1; if desired, the reaction is carried out in the presence of an organic or inorganic base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate or sodium bicarbonate, in an organic solvent, preferably acetonitrile, dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran or a mixture thereof, or a mixture thereof with water; and the reaction is carried out at a temperature of 0 to 110 ° C, preferably 40 to 70 ° C.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 13 képletü 5-enantiomer vegyület vagy rac!3 képletü racemátjának védőcsoportjait redukcióval távolítsuk el, és a redukciót jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében, katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hajtjuk végre.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, the 5-enantiomeric compound of the formula 13 or the racemate of the formula 13 is deprotected by reduction and the reduction is carried out in glacial acetic acid or in a mixture of glacial acetic acid and an organic solvent or water by catalytic hydrogenation or chemical reduction.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása eseten a 20 általános képletű Renantiomer vegyűlet vagy rac20 képletű raeemátjának 14 általános képletű 5-enantlomer vegyületté vagy raeI4 képletű racemátjává váló átalakításakor — mely képletekben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Zi jelentése hidrogénatomtól eltérő - a karbomlcsoport beépítésére alkalmas reagensként ΑζΑkarbonildiimidazolt, foszgént, difbszgént vagy trifoszgént, előnyösen ΛζΧkarbonildiimidazolt használunk, és a reakciót alkalmas oldószerben, előnyösen toluolhan hajtjuk végre.Another preferred embodiment of the invention might raeemátjának formula Renantiomer formula 20 compound or rac20 become 14 Formula 5 Enantiomeric compound or racemátjává formula raeI4 restructure - which formulas Z 1 and Z 2 is hydrogen or a protecting group, with the proviso that at least Z 1 is other than hydrogen - carbonyldiimidazole, phosgene, difbgene or triphosgene, preferably carbonyldiimidazole, is used as a reagent for the incorporation of the carbomyl group, and the reaction is carried out in a suitable solvent, preferably toluene.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 19 általános képletű Renantíomer vegyűlet vagy rael9 általános képiéin racemátjának - mely képletben Z5 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő - az 5 képletű 4-(4»aminof«®ii)morfolm~3-ö.n vegyülettel történő reakcióját előnyösen prótíkas oldószerben vagy oldószerkeverékben, vagy prótikus oldószer és víz élegyében, 0-150 fJOon, előnyösen 60-90 0C-on, 0,5-60 órán, előnyösen 2(M0 órán keresztül végezzük.In a further preferred embodiment of the invention, the Renantíomer 19 Formula compound or rael9 general képiéin racemate - wherein Z 5 and Z 2 is hydrogen or a protecting group, with the proviso that at least Z 1 represents hydrogen - for 4- 5 formula ( 4 »aminophenyl« ®ii) morpholin ~ reaction of 3-O, N compound preferably prótíkas solvent or solvent mixture, or protic solvent and water, 0-150 f Oon, preferably 60-90 0 C, 0.5 to 60 per hour, preferably for 2 hours.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 11 képletű S-enanticmer vegyület vagy racll képletű racemátjának a Z*Z2NH általános képletű vegyillettel - mely képletben Z* és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z* jelentése hidrogénatomtól eltérő (előnyösen a 16 képletű A-benzíl-lfenilmeíáitatninna!) történő reagáltalűsát oldószer nélkül, vagy szerves oldószer-ben, vagy vízben, vagy ezek elegyében, előnyösen szerves vagy szervetlen savmegkötő jelenlétében végezzük,In a further preferred embodiment of the process according to the invention, the S-enanticmer compound of the formula 11 or the racemate of the formula racl with the compound of the formula Z * Z 2 NH - in which Z * and Z 2 is a hydrogen atom or a protecting group, provided that at least Z * is the reaction with a non-hydrogen atom (preferably A-benzyl-1-phenylmethylamine) of formula 16 is carried out without solvent or in an organic solvent or water or a mixture thereof, preferably in the presence of an organic or inorganic acid scavenger,
A találmány továbbá a 12 képletű 4~{4-[(5ó’)-5-(ammometi1)-2-oxo~l,3-oxazolidin-3iljfenil}morfolin-3on és racll képletű racemátja, és ezek valamely 5 általános képletű Xenantiomer sója és rac3 általános képletű raeém sója - mely képletben HnX jelentése egy,vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion), azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n értéke 1, akkor X jelentése klórtól eltérő.The invention further provides a racemate of 4- {4 - [(5 ') - 5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one of formula 12 and racl, and a Xenantiomer thereof of formula 5. salt and racemic salt of rac3 - wherein H n X is a monovalent or polyvalent organic or inorganic acid (where n is 1, 2 or 3; X is an acid residue ion), provided that when n is 1, then X is other than chlorine.
A találmány továbbá a 3b képletű 4-{4~[(5S)-5-(amínometil)-2-oxo-.l,3-öxazólídÍn-3The invention further provides 4- {4 - [(5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3
Íl]fenil}mor.fölin-3-on eeetsavas só, és rae3b képletű racemátja.II] phenyl} morpholin-3-one is an acetic acid salt and a racemate of rae3b.
A találmány továbbá eljárás a 12 képletű S-enantiomer vegyület vagy 3 általános képletű Senantiomer sójának, vagy a raeI2 képletű racemát vagy rac3 általános képletű racém sójának, előnyösen a 3b képletű ecetsavas só vagy a rae3b képletű racém ecetsavas só előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14 általános képletű S-eaaníiomer vegyületet vagy rael4 általános képletű raecmátját - mely képletben Z és Z jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal *The invention further provides a process for the preparation of the S-enantiomeric compound of formula 12 or a salt of the senantiomer of formula 3, or a racemate of racea or racemic salt of race2, preferably the acetic acid salt of formula 3b or the racemic acetic acid salt of rae3b, wherein S-ananomeric compound of the formula 14 or a raecmate of the formula rael4 in which Z and Z represent a hydrogen atom or a protecting group, *
a kikötéssel, hogy legalább Z jelentése liidrögéuatomtól eltérő előnyösen a 13 képletű & enantiomer vegyületet vagy rael3 képletű racemátját - ebben az esetben ZJ és Z3 jelentése bcnzílcsoport, - racém anyag esetén .rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védöcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletű S-cnantíomer bázist vagy racl2 képletű racemátját, vagy adott esetben ezek 3 általános képletű S-enantiomer sóját vagy rac3 általános képletű racém sóját, előnyösen a 3b képletű ecetsavas sót vagy a rae3b képletű racém ecetsavas sőt preparáljak.the proviso that at least Z is liidrögéuatomtól preferably & enantiomer of Formula 13 compound or racemate rael3 formula - in which case Z is J, and Z 3 represents bcnzílcsoport - .rezolváljuk case of racemic material, followed by removal of the protecting group or protecting groups, and such The S-enantiomeric base of formula 12 or the racemate of formula racl2 or, optionally, the S-enantiomeric salt of formula 3 or the racemic salt of rac3, preferably the acetic acid salt of formula 3b or the racemic acetic acid of rae3b.
A találmány továbbá a 14 általános képletű S-enantíomer vegyületek és racl4 általános képletű racemátjuk — mely képletben Z1 és Z* jelentése hidrogénalom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z5 jelentése hidrogénatomtól eltérő.The invention further provides S-enantiomeric compounds of formula 14 and racemates of formula racl4, wherein Z 1 and Z * are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 5 is other than hydrogen.
A találmány továbbá a 13 képletű 4-(4-{(5S)-5-[(díbcnziIamÍno)metil]-2-üxo-l,3-nxaz0Hdin-The invention further provides 4- (4 - {(5S) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-oxo-1,3-n-azaindline 13.
3-il}fénil) morfblin-3-όη vegyület és rael3 képletű raeemátja.3-yl} phenyl) morphblin-3-ηη and its raate.
A találmány továbbá eljárás a 14 általános képletű S-enantiomer vegyületek vagy rae.14 általános képletű racemátjuk - mely képletben Z és Z jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen Z és ΖΓ jelentése is benzilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a 20 általános képletű .^-enantiomer vegyületet vagy rac20 képletű racemátját ~ mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karboniksoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatok.The invention further provides a process for the preparation of the S-enantiomeric compounds of formula 14 or their racemates of formula 14 wherein Z and Z are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 1 is other than hydrogen, preferably Z and ΖΓ are benzyl. preparation, characterized in that the formula 20 ^ -. enantiomer or racemate of a compound of formula ~ rac20 which the above formula, Z * and Z 2 is - in case resolving the racemic material, and then reacted with a suitable reagent ye incorporating karboniksoport.
A találmány továbbá a 20 általános képletű R-enantiomer vegyületek és rae20 általános képletű racemátjuk - mely képletben Z5 és Z3 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z* jelentése hidrogénatomtól eltérő.The invention also provides the R enantiomer of compounds of formula 20 and rae20 racemates of formula - wherein Z 5 and Z 3 is hydrogen or a protecting group, with the proviso that at least Z * is not hydrogen.
A találmány továbbá a 18 képletü 4-(4- {[(2^)-3-(dibenzilamino)-2»hidroxipropiljamino) fwil)tnorfolin-3-on vegyület.The invention further provides 4- (4 - {[(2R) -3- (dibenzylamino) -2-hydroxypropylamino) phenyl) morpholin-3-one of formula 18.
A találmány továbbá eljárás a 20 általános képletü /^enantiomer vegyületek vagy rae20 általános képletü racemátjuk - mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z! jelentése hidrogénatómíól eltérő, előnyösen Z* és Z* jelentése is henzilesoport » előállítására, azzal jellemezve, hogy a 19 általános képletü ó-enantiorner vegyületet vagy rael$ képletü racernátját mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően az S képletü 4-(4~ aminofenil)morfölin-3-on vegyülettel reagáltatjuk.The invention further provides a process for the preparation of enantiomeric compounds of formula 20 or a racemate of formula rae20 wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 1 and Z 2 are hydrogen . is hidrogénatómíól different, preferably Z * and Z * is also henzilesoport »preparation, characterized in that the formula 19 h enantiomeric compound or Rael $ racernátját formula wherein Z * and Z 2 are as defined above - is resolved case material racemic, this then reacted with 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one S.
A találmány továbbá a 19 általános képletü Ő'-enantíomer vegyületek és r»cI9 általános képletü racemátjuk ~ mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és abban az esetben, amikor Z1 jelentése henzilesoport, akkor Z2 jelentése benzilcsoporltól eltérő.The invention further provides β-enantiomeric compounds of formula 19 and racemates of formula β-C19 wherein Z 1 and Z 2 are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 1 is other than hydrogen; and when Z 1 is benzyl, Z 2 is other than benzyl.
Az .1 képletü rivaroxaban szintézisére a jelen találmány szerint kidolgozott eljárás legáltalánosabb megvalósítását a 7. ábra mutatja.The most general embodiment of the process for the synthesis of rivaroxaban of formula .1 according to the present invention is shown in Figure 7.
A 7, ábrán látható képletekben szereplő jelölések jelentése Összefoglalva a kővetkező:Meaning of Symbols in the Formulas in Figure 7 In summary, the following:
- a z WNH képletben, valamint a 19, 20 és 14 általános képletekben Z* és Z1 jelentése hidrogénatom vagy védöesoport - valamely, az aminoesoportnál szokásosan használt védőcsoport, például benzílcsoport, helyettesített benzilcsoport, pnnr-metóxibenzil csoport, benzíioxikarbonil csoport vagy tórc-butoxikarbonil csoport azzal a kikötéssel, hogy legalább Z* jelentése hidrogénatomtól elférő, előnyösen Z* és Z2 jelentése is benaálesöpört;- in the formula WNH and in formulas 19, 20 and 14, Z * and Z 1 represent a hydrogen atom or a protecting group - a protecting group commonly used for amino, such as benzyl, substituted benzyl, pN-methoxybenzyl, benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl with the proviso that at least Z * is suitable for hydrogen, preferably Z * and Z 2 are also benzalized;
- a 3 számú általános képletben HBX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion). Szerves sav lehet pl. szulfbnsav, karbonsav, előnyösen egyértékü karbonsav, ezen belül főként hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, stb. Szervetlen sav lehet pl. kénsav, kénessav, salétromsav, foszforsav, sósav, hídrogéri-brornid., hidrogén-jodid.- in formula 3, H B X is a mono- or polyhydric organic or inorganic acid (where n is 1, 2 or 3; X is an acid residue ion). Organic acid can be e.g. sulfonic acid, carboxylic acid, preferably monovalent carboxylic acid, especially formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, and the like. Inorganic acid can be e.g. sulfuric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrogener bromide, hydrogen iodide.
A 7. ábrán látható reakcióüt első lépésében a 19 általános képletü vegyület előállítását oly módon valósítjuk meg, hogy a 11 képletü vegyületet magáltatjuk a ZJZ2NH képletü vegyüíettel - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti oldószer nélkül, vagy szerves oldószerben, vagy vízben, vagy ezek elegyében. előnyösen szerves vagy szervetlen savmegkötő jelenlétében.In the first step of the reaction shown in Fig. 7, the compound of the formula 19 is prepared by reacting the compound of the formula 11 with the compound of the formula Z J Z 2 NH, wherein Z * and Z 2 are in the absence of the above solvent or in an organic solvent. , or in water or a mixture thereof. preferably in the presence of an organic or inorganic acid scavenger.
A 7. ábrán látható reakcióút második lépésében a 19 általános képletű vegyűletet - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - reagáltatjuk az. 5 képletű vegyülettel. A reakciót előnyösen prótikus oldószerben vagy oldószerkeverékben, vagy prótikus oldószer és víz el egyében, 0-150 °C-on, előnyösen 60-90 °C-on, 0,5-60 órán, előnyösen 20-40 órán keresztül végezzük.In the second step of the reaction path shown in Fig. 7, the compound of the general formula 19 in which Z * and Z 2 are as defined above is reacted with. With a compound of formula 5. The reaction is preferably carried out in a protic solvent or solvent mixture, or in a protic solvent and water mixture, at 0 to 150 ° C, preferably at 60 to 90 ° C, for 0.5 to 60 hours, preferably for 20 to 40 hours.
A 7. ábrán látható reakcióút harmadik lépésében a kapott 20 általános képletű vegyületből 14 általános képletű vegyűletet állítunk elő - mely képletekben Z1 és Z2 jelentése a fenti. A reakciót karboni lesöpört beépítésére alkalmas reagenssel, előnyösen N,N’~ karbonildiimidazollal. föszgénftel, difoszgénnel vagy trifoszgénnel, különösen előnyösen AvV-karbonildiimidazollal, alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, előnyösen toluolban végezzük.In the third step of the reaction path shown in Fig. 7, a compound of formula 14 is prepared from the compound of formula 20, wherein Z 1 and Z 2 are as defined above. The reaction is carried out with a reagent suitable for the incorporation of carbon, preferably N, N'-carbonyldiimidazole. with phosgene, diphosgene or triphosgene, particularly preferably N-carbonyldiimidazole, in a suitable solvent or solvent mixture, preferably toluene.
A 7. ábrán látható reakcíóút negyedik lépésében a 14 általános képletű vegyületből - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - redukcióval vagy a 12 képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját - mely képletben HnX jelentése a fenti - állítjuk elő. A redukciót jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében, katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hajtjuk végre.In the fourth step of the reaction path shown in Fig. 7, the compound 14, wherein Z * and Z 2 are as defined above, is reduced by either the base 12 or a salt thereof 3, wherein H n X is as defined above. live. The reduction is carried out in glacial acetic acid or in a mixture of glacial acetic acid and an organic solvent or water by catalytic hydrogenation or chemical reduction.
A 7. ábrán látható reakcióút utolsó lépésében a 12 képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját - mely képletben HnX jelentése a fenti - reagáltatjuk a 15 képletű 5klórtiofén-2~karbonsavval kapcsoló ágens és -szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben. Kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, A'^V-diizopropilkarbodiimidet (DIC), N,N -diciklohexil-karbodiimidet (DCC), tripropilfoszfbnsav-anhidridet (T3P) vagy N,N '-karbonil-diimidaz.olt (CDI), előnyösen klórhangyasav-etilészteit vagy CDi-t alkalmazunk; oldószerként acetonitrilt, diklórmetánt, acetont, toluolt, tetrahidrofüránt vagy ezek elegyét, vagy ezek vízzel alkotott ©legyét' alkalmazzuk; szerves vagy szervetlen bázisként pedig trietilamint, diizopropü-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy' nátriúmhídrogénkarbonátot használunk; és a reakciót 0-110 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.In the last step of the reaction path shown in Fig. 7, the base 12 or a salt thereof 3, wherein H n X is as defined above, is reacted with the 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid coupling agent 15 in the presence of an organic or inorganic base. solvent. The coupling agent is a chloroformic acid ester, N, N-diisopropylcarbodiimide (DIC), N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), tripropylphosphinic anhydride (T3P) or N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), preferably ethyl chloroformate or CDi; the solvent used is acetonitrile, dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydrofuran or a mixture thereof, or a mixture thereof with water; and the organic or inorganic base used is triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate or sodium bicarbonate; and the reaction is carried out at a temperature of 0 to 110 ° C, preferably 40 to 70 ° C.
Az I képletü rivaroxaban szintézisére a jelen találmány szerint kidolgozott eljárás előnyös konkrét megvalósítását a 8. ábra mutatja.A preferred embodiment of the process for the synthesis of rivaroxaban of formula I according to the present invention is shown in Figure 8.
A 7. és 8. ábrán feltüntettük az egyes intermedierek Cahn-lngold-Prelog nomenklatúra szerinti kíralitásaít is.Figures 7 and 8 also show the Cahn-Ingold-Prelog chirality of each intermediate.
Az új szintézisutat a 8. ábrán szereplő vegyületek raeém tormáival is elvégeztük, raeém epiklérhidrinből kiindulva. A 17, 18» 13 és 3b képletü mlermediereknek megfelelő raeém vegyületek sóképzésre hajlamosak, így rezolválással potenciálisan megfelelő enantiomerjeik nyerhetők.The new synthetic route was also performed with the racemic horseradish of the compounds shown in Figure 8, starting from the racemic epichlorohydrin. The racemic compounds corresponding to the monomers of formulas 17, 18, 13 and 3b are prone to salt formation, so that their potentially suitable enantiomers can be obtained by resolution.
A rezol vál ást a sza kirodalomban szokásos módon végezzük, például enzim segítségével, kinetikus rezolválással, illetve diasztereomer sóképzéssel, majd a diasztereemer származékok elválasztásával kromaíográfia vagy frakeionált kristályosítás útján, illetve fizikai módszerek segítségével.The resolution of the resole is carried out in a manner customary in the art, for example by means of an enzyme, kinetic resolution or formation of diastereomeric salts, followed by separation of the diastereomeric derivatives by chromatography or fractional crystallization or by physical methods.
A 8. ábrán szereplő vegyületek közül ♦ az 5 képletü 4-(4~aminofeml)ttiorfolin-3-<>n, ♦ a 11 képletü (2SXklórmetil)oxirám közismert nevén (S>epiklórhidrin, ♦ a 16 képletü A-benzil-l-féníImetánamin, közismert nevén dibenzil-amín, ♦ a 17 képletü (2S)~A',A-dibenzil· 1 -oxirán»2-il~metáuamin, és ♦ a 15 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsav és az 1 képletü rivaroxaban ismertek az irodalomban, illetve az 5, 11, 16 és 15 vegyületek kereskedelmi forgalomban is kaphatóak.Among the compounds shown in Figure 8, ♦ 4- (4-aminophenyl) thiorpholine-3 - <> n of formula 5, ♦ (2SXchloromethyl) oxiram of formula 11 (S> epichlorohydrin, ♦ A-benzyl-16 of formula 16). -phenylmethanamine, commonly known as dibenzylamine, ♦ (2S) -A ', A-dibenzyl · 1-oxiran-2-yl-methalamine of formula 17, and ♦ 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid of formula 15 and rivaroxaban is known in the literature and compounds 5, 11, 16 and 15 are also commercially available.
Az 5 képletü 4~(4-mnÍnofenií)niorfolin-3-ont az EP 1261606 számú európai szabadalom, illetve a WO 2004/101556, WO 2005/026135, WO 2006/063203 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések és az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2010-ben megjelentetett publikáció (1PCOM000I95906D) ismertetik. A 11 képletü (S)~epiklórhidrin, illetve ennek raeém formája, valamint a 16 képletü dibenzíl-amin és a IS képletü 5-klórtíofen-The 4- (4-aminophenyl) niorfolin-3-one of formula 5 is described in European Patent EP 1261606 and in International Patent Applications WO 2004/101556, WO 2005/026135, WO 2006/063203 and in the IP.com Journal. published in 2010 (1PCOM000I95906D). The (S) -epichlorohydrin of formula 11 or its racemic form and the dibenzylamine of formula 16 and 5-chlorothiophene of formula IS
2-kafbonsav kereskedelmi forgalomban kapható vegyszerek. A 17 képletü (SS^íY^-díb^ill-oxÍrán-2-iI-metánamint a JP 2003206282 számú szabadalmi bejelentésben írják le. A 17 képletű vegyület racém formájának előállítását többek közölt az US 4656180 számú szabadalomban ismertetik.2-Carboxylic acid are commercially available chemicals. (S, N, N-dibenzyl) oxan-2-ylmethanamine 17 is described in JP 2003206282, and the preparation of the racemic form of the compound 17 is described, inter alia, in U.S. Pat. No. 4,656,180.
A 8. ábrán szereplő kőztitermékek közül ♦ a 18 képletű 4-(4- {[(22í)-3-(dÍbenzilammo)-24iídroxi~propir]amino} íénil)mörfolm~3~ on, ♦ a 13 képletű 4~(4-{(5$)-5~[(díbenzilaimno)metü]-2-oxC’Í,3»oxazölidm-3i 1} feni I jmorfol m - 3 ~on, és « a 3b képletű 4-{4~[(550-5(aminomeíil)-2-oxo~l,3Oxazolidin“3-iI]fenil)rnórfolin~3-on ecetsavas só, illetve ezek racém forrnál nem ismertek az irodalomban.Among the intermediates shown in Figure 8, ♦ 4- (4 - {[(2R) -3- (dibenzylamino) -24-hydroxypropyl] amino} phenyl) morphol-3-one of formula 18, ♦ 4- (4-{ - {(5R) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-oxyl-1,3'-oxazolidin-3-yl} phenylmorphol-3-one and «4- (4-oxyl) -phenyl) 550-5 (Aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl) fluorolin-3-one is the acetic acid salt or is not known in the literature for racemic boiling.
A 18 és 13 vegyületek és ezek racém megfelelői sóképzésre hajlamosak. Továbbá a 18 és 13képletü vegyületek és racém megfelelőik, hidrát és egyéb szolvát formában is létezhetnék, illetve kokristáíyokat képezhetnek. Λ jelen találmány kiterjed a 18 és 13 vegyületek és racém megfelelőik sóira, szolvát és hidrát formáira, illetve kokrisíályaira is.Compounds 18 and 13 and their racemic equivalents are prone to salt formation. Furthermore, the compounds of formulas 18 and 13 and their racemic counterparts may exist in hydrate and other solvate forms or may form cocrystals. The present invention also encompasses salts, solvate and hydrate forms, and cocryls of compounds 18 and 13 and their racemic counterparts.
Találmányunk tárgya a 18 képietű 444’{[(2^>3-(dibeimilaniino)-2-hidroxrt propÍl]andno}fenil)morfoLin~3ron, illetve ennek racém formája.The present invention relates to 444 '{[(2- (3- (dibenzylanilino) -2-hydroxylpropyl] andno} phenyl) morpholin-3ron of formula 18 and to its racemic form.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 18 képletű vegyület előállítására, a 17 képletű vegyületből kiindulva.The invention further provides a process for the preparation of compound 18 starting from compound 17.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 18 képletű vegyület racém formájának előállítására, a 17 képletű vegyület racém formájából kiindulva.The invention further provides a process for the preparation of the racemic form of the compound of formula 18 starting from the racemic form of the compound of formula 17.
Találmányunk tárgya továbbá a 20 általános képletű vegyület, illetve ennek racém formája, mely képletben Z* és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport,, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z2 jelentése hidrogénatomtól eltérő.The invention further provides a compound of formula 20 or a racemic form thereof, wherein Z * and Z 2 are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 2 is other than hydrogen.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 20 általános képletű vegyület illetve racém formájának előállítására a 19 általános képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula 20 or a racemic form thereof from a compound of formula 19 or a racemic form thereof.
Találmányunk tárgya továbbá a 13 képletü 4-(4-{(55)-5-[(dibcnzilamíno)metil]~2OXO-l,3oxazolidin-3~il}fenil)morfolin-3-on, illetve ennek racém formája.The present invention also relates to 4- (4 - {(5S) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-O-O-1,3-oxazolidin-3-yl} phenyl) morpholin-3-one of formula 13 or a racemic form thereof.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 13 képletü vegyüíet előállítására, a 18 képletü vegyületből kiindulva.The present invention further provides a process for preparing a compound of formula 13 starting from a compound of formula 18.
Találmányaink tárgya továbbá eljárás a 13 képletü vegyüíet racém formájának előállítására, a 18 képletü vegyüíet racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for preparing a racemic form of a compound of formula 13 starting from a racemic form of a compound of formula 18.
Találmányunk tárgya továbbá a 14 általános képletü vegyüíet, illetve ennek racém formája mely képletben Z* és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő.The invention further relates to a compound of formula 14 or a racemic form thereof wherein Z * and Z 2 are hydrogen or a protecting group, provided that at least Z 1 is other than hydrogen.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 14 képletü vegyüíet, illetve racém formájának előállítására a 20 általános képletü vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula 14 or a racemic form thereof from a compound of formula 20 or a racemic form thereof.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 12 képletü vegyüíet, illetve racém formájának előállítására a 14 általános képletü vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula 12 or a racemic form thereof from a compound of formula 14 or a racemic form thereof.
Találmányunk tárgya továbbá a 3b képletü 4-{4-[(5ó>5-(aminometÍl)-2-oxo-l,3-oxazolidin3-íl]feml}morfolm-3-on ecetsavas só, illetve ennek racém formája.The present invention also relates to the acetic acid salt of 4- {4 - [(5-> 5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one of formula 3b and its racemic form.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 3b képletü 4-{4-[(5S')-5-(aminometil)-2-oxo-l,3~ oxazolidin-3-il]fenil}morfblin-3-on ecetsavas só előállítására, a 13 képletü vegyületből kiindulva.The present invention further provides a process for the preparation of 4- {4 - [(5S ') - 5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one acetic acid salt of formula 3b, Starting from the compound of formula 13.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 3b képletü 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)~2~oxö-l,3oxazolidin-3~iljfenil}morfolin-3-on ecetsavas só racém formájának előállítására, a 13 képletü vegyüíet racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for the preparation of the racemic form of the acetic acid salt of 4- {4 - [(5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} morpholin-3-one of formula 3b. starting from its racemic form.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a 3b képletü vegyüíet, illetve racém formájának előállítására a 14 általános képletü vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.The present invention further provides a process for preparing a compound of formula 3b or a racemic form thereof from a compound of formula 14 or a racemic form thereof.
Találmányunk további tárgya eljárás az 1 képletü rivaroxaban előállítására a 3 általános képletü vegyület - mely képletben HtlX jelentése egy,- vagy többértékű, szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) vagy a 12 képletü vegyület és a 15 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsav reakciójával.The invention further relates to a process for rivaroxaban one formula for the preparation of compound 3 of the formula - wherein H tl X is a - or polyvalent organic or inorganic acid (where n is 1, 2 or 3; X is an acid residue ion) or 12 by reacting a compound of formula 15 with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén (ki. 8. ábra) a 17 képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 11 képletü vegyületet a 16 képletü dibenzil-aminnal reagáltatjuk (ebben az esetben Z1 és 7? jelentése is benzilcsoport) oldószer nélkül, szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében, előnyösen szerves vagy szervetlen savmegkötő jelenlétében.In case of the specific embodiment of the present invention preferably (a. 8), the compound of formula 17 is prepared by reacting compound 11 is reacted with an formula 16 dibenzylamine (in this case, Z 1 and 7? Are both benzyl) without solvent , in an organic solvent, water or a mixture thereof, preferably in the presence of an organic or inorganic acid scavenger.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén a 18 képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5 képletü 4-amino-fenilmorfolinont a 17 képletü (25)-ΛζΛΜίbenzil-1oxirán-2-il-metánaminnal reagáltatjuk, előnyösen prótikus oldószerben vagy oldószerkeverékben, vagy prótikus oldószer és víz elegyében, 0-150 °C-on, előnyösen 60-90 °C-on, 0,5-60 óráik előnyösen 20-40 órán keresztül.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the compound of formula 18 is prepared by reacting 4-aminophenylmorpholinone of formula 5 with (2S) -benzyl-1-oxiran-2-ylmethanamine of formula 17, preferably in a protic solvent or solvent mixture, or in a mixture of protic solvent and water at 0-150 ° C, preferably 60-90 ° C, for 0.5-60 hours, preferably 20-40 hours.
A 18 képletü vegyület magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztítermékeként. A találmányunk szerinti eljárással előállítva átkristályosítási lépés nélkül is 98 % feletti kémiai tisztaságban és kimagasló, 99 %ot meghaladó enantiomertísztaságban állítható elő.The compound of formula 18 is a high melting point, well crystallizing compound which is excellent as an intermediate in a pharmaceutical manufacturing process. Produced by the process of the present invention, it can be obtained without a recrystallization step in a chemical purity of over 98% and in an outstanding enantiomeric purity of more than 99%.
Az irodalomból ismeretes, hogy epoxid típusú vegyületek felnyitása nukleofilekkel regioizomerek elegyéhez vezet, attól függően, hogy a nukleofil centrum (jelen esetben az 5 vegyület ammocsoportja) a 17 vegyület epoxi funkciójának melyik pozitívan polározott szénatomjára intéz támadást. Továbbá, a reakciókörülményektől függően a kiralitáscentrumon lejátszódó részleges vagy teljes racemizáció veszélye is fenyeget az ilyen típusú reakciókban. Meglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a nem kívánt regioizomer keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizáció pedig gyakorlatilag egyáltalán nem játszódott le, így a kapott 18 képletü termék 98,4 % kémiai tisztasággal és 99 % e.e. értékkel volt jellemezhető.It is known from the literature that opening epoxide-type compounds with nucleophiles leads to a mixture of regioisomers, depending on which positively polarized carbon atom of the epoxy function of compound 17 is attacked by the nucleophilic center (in this case the amino group of compound 5). Furthermore, depending on the reaction conditions, there is a risk of partial or complete racemization at the chirality center in these types of reactions. However, we were surprised to find that under the optimized reaction conditions we used, the formation of the undesired regioisomer was very small and racemization was virtually non-existent, giving the product of formula 18 with 98.4% chemical purity and 99% e.e. was characterized by value.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén a 18 képletü vegyület racém formáját úgy állítjuk elő, hogy az 5 képletü 4-afflino-fenilmorfolinont a 17 képletüIn a preferred embodiment of the process of the invention, the racemic form of the compound of formula 18 is prepared by reacting the 4-affinophenylmorpholinone of formula 5 with the compound of formula 17.
..¥AMibenzll-l-oxírán-2-il-metánamin racém formájával reagáltatjuk, előnyösen pmtlkus oldószerben vagy oldószerkeverékben, vagy prótíkus oldószer és víz elegyében, CM 50 öOom előnyösen 40-80 eC~on, 0,5-60 órán, előnyösen 40-50 órán keresztül... ¥ AMibenzll-l-oxiran-2-yl-methanamine form racemic form, preferably pmtlkus solvent or solvent mixture, or protic solvent and water, preferably 40-80 Oom CM 50 ö E C ~ C, from 0.5 to 60 hours , preferably for 40-50 hours.
A 18 képletű vegyüld racém megfelelője a találmányunk szerinti eljárással jó hozammal előállítható, magas olvadáspontú, jól kristályosodé vegyidet, amely szintén kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeként. A -találmányunk' szerinti eljárással előállítva álkrístályositási lépés nélkül felhasználható a további szintézislépésekben.The racemic equivalent of the compound of formula 18 is a high melting point, well crystallized chemical compound which can be prepared in good yield by the process of the present invention and which is also excellent as an intermediate in a pharmaceutical manufacturing process. Produced by the process of the present invention, it can be used in further synthetic steps without a mock crystallization step.
Az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a nem kívánt regioizomer keletkezése igen kismértékű volt mindössze, az előállított intermedier (18 képletű vegyűlet racém formája) átkristályosítási lépés nélkül felhasználható a további szintézislépésekben.Under the optimized reaction conditions we used, the formation of the undesired regioisomer was very small, and the obtained intermediate (racemic form of compound 18) can be used in further synthesis steps without a recrystallization step.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén a 13 képletű vcgyüleíet úgy állítjuk elő, hogy a 18 képletű 4-(4-{[(2/C)~3~(dibenzílamino)-'2-hidroxi> propil]amino)fenil)morfolm»3-ont és karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenst, előnyösen MA-karbomldinnidazolt, foszgént, difoszgént vagy trifoszgént, különösen előnyösen AÚV’-karbomldíimidazoIt reagáltatunk alkalmas oldószerben, előnyösen tokióiban.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the compound of formula 13 is prepared by reacting 4- (4 - {[(2 / C) -3- (dibenzylamino) -1'-hydroxy> propyl] amino) phenyl) of formula 18). morphol-3-one and a reagent suitable for the incorporation of a carbonyl group, preferably MA-carbomldimidazole, phosgene, diphosgene or triphosgene, particularly preferably N, N'-carbomodimidazole are reacted in a suitable solvent, preferably Tokyo.
A 13 képletű vegyűlet magas olvadáspontú, jól kristályosodé vegyűlet, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeként, A találmányunk szerinti eljárással előállítva kiemelkedő hozammal (93 %), átkristályosítási lépés nélkül is 99,9 %-os· kémiai tisztaságban és gyakorlatilag 99,9 %-os enantíomeriisztaságban állítható elő.The compound of formula 13 is a high melting point, well-crystallized compound which is an excellent intermediate in a pharmaceutical manufacturing process. Prepared by the process of the present invention in excellent yield (93%), without recrystallization step, in 99.9% chemical purity and practically 99.9% can be produced in enantiomeric purity.
Az irodalomból ismeretes, hogy ilyen típusú reakciók során a kívánt intramolekuláris gyarüzárás helyeit iniermolekuláris reakcióban melléktermékek képződhetnek azáltal, hogy az alkalmazott Cl ágens két molekulát kapcsol össze egymással, ΝΉ, illetve OH funkciójukon keresztül. Továbbá - mivel a hídroxilcsoport a kiindulási 18 képletű vegyületben a kiralitáscentrumhuz kapcsolódik - vízvesztés és újbóli vizfolvétel révén kettős kötésű melléktermékek keletkezhetnek, illetve részleges vagy teljes racemízáeió következhet be. Meglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a melléktermékek keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizádó pedig egyáltalán nem játszódott le, így a kapott 13 képletű termék 99,9 % kémiai tisztasággal és 99.9 % e.e. értékkel volt jellemezhető.It is known from the literature that in this type of reaction the by-products of the desired intramolecular closure may be formed in an inert molecular reaction by the Cl agent used linking two molecules to each other via their ΝΉ and OH functions, respectively. Furthermore, since the hydroxyl group in the starting compound 18 is attached to the chirality center, loss of water and re-uptake may result in the formation of double-bonded by-products or partial or complete racemization. However, we were surprised to find that under the optimized reaction conditions we used, the formation of by-products was very small and no racemization occurred at all, so that the obtained product 13 was 99.9% chemical purity and 99.9% e.e. was characterized by value.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös konkrét megvalósítása esetén a 3b képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 4-(4- {(5S)-5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3Íl}fenil)morfölin-3-ont (13 képletü vegyület) jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében katalitikus lűdrogénezéssel vagy kémiai redukcióval redukáljuk, és a feldolgozási lépéseket követően a terméket ecetsavas só formájában (3b képletü vegyület) preparáljuk.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the compound of formula 3b is prepared by reacting 4- (4 - {(5S) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl} phenyl) morpholin-3-one (compound 13) is reduced in glacial acetic acid or a mixture of glacial acetic acid and an organic solvent or water by catalytic hydrogenation or chemical reduction, and after the work-up steps the product is prepared in the form of an acetic acid salt (compound 3b).
A 3b képletü vegyület előállításának másik előnyös konkrét megvalósítása, hogy az irodalomból ismert vagy jelen bejelentésben leírt szintézisutak valamelyikével kapott 1.2 képletü 4-{4-[(5S)»5-(aminoinetil)-2-oxo-l,3~oxazolidin-3-il]fenil}morfblin-3-ont ecetsav hozzáadásával 3b képletü sóvá alakítjuk.Another preferred specific embodiment of the preparation of the compound of formula 3b is that 4- {4 - [(5S) »5- (aminoethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidine-3] of formula 1.2 obtained by one of the synthetic routes known from the literature or described in the present application. -yl] phenyl} morpholin-3-one is converted to the salt of formula 3b by the addition of acetic acid.
A 3b képletü vegyület magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeként A találmányunk szerinti eljárással előállítva átkristályosítási lépés nélkül is nagyon magas hozammal (98 %), kiemelkedő (99,5 %-os) kémiai tisztaságban és 99,9 %-os enantiomertisztaságban állítható elő.The compound of formula 3b is a high melting point, well crystallizing compound which is excellent as an intermediate in the pharmaceutical manufacturing process. Prepared by the process of the present invention without recrystallization step in very high yield (98%), outstanding (99.5%) chemical purity and 99.9 It can be prepared in% enantiomeric purity.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén az 1 képletü rivaroxabant úgy állítjuk elő, hogy a 3b képletü 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3il]íenil}morfolin-3-on ecetsavas sóját a 15 képletü 5-klórtÍofén-2~karbonsawal reagáltatjuk kapcsoló ágens és szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben. Az 1 képletü rivaroxaban előállítása során kapcsoló ágensként klórhangyasav-észtert, ΑζΛΓdiizopropil-karbodiimidei (D1C). Λ',Λ''-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidridet (T3P) vagy ΛζΛ^'-karbonildiimidazolt (CDi), előnyösen klórhangyasav-etilésztert vagy' CDI-t alkalmazunk; oldószerként acetonitrilt, díklórmetánt, acetont, toluolt, tetrahidro(uránt vagy ezek elegyét, vagy ezek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk; szerves vagy szervetlen bázisként pedig trietilamint, diizopropil-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot használunk; és a reakciót 0-110 ÖC, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.In a preferred embodiment of the process according to the invention, rivaroxaban of formula 1 is prepared by reacting 4- {4 - [(5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] phenyl} of formula 3b. The acetic acid salt of morpholin-3-one is reacted with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid 15 in the presence of a coupling agent and an organic or inorganic base in an organic solvent. In the preparation of rivaroxaban 1, the coupling agent is chloroformic acid ester, diisopropylcarbodiimide (D1C). N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), tripropylphosphonic anhydride (T3P) or N-carbonyldiimidazole (CDi), preferably ethyl chloroformate or CDI; acetonitrile, dichloromethane, acetone, toluene, tetrahydro (uranium or a mixture thereof or a mixture thereof with water are used as the solvent, and triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate or sodium bicarbonate are used as the organic or inorganic base; 110 o C, preferably 40-70 ° C at a temperature between.
A találmány szerinti megoldás előnye, hogy az intermedierek magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyületek, amelyek kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyártó eljárás köztiten-nékeiként, és ezek a találmányunk szerinti eljárással előállítva, átkristályosításí lépés nélkül is kiemelkedően jó kémiai,- és enantiomertisztasággal jellemezhetők.The advantage of the present invention is that the intermediates are high melting point, well crystallizing compounds which are excellent as intermediates in the pharmaceutical manufacturing process and can be characterized by outstanding chemical and enantiomeric purity prepared by the process of the present invention without recrystallization.
A találmány szerinti megoldás másik előnye, hogy a reakciólépések jó hozamúak.Another advantage of the present invention is that the reaction steps are in good yield.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a ftalil védőcsoportnál enyhébb körülmények között és gazdaságosabban eltávolítható benzil védőcsoportot alkalmazunk, így a színtézísút utolsó. 3b képletű intermedierét az irodalomban leírtaknál nagyobb tisztaságban állítjuk elő.A further advantage of the present invention is that a benzyl protecting group can be removed under milder conditions and more economically than the phthalyl protecting group, so that the synthesis route is the last. Intermediate 3b is prepared in higher purity than described in the literature.
A találmány szerinti megoldás előnye még, hogy a fentiekben részletezettek miatt igen hátrányos 5-kIórtiofén-2-karbonsavklorid használatát elkerüljük.Another advantage of the present invention is that the use of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride, which is highly disadvantageous due to the details described above, is avoided.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a katalitikus debenzilezést (13 3b) elősegítő ecetsavas közegben közvetlenül a 3b képletű ecetsavas só preparálható, kiemelkedően magas (98 %-os) nyeredékkel, 99,91 %-os kémiai és 99,9 %-os enantiomertísztaságban, így a jelen találmány szerinti módszer a tiszta, a gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott minőségi követelményeknek megfelelő 1 képletű végtennék előállítására közvetlenül alkalmas.A further advantage of the present invention is that the acetic acid salt of formula 3b can be prepared directly in the acetic acid medium promoting catalytic debenzylation (13 3b) with an exceptionally high yield (98%), 99.91% chemical and 99.9% yield. enantiomeric purity, so that the process of the present invention is directly suitable for the preparation of pure endpoints of formula 1 that meet the quality requirements for active pharmaceutical ingredients.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a 18 képletű vegyület előállítása során az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a nem kívánt regioizomer keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizáció pedig gyakorlatilag egyáltalán nem játszódott le, így a kapott 18 képletű termék 98,4 % kémiai tisztasággal és 99 % e.e. értékkel volt jellemezhető.A further advantage of the present invention is that under the optimized reaction conditions used in the preparation of 18, the formation of the undesired regioisomer was very low and racemization was virtually non-existent, resulting in a 98.4% chemical yield of the resulting product 18. purity and 99% ee was characterized by value.
A. találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a 13 képletű vegyület előállítása során az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a melléktermékek keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizáoió pedig egyáltalán nem játszódott le, így a kapott 13 képletű termék 99,9 % kémiai tisztasággal és 99,9 % e.e. értékkel volt jellemezhető.A further advantage of the solution according to the invention is that under the optimized reaction conditions used in the preparation of the compound of formula 13, the formation of by-products was very small and no racemization took place, so that the obtained product of formula 13 was 99.9% pure and 99.9% ee was characterized by value.
A találmány szerinti megoldás előnye még, hogy a 7. és 8. ábrán látható szintézisüt hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából alkalmasabb az irodalomban ismert eljárásoknál az 1 képletű rivaroxaban előállítására.A further advantage of the present invention is that the synthesis shown in Figures 7 and 8 is more efficient and more suitable for industrial production than the processes known in the literature for the preparation of rivaroxaban 1.
Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples without limiting the invention to the examples.
L példaExample L
A 17 képletű (25)-Aj,A-dibenzil-l-öxirán-2-il-<metánainm előállításaPreparation of (25) -N, N-dibenzyl-1-oxiran-2-yl- (methanamine) of formula 17
49,25 g (48 cm3; 0,25 mól) dibenzilamin (16 képletű vegyület) 40 cm3 2-propanollal készült oldatához csepegtetünk 25,44 g (21,56 cm3; 0,275 mól) (S)-epÍklórhidrint (11 képletű vegyület) 0 °C-on, kevertetés mellett Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 24 órán keresztül kevertetjük; A reakcióelegyhez 90 cm3 2propanolt adunk, és 0 eC-ra hűtjük. A reakcióelegyhez részletekben 112,0 g (2,0 mól) káliumhidroxidot adunk, a hőmérsékletet 0 °C-on tartva, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük. 250 cm3 desztillált víz és 150 cm3 hexán hozzáadása után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist. 3x100 cm3 hexánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 2*150 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 62 g (98,5 %) terméket kapunk színtelen olajként, melynek HPLC tisztasága 95,8 %; e.e. 99,15 %.To a solution of 49.25 g (48 cm 3 ; 0.25 mol) of dibenzylamine (16) in 40 cm 3 of 2-propanol was added dropwise 25.44 g (21.56 cm 3 ; 0.275 mol) of (S) -epichlorohydrin (11 at 0 ° C with stirring. At the end of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 24 hours; The reaction mixture was added 90 cm 3 of 2-propanol and this was cooled to 0. Potassium hydroxide (112.0 g, 2.0 mol) was added portionwise while maintaining the temperature at 0 ° C, and after the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes. After adding 250 cm 3 of distilled water and 150 cm 3 of hexane, the phases are separated. The aqueous phase. Extract with hexane ( 3 x 100 cm 3 ) and wash the combined organic phases with water (2 x 150 cm 3 ) and dry over magnesium sulphate. Removal of the solvent in vacuo gave 62 g (98.5%) of product as a colorless oil with HPLC purity of 95.8%; ee 99.15%.
IR (film): 3062, 2797,1494, 1453,746, 699 cm'*.IR (film): 3062, 2797.1494, 1453.746, 699 cm -1.
JH NMR (CDClí, 500 MHz): 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 3.79 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 3.56 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (dd, 7/=3.7 Hz, 7.2=13.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, 7/=4.2 Hz, 77=4.9 Hz, 1H), 2.43 (dd, J^6.2 Hz, 7^=13.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, 7/=2.7 Hz, 72=4.9 Hz, 1H) ppm. 1 H NMR (CDCl 3, 500 MHz): 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.6) Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (dd, 7 / = 3.7 Hz, 7.2 = 13.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, 7 / = 4.2 Hz, 77 = 4.9 Hz, 1H), 2.43 ( dd, J ^ 6.2 Hz, 7 ^ = 13.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, 7 / = 2.7 Hz, 72 = 4.9 Hz, 1H) ppm.
l3CNMR(CDCl3., 125 MHz): 139.3,128.8,128.2, 126.9, 58.9, 55.8, 51.0,45.0 ppm. Elemanalízis a C17H19NO képletre számítva (M: 253,35); C 80,60; H 7,56; N 5,53 %. Mert; C 78,90; H 8,04; N 5,45 %. 13 CNMR (CDCl 3 , 125 MHz): 139.3, 128.8, 128.2, 126.9, 58.9, 55.8, 51.0, 45.0 ppm. Elemental analysis for C 17 H 19 NO (M: 253.35); C 80.60; H 7.56; N 5.53%. Because; C 78.90; H 8.04; N 5.45%.
Forgatás: 0 = + 5,12° (588 nm /20 °C; c = 0,05 g /10 cm3 DMSO)Rotation: 0 = + 5.12 ° (588 nm / 20 ° C; c = 0.05 g / 10 cm 3 DMSO)
2, példaExample 2
A 18 képletű 4-(4- {((2J?)-3-(dibenziIamioo)-2«Mdroxi’propiIlamiiio|feníl)morfőlin~3-on előállításaPreparation of 4- (4 - {((2R) -3- (dibenzylamino) -2- (hydroxypropylamyl) phenyl) morpholin-3-one of formula 18
19,2 g (0,1 mol) 4~ammo’fenilmorfblinont (5 képletű vegyület) 150 em3 2-propanol és 5 em3 desztillált, víz elegyében szuxzpendálunk 25 öC-on, és kevertetés mellett 25,3 g (0,1 mol) (25)?VA«díbenzil“l~oxirán~2’il~metánammt (17 képletű vegyidet) adunk hozzá. Ezután az elegyet 80-82 öC-ra melegítjük, és 44 órást keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A 18. órában további 12,6 g (0,05 mól) (25)-7ViA?“díbenzíl-l-oxiráii~2’il’metánammt. adunk a reakcióelegyhez. A 44. óra után a reakeióclegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, jeges vizes hűtőfürdöben kevertetjük. 1 órán keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A terméket a szűrőn 50 em3 2-propanollal mossuk, és infralámpa alatt sülyallandóságíg szárítjuk. így 23,4 g (53 %) fehér színű szilárd terméket kapunk, melynek HPLC tisztasága19.2 g (0.1 mol) of 4 ~ ammo'fenilmorfblinont (compound 5) in 2-propanol and 150 em em 3 5 3 distilled, szuxzpendálunk water at 25 o C, and with stirring, 25.3 g (0 (1 mol) (25) -N-benzyl-1-oxirane-2'-yl-methanamide (compound 17) is added. The mixture was heated at 80-82 o C, and stirred for 44-h at the same temperature. At 18 hours, an additional 12.6 g (0.05 mol) of (25) -7ViA ? "Dibenzyl-l ~ oxiráii 2'il'metánammt. is added to the reaction mixture. After 44 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and stirred in an ice-water cooling bath. After 1 hour, the precipitated solid was filtered off. The product is washed on the filter with 50 cm 3 of 2-propanol and dried under infrared lamp to dryness. 23.4 g (53%) of a white solid with HPLC purity are obtained
98,4 %; e.e. 99,40 %.98.4%; EE. 99.40%.
Op.: 179-180 >Op .: 179-180>
IR (Or): 3372,1623, 1528,1103, 749,699.IR (Or): 3372.1623, 1528.1103, 749.699.
HNMR (DMSO, a400): 7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7,24 (m, 211), 7.01 (~~d, 7-8.7 Hz, 2H), 6.53 H >8.5 Hz, 2H), 5.37 (bt, >5.8 Hz, IH), 4.68 (d, >4.8 Hz, IH), 4.13 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.85 (m, IH), 3.67 (d, >13.7 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (d, >13.7 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, IH), 2.50 (m, 2H).1 HNMR (DMSO, α400): 7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 211), 7.01 (~ d, 7-8.7 Hz, 2H), 6.53 H> 8.5 Hz, 2H), 5.37 (bt,> 5.8 Hz, 1H), 4.68 (d,> 4.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.67 (d, > 13.7 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (d,> 13.7 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 2H).
CNMR: 165.89, 147.66, 139.42, 130.34, 128.82, 128,31, 126.98, 126.54, 111.98, 67.91, 67.10,63.7¾ 58.57, 57.87,49.76,48.25, 39.70.CNMR: 165.89, 147.66, 139.42, 130.34, 128.82, 128.31, 126.98, 126.54, 111.98, 67.91, 67.10, 63.7¾ 58.57, 57.87.49.76, 48.25, 39.70.
Elemaaalízls a €27Η?5Ν}03 képletre számítva (M: 445,57): C 72,78; H 7,01; N 9,43 %. Mért: C 72,39; H 6,97; N 9,49 %·Elemental analysis calculated for € 27 Η ? 5 Ν} 0 3 (M: 445.57): C 72.78; H 7.01; N 9.43%. Found: C, 72.39; H 6.97; N 9.49% ·
Forgatás: (of % - -13,83° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g /10 cnr DMSO)Rotation: (of% - -13.83 ° (588 nm / 20 ° C; c - 0.1 g / 10 cm DMSO)
3. példaExample 3
A 13 képletű 4-(4-{(5óy5-|(dibenzilaníino)inetil]~2-öxö-lt3-«íxazoHdin-3Ü}fenÍl)morfölin-3-on előállítása g (51 mmol) 4’(4’{[(2^)~3~fdibenzilamínö)’2-hidroxi-propíl]amínoMéníl)morfblÍH’3Ont (18 képletű vegyűleí) és 10,19 g (63 mmol) ΛζΛ -karboníldiimídazolt 70 em3 toluolban szuszpendálunk 25 °C-on. Az elegyet 80-8'3 Xl-ra melegítjük, és 20 percen keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően forráspontra melegítjük, és egy órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet 60 °C-ra hűtjük, és 230 cnr’ etil-alkoholt csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűim, jeges vizes hütőfíirdőben kevertetjük 1 órán keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, intralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 22,3 g (93 %) fehér színű szilárd anyagot kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,92 %; e.e. 100 %.The formula 13 4- (4 - {(5óy5- | (dibenzilaníino) methylpyridin] -2-oxo-3- t «í xazoHdin-3U} phenyl) morpholin-3-one g (51 mmol) of 4 '(4 ({((2)) - (3-f-dibenzylamino) -2-hydroxypropyl] aminomethyl) morphol (3'-on) (18) and 10.19 g (63 mmol) of ΛζΛ-carbonyldiimidazole were suspended in toluene (70 cm 3 ) at 25 ° C. you. The mixture was heated to 80-8'3 Xl and stirred at this temperature for 20 minutes. It is then heated to boiling point and boiled for one hour. The reaction mixture was cooled to 60 ° C and 230 cm -1 of ethyl alcohol was added dropwise. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature in an ice-cold water bath for 1 hour, then the precipitated solid was filtered off and dried to constant weight under an intralamp. 22.3 g (93%) of a white solid with an HPLC purity of 99.92% are obtained; ee 100%.
()p.: 154-155 °C.() m.p .: 154-155 ° C.
IR(KBr): 1732. 1653, 1521, 1415 cin1.IR (KBr): 1732. 1653, 1521, 1415 cin 1 .
;H NMR (DMSO-tík, 400 MHz): 7.48 (d, 7=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, 7=9.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 4.83 (m, 111), 4.20 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (d, 7=4,39 Hz, 2H), 3.65 (d, 7=13.8 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.74 (m, 1H) ppm. ; 1 H NMR (DMSO peak, 400 MHz): 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 4.83 (m, 111), 4.20 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (d, J = 4.39) Hz, 2H), 3.65 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.74 (m, 1H) ppm.
nC NMR (DMSO-4, 100 MHz): 166.1, 154.3, 139.0, 137.2, 136.6, 128.9, 128.4, 127.2, 126.0, 118.5.71.3, 67.9,63.6,58.3, 55.9,49.2,48.2 ppm. n C NMR (DMSO-4, 100 MHz): 166.1, 154.3, 139.0, 137.2, 136.6, 128.9, 128.4, 127.2, 126.0, 118.5.71.3, 67.9, 63.6, 58.3, 55.9, 49.2, 48.2 ppm.
Elemanalízis a C28H29N3O4 képletre számítva (M: 471,56): C 71,32; H 6,20; N 8,91 %. Mért: C 70,95; H 6,30; N 9,09 %.Elemental analysis for C 28 H 29 N 3 O 4 (M: 471.56): C, 71.32; H 6.20; N 8.91%. Found: C, 70.95; H 6.30; N 9.09%.
Forgatás: [a]aoo--19,7° (588 mn/20 °C; c- 0,1 g/10.cm3 DMSO)Rotation: [a] o o - 19.7 ° (588 mn / 20 ° C, c = 0.1 g / DMSO 3 10.cm)
4. példaExample 4
A 4~{4-|(5S)-5-(aminometü)2~oxo-13^oxazoUdm-3-il}feníI}n«>rfolin-3-on ecetsavval képzett sójának (3b képlett? vegyüíet) előállításaPreparation of the acetic acid salt of 4- {4 - ((5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-13-oxazol-3-yl} phenyl} phenylphen-3-one (Compound 3b)
18,28 g (38,7 inmol) 4-(4-{(55)-5~[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3il}fenil)morfólin-3-ont (13 képletü vegyüíet) 200 cm3 jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 1,8 g 10 %-os csontszenes Pd katalizátort adunk, és autoklávban 10 bar H? nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A hidrogénezés befejeztével a reakcióelegyet 40 °C-ra melegítjük, és a katalizátort szűrjük. szürletet szárazra pároljuk, és a maradékról 4x 100 cm3 etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott maradékhoz 50 cm3 etanolt adunk és hűtőfilrdőben kevertetjük 30 percen keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A szűrőn 45 cm3 etanollal mossuk, és ínfralámpa alatt tömegállandóságig szárítjuk. 13,45 g (99 %) cím szerinti terméket kapunk törtfehér színű szilárd anyagként, melynek HPLC tisztasága 99,5 %; e.e 100 %.18.28 g (38.7 inmol) of 4- (4 - {(5S) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl} phenyl) morpholin-3-one (13 compound) is dissolved in 200 cm 3 of glacial acetic acid at room temperature. To the solution was added 1.8 g of 10% charcoal Pd catalyst and autoclaved at 10 bar H? hydrogenated at room temperature for 24 hours. Upon completion of the hydrogenation, the reaction mixture was heated to 40 ° C and the catalyst was filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and 4 x 100 cm 3 of ethanol are distilled off from the residue at a pressure of 75 mbar. To the residue thus obtained was added 50 cm 3 of ethanol and stirred in a cooling filter for 30 minutes, after which the precipitated solid was filtered off. Wash through the filter with 45 cm 3 of ethanol and dry under constant light to constant weight. 13.45 g (99%) of the title product are obtained in the form of an off-white solid with an HPLC purity of 99.5%; ee 100%.
Op.: 145-147 °C.M.p .: 145-147 ° C.
IR (KBr): 2557, 1747, 1725, 1650, 1524,1413 cm'1.IR (KBr): 2557, 1747, 1725, 1650, 1524, 1413 cm- 1 .
!H NMR (DMSO-df,, 500 MHz): 7.58 (d, >=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, >8.6 Hz, 2H), 5.27 (br s, 3H), 4.65 (m, IH). 4.19 (s, 2H), 4.08 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.88 (tn, 2H), 1.88 (s, 3H)ppm. ! 1 H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 7.58 (d,> = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,> 8.6 Hz, 2H), 5.27 (br s, 3H), 4.65 (m, 1H). 4.19 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.88 (tn, 2H), 1.88 (s, 3H) ppm.
i3C NMR (DMSO-ufo 125 MHz): 172.5, 166.1, 154.5, 137.1, 136.9, 126.1, 118.4, 73.7, 67.9, 13 C NMR (DMSO-ufo 125 MHz): 172.5, 166.1, 154.5, 137.1, 136.9, 126.1, 118.4, 73.7, 67.9,
63.7,49.2,47.3,44.1,21.6 ppm.63.7,49.2,47.3,44.1,21.6 ppm.
Elemanalízis a .CjgHstNjOs képletre számítva (Μ: 351,36): C 54,70; Η 6,02; N 11,96 %. Mért: C 54,42; Η 6,05; N 12,00 %.Elemental analysis for C 18 H 18 N 2 O 5 (Μ: 351.36): C, 54.70; Η 6.02; N 11.96%. Found: C, 54.42; Η 6.05; N 12.00%.
Forgatás: [ufV: -29,65° (588 nm /20 °C; c == 0,1 g í 10 cm3 DMSO)Rotation: [α] D : -29.65 ° (588 nm / 20 ° C; c == 0.1 g / 10 cm 3 DMSO)
5. példaExample 5
Az 1 képletü rivaroxaban előállításaPreparation of rivaroxaban of formula 1
0,13 g (1,25 mmol) nátrium-karbonát 1,6 cm3 vízzel készült oldatát 10 °C~ra hütjük kevertetés mellett, majd hozzáadunk 0,35 g (1,0 mmol) 4- {4-[(55')-5-(aniinometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin~A solution of sodium carbonate (0.13 g, 1.25 mmol) in water (1.6 cm 3 ) was cooled to 10 ° C with stirring and 4- {4 - [(55 ') -5- (aniinometil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin ~
3-iI]fenil}morfolin-3-on ecetsavas sót (3b képletü vegyület) és 0,7 cm3 acetont. A reakcióelegyhez 8-12 °C között tartva a hőmérsékletet 0,62 cm3 32,5 t%-os 5-klór-tiofén-2karbonsavklorid (4 képletü vegyület) toluolos oldatot, és 0,7 cm3 toluolt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 0,7 cm3 acetont, és 50-55 °C-on kevertetjük további 30 percen át. Ezután a reakcióelegyet 26 °C-ra hűtjük, a kivált terméket szűrjük, 5 cm3 vízzel és 2,5 em'’ acetonnal mossuk, majd ínfralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,38 g (87 %) nyersterméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 98,8 %; op.: 227 °C.3-yl] phenyl} morpholin-3-one acetic acid salt (compound 3b) and 0.7 cm 3 of acetone. To the reaction mixture, maintaining the temperature between 8 and 12 ° C, 0.62 cm 3 of a 32.5% strength by weight solution of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride (compound 4) in toluene and 0.7 cm 3 of toluene are added. The reaction mixture is heated to 50 DEG C., 0.7 cm <3> of acetone are added and the mixture is stirred at 50 DEG-55 DEG C. for a further 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to 26 DEG C., the precipitated product is filtered off, washed with 5 cm <3> of water and 2.5 cm <3> of acetone and dried to constant weight under an infrared lamp. 0.38 g (87%) of crude product with an HPLC purity of 98.8% are obtained; m.p .: 227 ° C.
A terméket 5,7-szeres jégecetből átkristályosí'tva 0,32 g fehér színű végterméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,5 %: op.: 229 °C.The product was recrystallized from 5.7-fold glacial acetic acid to give 0.32 g of a white final product with an HPLC purity of 99.5%: m.p. 229 ° C.
6, példaExample 6
Az 1 képletü rivaroxaban előállításaPreparation of rivaroxaban of formula 1
1,9 g (12 mmol) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (15) és 1,9 g (12 mmol) AyV-karbonildiimídazolt oldunk 50 em3 szárított acetonitrilben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük 50 -55 cC-on, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,78 g (7,5 mmöl) nátriumkarbonátot, 3,4 g (9,67 mmol) 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3iljfenillmorfolin-3-on ecetsavas sót (3b), és 1 cm'’ desztillált vizet. A reakcióelegyet 50 °C-on kevertetjük I órán keresztül, majd hagyjuk szobalrőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot szűrjük, és infralámpa alatt tömegáilandóságig szárítva 3,65 g (86,5 %) nyersterméket kapunk.Dissolve 1.9 g (12 mmol) of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid (15) and 1.9 g (12 mmol) of N, N-carbonyldiimidazole in 50 cm 3 of dried acetonitrile. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 50 C -55 C, was added sodium carbonate (0.78 g, 7.5 mmol) at this temperature, 4- {4 (3.4 g, 9.67 mmol) - [(55) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ylphenylmorpholin-3-one acetic acid salt (3b) and 1 cm -1 distilled water. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The solid was filtered and dried under infrared to constant weight to give 3.65 g (86.5%) of crude product.
A terméket 22 cm* jégecefböl átkristályosítva 3,24 g (89 %) fehér színű végterméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,3%; op.: 230-231 eC.The product was recrystallized from 22 cm * of ice-cream to give 3.24 g (89%) of a white final product with an HPLC purity of 99.3%; m.p .: 230-231 e C.
7. példaExample 7
Racém 4“(4-({(3-(dÍbemrilamíno)-2-bídroxi-propiyamino}fenil)morfölm-3-on (18 képletű vegyület racém megfelelője) előállításaPreparation of racemic 4 '(4 - ({(3- (dibemrylamino) -2-hydroxypropylamino} phenyl) morpholin-3-one (racemic equivalent of 18)
10.0 g (50 mmol) 4-amino-fetiihnorfolínont (5 képletű vegyület) és 2,0 g (25 mmol) litiurnbrnmidut 65 cm3 2-proparicl és 26 cm* desztillált víz elegyében szuszpendálunk 25 *C-on, és kevertetés mellett 13,0 g (50 mmol) A;A’-dibenzil-l-oxirán-2-il-metánamint (17 képletű vegyület racém formája) adunk hozzá. Ezután az elegyet 58-62 °C-ra melegítjük, és 48 érán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A 18. érában további 4,0 g (15,7 mmol), a 42, érában további 2,0 g (7,9 mmol) XAMibermM-oxirán-2-iÍ-metánamint adunk a reakeíóelegyhez. A 48, éra után á reakeiöelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a kivált terméket szűrjük, 15 cm5 desztillált víz és 2-própanol 2:5 arányú elegyével mossuk, majd mlralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 18,8 g (84 %) .fehér színű szilárd terméket kapunk.4-Aminophenylmorpholinone (10.0 g, 50 mmol) (compound 5) and lithium bromide (2.0 g, 25 mmol) were suspended in a mixture of 65 cm 3 of 2-proparicl and 26 cm 3 of distilled water at 25 ° C with stirring. 0.01 g (50 mmol) of N, N'-dibenzyl-1-oxiran-2-ylmethanamine (racemic form of compound 17) are added. The mixture was then heated to 58-62 ° C and stirred at this temperature for 48 hours. An additional 4.0 g (15.7 mmol) of XAMibermM-oxiran-2-ylmethanamine was added to the reaction mixture at time 18 and an additional 2.0 g (7.9 mmol) at time 42 was added. After 48 hours, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, the precipitated product is filtered off, washed with 15 cm 5 of a 2: 5 mixture of distilled water and 2-propanol and dried to constant weight under a ml-lamp. 18.8 g (84%) of a white solid are obtained.
Op: 154-155Op: 154-155
8, példaExample 8
Racém 4-(4”((5S)-5»l(dibenziIamino)metil]-2-öxo-13-öxazöIidm-3-íl}feníl)mórfolm-3-ón (13 képletű vegyület racém megfelelője) előállításaPreparation of racemic 4- (4 ”((5S) -5- (1-dibenzylamino) methyl] -2-oxo-13-oxazolidin-3-yl} phenyl) morpholm-3-one (racemic equivalent of 13)
0,90 g (2 mmol) 4-(4-{[3~(dibenzilamino)-2-hidroxi~propirjamino}fenil)morfolin~3-ont (18 képletű vegyület racém tormája) és 0,38 g (3 mmol) AGV'-karbomldiimidazoU 10 cm3 toluolban szuszpendálunk 25 °C-on. Az elegyet forráspontra melegítjük, és két órán keresztül tbiTáljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 2,5 cm3 etil-alkoholt csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vizes hűtőfürdöben kevertetjük 1 óráit keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, iníralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 0,3 g (68 %) fehér színű szilárd anyagot kapunk0.90 g (2 mmol) of 4- (4 - {[3- (dibenzylamino) -2-hydroxypropylamino} phenyl) morpholin-3-one (racemic horseradish 18) and 0.38 g (3 mmol) AGV'-carbomodimidazole was suspended in 10 cm 3 of toluene at 25 ° C. The mixture was heated to reflux and heated for two hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and 2.5 cm 3 of ethyl alcohol are added dropwise. The reaction mixture was stirred in an ice-water cooling bath for 1 hour, then the precipitated solid was filtered off and dried under constant light to constant weight. 0.3 g (68%) of a white solid is obtained
Qp.: 133-137 °CM.p .: 133-137 ° C
9. példaExample 9
Rácéin 4~{4-[(SS)-5~(ammnmetO)-2~oxo-l3“Oxazolidm~3-illfeniÍ|morfolm-3-on hmigyasavas sójának (3c képlett vegyület racém megfelelője) előállításaPreparation of the hydrochloric acid salt of the racemic 4 - {4 - [(SS) -5- (aminomethyl) -2-oxo-13'-oxazolidin-3-ylphenyl] morpholin-3-one (racemic equivalent of the compound of formula 3c)
0,30 g (0,64 .mmol) 4-(4--{5-.[(dibmi1amino)m€tfl]-2-<ox0-l ,3-oxazolidin-3-il} fcnillmoi'folin-0.30 g (0.64 mmol) of 4- (4- {5 -. [(Dibutylamino) methyl] -2- (oxo-1,3-oxazolidin-3-yl} phenylminoline)
3-ont (13 képiéin vegyülni racém formája) 12 cnr’ metanol és 0,12 cm3 hangyasav clegyében oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,03 g 10 %~os esontszenes Pd katalizátort adunk, és autoklávban 10 bar H; nyomáson hidrogénezzük szobaliőmérsékleten, 44 órán keresztül A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szűrjük, a szőrietet· szárazra pároljuk. Az így kapott maradékhoz 10 cm3 etanolt adunk, és a kivált szilárd anyagot szűrjük, majd iniralámpa alatt tümegállandóságíg szárítjuk. 0,12 g (67 %) cím szerinti terméket kapunk íörtfehér színű szilárd anyagként.3-one (racemic form of compound 13) is dissolved in a mixture of 12 cm -1 of methanol and 0.12 cm 3 of formic acid at room temperature. To the solution was added 0.03 g of 10% carbon black Pd catalyst and autoclaved at 10 bar H; hydrogenation at room temperature for 44 hours. At the end of the hydrogenation, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. To the residue thus obtained were added 10 cm 3 of ethanol, and the precipitated solid was filtered off and dried to constant weight under an in-line lamp. 0.12 g (67%) of the title product is obtained in the form of an off-white solid.
Op. 113-115Op. 113-115
10. példaExample 10
Racém d-ld-l^Sl-S-fammometü^-oxo-l^-oxazölidm-S-üjfeniilmorfoim-d-on ecetsavas só (3b képiéin vegyület racém megfelelője) előállításaPreparation of racemic d-ld-1S1S-S-fammomethyl-4-oxo-1H-oxazolidin-5-ylphenylmorphoim-d-one acetic acid salt (racemic equivalent of the compound of formula 3b)
5,15 g (10,90 mmol) 4-(4-((55)-5~[(dibeitzilamino)meíil]~2~oxo-l,3-oxazolÍdm-3il}iéníl)morfbIin-3-nnt (13 képletű vegyület racém megfelelője) 100 cm2 jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,5 g 10 %-os csontszenes Pd katalizátort adunk, és autoklávban 10 bar ííj nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A hidrogénezés befejeztével a reakcióelegyet 40 ’’C-ra. melegítjük, és a katalizátort szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékról 4^50 cm3 etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott maradékhoz 30 cm1 etanolt adunk, és hűtőflirdőben kevertetjűk 30 percen keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A szűrőn .25 cmJ etanollal mossuk, és infralámpa alatt tömegállandóságig szárítjuk. 3,80 g (99,2 %) cím szerinti terméket kapunk törtfehér színű szilárd anyagként, melynek HPLC tisztasága 99,7 %.5.15 g (10.90 mmol) of 4- (4 - ((5S) -5 - [(dibenzylamino) methyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl} phenyl) morpholin-3-yl (13 The racemic equivalent of the compound of formula (1) was dissolved in 100 cm 2 of glacial acetic acid at room temperature, 0.5 g of 10% charcoal Pd catalyst was added and the mixture was hydrogenated in an autoclave at 10 bar at room temperature for 24 hours. The filtrate was evaporated to dryness and ethanol (4 x 50 cm 3) was distilled off from the residue at 75 mbar, ethanol (30 cm 1) was added and the mixture was stirred in a reflux condenser for 30 minutes and then the precipitated solid was removed. The filter was washed with ethanol (.25 cm J ) and dried to constant weight under an infrared lamp to give 3.80 g (99.2%) of the title product as an off-white solid with an HPLC purity of 99.7%.
Claims (24)
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100239A HU230984B1 (en) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process |
| PCT/HU2012/000033 WO2012153155A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| GEAP201213310A GEP20156397B (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| JP2014508876A JP6325978B2 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates formed in the process |
| US14/115,359 US9556163B2 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| EP12731645.3A EP2705028B1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| MDA20130094A MD4557C1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of rivaroxaban and an intermediate used in said process |
| EA201391647A EA024685B1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| UAA201314292A UA114601C2 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100239A HU230984B1 (en) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1100239A2 HUP1100239A2 (en) | 2012-11-28 |
| HU230984B1 true HU230984B1 (en) | 2019-08-28 |
Family
ID=89990273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1100239A HU230984B1 (en) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230984B1 (en) |
-
2011
- 2011-05-06 HU HU1100239A patent/HU230984B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1100239A2 (en) | 2012-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2705028B1 (en) | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process | |
| JP4667044B2 (en) | 5-chloro-N-({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine-5-yl} -methyl) -2- Method for producing thiophenecarboxamide | |
| JP5274725B2 (en) | Preparation method of rivaroxaban | |
| KR20130004257A (en) | Production method | |
| KR20120104077A (en) | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
| WO2012032533A2 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
| US6469011B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds useful as TXA2 and 5-HT2 receptor antagonists | |
| EP3565552B1 (en) | An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate | |
| CN104592143B (en) | The preparation method of Yi Zhong oxazolidinone compounds | |
| RU2415130C2 (en) | Method of producing high-optical purity carvediol | |
| JP7205529B2 (en) | Method for producing oxazolidinone compound | |
| HU230984B1 (en) | Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process | |
| WO2012041263A2 (en) | A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity | |
| AU2002300093B2 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU230961B1 (en) | Novel process for the preparation of pharmaceutically active ingredient and the intermediates arose during the process | |
| HU230985B1 (en) | Novel coupling process for the preparation of pharmeceutically active ingredient | |
| CN104860904B (en) | N-glycidyl-N-anilid compounds Preparation Method And The Use | |
| JP4880348B2 (en) | Azulene derivatives and serum cholesterol lowering agents containing the same | |
| JP4856408B2 (en) | Method for producing α-thioester compound and production intermediate thereof | |
| JP2008143786A (en) | Optical resolution method | |
| MXPA06011712A (en) | Synthesising method and benzoxathiepine intermediates. | |
| KR100503157B1 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN104370854A (en) | 3-halogen-2-hydroxypropyl-1-acyl aniline compound, preparation method and applications thereof | |
| JPH07113020B2 (en) | Process for producing perhydro-1,4-thiazepine derivative | |
| JP2004002206A (en) | Method for producing optically active thiazolidinone derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |