HU230981B1 - Process for producing rosuvastatin salt - Google Patents
Process for producing rosuvastatin salt Download PDFInfo
- Publication number
- HU230981B1 HU230981B1 HU0700667A HUP0700667A HU230981B1 HU 230981 B1 HU230981 B1 HU 230981B1 HU 0700667 A HU0700667 A HU 0700667A HU P0700667 A HUP0700667 A HU P0700667A HU 230981 B1 HU230981 B1 HU 230981B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- zinc
- salt
- rosuvastatin
- formula
- zinc salt
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical class CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- -1 rosuvastatin zinc salt Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PKMTWMDBJHRDBM-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)\C=C/C(O)=O PKMTWMDBJHRDBM-ODZAUARKSA-N 0.000 claims 1
- CLWNPUARORRDFD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)C(O)CC(O)=O CLWNPUARORRDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GLIYSNQBQZGQPA-UHFFFAOYSA-L S(O)(O)(=O)=O.C([O-])([O-])=O.[Zn+2] Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.C([O-])([O-])=O.[Zn+2] GLIYSNQBQZGQPA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- TVOIPJPTFTYKQM-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)CC(O)=O TVOIPJPTFTYKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 229940056904 zinc ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 claims 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 claims 1
- SRWMQSFFRFWREA-UHFFFAOYSA-M zinc formate Chemical compound [Zn+2].[O-]C=O SRWMQSFFRFWREA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 claims 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 claims 1
- WWRJFSIRMWUMAE-ZZMNMWMASA-L zinc;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2h-furan-4-olate Chemical compound [Zn+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] WWRJFSIRMWUMAE-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims 1
- VRGNUPCISFMPEM-ZVGUSBNCSA-L zinc;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRGNUPCISFMPEM-ZVGUSBNCSA-L 0.000 claims 1
- HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L zinc;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims 1
- MCOGTQGPHPAUJN-UHFFFAOYSA-L zinc;2-hydroxyacetate Chemical compound [Zn+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O MCOGTQGPHPAUJN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- MLYNHXYBUIJTRF-UHFFFAOYSA-L zinc;ethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].CCS([O-])(=O)=O.CCS([O-])(=O)=O MLYNHXYBUIJTRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- MKRZFOIRSLOYCE-UHFFFAOYSA-L zinc;methanesulfonate Chemical compound [Zn+2].CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O MKRZFOIRSLOYCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZPEJZWGMHAKWNL-UHFFFAOYSA-L zinc;oxalate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C([O-])=O ZPEJZWGMHAKWNL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L zinc;propanoate Chemical compound [Zn+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O XDWXRAYGALQIFG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 4
- STFVKOPQSDXWLX-UHFFFAOYSA-L zinc;2,2-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C(O)(O)CCCC=C.[O-]C(=O)C(O)(O)CCCC=C STFVKOPQSDXWLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- HVTHJRMZXBWFNE-UHFFFAOYSA-J sodium zincate Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Zn+2] HVTHJRMZXBWFNE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGGTCZLJZVJDO-UHFFFAOYSA-N formic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC=O RNGGTCZLJZVJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás rosuvastatin ső előállításáraProcess for the preparation of rosuvastatin salt
A találmány a (Π) képletü (+)-7-[4-(4-fiuor-fenil)~6~izopropil-2~(metánszulfonil~meíilamino)-piritnidin-5-íl]-(3./f,5>S)-dihidroxi-hq}t-6-énsav gyógyászatilag alkalmas sójának előállítására vonatkozik, A (II) képletü (+)-7-(4-( 4-fiuor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonílmetil-amino)-pirinudin-5~il]-(3R,55)-dihidroxi-hept-6-énsav rosuvastatin nemzetközi szabad név alatt ismert, lipid anyagcserét befolyásoló gyógyszerhatóanyag. A rosuvastatin hatását a májban jelen lévő 2-hidroxi-2-metíl-glutaril-koenzim-A reduktáz enzim gátlásával fojtí ki, ezáltal csökkentve a májban végbemenő koleszterin biosziniézis sebességét és a vérplazma koleszterm-koncentrációját. A (11) képletü rosuvastatint elsősorban sói formájában a gyógyászatban hiperkoleszterémia, hiperlipoproteinémia és atherosclerosis kezelésére alkalmazzák.The present invention provides (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] (3.) It relates to the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of (S) -dihydroxy-1H-t-6-enoic acid. (+) - 7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) of formula (II) ) -pyriminein-5-yl] - (3R, 55) -dihydroxy-hept-6-enoic acid Rosuvastatin is a drug known to affect lipid metabolism under the international non-proprietary name Rosuvastatin has been shown to affect the action of 2-hydroxy-2-methylglutaril in the liver. -coenzyme-Suppresses the enzyme reductase, thereby reducing the rate of hepatic cholesterol biosynthesis and plasma cholesterol concentrations Rosuvastatin (11) is primarily used in the form of its salts in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (1) képletü (+)-7-[4-(4-fluor-feml)-6~izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)~pirímidin-5-ilj-(3./(,55)-dihidroxi-hept-6-énsav cinksó (2:1) előállítására.More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] (3) ( , 55) -dihydroxyhept-6-enoic acid zinc salt (2: 1).
A (II) képletü (+)-7~(4-(4-fíuor-fenil)-6-izopropi1~2-(metánszulfoml-metÍl-amhto)~pirimidm5-il]~(3R.55)~dihidroxÍ~hept-6~énsav (rosuvastatin) a technika állása szerint ismert vegyület, amely bizonyos sóival együtt először az 521471 lajstromszámú európai szabadalomban került nyilvánosságra.(+) - 7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethyl) pyrimidin-5-yl] - (3R.55) -dihydroxyheptyl -6-enoic acid (rosuvastatin) is a compound known in the art and was first disclosed in European Patent No. 5,214,771 together with certain salts.
Az. 521471 Isz. európai szabadalomban közölt eljárás alapján a rosuvastatin sók előállítását úgy végzik, hogy' a rosuvastatin alkilészterét elszappanosítják, az ilyen módon nyert rosuvastatin sóból adott esetben a szabad savat felszabadítják és a kapott rosuvastatin sót vagy rosuvastatin szabad savat gyógyászatilag alkalmas sóvá, előnyösen kalciumsóvá alakítják.No. 521471 Isz. According to the process disclosed in the European patent, rosuvastatin salts are prepared by saponifying the alkyl ester of rosuvastatin, optionally liberating the free acid from the rosuvastatin salt thus obtained and converting the resulting rosuvastatin salt or rosuvastatin free acid into a pharmaceutically acceptable salt, preferably a calcium salt.
A rosuvastatin, valamint a rosuvastatin észterek és a gyógyászatban alkalmazásra kerülő rosuvastatin kalcium só előállítására a technika állása alapján számos eljárás ismeretes, amelyekben különféle köztitermékeken keresztül jutnak el a termékhez. A rosuvastatin ketál észteren keresztül történő eljárást a W02006/126035 és a W02005/042522 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentések írják le, míg a rosuvastatin ketál sav sókat és a rosuvastatin ketálSeveral methods are known in the art for the preparation of rosuvastatin, as well as rosuvastatin esters and the calcium salt of rosuvastatin used in medicine, in which the product is obtained via various intermediates. The process for rosuvastatin ketal ester is described in WO2006 / 126035 and WO2005 / 042522. international patent applications, while rosuvastatin ketal acid salts and rosuvastatin ketal
Hl····HI · · · ·
SZTNH-1001 §7021 savat a W02006/126035 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti. Rosuvastatm alkilésztereiből kiinduló eljárást ismertetnek például a W02003/097614 és WG2OO5/O23778 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Rosuvastatín laktonból kiinduló eljárást ismertetnek a W02005/040134, a W02005/077916 és a WO2Ö06/136407 nemzetközi szabadalmi bejelentések.SZTNH-1001 §7021 acid according to WO2006 / 126035. described in an international patent application. A process starting from alkyl esters of rosuvastatm is described, for example, in WO2003 / 097614 and WO02 / 057278. in an international patent application. The process starting from rosuvastatin lactone is described in WO2005 / 040134, WO2005 / 077916 and WO20 / 06/136407.
Az (I) képletű rosuvastatín cinksó a P0600293 számú szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi. Ebben a szabadalmi bejelentésben leírtuk, hogy a molekula hővel és fénnyel szemben stabil, ami a gyógyszerészeti megmunkálás és gyógyszerként történő alkalmazás szempontjából előnyös.The zinc salt of rosuvastatin of formula (I) is the subject of our patent application P0600293. We have described in this patent application that the molecule is stable to heat and light, which is advantageous for pharmaceutical processing and use as a medicine.
A gyógyászati készítmények hatóanyagaira szigorú minőségi követelmények vonatkoznak, amelyek egy része a hatóanyag kémiai tisztaságával és stabilitásával kapcsolatos. Gyógyászati készítményekkel szemben támasztott további hatósági követelmény a készítmény megfelelő minőségben történd előállítása és stabilitása. Ezeket a követelményeket a gyógyszerkönyvek megfelelő szakaszaiban határozzák meg és teszik közzé. A gyógyászati készítményekre és gyógyszerhatóanyagokra vonatkozó minőségi előírásoknak történő megfelelés alapvető feltétele a gyógyszer forgalombahozatali engedély kiadásának. A rosuvastatín gyógyszerként való felhasználásánál alapvető igényként jelentkezik a hatóanyag nagy tisztasága, megfelelő stabilitása és kiszerelhetősége.The active ingredients of pharmaceutical preparations are subject to strict quality requirements, some of which relate to the chemical purity and stability of the active ingredient. An additional regulatory requirement for medicinal products is that the product is manufactured and of stable quality. These requirements are defined and published in the relevant sections of the pharmacopoeias. Compliance with the quality standards for medicinal products and active pharmaceutical ingredients is an essential condition for the granting of a marketing authorization for a medicinal product. High purity, adequate stability and formability of the active ingredient are essential for the use of rosuvastatin as a drug.
Kutató-fejlesztő munkánk során azt találtuk, hogy az (1) képletű rosuvastatm cinksó előállítására korábban kidolgozott eljárások alkalmazásával nem volt lehetséges a nagy tisztaságú rosuvastatm cinksó reprodukálható minőségben történő ipari méretű előállítása. Célkitűzésünk volt olyan kémiai eljárás kidolgozása, amely az (I) képletű rosuvastatín cinksó ipari méretekben is reprodukálható módon, nagy tisztaságban történő előállítását teszi lehetővé.In the course of our research and development work, we found that it was not possible to produce the high-purity rosuvastatm zinc salt on an industrial scale in a reproducible quality using the previously developed methods for the preparation of the rosuvastatm zinc salt of formula (1). Our aim was to develop a chemical process that allows the zinc salt of rosuvastatin of formula (I) to be produced in high purity on an industrial scale.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti módon oldjuk meg.The above object is achieved according to the invention.
Találmányunk tárgya javított eljárás az (I) képletű (+)-7-[4~(4-f]uor-fenil)-6-ízopfapil~2(metáuszul íbnil-metil -ammo)~pírimidin-5-il]-(3./t5S)~dihidfoxi -hept-6-énsav cinksó (2:1) és hidrátjai ipari méretekben is reprodukálható módon, nagy tisztaságban történő előállítására.The present invention relates to an improved process for the preparation of (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (metasulphenylmethylamino) pyrimidin-5-yl] (I) ( 3./t5S) zinc salt (2: 1) and its hydrates of dihydrofoxy-hept-6-enoic acid for the production in high purity on an industrial scale.
Az eljárás során valamely (III) általános képletű vegyüleíet alkalmazhatunk kiindulási anyagként, amely képletbenIn the process, a compound of formula (III) may be used as a starting material
T jelentése hidroxilcsoport,T is hydroxyl,
R jelentése hidrogénatom,R is hydrogen,
Q jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vágj' 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy kation.Q is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or cation.
A találmányunk tárgyát képező eljárás jelentőségét az adja, hogy alkalmazásával egyszerű és ipari méretekben is reprodukálható módon, jó minőségben nyerhető az (I) képletű rosuvastatin cinksó termék.The significance of the process according to the invention is given by the fact that by using it, the zinc salt product of formula (I) of formula (I) can be obtained in good quality in a simple and reproducible manner.
A jelen leírásban az „alkil” kifejezés 1-6 szénatomból álló egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén-csoportot értünk, például metil, etil, 1-propíl, 2-propil, 1 -metil-propil, stb.As used herein, the term "alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-methylpropyl, and the like.
Az „alkenil’'’ kifejezés jelentése 2-6 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. etenil, 1-propenil stb.The term "alkenyl" means a straight or branched hydrocarbon group of 2 to 6 carbon atoms containing a double bond, e.g. ethenyl, 1-propenyl, etc.
A „kation” kifejezés alatt valamely fémiont, előnyösen alkálifém-iont vagy alkáliföldfém iont vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált ammónium-iont értünk.The term "cation" means a metal ion, preferably an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion or a mono- or polysubstituted ammonium ion.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) képletű (+)-7-[4-(4-fluor-feml)-6izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,55)dihidroxí-hept-6-énsav cinksó (2:1) [rosuvastatin cinksó] előállítását oly módon végezzük, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, hidrolízissel olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése hidrogénatom vagy kation, és az ilyen módon nyert terméket szervetlen vagy szerves cinksóval vagy komplex cinkvegyülettel reagáltatjuk és az (I) képletű terméket izoláljuk.According to the process of the present invention, (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] (3R, 55) The zinc salt of dihydroxyhept-6-enoic acid (2: 1) [zinc salt of rosuvastatin] is prepared by reacting a compound of formula (III) wherein T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is C 1-6 alkyl. or C2-C6 alkenyl, hydrolysis to a compound of formula (III) wherein T and R are as defined above, Q is hydrogen or a cation, and the product thus obtained is reacted with an inorganic or organic zinc salt or a complex zinc compound and The product of formula (I) is isolated.
A (III) képletű kiindulási vegyűletek közül előnyösek azok a vegyűletek, amelyekben Q jelentése etil-csoport, rtbutíl-esoport, nátriumion, kalciumion vagy ammóniumion.Among the starting compounds of formula (III), those in which Q is ethyl, tert-butyl, sodium ion, calcium ion or ammonium ion are preferred.
Az (1) képletű rosuvastaím cinksó előállítására kidolgozott találmányunk szerinti eljárás első éljárásváltozata szerint valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy tbutíl-csoport, T jelentése hídroxilesoport, R jelentése hidrogénatom, szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében bázis jelenlétében hldrolizáljuk, a keletkezett (III) képletű rosuvastatín sót, amelyben Q jelentése kation, előnyösen nátrium Ion, T jelentése hídroxilesoport, R jelentése hidrogénatom, szerves vagy ásványi savval reagáltatva rosuvastatín savvá (Q és R jelentése hidrogénatom, T jelentése hídroxilesoport) alakítjuk, majd az ilyen módon nyert terméket szerves oldószerben vagy vízben vagy ezek elegyében valamely (V) általános képletű cínk-alkoholáttal, a (VT) képletű cmk-acetil-acetonáttal, nátrium eínkáttal vagy náuium-tetrahidroxo-dnká<Il) komplexszel reagáltatjuk és a keletkezett (I) képletű rosuvastatín cinksót kinyerjük.According to a first process variant of the process according to the invention for the preparation of the zinc salt of rosuvastaime of the formula (1), a compound of the formula (III) in which Q is a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, preferably ethyl or t-butyl , T is hydroxy, R is hydrogen, hydrolyzed in an organic solvent, water or a mixture thereof in the presence of a base, the resulting rosuvastatin salt of formula (III) wherein Q is a cation, preferably sodium Ion, T is hydroxy, R is hydrogen, organic or mineral acid by reaction with rosuvastatin acid (Q and R are hydrogen, T is hydroxy) and the product thus obtained in an organic solvent or water or a mixture thereof with a zinc alcoholate of formula (V), cmk-acetylacetonate of formula (VT), sodium einquat or nau Reaction with ium-tetrahydroxodin (II) complex and recovery of the resulting zuvuvastatin zinc salt of formula (I).
Az (I) képletű rosuvastatín eínksó előállítására kidolgozott eljárásunk második eljárásváltozata szerint valamely (111) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkeml-csoport, előnyösen etil-csoport vagy tbutíl-csoport, T jelentése hídroxilesoport, R jelentése hidrogénatom, bázis jelenlétében hidrolizálunk, majd a keletkezett (111) általános képletű terméket, amelyben T és R jelentése a fenti, Q jelentése kation, előnyösen nátrium ion, adott esetben izolálást követően vagy közvetlenül szervetlen, vagy szerves sav cínksójával reagáltatjuk és a keletkezett (I) képletű rosuvastatín cinksót kinyerjük.According to a second process variant of our process for the preparation of rosuvastatin ethyl salt of formula (I), a compound of formula (111) wherein Q is C 1-6 alkyl or C 2-6 alkeml, preferably ethyl or t-butyl, T is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom, is hydrolyzed in the presence of a base, and the resulting product of formula (111) wherein T and R are as defined above, Q is a cation, preferably sodium ion, is optionally reacted with an inorganic or organic acid zinc salt after isolation. and recovering the resulting rosuvastatin zinc salt of formula (I).
A találmányunk szerinti eljárás harmadik változata szerint valamely (Hl) általános képletű vegyületet, amelyben T jelentése hídroxilesoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport. vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy /budi-csoport, szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében cink-só jelenlétében nátriumhídroxiddal reagáltatjuk, majd az (1) képletű rosuvastatín einksót kinycíjük.According to a third variant of the process according to the invention, a compound of formula (H1) in which T is hydroxy, R is hydrogen and Q is C 1-6 alkyl. or a C2-C6 alkenyl group, preferably an ethyl group or a budi group, is reacted with sodium hydroxide in an organic solvent, water or a mixture thereof in the presence of a zinc salt, and then the rosuvastatin eine salt of the formula (1) is quenched.
Azon (III) általános képletű vegyűletek lúgos hidrolízisét, amelyekben Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, előnyösen etil-csoport vagy tbutil-csoport, T jelentése hídroxilesoport, R jelentése hidrogénatom, vízben, valamely ínért oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alifás alkoholban, aeetonitrílben, 3-8 szénatomszámú alifás ketonban, .2-8 szénatomból álló alifás észterben vagy valamely 4-8 szénatomszámú éterben vagy ezek elegyében végezzük.Alkaline hydrolysis of compounds of formula (III) in which Q is C 1-6 alkyl or C 2-6 alkenyl, preferably ethyl or t-butyl, T is hydroxy, R is hydrogen, in water in a solvent, preferably an aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetonitrile, an aliphatic ketone having 3 to 8 carbon atoms, an aliphatic ester having 2 to 8 carbon atoms, or an ether having 4 to 8 carbon atoms, or a mixture thereof.
A reakcióhoz a kiindulási anyag moláris mennyiségére számított 1,0-1,25 mol-ekvivalens mennyiségű bázist, előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A bázist szilárd formában is használhatjuk, de előnyösen 0,05-10 mól/dm3 koncentrációjú vagy telített vizes oldat formájában alkalmazzuk.The reaction is carried out in an amount of 1.0 to 1.25 molar equivalents of base, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, based on the molar amount of the starting material. The base can also be used in solid form, but is preferably used in a concentration of 0.05 to 10 mol / dm 3 or in a saturated aqueous solution.
A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 és 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció könnyen végbemegy, a reakcióidő a hőmérséklettől függően mintegy 0,25-12 óra.The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, preferably between 40 and 65 ° C. The reaction is easy to proceed, and the reaction time is about 0.25 to 12 hours, depending on the temperature.
A fenti eljárásváltozatok során az (I) képletű rosuvastatin cinksó képzéshez alkalmazható cinksók lehetnek szervetlen vagy szerves savak cinksói, illetve ezek hidrát formái.In the above process variants, the zinc salts which can be used for the formation of the zinc salt of rosuvastatin of formula (I) can be the zinc salts of inorganic or organic acids or their hydrate forms.
A sóképzéshez valamely szerves vagy szervetlen cinksót, például a cink hangyasavas, ecetsavas, propionsavas, maleinsavas, fumársavas, borkősavas, tejsavas, almasavas, borkösavas, citromsavas, aszkorbinsavas, malonsavas, oxálsavas, glikolsavas, metánszulfonsavas vagy etánszulfonsavas sóját, a cink valamely anúnosavval képzett sóját, cink-szulfátot, cink-kloridot, cink-karbonátot vagy cink-nitrátot alkalmazhatunk. Előnyösen cink-szulfát, cink-klorid vagy cink-acetát használható.For salt formation, an organic or inorganic zinc salt such as zinc formic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, malonic acid, oxalic acid, glycolic acid, methanesulfonic acid or an ethanesulfonic acid , zinc sulfate, zinc chloride, zinc carbonate or zinc nitrate may be used. Preferably, zinc sulfate, zinc chloride or zinc acetate can be used.
A sóképzéshez 1-4 szénatomos alifás alkoholokból előállított (V) általános képletű cinkalkoholátok is használhatók.Zinc alcoholates of formula (V) prepared from C1-C4 aliphatic alcohols can also be used for salt formation.
Az (I) képletű rosuvastatin cinksó képzéshez a szerves vagy szervetlen cinksót vagy eiukalkoholátként az (V) képletű vegyület (ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport) mintegy 0,4-0,6 mól ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk a kiindulási anyag 1 móljára számítva.For the formation of the rosuvastatin zinc salt of formula (I), the organic or inorganic zinc salt or elucalcoholate is used in an amount of about 0.4 to 0.6 molar equivalents of the compound of formula (V) (wherein R 3 is a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). per mole of substance.
Az (I) képletű rosuvastatin cinksó előállítására komplex cinkvegyületeket is felhasználhatunk. Ilyenek például a (VI) képletű cink-acetil-acetonát, illetve a szervetlen cinksókból nátriumhidroxidos közegben keletkező nátrium-cinkát vagy nátriwn-tetrahidroxo-einkát(H) komplex.Complex zinc compounds can also be used to prepare the zinc salt of rosuvastatin of formula (I). Examples are the zinc acetylacetonate of the formula (VI) and the sodium zincate or sodium tetrahydroxyinkate (H) complex formed from the inorganic zinc salts in a sodium hydroxide medium.
A felsorolt cinkvegyületek közül a cink-klorid, cink-szulfát, cink-acetát és cink-nitrát a rosuvastatin sóknak a cinksóvá történő átalakítására alkalmazhatók, míg az (V) általános képletű cink-alkoholátok, a (VI) képletű cink-acetíl-acetonát, a nátrium-cinkát és a nátriumtetrahidroxo-cinkát(II) komplex alkalmasak nemcsak a rosuvastatin sók, hanem egyúttal közvetlenül a rosuvastatin savnak a cinksóvá történő alakítására is.Of the zinc compounds listed, zinc chloride, zinc sulfate, zinc acetate and zinc nitrate can be used to convert rosuvastatin salts to the zinc salt, while zinc alcoholates of formula (V), zinc acetylacetonate of formula (VI) , the sodium zincate and sodium tetrahydroxycinate (II) complex are suitable not only for the conversion of rosuvastatin salts but also directly for the conversion of rosuvastatin acid to the zinc salt.
A komplex cinkvegyűletekből az (I) képletű rosuvastatin cinksó (2:1) előállítására olyan mennyiséget alkalmazunk, amely a sóképzéshez használt kiindulási rosuvastatin sav vagy só moláris mennyiségéhez viszonyítva 0,5-0,6 mól-ekvivalens mennyiségű cinket tartalmaz.From the complex zinc compounds, the amount of rosuvastatin zinc salt of formula (I) (2: 1) is used in an amount of 0.5 to 0.6 molar equivalents of zinc relative to the molar amount of the starting rosuvastatin acid or salt used for salt formation.
Az (1) képletű rosuvastatin cinksó előállítása során közvetlen kiindulási anyagként vagy köztitermékként előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése nátriumion használhatjuk. A cinksó előállítását 0 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót végrehajthatjuk vízben, reagensként vízoldható cinksót, például cink-kloridot, cink-nitrátot, cink-szulfátot vagy cínk-acetátot használva. Végrehajthatjuk a reakciót szerves oldószerekben is, például 1-4 szénatomszámú alifás alkoholokban, 3-8 szénatomszámú ketonokban vagy alifás nitrilekben vagy 3-8 szénatomszámú alifás észterekben, például acetonban, acetomtrílben, ezenkívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy cinkklorid alkoholos vagy vizes oldatát, vagy cink-szulfát vizes oldatát használjuk és a reakciót 25-50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyösen oly módon járunk el, hogy a rosuvastatin nátriumsóját és cink-szulfát fél ekvivalens mennyiségét vizes oldatban 25-40 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.In the preparation of the zinc salt of rosuvastatin of formula (1), a compound of formula (III) in which T is a hydroxyl group, R is a hydrogen atom and Q is a sodium ion is preferably used as a direct starting material or intermediate. The zinc salt is prepared at a temperature in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C to 50 ° C. The reaction can be carried out in water using a water-soluble zinc salt such as zinc chloride, zinc nitrate, zinc sulfate or zinc acetate as the reagent. The reaction may also be carried out in organic solvents such as C 1-4 aliphatic alcohols, C 3-8 ketones or aliphatic nitriles or C 3-8 aliphatic esters such as acetone, acetomitrile, or a mixture of these solvents. Preferably, an alcoholic or aqueous solution of zinc chloride or an aqueous solution of zinc sulfate is used and the reaction is carried out at a temperature between 25 and 50 ° C. It is particularly preferred to react the sodium salt of rosuvastatin and half an equivalent amount of zinc sulfate in aqueous solution at 25-40 ° C.
Az (1) képletű rosuvastatin cinksót tartalmazó reakcióelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy vizes oldat esetén a terméket kiszűrjük vagy egy erre alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerrel kimossuk, a szerves fázist elválasztjuk, kis térfogatra pároljuk, majd a párlási maradékból az (I) képletű rosuvastatin cinksót izoláljuk.The reaction mixture containing the rosuvastatin zinc salt of formula (1) is worked up by filtering off the product in the case of an aqueous solution or washing it with a suitable water-immiscible solvent, separating the organic phase, evaporating to a small volume and removing the rosuvastatin zinc salt of formula (I). isolated.
A kirázásos módszer során vízzel nem elegyedő oldószerként előnyösen alkalmazhatók azok aPreferred water-immiscible solvents for the shaking method are those a
2-8 szénatomszámú alifás észterek, amelyekben az (I) képletű rosuvastatin cinksó jól oldódik, pl. etil-formiát, etil-acetát, metil-acetát. A rosuvastatin cinksó végterméket az észteres extraktumok párlási maradékából 4-8 szénatómszámú éterrel, előnyösen dietil-éterrel választjuk le. A bepárlási maradék térfogatára számítva 2-50-szeres térfogatú étert alkalmazunk.Aliphatic esters having 2 to 8 carbon atoms in which the zinc salt of rosuvastatin of formula (I) is highly soluble, e.g. ethyl formate, ethyl acetate, methyl acetate. The final zinc salt of rosuvastatin is separated from the residue of the ester extracts by an ether having 4 to 8 carbon atoms, preferably diethyl ether. 2 to 50 times the volume of ether is used, based on the volume of the residue.
Vizet nem tartalmazó, vagy csak kis mennyiségben tartalmazó reakcióelegy esetén a szerves fázist bepárlással betöményítjük és a maradékból az (I) képletű rosuvastatin cinksót 4-8 szénatomszámú éter hozzáadásával leválasztjuk.In the case of a reaction mixture containing no water or only a small amount, the organic phase is concentrated and the rosuvastatin zinc salt of formula (I) is separated from the residue by adding 4 to 8 carbon atoms.
Eljárhatunk olyan módon is, hogy a vizet és vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó oldószerelegyet valamely szervetlen sóval, például nátrium-kloriddal telítjük, ezáltal a szerves oldószeres fázist kisózzuk és a termék izolálását az ilyen módon nyert és elkülönített szerves fázisból végezzük.Alternatively, the solvent mixture containing water and a water-miscible organic solvent may be saturated with an inorganic salt such as sodium chloride, thereby salting out the organic solvent phase and isolating the product from the organic phase thus obtained and separated.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti eljárásokkal előállított (I) képletű (+)-7-(4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfoml-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3A,55)-dihidroxihept-6-énsav cinksó (2:1) változó mennyiségben szolvát formában kötött oldószert, például valamely alkoholt, vizet, acetonitrilt, alifás ketont vagy észtert is tartalmazhat. Szolvát formában kötött oldószer alatt olyan oldószert értünk, amely 105 °C hőmérsékleten 1 órán át végzett szárítással nem távolítható el.In our experiments, we found that the (+) - 7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] of formula (I) prepared by the above methods was obtained. The zinc salt of (3A, 55) -dihydroxyhept-6-enoic acid (2: 1) may also contain varying amounts of a solvate bound in the form of a solvate, such as an alcohol, water, acetonitrile, aliphatic ketone or ester. Cannot be removed by drying at 1 ° C for 1 hour.
A szolvatált oldószer koncentrációja a találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű rosuvastatin cinksóban alapvetően az előállítás során, alkalmazott eljárástól és a szárítás körülményeitől függ és a termékben 0,01 és 30 tömeg% között változhat.The concentration of the solvated solvent in the rosuvastatin zinc salt of formula (I) prepared by the process of the present invention depends essentially on the process used and the drying conditions and may vary from 0.01 to 30% by weight in the product.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét az említett példákra korlátoznánk.Further details of the invention are illustrated in the following examples without limiting the scope of the invention to those examples.
1. referencia példaReference Example 1
Nagy tisztaságú 7-(4-(4-fluor-fenil)-6-Ízopropil-2-(metánszu1fönil~metil-amino)-pirimidin-5il]-(37?,5>5)-dihidroxi-hept-6-énsav nátrium só (1:1)High Purity 7- (4- (4-Fluoro-phenyl) -6-Isopropyl-2- (methanesulfonyl-methylamino) -pyrimidin-5-yl] - (3R, 5,5) -dihydroxy-hept-6-enoic acid sodium salt (1: 1)
45,9 g (90,0 mmol) etil-7-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-(3J?,5S)-dihidroxÍ-hept-6-enoátot [(III) általános képletű vegyület, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4es üvegsztirön átszűrjük, majd 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml efil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml díizopropii-éterben kevertetjűk,. szűrjük. így 43,8 g (97 %) az 5. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező rosuvastatin nátrium sóhoz jutunk. Ezt alapos elporítást kővetően 300 ml etanolban kevertetjűk szobahőmérsékleten 2 óráig. A fehér szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot 20 ml etanollal mossuk, vákuumban, fényiöl védve 50 °C-on szárítjuk, így 38,63 g (88 %) termékhez jutunk, melynek tisztasága HPLC alapján > 99,9545.9 g (90.0 mmol) of ethyl 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3R, 5S ) -dihydroxy-hept-6-enoate [compound of formula (III) in which T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] is stirred in 1000 ml of ethanol until completely dissolved at room temperature and 360 ml of 0.25 M NaOH are added over 20 minutes. solution (90.0 mmol) was added dropwise. After a further reaction time of 4 hours, the solution was filtered through a glass strainer G4 and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg. Water (200 ml) was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 75 ml) and the aqueous phase was concentrated at 20 mm Hg. Ethanol (2 x 50 ml) was evaporated from the residue, and the remaining crystals were stirred in diisopropyl ether (200 ml). filtered. Thus 43.8 g (97%) of rosuvastatin sodium having the same analytical characteristics as described in Example 5 are obtained. After thorough pulverization, the mixture is stirred in 300 ml of ethanol at room temperature for 2 hours. The white suspension was filtered, washed with ethanol (20 ml) and dried in vacuo at 50 ° C under protection from light to give 38.63 g (88%) of product with a purity by HPLC of> 99.95.
1. példaExample 1
7-[4~(4~Fluor-féml)-6-izopropil~2-(metánszulfonÍl-metÍI-amino)pirimidin-5-il]-(3/í,5S)dihidroxi-hept’ó-énsav cinksó (2:1)7- [4- (4-Fluoromethyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3H, 5S) dihydroxyheptenoic acid zinc salt (2 : 1)
2,17 g (4,26 mmol) etil-7-{4^4-fluor-feml)-6~ízopropil-2~(m€áánszultbml”meti1’ammo)“ pirímidin-5-i1]-(3^,5S)-dihidroxi~hept-6~enoátot f (111) általános képletű vegyűlet, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 20 ml etanolban feloldunk, és külső vizes hűtés közben 20 perc alatt becsepegtetünk 2,13 ml 2,5 M (5.32 mmol) nátrium-hidroxid oldatot, majd ezzel 30 percig 60 °C-os vdzffirdőn kevertetjűk. Ezután jeges-vizes hűtés közben, 0-10 eC között 1,77 ml (5,32 mmol) 3,0 M sósavoldatot csepegtetünk hozzá, és ezzel tíz percig kevertetjűk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 mi vízzel és 20 ml etil-aceíáttal kirázzuk. A szerves fázist MgSO<ron szárítjuk, bepároljuk, majd a maradék olajat 70 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz szobahőmérsékleten 0,60 g (2,13 mmol) eink-acetilacetonát-monohidráíot mérünk és a. reakcióelegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjűk. Ezután az oldathoz 1,0 g szílikagélt mérünk, ezzel 30 percig kevertetjűk és ismét, szűrjük. A szürletet egytized térfogatra pároljuk be, majd a terméket hússzoros mennyiségű dietil-éterrel leválasztjuk.. A csapadékot szűrjük, dietíl-éterrel mossuk, és 40 C-on vákuumban szárítjuk. Szárítást követően 2,05 g (94 %) termékhez jutunk.2.7 g (4.26 mmol) of ethyl 7- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methylsulfamylmethyl) pyrimidin-5-yl] - (3- (5S) -dihydroxy-hept-6-enoate (Compound 111) wherein T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] was dissolved in 20 ml of ethanol and added dropwise over 20 minutes under external aqueous cooling. 13 ml of 2.5 M sodium hydroxide solution (5.32 mmol) are stirred and the mixture is stirred for 30 minutes at 60 DEG C. Under ice-water cooling from 0 to 10 e C 1.77 ml (5.32 mmol) of 3.0 M hydrochloric acid was added dropwise, and this mixed for ten minutes. The solution was evaporated and the residue was partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The organic layer was dried over MgSO 4, concentrated, and the residual oil was dissolved in methanol (70 mL), eluted with einc acetylacetonate monohydrate (0.60 g, 2.13 mmol) at room temperature, and a. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours. 1.0 g of silica gel is then weighed into the solution, stirred for 30 minutes and filtered again. The filtrate was concentrated to one tenth of a volume and the product was partitioned between 20 times diethyl ether. The precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo at 40 ° C. After drying, 2.05 g (94%) of product are obtained.
Op.: 137 °(>tól olvad.M.p .: 137 ° (> m.p.
IR (KBr): 3423. 1546. 1381, Η56 cm's !H-NMR (DMSO-í?U 500 MHz): § 7.72 (dd, >7.7, 5.9 Hz, 4H), 7.27 (t, 3-8.5 Hz, 4.H), 6.52 (d, >15.9 Hz, 2H), 5.54 (dd, >15.9 Hz, 5.1 Hz, 2H), 4.94 (br s, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.46 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 2.26 (d, >13.7 Hz, 2H), 2.16 (dd, >44.5, 7.7 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (d, >6.4 Hz, 12H) ppm.IR (KBr): 1546 3423rd 1381, Η56 cm-s! 1 H-NMR (DMSO-δ 500 MHz): δ 7.72 (dd,> 7.7, 5.9 Hz, 4H), 7.27 (t, 3-8.5 Hz, 4.H), 6.52 (d,> 15.9 Hz, 2H ), 5.54 (dd,> 15.9 Hz, 5.1 Hz, 2H), 4.94 (br s, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.46 (s, 6H ), 3.40 (m, 2H), 2.26 (d,> 13.7 Hz, 2H), 2.16 (dd,> 44.5, 7.7 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (d ,> 6.4 Hz, 12H) ppm.
2. példa 7-[4-(4-Fiuor-fénil)-6-izoprupil-2-(metánsxulfonil-metíEamíno)-pirímidin-5-il]’(3R,5S)dihidroxi-hept-6-énsav cinksó (2:1)Example 2 7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] '(3R, 5S) dihydroxyhept-6-enoic acid zinc salt (2 : 1)
4,08 g (8,0 mmol) etil~7-[4-(4-fluor~feaÍl)-6~Ízöpropíl-2-(metánszulfonil-metil-aminu) pirimidin-5-il]-(3/(,5ó)-dihidroxi-h€pt-6-enoátot [(III) általános képletü vegyülei, amelyben T jelentése hidroxílcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 30 ml etanolban feloldunk, és külső vizes hűtés közben 20 pere alatt becsepegtetünk 4,00 ml 2,5 M (10,0 mmol) nátrium-hídroxid oldatot, majd ezzel 30 percig 60 °C-os vízfürdőn kevertetjük. Ezután jeges-vizes hűtés közben, 0-10 °C között 3,33 ml (10,0 mmol) 3.0 M sósavoldatot csepegtetünk hozzá, és ezzel tíz percig kevertetjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist MgSCfi-on szárítjuk, bepároljuk, majd a maradék olajat 40 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatba beadagoljuk 0,62 g (4,0 mmol) cink-eíilát 40 ml etanolos oldatát, majd a kapott elegyet két óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, az oldószert lepároljuk. Ezután 50 ml dietil-éterrel az anyagot eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük, majd 50 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 2,0 g szilikagéllel 3 óra hosszat kevertetjük. A szilikagélt kiszűrjük, az oldószer kétharmad térfogatrészét lepároljuk, és a maradékot tízszeres térfogatú dietil-éterrel elkeverjük. A kivált cinksót szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,8 g (68 %), az. 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.4.08 g (8.0 mmol) of ethyl 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3 / (, 5H) -dihydroxy-h-p-6-enoate [compound of formula (III) in which T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] was dissolved in 30 ml of ethanol and added dropwise under external cooling over 20 minutes. (2.5 mL, 10.0 mmol) of sodium hydroxide solution was stirred in a water bath at 60 ° C for 30 minutes, then 3.33 mL (10 mL) of sodium hydroxide solution was added under ice-water cooling at 0-10 ° C. 3.0 mmol of 3.0 M hydrochloric acid are added dropwise and the mixture is stirred for 10 minutes, the solution is concentrated, the residue is partitioned between 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate, the organic phase is dried over MgSO4, concentrated and the residue is taken up in 40 ml of ethyl acetate. A solution of zinc ethylate (0.62 g, 4.0 mmol) in ethanol (40 mL) was added and the resulting mixture was heated at reflux for 2 hours. The solvent is evaporated off and the mixture is triturated with 50 ml of diethyl ether. The suspension was filtered, dissolved in ethyl acetate (50 ml) and stirred with silica gel (2.0 g) for 3 hours. The silica gel is filtered off, two-thirds of the solvent is evaporated off and the residue is taken up in 10 volumes of diethyl ether. The precipitated zinc salt was filtered off, washed with diethyl ether and dried. 2.8 g (68%) of. All products with the same analytical characteristics as described in Example 1 were obtained.
3. példaExample 3
7-[4~(4-Fluor-fénil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimídin-5-i]]-(3Á,55)dihidroxi-hept-6-énsav cinksó (2:1)7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl]] - (3α, 55) dihydroxyhept-6-enoic acid zinc salt (2 : 1)
4,85 g (9,54 mmol et.il-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metiI-amino)pirimidin-5-il]-(37?,5ó')-dihidroxi-hept-6-enoát [(IH) általános képletű vegyület, amelyben T jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] és 33,0 ml acetonitril elegyébe külső vizes hűtés közben beadagolunk 9,53 ml (9,53 mmol) 1,0 M koncentrációjú nátrium-hidroxid oldatot, majd ezzel 35 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 4,3 g szilárd nátrium-kloridot mérünk a reakciód egybe, és ezzel tovább kevertetjük, míg az két fázisra válik szét. A felső szerves fázist elválasztjuk, 2x8,0 ml 10 tömeg%- os NaCl oldattal mossuk, majd az így nyert acetonitriles oldatot intenzív kevertetés közben 10 ’C alá hütjük, 4,8 ml (4,8 mmol) 1,0 M koncetrációjú cink-szulfát oldatot csepegtetünk hozzá, és ezzel egy óra hosszat 10 °C alatt, majd két óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjjel állni hagyjuk. A felső szerves fázist elválasztjuk, 2*8,0 ml 10 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, majd 8,0 g vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, végül a szárítószert kiszűrjük. Ezt követően a tömény acetonitriles oldatból dietil-éter nagy feleslegével leválasztjuk a terméket, amelyet szűrünk, dietil-éterrel mosunk, végül vákuumban megszárítunk. Ily módon 3,50 g (68 %), az 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.4.85 g (9.54 mmol) of ethyl 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3R, To a mixture of 5 ') - dihydroxyhept-6-enoate [a compound of formula (IH) wherein T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] and acetonitrile (33.0 ml) was added under external aqueous cooling (9.53 ml). Sodium hydroxide (1.0 M, 9.53 mmol) was stirred and stirred at room temperature for 35 minutes, then solid sodium chloride (4.3 g) was added and the mixture was further stirred until the two phases separated. The upper organic layer was separated, washed with 10% NaCl (2 x 8.0 mL) and the resulting acetonitrile solution was cooled to below 10 ° C with vigorous stirring to give zinc (4.8 mL, 4.8 mmol) at 1.0 M zinc. sulfate solution was added dropwise, stirring at 10 ° C for one hour, then at room temperature for two hours, and then standing overnight. The upper organic layer was separated, washed with 10% sodium chloride solution (8 x 8.0 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate (8.0 g) and the drying agent was filtered off. The product is then removed from the concentrated acetonitrile solution with a large excess of diethyl ether, which is filtered, washed with diethyl ether and finally dried in vacuo. In this way, 3.50 g (68%) of product having the same analytical characteristics as described in Example 1 are obtained.
4. példaExample 4
7-[4-(4-F1uor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidín-5-il]-(3R,55)dihidroxi-hept-6-énsav cinksó (2:1)7- [4- (4-Fluoro-phenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethyl-amino) -pyrimidin-5-yl] - (3R, 55) dihydroxy-hept-6-enoic acid zinc salt (2: 1.)
45,9 g (90,0 mmol) etiÍ-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)~ pirimidin-5-iÍ]~(37?,5>S)-dihidroxi-hept-6-enoátot [(III) általános képletű vegyület, amelyben 1' jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4es üvegszűrőn átszűrjük, majd 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml dúzöpropíl-éterben kevertetjük, szűrjük. így 43,8 g (97 %) rosuvastatin nátrium sóhoz [(III) általános képletü vegyület, amelyben T jelentése hidroxílcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése nátriumion] jutunk, fehér szilárd anyag formájában.45.9 g (90.0 mmol) of ethyl 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (37?) 5 (S) -dihydroxyhept-6-enoate [compound of formula (III) in which 1 'is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] is stirred in 1000 ml of ethanol until completely dissolved at room temperature and in 20 minutes at 360 ml of 0 , 25 M NaOH solution (90.0 mmol) was added dropwise. After a further reaction time of 4 hours, the solution was filtered through a G4 glass filter and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg. Water (200 ml) was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 75 ml) and the aqueous phase was concentrated at 20 mm Hg. Ethanol (2 x 50 ml) was evaporated from the residue, and the remaining crystals were stirred in thick propyl ether (200 ml) and filtered. 43.8 g (97%) of rosuvastatin sodium salt [compound of formula (III) in which T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is sodium ion] are obtained in the form of a white solid.
Op.: 130 °C-tól olvad.M.p .: Melting point from 130 ° C.
IR (KBr): 3419,2970,1548, 1383,1150 cm’1 !H-NMR (DMSO-4, 500 MHz): δ 7.72 (dd, >8.8, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (t, >8.9 Hz, 2H), 6.52 (dd, >15.9, 1.2 Hz, IH), 5.54 (dd, >16.1 Hz, 5.9 Hz, IH), 5.11 (br s, IH), 4.41 (br s, IH),IR (KBr): 3419, 2970, 1548, 1383, 1150 cm- 1 ! 1 H-NMR (DMSO-4, 500 MHz): δ 7.72 (dd,> 8.8, 5.9 Hz, 2H), 7.27 (t,> 8.9 Hz, 2H), 6.52 (dd,> 15.9, 1.2 Hz, 1H), 5.54 (dd,> 16.1 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H),
4.21 (m, 1H), 3.65 (m, IH), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.04 (dd, >15.0, 3.8 Hz, IH), 1.85 (dd, >15.0, 8.4 Hz, IH), 1.48 (m, IH), 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, 3H),4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.04 (dd,> 15.0), 3.8 Hz, 1H), 1.85 (dd,> 15.0, 8.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, 3H),
1.21 (d, 3H) ppm.1.21 (d, 3 H) ppm.
A fentiek szerint nyert rosuvastatin nátrium só 31,06 g-ját (61,7 mmol) 400 ml vízben feloldjuk szobahőmérsékleten, az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűrjük. A szürlethez kevertetés közben, szobahőmérsékleten 26,0 ml 1,0 M ZnSCL oldatot (26,0 mmol) csepegtetünk 15 perc alatt. A kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten, fénytől védve szárítjuk, így 24,48 g (92 %), az 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.Dissolve 31.06 g (61.7 mmol) of the rosuvastatin sodium salt obtained above in 400 ml of water at room temperature and filter through a G4 glass filter. A stirred solution of 1.0 M ZnSO 4 (26.0 mL, 26.0 mmol) was added dropwise to the filtrate over 15 minutes at room temperature. The precipitated white precipitate was filtered, washed with water and dried at 0.1 mm Hg at room temperature, protected from light, to give 24.48 g (92%) of the same product as described in Example 1.
5. példaExample 5
7-[4-(4-F]uor-feni1)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-mctil-amino)-pirimidin~5-il]~(31?,5S)dihidroxi-hept-6-énsav cinksó (2:1)7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3R, 5S) dihydroxyhept-6-enoic acid zinc salt (2: 1)
45,9 g (90,0 mmol) etil-7*[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszuIfonil-metíl-ammo)pirimidin-5-il]-(37?,5S)-dihidroxi~hept-6-enoátot [(ΠΙ) általános képletü vegyület, amelyben T jelentése hidroxílcsoport, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 1000 ml etanolban teljes oldódásig kevertetünk szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 360 ml 0,25 M NaOH oldatot (90,0 mmol) csepegtetünk hozzá. További 4 óra reakcióidő után az oldatot G4es üvegszűrőn átszűrjük, majd 20 Hgmm-en az etanolt lepároljuk róla. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és 3x75 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes fázist 20 Hgmm-en bepároljuk. A maradékról 2x50 ml etanolt bepárolunk, majd a visszamaradó kristályos anyagot 200 ml diizopropil-éterben kevertetjük, szüljük. így 43,8 g (97 %), az. 5. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező rosuvastatin nátrium sóhoz jutunk.45.9 g (90.0 mmol) of ethyl 7 * [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (37,5S ) -dihydroxyhept-6-enoate [compound of formula (ΠΙ) in which T is hydroxyl, R is hydrogen, Q is ethyl] is stirred in 1000 ml of ethanol until completely dissolved at room temperature and 360 ml of 0.25 M NaOH in 20 minutes. solution (90.0 mmol) was added dropwise. After a further reaction time of 4 hours, the solution was filtered through a G4 glass filter and the ethanol was evaporated at 20 mm Hg. Water (200 ml) was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 75 ml) and the aqueous phase was concentrated at 20 mm Hg. Ethanol (2 x 50 ml) was evaporated from the residue, and the remaining crystals were stirred in diisopropyl ether (200 ml) and filtered. 43.8 g (97%) of m.p. Rosuvastatin sodium salt having the same analytical characteristics as described in Example 5 was obtained.
Λ rosuvastatin nátrium só 1,04 g-ját (2,07 mmol) 20 ml metanolban feloldjuk szobahőmérsékleten, az oldatot G4-es üvegszűrőn átszűrjük. A szőriéihez kevertetés közben, szobahőmérsékleten 1,0 ml 1,0 M metanolos ZnClj oldatot (1,0 mmol) csepegtetünk 30 perc alatt. 30 perc utókevertetés után az oldatot bepároljuk. A fehér szilárd maradékot 10 ml vízben kevertetjük, szűrjük, vízzel mossuk, és 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten, fénytől védve szárítjuk, így 0,96 g (94 %), az 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.Dissolve 1.04 g (2.07 mmol) of rosuvastatin sodium in 20 ml of methanol at room temperature and filter through a G4 glass filter. A 1.0 M solution of 1.0 M ZnCl 3 in methanol (1.0 mmol) was added dropwise over 30 minutes with stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the solution is evaporated. The white solid residue was stirred in 10 ml of water, filtered, washed with water and dried at 0.1 mm Hg at room temperature under protection from light to give 0.96 g (94%) of the product having all the analytical characteristics described in Example 1.
6. példa 7-[4-(4-Fluor-féml)-6~izopropil-2-{metánszulfbnil-metil-amino)-pirimidm-5-il]-(37?,55)dibidroxi-hept-ő-énsav cínksó (2:1)Example 6 7- [4- (4-Fluoromethyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfinylmethylamino) pyrimidin-5-yl] - (3R, 5S) dibydroxyheptenoic acid zinc salt (2: 1)
306,0 g (0,60 mól) etlb7-[4-(4-fluor-fenil)«6-izopropil-2-(metansztdfonil-metil-amino)pirímidin-541](37?,5S)-dihidroxi-hept-6-enoálOt [(ΠΙ) általános képletű vegyület, amelyben T jelentése hidroxilesöpört, R jelentése hidrogénatom, Q jelentése etil-csoport] 2400 ml etanolban feloldunk, és külső vizes hűtés közben 20 perc alatt becsepegtetünk 300 ml 2,5 M (0,75 mól) nátríum-hidroxid oldatot, majd ezzel 30 percig 60 °C-os vízfürdőn kevertetjük. Ezután jeges-vizes hűtés közben, 10 °C alatt 50,0 ml (0,15 mól) 3,0 M sósavoldatot csepegtetünk hozzá, ezzel tíz percig kevertetjük, és a hűtést fenntartva először 300 ml 1.0 M (0,30 mól) koncentrációjú cink-szulfát oldatot csepegtetünk hozzá, végül másfél óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően 500 ml 10 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal elkeverjük a reakcióelegyet, és 60 °C-os vízfürdőn vákuumban az etanol túlnyomó részét lepátoljuk. A maradékot 300 ml etil-aeetáttal extraháljuk, a szerves részt elválasztjuk, a vizes részt pedig 2x100 mi etil-aeetáttal ismételten extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük és 300 ml 10 tomeg%-os NaCl oldattal mossuk, majd 1,0 g aktív szén és 5,0 g magnézium-szulfát keverékével egy óráig kevertetjük.. Ezután az oldószert felére pároljuk, a páriási maradékot kevertetés közben 2000 mi díetil-éterbe csepegtetjük, és ezzel addig kevertetjük, míg jól szűrhető fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet szűrünk és dietll éterrel alaposan átmosunk. Ily módon 216,0 g (70 %), az 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez j utunk.306.0 g (0.60 mol) of ethyl N- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethylamino) pyrimidine-541] (3R, 5S) -dihydroxyhept -6-enolate [compound of formula (ΠΙ) wherein T is hydroxyl swept, R is hydrogen, Q is ethyl] was dissolved in ethanol (2400 ml) and added dropwise over 20 minutes under external aqueous cooling to 2.5 M (0, 75 mol) of sodium hydroxide solution and then stirred for 30 minutes in a water bath at 60 ° C. 50.0 ml (0.15 mol) of 3.0 M hydrochloric acid solution are then added dropwise under ice-water cooling at 10 DEG C., the mixture is stirred for 10 minutes and, while maintaining cooling, 300 ml of 1.0 M (0.30 mol) solution are added first. a solution of zinc sulphate was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is then stirred with 10 ml of 10% strength by weight sodium chloride solution and most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure in a water bath at 60 DEG C. The residue was extracted with ethyl acetate (300 mL), the organic layer was separated, and the aqueous portion was re-extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The ethyl acetate solutions were combined and washed with 10 ml of 10% NaCl solution and stirred with a mixture of 1.0 g of activated carbon and 5.0 g of magnesium sulphate for one hour. The solvent was then evaporated in half and the residue was stirred. 2000 ml of diethyl ether are added dropwise and the mixture is stirred until a well-filtered white crystalline substance is obtained, which is filtered off and washed thoroughly with diethyl ether. In this way, 216.0 g (70%) of product having the same analytical characteristics as described in Example 1 are obtained.
7. példa (+)-7-[4-(4-íluor-feml)-6-izopropil-2-(jV-metil-/V-metil-szulfonil-amino)-pirimidin-5-il](3R,55j-díhidroxi-(£j-6~hepténsav cinksó (2:1)Example 7 (+) - 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) pyrimidin-5-yl] (3R, 55j-dihydroxy- (ε-6-heptenoic acid zinc salt (2: 1)
3,0 g (75 mmol) nátríum-hidroxídot 30 ml desztillált vízben oldunk, majd az oldathoz 0,4 ml etil-alkoholt mérünk. Ezt követően 2,3 g (8.0 mmol) cink-szulíát-heptahidrát 8,0 ml desztillált vizes oldatát adagoljuk be intenzív keverés közben. Az így kapott oldatot 70 °C-ra melegítjük majd ezen a hőmérsékleten keverés közben 2,0 g (3,9 mmol) etil-7-[4-(4-Fluor-fenil)-6ízopropíl-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxi-hept-6-enoátot adagolunk be részletekben. Az anyag oldódását követően 30 percig 70 °C-on, majd egy óra hosszat 25 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre hütjük, és 2x50 ml etilaeetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat telített nátríum-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml dietil-éterrel elkeverjük, szűrjük, és a kapott nyersterméket etil-acetát-dietil-éter 1:1 arányú ©legyében kevertetve tisztítjuk. így 1,85 g (92 %), az. 1. példában leírttal minden analitikai jellemzőjében megegyező termékhez jutunk.Sodium hydroxide (3.0 g, 75 mmol) was dissolved in distilled water (30 mL) and ethyl alcohol (0.4 mL) was added. A distilled aqueous solution of zinc sulfate heptahydrate (2.3 g, 8.0 mmol) (8.0 mL) was added with vigorous stirring. The resulting solution was heated to 70 ° C and stirred at this temperature with ethyl 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonylmethyl) (2.0 g, 3.9 mmol). amino) pyrimidin-5-yl] - (3R, 5S) -dihydroxyhept-6-enoate is added portionwise. After dissolving the material, the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 30 minutes and then at 25 ° C for one hour. Cool to room temperature and extract with ethyl acetate (2 x 50 mL). The ethyl acetate solutions were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 100 ml of diethyl ether, filtered and the crude product obtained is purified by stirring in a 1: 1 mixture of ethyl acetate and diethyl ether. 1.85 g (92%) of m.p. All products with the same analytical characteristics as described in Example 1 were obtained.
Claims (10)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700667A HU230981B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing rosuvastatin salt |
| PCT/HU2008/000122 WO2009047577A1 (en) | 2007-10-12 | 2008-10-13 | Process for preparation of rosuvastatin zinc salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700667A HU230981B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing rosuvastatin salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0700667A2 HUP0700667A2 (en) | 2009-05-28 |
| HU230981B1 true HU230981B1 (en) | 2019-08-28 |
Family
ID=89987809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700667A HU230981B1 (en) | 2007-10-12 | 2007-10-12 | Process for producing rosuvastatin salt |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230981B1 (en) |
| WO (1) | WO2009047577A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011010174A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő | Crystalline form i rosuvastatin zinc salt |
| HU230737B1 (en) * | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salt |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (en) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pyrimidine derivatives |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CN1709257A (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Composition for treating hyperlipemia |
| MX2007004183A (en) * | 2004-10-07 | 2007-06-07 | Pfizer Prod Inc | Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents. |
-
2007
- 2007-10-12 HU HU0700667A patent/HU230981B1/en unknown
-
2008
- 2008-10-13 WO PCT/HU2008/000122 patent/WO2009047577A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0700667A2 (en) | 2009-05-28 |
| WO2009047577A1 (en) | 2009-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1912952B1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| US20100228028A1 (en) | Processes for the manufacture of rosuvastatin and intermediates | |
| CA2427255A1 (en) | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| EP2013188B1 (en) | Rosuvastatin zinc salt | |
| JP6634428B2 (en) | Method for preparing pyrimidinylcyclopentane compound | |
| HU230981B1 (en) | Process for producing rosuvastatin salt | |
| WO2009047576A1 (en) | Process for preparation of pharmaceutical intermediates | |
| JP2013543884A (en) | Manufacturing method for high-purity pharmaceutical intermediates | |
| US9040696B2 (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| US8507513B2 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| WO2009128091A2 (en) | Crystalline form of(7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(n- methyl-n-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)- dihydroxy-(e)-6-heptenoic acid intermediate, process for preparing the same and use thereof | |
| KR20140017207A (en) | Rosuvastatin isopropyl amine salt, the preparation method thereof and the preparation method of rosuvastatin hemicalcium salt using the same | |
| TW201024273A (en) | Method for preparing (3S,4S)-4-((R)-2-(benzyloxy)tridecyl)-3-hexyl-2-oxetanone and novel intermediate used therefor | |
| KR100995882B1 (en) | Process for preparing intermediate of pitavastatin or its salt | |
| WO2006048792A1 (en) | A new process for the dimerisation of alkyl glyoxals | |
| JP3031279B2 (en) | Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| JP5960243B2 (en) | Production of 3,5-dioxohexanoic acid ester in two steps | |
| RU2412154C1 (en) | Method for synthesis of ethyl ethers of 2-alkyl-4-aryl-3-oxobutanoic acids | |
| WO2007086559A1 (en) | Method for producing tetrahydropyran compound | |
| JP2004536130A (en) | Method for producing 4-methylamino-4-phenylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |