HU228922B1 - Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate - Google Patents
Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate Download PDFInfo
- Publication number
- HU228922B1 HU228922B1 HU1100159A HUP1100159A HU228922B1 HU 228922 B1 HU228922 B1 HU 228922B1 HU 1100159 A HU1100159 A HU 1100159A HU P1100159 A HUP1100159 A HU P1100159A HU 228922 B1 HU228922 B1 HU 228922B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- water
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 10
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- -1 (-) - (4-aminophenyl) Chemical group 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005652 Acrinathrin Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N acrinathrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C/C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás racém 6-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon optikai rezolválására, amely eljárás során a) a racém keveréket D- vagy L-borkősavval érintkeztetjük etil-acetát oldószerben, ahol az oldószer legfeljebb 6 tömeg% mennyiségben vizet tartalmaz. b) kinyerjük a kapott kristályos sót, és c) adott esetben meglúgosítjuk a sót a megfelelő szabad bázis kialakítására.The present invention relates to a method for optical resolution of racemic 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H) -pyridazinone, which method comprises: a) contacting the racemic mixture with D or L tartaric acid; acetate in a solvent, wherein the solvent contains up to 6% by weight of water. b) recovering the resulting crystalline salt; and c) optionally basifying the salt to form the corresponding free base.
Description
Eljárás egy psridírzínön-származélk tiszta eaantioínerjeinek előállításáraA process for the preparation of pure eaantioines of a derivative of a psridirine
A találmány 6-{4-amíoo-fenilj-4,5-díhtdro-5-t5teiií~3(2Hí-pirjdazinon Hl) -optikailag aktív enantiomerjeinek előállítási eljárására vonatkozik. Ismertetjük az {1} képletnek megfelelő [|4-(1,4,5,ő-tei:rahídro-4-metíl-ö-oxo-3-pirídazinii)-föníij~hidrazonoj-pfopándinitrií optikailag aktív enaoílomerjeittek, különösen a (-} enantidtnernek. elöállitási eljárására. A {-} enantiomer áj, kristályos polimorf formáját ís ismertetjük.The present invention relates to a process for the preparation of optically active enantiomers of 6- {4-amino-phenyl-4,5-dihydro-5-t-methyl-3- (2H-pyridazinone HI). We disclose the optically active enalomeric forms of [1- (4- (1,4,5, 6-methylhydro-4-methyl-δ-oxo-3-pyridazinyl) -phenyl] -hydrazono-pfopanedinitrile according to formula (1), in particular The crystalline polymorphic form of the {-} enantiomer is also described.
Az Π} képletnek megfelelő ((4-( 1,4,5,6-tetral}:tdro-4-metíl-6Oxo.-3-pirláaz.mH)-fenil'Jiddrazrsnoj-propándrniírit raeern keverékéi, az EE 383449 Bt számú szabadalmi leírásban ismertetik. Leírják, hogy sz (I) képiéin vegyölet hatásos paogás-os szívelégtelenségek kezelésénél és szigniEháos kakíum-ftíggö kötődéssel retidslkezik tropordohoz.A racemic mixture of () ((4- (1,4,5,6-tetral}: tdro-4-methyl-6-oxo-3-pyrazol-3H) -phenyl] -idrazole-n-propanenitride according to formula EE 383449 Bt). The compound of formula (I) is described to be effective in the treatment of gluteal heart failure and retention of tropodium by significant binding of potassium-dependent.
CsssHCsssH
Az (í> képiéit! vegyület optikailag aktív enaníi<;merjeit korábban az EP $65546 81 számú szabadalmi leírásban ismertették. Kimutatták, hogy a vegyölet kardiotontzáló hatásossága túlnyomó részt az (I) képletű vegyölet (-} enarttiötnerjének tudható be. A leírásban ismertetik sz (t) képletű vegyidet H) enasttiomerjérsek tiszta formában való előállítását a (II) képletű ó-(4-amino-íertií}-4,5-dibidro-5-ínetil-3(2H}'piridaztnon optikailag tiszta {·} srsantiomerjének felhasználásával.The optically active enantiomers of the compound of formula (I) were previously described in EP $ 6554681. It has been shown that the cardiotonic potency of the compound is predominantly due to the (-} enarttier) of the compound of formula (I). Preparation of the compound of formula t) in pure form H) enastthiomeric monomers using the optically pure {@} santiomer of the o- (4-aminophenyl) -4,5-dibidro-5-methyl-3 (2H) pyridazone of formula II.
A racém (ki) képletű vegyüietet ismert módon állítják éld (1. Mód. Cbem., 17, 273-281 (1974)), A {41} képletű rácéin vegyölet rezoiválása azonban igen nehéz, mivel a molekulán lévő d-arninoesoport gyengén házikót;. A {11} képletű 6-(4-aH5-i«ö-fentl)-4,S-dibídro-5-métíI-3{2H)-piridazmon optikailag aktív savakkal alkotott sói kristályosodáskor igen könnyen visszahidrolizálóának a (lí) képletű vegyüietté és a re zol váló vegyüietté és ez hátrányosan befolyásolja a rezolválási eljárást vagy azt teljesen lehetet lenné teszi,The racemic compound (ki) is claimed to be known in the art (Mod. 1, Cbem., 17, 273-281 (1974)), but resolving the racemic compound {41} is very difficult because the d-amino group on the molecule is weakly housed ;. The salts of 6- (4-aH5-yl-6-yl) -4,5-dibromo-5-methyl-3 (2H) -pyridazone of formula (11) are readily hydrolyzed to the compound of formula (III) by crystallization with optically active acids. and the resolved compound, which adversely affects or makes the resolution process impossible,
A (14) képletű vegyület tiszta enantiomerjeinek elválasztását, királis HPLC oszlopon az EP-A 208518 számú szabadalmi leírásban ismertetik. Ez az eljárás azonban ipari tnéretskben nemThe separation of pure enantiomers of compound of formula (14) on a chiral HPLC column is described in EP-A 208518. However, this procedure is not the case in industry
108869-4301108869-4301
.alkalmazható, {«írtért· továbbá az rrodaíombél egy hét lépéses enamioszelektiv eljárás a <-j-ő-(4-amiuO“fenÍ!)-4,5-dihtár.o.-'5-metil-3(2Hj-pí:rldazinun előállítására ( + }-2-kíóf-prop-íon-saybél kiindulva (j.Org. Chem., 56, 1965 (199!}), Az össz kihozalal ennél sz eljárásnál azonban csak 12% f-)-6-(4-aminö-íéml}-4,S-d}htdrö-5-:m.eti!~3.<2H)-prridazmöara nézve és az optikai tisztaság 97,2%).and, for example, the rhodium intestine is a seven-step, more selective, process for <RTI ID = 0.0><-j- (6-methyl) -3,5-methyl-3 (2H-pyridine). : for the preparation of rldazinun (starting from + } -2-chloroproppropyl-saybell (J. Org. Chem., 56, 1965 (199!}), however, the total yield of this process is only 12% f -) - 6- (4-amino-methyl} -4, Sd) -hydro-5: methyl-3 (2H) -pridazole and optical purity 97.2%).
A fent említett EP 565S4Ő Rl számú szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a (11} képletö racém kiindulási vegyüietet rszolváluí lehet, ha a vegyüietet L- vagy ti·borkősavval kezelik feleslegben 2-propanol jelenlétében, majd kinyerik a díasztereomer kristályos sőt. A termék optikai tisztasága tovább növelhető, ha a kinyert meglógoshott vegyüietet dloxánban oldják. A racém maradékot a dloxánból kíkrístályosltiák, a szürtetet szárazra párolják, igy nyerik a (li) képletű intermedier kívánt tiszta enantiomerjét. Áz (I} képletű vegyület tiszta (-) enantiomerjét ágy állítják elő, 'hogy a (11) képletö intermedier (-) enantiomerjéí náírsom-oítrittel és malors-Íriíríliei kezelik savas körülmények között (EP 3S3449 81(.The above-mentioned EP 565S4O-R1 discloses that the racemic starting compound of formula (11) can be resolved by treating the compound with an excess of L- or t-tartaric acid in the presence of 2-propanol and then recovering the crystalline salt of the diastereomer. The racemic residue is crystallized from dloxane and the filtrate is evaporated to dryness to give the desired pure enantiomer of intermediate (li). that the (-) enantiomer of Intermediate (11) is treated with sodium silicate and malorsilic acid under acidic conditions (EP 3S344981).
Bár ezzel az eljárással az il) képletö vegyidet tiszta (-} enantiomerjét lehet előállítani, az eljárás ipari méretekben való alkalmazását nagy mértékben korlátozza a veszélyes díoxán alkalmazása. Ezért szükség, van egy továbbfejlesztett eljárásra az (h) képíetö vegyület tiszta (-} enatH-'i»metjének elöál l ií-ásárs.Although this process can provide the pure (-} enantiomer of the compound of formula (II), its industrial application is greatly limited by the use of the dangerous doxoxane. Therefore, an improved process is required for the pure (-} enatH- 'i »met l ií-purchase.
Az 1. ábrán bemutatjuk a .(-)((4-(1,4,5,ó-tetrahidro-á-meifi-é-oxo-J-plridazmílj-fénin· -hidtazonoj-propándtatttil polimorf formájának rőntgendíffrakciós görbéjét. 3-33 2 09 tartományban,Figure 1 shows an x-ray diffraction curve of the polymorphic form of. (-) ((4- (1,4,5, δ-tetrahydro-α-methoxy-η-plidazmyl) -phenin · -hydazonoyl-propanedate) 3-. 33 2 0 9 ,
Azt találtak, hogy az (1) képletű vegyület lényegében tiszta (-) enantiomerjét egy sokkal előnyösebb eljárással és dtoxáu öélkűl tudjuk előállítani, hu a rezoiválást két különbőzé eljárási szakaszban végezzük. A kezdeti rezei válási lépésnél a (il) képiéit) racém· intermediert rezol véljük és a végső rezolválási lépésnél az enantíomerbes gazdag (í) képletű végtermék rezolváíjak. Azt találtuk továbbá, hogy a kezdeti rezolválási lépésnél nagyobb optikai tisztaságban nyerjük a 1II) képletű intermediert, ha etil-acetátöt alkalmazunk oldószerként a 2-propanol helyett. Továbbá azt találtuk, hogy a kisebb mennyiségben jelenlévő komponenst az (1) képíetö végtermék enantiomerben· részlegesen gazdag keverékéből kikrístáíyosít'hatjnk aeetcnből,It has been found that the substantially pure (-) enantiomer of the compound of formula (1) can be obtained by a much more advantageous process and without the use of a doxane, so that the resolution is carried out in two different process steps. In the initial resolution step, the racemic intermediate represented by formula (II) is believed to be resole and in the final resolution step, the enantiomerically rich final product of formula (I) is resolved. It has also been found that intermediate 1II) is obtained in an optical purity greater than the initial resolution step when ethyl acetate is used as a solvent instead of 2-propanol. Further, it has been found that the minor component can be crystallized from a mixture of the partially enantiomeric form of the final product (1),
A fentiek .alapján a találmány tárgya eljárás a racém ő(4-amíno-feníl:)-4:,5-dibidro-5-metil' -3{2H)-pirtdazin<® optikai rezolválására, amely eljárássalBased on the foregoing, the present invention relates to a process for the optical resolution of racemic (4-aminophenyl) -4: 5-dibydro-5-methyl '-3 (2H) -pyrdazine <®
a) a racém keveréket D- vagy L-borkösavval érmtkeztetjök etíi-acetát oldószerben, ahol az oldószer tartalmaz' legfeljebb 6 iérfog<rt% vizet;(a) co-treating the racemic mixture with D- or L-tartaric acid in an ethyl acetate solvent, the solvent containing up to 6% v / v water;
b) kinyerjük a kapott kristályos sót, ésb) recovering the crystalline salt obtained; and
c) adott esetben meg'lűgosítmk a sót a uiegiéielő szabad bázis kialakítására·.c) optionally basifying the salt to form a free base.
Leírunk egy eljárást -optikailag lényegében tiszta (-)((4-(1,4,5,6-íetrahídro-4-metll-6-exo-3-píridazioiit-fenilj-hldrazoríoj-propáodíoitril előállítására oly módon, hogyA process for preparing an optically substantially pure (-) ((4- (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-exo-3-pyridazolylphenyl) -hydrazoroyl-propanediol triyl) is prepared.
a.) a racém ó-(4-amino-fenii)--4,S-dibkl!Eo-5-metíí-3{2H)-piridaz5noOí rezoivóljuk egy rezolváíó savval egy oldószer jelenlétében végzett lecsapással, •b) kinyerjük a é-(4-amíno-fénílj-4,5-dihidr«-5-ínetí.l-3(2H)-pirida-ztnont, amely a (-)· enantiomerben düs, és oáíríum-niírhtei és ínaíoíí-oitriílei kezeljük, ~· Λ c) a kapott (l[4-( f ,4v5>6.-:tetrahi'dro-4-metH--6-o'so:-3'piridazinl.í)-fenilj-hi4razonoj-propándinitrüL amely a ·{-) ertantiomerbeo dús, acetonnal •érintkextetjü'k,a.) is resolved by precipitating the racemic <RTI ID = 0.0> (4-aminophenyl) -4,5-dibenzoEo-5-methyl-3 (2H) -pyridazinone </RTI> with a resolution acid in the presence of a solvent. - (4-Aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3- (2H) -pyridazone, which is dys in the (-) · enantiomer and treated with olefinic acid and phenylol triol; · A c) the resultant (1 [4- (f, 4 v 5 > 6 -: - tetrahydro-4-methyl-6-ol-3'-pyridazin-1-yl) -phenyl] -hyrazone-propanedonitrile. which is rich in · (-) ertantiomerbeo, in contact with acetone,
d) a kapott csapadékot elválasztják, ej a dj lépés szerinti asyalágbél kinyerjük az optikailag lényegében tiszta (-} ((4-(1,4,5,6-tetrafeiáro-4-rö«tf}-6-oxo-3-pin4azintf)-fe»Uj-hídrazo-rsöi|-prop8kadiníirilt kristályosítássá:.d) separating the resulting precipitate and recovering the rectum of step dj to obtain the optically substantially pure (-} ((4- (1,4,5,6-tetraphalear-4-trans) -6-oxo-3-pin4-azine) ) -fe »New bridge-crystals | -prop8cadinylilil for crystallization :.
Leírjuk továbbá optikailag lényegében tiszta (-)((4-( 1,4,.5,6deírahidro-4-ro«íil-6-<jxo-3-plrldazinllj-fénf ij-hiörazonoj-propándinitrsl előállítási eljárását is, amely eljárásnálAlso described is a process for the preparation of substantially optically pure (-) ((4- (1,4,5,5,6-dihydro-4-ro-yl-6- (5-oxo-3-pyrrolazinyl) -phenyl) -azolone-propanedonitrile).
a) (-} enantiomerben dús ((4-( 1,4,5,ő-tebahídro-4-mtíti i-d-oxo-3-piridazin íl)-íéüHj-hidrazonoj-propándinllrilt acélon oldószerben szaszpetsdálank, bt a csapadékot eltávolítjuk,a) (-) Enantiomerically rich ((4- (1,4,5, 6-tebahydro-4-methyl-i-d-oxo-3-pyridazinyl) -yl) -hydrazonoyl-propanediyl aryl in steel as solvent, precipitate was removed,
e) a bt pont szerinti anyalúgból kinyerjük az optikailag lényegében tiszta (-)((4-(1,4,5,0-teÍraiiídro-á-metii-ő-oxo-o-piridazsndi- mrsdj-bldrazonoj-propándinlrríit kristályos;·ássake) recovering from the mother liquor according to bt the crystalline substance which is optically substantially pure (-) ((4- (1,4,5,0-tetrahydro-α-methyl-oxo-o-pyridazin-1-dm-bldrazono-propanediol); Assam
Leírjak továbbá a (-)-((4-( l,4.5,b-tetrah!<bö-4-msííi-6-oxo-%píridazsol!}-íérís;t-ibdrazonoj:~I will also describe the (-) - ((4- (1,4,5,4-b-tetrahydro-b-4-methyl-6-oxo% pyridazole) -; t-ibdrazono;
- propándin; :rs; új kristályos 1 polimorf íbrmájás, valamint esmek előállítási eljárását.- propane; : Rs; a process for the preparation of a novel crystalline polymorphic lymphoid liver and esses.
Az optikailag lényegében tiszta” kifejezés· olyan optikai tisztaságra vonatkozik, amelynek értéke 90% feletti, előnyösen 95% feletti, még előnyösebben 99% feletti az enantíomer százalékában kifejezve. A ”:rezölváíjak vagy rezolválás” kifejezések a két optikai enantíomer teljes vagy részleges elválasztását jelentik."Optically substantially pure" refers to an optical purity of greater than 90%, preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%, expressed as a percentage of the enantiomer. The terms "resolution or resolution" refer to the separation, in whole or in part, of two optical enantiomers.
A találmány érteimében a (II) képlett: rácéin vegyületet előnyösen úgy rezol válj ok, hogy a (11) képletű vegyüiet rácért: keverékét D~ vagy L-borkösawal reagáltalak oldószerként etil-aceíátban. Előnyösen az etd-aceláí oldószer Ö-é tömegbe, előnyösen 2-4 íemeg%, még előnyösebben 3 tőms»% vizet tartalmaz. Előnyösen a D- vagy E-borkösav&t és a (11) képiétö vegyületet kb. ekvimolárls mennyiségben alkalmazzuk.. A (-) Intermedier ü-borkösavvai vagy a megfelel» (tj intermedier l..-borlíősavval alkotóit dlasztereomer sóit etil~ace:áíböi jő kihozatailal kristályositjrtk ki. A kristályos diasztereomer sói szűrjük és a szabad bázist a só msglúgosításával; felszabadítjuk, ehhez példáid kállom-karbonát oldatot vagy aowó-síát alkalmazónk. Az anvaiógol szűréssel elválasztjuk és tovább kezeljük az enaotlomer kinyerésére, amelyet előzőleg nem távolítottunk el kmsapássai. A kezelést végezhetjük példáid úgy, hogy az anyaiágot lehűtjük és kinyerjük a kapott kristályos diíísztereomer sót.For the purposes of the present invention, the racemic compound of formula (II) is preferably resolved by reacting the compound of formula (11) with racemic mixture of D or L-tartaric acid as a solvent in ethyl acetate. Preferably, the etd-acellular solvent contains from about 2% to about 4% by weight of water, more preferably from about 3% to about 4% by weight of water. Preferably, the D- or E-tartaric acid and the compound of formula (11) are ca. The stereoisomeric salts of the (-) Intermediate tartaric acid or the corresponding intermediate (tj intermediate l-boronic acid) were crystallized by treatment with ethyl acetate. The crystalline diastereomeric salts were filtered off and the free base was filtered off. liberated, for example, by the use of a shoulder carbonate solution or anowoic acid, the anvauxol is separated by filtration and further processed to recover the enaotlomer, which has not been previously removed by syphilisation, for example, by cooling the mother and recovering the resulting crystal. .
A fentiek szerint rtyort termék kb, 96 tőmegH-ban tartalmazza a kívánt (11) képletű enantíomer:. A termék tisztaságát kb. 96 íömeg%~ra növelhetjük ismételt átkrissályosiíással. Az átkrlstályos íráshoz oldószerként előnyösen aceionifriit alkalmazónk. Például ágy járónk ei, hogy a (·} enantiomerben dós terméket átkristáiyosítjnk úgy, hogy a termékhez aeetoníírii oldószert adnak, a kapott keveréket visszafoiysíással melegítjük, majd a csapadékot szűrjük. Ha szükséges, a szörietet betöményíijük és lehűtjük: a (Π) képlet·! vegyüiet (-) enaníiomerjenek kristályosítására.As described above, the product contains the desired enantiomer of formula (11) in about 96 wt. The purity of the product is approx. It can be increased to 96% by weight by repeated recrystallization. Preferably, the solvent for recrystallization writing is an acetonitrile solvent. For example, a bed passage is used to recrystallize the product in the (·} enantiomer by addition of an acetonitrile solvent, the resulting mixture is heated to reflux and the precipitate is filtered. If necessary, the filtrate is concentrated and cooled using formula (Π). a compound for crystallization of (-) enantiomers.
Összebasoídttásn: megjegyezzük, hogy az EP 565546 B! számó szabadalmi leírásban ismertetett rezolválásl eljárásnál, amelynél a ifi} képiéin vegyületet L- vagy D-borkősavvaí rezoíválják z-propanolbam a kibozaíal kevesebb mint 7Ü tőmeg% a kívánt (íi) képletű eoímttomerre nézve, ha a tertnéket nem kezelik tovább dioxánnaí.Alignment: Note that EP 565546 B! in which the ifi} imineine compound is resolved with L-or D-tartaric acid in z-propanol-bam to less than 7% by weight of kiosk to the desired elastomer of formula (IIi), if the product is not further treated with dioxane.
-4Α (Ή) képletű vegyület részleges rezolválását végezhetjük, mini azt a példákban bemutatjuk, az etil-acetártől ehérö más oldószer rendszerek alkalmazásával is. Ilyen oldószerek közé tarts znak például a következők: ízopropanoh ízobutanol, tzopropil-aeetát, bolil-aeetál, aeetstt ás a-cstomtríl. A D- vagy L-bor kősavtól eltörő más rezolválő· sav alkalmazása ts a (Hí képletű vegyület részleges rezolvá’ását eredményezi, Ilyet! sav példáéi a benzoesav vagy kénsav. Azonban, ha a l>- vagy L-borkősavat eti.l-aeetátban vagy vizes etil-aeetátban alkalmazzuk, nagyobb optikai tisztaságot érünk el a (11) képletű vegyirletre a találrnány értelmében.Partial resolution of the compound of formula (,) can be accomplished, as illustrated in the examples, using other solvent systems than ethyl acetate. Examples of such solvents include: isopropanol, isobutanol, isopropyl acetate, bolyl acetate, aesthet, and a-stomitrile. The use of another resolving acid to break down the D- or L-tartaric acid results in partial resolution of the compound of formula (HI), such as benzoic acid or sulfuric acid. However, when al- or L-tartaric acid in ethyl acetate or in aqueous ethyl acetate, a higher optical purity is obtained for the compound of formula (11) according to the invention.
A kívánt végterméket, az (l) képíetö (-)-1(4-(l,4,5,6-temhidío-4~R.etji-ó-öxo-3-pirid&zi«il}-fenilj-hidrazonoj-propándmitrílt ágy állítják elő a (11) képíetö ő-(4-amino-fen5l}-4.,5-dihi.dr©-5-me(tl-3(211)-pirid:azinonbó-l, amely a (-} enant-iomerben. dós, hogy az intermediert nátrínm-mtrittel és msioníjsíriliel reagáltatjuk savas körülmények között az EP 383 449 Bl számú szabadalmi leírásban leírlak szerint. Ezután a (-) eaaoliomerben dús (l) képíetö vegyületet kinyerjük.The desired end product, (-) - 1 - (4- (1,4,5,6-temhydro-4-methyl-ethoxy-oxo-3-pyridyl) phenyl} hydrazono] propaneditrile (1) Beds are prepared from (11) with the form of (-) - (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-me (tI-3 (211) -pyridine : azinone-1) which is a (-} Enantiomerically, the intermediate is reacted with sodium nitrite and sodium sulfate under acidic conditions as described in EP 383 449 B1, whereupon the compound of formula (I) rich in (-) thiol isomer is recovered.
Azt találtuk, hogy az (l) képíetö vegyület részlegesen dús enantiomer keverékében lévő kisebb mennyiségű komponenst az acstcmhól szűréssel eltávolíthatjuk, ekkor a fő komponens az oldatban marad. Ez lehetővé teszi az (í) képleté vegyület lényegében tiszta (-) enantiomerjének kinyerését az anyalűgből kristályositás-sal.It has been found that a smaller amount of the component in the partially rich enantiomeric mixture of the compound of formula (I) can be removed by filtration from acetic acid, leaving the major component in solution. This allows the substantially pure (-) enantiomer of the compound of formula (I) to be recovered from the mother liquor by crystallization.
így az (íj képíetö vegyület lényegében tiszta (-) enantiomerjének előállításához az előzőleg kinyert, a (-)· enantiomerhen dós (l) képíetö vegyéletet acélon oldószerben szuszpendáijak, amely oldószer előnyösen 2 tömeg%--ig terjedő mennyiségben vizet tartalmaz, A keveréket ezután vrsszafolyatás közben melegítjük, irtaid a csapadékot szörjük. A szürietet ezután betöményítjük, ha szükséges lehűtjük, 0 - -5°C hőmérsékletre, majd a kivált kristályos (1) képletű (-} enantiomert kinyerjük. A termék általában több mint 99 tömeg%~fean tartalmazza a 'kívánt (-) enantiomert és ezért alkalmas gyógyszer ként történő felhasználáshoz.Thus, to obtain the substantially pure (-) enantiomer of the compound of formula (I), the previously obtained compound of formula (I) (()) is suspended in a solvent in steel, preferably containing up to 2% by weight of water. The filtrate is concentrated, if necessary, cooled to 0 to -5 DEG C., and the precipitated crystalline (-} enantiomer of formula (1) is recovered. The product is generally more than 99% by weight. contains the desired (-) enantiomer and is therefore suitable for use as a medicament.
A termék enanriomer tisztaságát HPLC kromaíográ(iával határozzak meg. A (Ili képletű vegyület -enantiomerjeit cellulóz típusú királis oszlop (Chíralcd 03 .25· x 0,46 on) alkalmazásával választjuk szét. A mobil fázis etano'í. Az áramlási sebesség 9,5· ml/perc. Az (1) képletű vegyület enantiomerjeit p-ciklodexmn oszlopon választjuk szét (Cycfobond 1 Béta, 4,6x250 mm). A -mobil fázis 36% metanolfvlz, p.H:::ő értékre pufferoíva 1%: trietii-ammőnmm-acetáttal.. Az áramlási sebesség § .mi'/pere.The enanomeric purity of the product was determined by HPLC chromatography. The enantiomers of compound (III) were separated using a cellulose type chiral column (Chiralcd 03.25 x 0.46 on). The mobile phase was ethanol. . · 5 ml / min the enantiomers of the compound of formula (1) is separated into p-ciklodexmn column (Cycfobond 1 Beta, 4.6.times.250 mm) Mobile phase A 36% metanolfvlz pH pufferoíva ::: o is 1%. triethylsilanyloxy with ammonium acetate .. The flow rate is § .mi '/ liters.
Felismertük továbbá, hogy a fentiek szerinti eljárás, amellyel az (1) képiéin vegyület lényegében tiszta (-) enantiomerjét áll ríj u k elő·, egy öj„ krisztallográfiásan úszta polimorf 'formáj át eredményezi· a .(-)-((4-(1,4,5,ő-teirahidro-^-metil-é-oxo-O-piridazintlj-ferulj-hidrazonoj-propándinitrtinek, amelyet I polimorf tormásak nevezőnk. Az l polimorf Forma igen fontos előnye, hogy igen jól oldódik vízben. Ez az 1 polimorf formát köíönösen alkalmassá teszi a (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahtdro-4:-metil-ő-oxo-3-pirSdazínil)-fenilj.-bidrazono]-propándi.nitril vegyületet tartalmazó gyógy szer kész i Un énye k e le ál I kására.It has further been found that the above process for producing the substantially pure (-) enantiomer of the compound of image (1) results in the formation of a single "crystallographically floating polymorph" of (a) (-) - ((4- ( 1,4,5-Tetraahydro-4-methyl-oxo-O-pyridazine-1-ferulahydrazonoyl-propanedinitrile, which is called polymorph horseradish.It is an important advantage of Form I that it is highly soluble in water. Polymorphic form 1 is particularly suitable for the (-) - ((4- (1,4,5,6-tetrahydro-4: methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) -phenyl) -bidrazono] -propanediol nitrile containing medicine ready for use.
Azt találtuk továbbá, hogy az 5 polimorf forma kriszíallográfiai tisztaságát ha szükséges, tovább fokozhatjuk úgy, hogy a kapott (-) enantiomer terméket legalább 7'0'c‘C körüli hőmérsékleten melegítjük annyi ideig, ami szükséges a kríszíallegréflailag tiszta Ϊ polimorf fórma kialakulásához. Az alkalmas hőmérséklet általában 7ö-lő0°€, előnyösen Sö-BíHC közötti érték. Az időtartam aha-It has further been found that the five polymorphic form kriszíallográfiai purity if necessary, can be further enhanced, so that the resulting (-) enantiomer product is heated to about 'on' C at least 7'0 a period of time normally required to the formation of kríszíallegréflailag pure Ϊ polymorph. Suitable temperatures are generally from about 7 to about 0 ° C, preferably from about 6 to about 6 ° C. The duration is aha-
* * > Λ ♦ Φ* *> Λ ♦ Φ
Iában 1-48 -óra, előnyöse» 4-24 óra. Ez a kezelés része lehet a tennék szárítási folyamatának és vákuumban ss elvégezhető.1 to 48 hours, preferably »4 to 24 hours. This treatment may be part of the drying process of the product and may be carried out in a vacuum ss.
A (-)4(4-(1,4,5,6 -teííafeídro-4-met-íi-6-oxo-3-pirtáazinii)-fentrj-hidrazonö)-propáRdÍr!Ítr}i 1 polimorf formáját röntgendiflVakc-iőval jellemeztük. Az I. ábrán bemutatjuk az 1 polimorf forma FÖntgendíffraketés felvételét a 3-3-3 2ö* tartományban, a krisztailográftai adatokat az 1. táblázatban foglaljak össze.Polymorphic form of (-) 4- (4- (1,4,5,6-ethylphenyl-4-methyl-6-oxo-3-pyrazinyl) -phenylhydrazone) -propyridyltitrile with X-ray diffraction We characterized. Figure I illustrates the uptake of Polymorph Form 1 in a 3- to 32-fold range, and the crystallographic data are summarized in Table 1.
A diffrakciós vizsgálatot röntgen pordiffrakciós (XRPD) berendezéssel végeztük, típus Siemens D 500 (Siemens AO, Karlsruhe, Németország). A rézanó-dá röntgensugár (hullámhossz 0,1541 ntn) csövet 4 kV x 49 mA energiával működtettük.. A röntgen pordiffraketó-s analízishez 500 mg port alkalmaztunk lazán bsszesajtoiva egy specifikus hengeres formára., amelynek átmérője 26 mm, magassága kb. 2 mm. A diffrakciós felvétel matematikai kiértékelését a Diffrac AT V3.1 szoftver csomaggal- végeztük. A diffrakciós felvétel fő jellemzőit mmi 20 értékeket és a relatív csúcs intenzitásokat output adatként nyertük.The diffraction test was performed on an X-ray powder diffraction (XRPD) apparatus, type Siemens D 500 (Siemens AO, Karlsruhe, Germany). The copper x-ray tube (wavelength 0.1541 ntn) was operated with 4 kV x 49 mA energy. For X-ray powder diffraction analysis, 500 mg of powder was loosely injected into a specific cylindrical shape, 26 mm in diameter and approx. 2 mm. The mathematical evaluation of the diffraction pattern was carried out with the Diffrac AT V3.1 software package. The main features of the diffraction pattern were mmi values and relative peak intensities as output data.
1, táblázatTable 1
Az 1 polimorf forma rőntgendlffrakciős szög. értekei (20) és a megfelelő relatív intenzitás értékek (csak a >$% értékek)The polymorphic form 1 is an angular fraction. values (20) and corresponding relative intensity values (values> $% only)
A relatív intenzitás értékek jelentős mértékben változhatnak a kristályok különböző orientációjának megfelelően. Ezért sz 1. táblázatban megadott relatív intenzitás értékeket például csak sem mikron-izált porokra lehet reprezentált v«-ak tekinteni.The relative intensity values can vary significantly with the different orientations of the crystals. Therefore, the relative intensity values given in Table 1, for example, should not be considered as representative of v micronized powders.
A következő példákkal a találmányt mutatjuk be közelebbről.The following examples further illustrate the invention.
-6 1. példa {-)-ő-(4~amiae-fenli}~4,5-d'ihidro-$-metíi93f2H)~piridazín.oa-6 Example 1 {-) -? - (4-Amia-phenyl) ~ 4,5-dihydro-$ - methyl93f2H) ~ pyridazine.
100 g racém ő-f4-amífío-fen}l')-4,5-dífeidro>5-metil-3(2H)’pirídazitiont 2997 ml ettl-acetáthoz,100 g of racemic η 4 -4-amphiphophen} -1 ') - 4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H)' pyridazithione to 2997 ml of ethyl acetate,
94,7 ml vízhez, 77,-8 g ö-borkősavboz és 1 g (-%ő-{4-amim>-feoií)-4,5~dihidro-S-metíl-3í2H}-píridazinon-D-borkősav-sőhoz adagolunk nitrogénatmoszfé-rában. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a keveréket ó-VC-ta sneicgítjük és 2 érán át keverjük. A kiváló csapadékot forró» szűrjük, 5δ I ml eíil-aceíátíal átmossák, a csapadékot 499 mi vízzel elkeverjük és a pH értékéi NH3-mal 9-19 közötti értékre· beállítják. A keveréket ezután (HC-ra lehűtjük, 2 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, háromszor 322 ml hideg vízzel átmossak és vákuumban 5<)cC-o.« szárítják. így 35 g terméket nyerünk, a (-.%·). enantiomerek aránya 93/7%. A kapott terméket <35 g) ezután 77? mi seeton.itriíhez adagoljuk, amely 2 g cellne-t tartalmaz, nítrogénatmoszíérában. A csapadékot forrón szűrjük, 33 osl aeetonítriile-i átmossuk, .amelyet a szőriéihez adagolunk. Ezután a szőriéiből 253 ml aceíomtriií ledesztiiláíunk és a· visszamaradó terméket -5eC-ra lehűtjük. A kiváló csapadékot szörjtk.,. 76 ml acétonitrillel átmossak és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Kiho.zatai 24,5 g, a (-/4 ) enantiomerek aránya 96/4%.To 94.7 mL of water, 77.8 g of 8-tartaric acid and 1 g of (-% o- (4-amino) -phenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3H-pyridazinone-D-tartaric acid- is added to a salt under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, then quenched with VC and stirred for 2 hours. The precipitate was filtered off hot, washed with 5 mL of ethyl acetate, the precipitate was stirred with 499 mL of water and the pH was adjusted to 9-19 with NH 3 . The mixture is then (HC-cooled, stirred for 2 hours, then the precipitate was filtered, washed three times with 322 ml of cold water and 5 <vacuo) c CO «dried. 35 g of product (-.% ·) are obtained. the ratio of enantiomers is 93/7%. The product <35 g) was then 77? we are added to seetonitrile containing 2 g of cellulose in a nitrogen atmosphere. The precipitate was filtered hot, washed with 33 L of acetonitrile and added to her hair. Then, 253 ml szőriéiből aceíomtriií distilled, and this C · the remaining product was cooled to -5. The precipitation is excellent.,. It is washed with 76 ml of acetonitrile and dried in vacuo at 50 ° C. The yield is 24.5 g, the ratio of (- / 4 ) enantiomers is 96/4%.
2. példaExample 2
H-ó-<4-ami»o-fenU)-4,5~dHítdro-5-metH~3f2.H}-p»rída»ín«H g racém intermediert elkeverünk 1599 m.l etii-acetáttal, 46 ml -vízzel, 37,5 g D-borkösavval és 1 g (-)-ö-(4-amiuo-fenH>4,5-dihidro-5-metii-3<2H)-piffdazinon-l>-borkősavsóval.. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órás· ai keverjük, majd óS±34C-.ra melegítjük és. 3 órán át keverjük. A kiváló csapadékot forrón szűrjük, 116 ml etii-acetáttal szobahőmérsékleten mossuk, a kiváló csapadékot 260 mi vízzel szobahőmérsékleten elkeverjük és hozzáadunk lassan 90 mi vízben oldott 44 g kálium-hidrogén-karbonátot. Ellenőrizzük, hogy a pH értéke 9 feletti érték. A keveréket ezután 0±3°C-ra lehűtjük és 2 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, háromszor 120 ml hideg vízzel mossuk és vákuumban Sdtá^C-on szárítjuk. A kíhozataf 17,87 g, A (A4·) enantio-merek aránya 99,7/8,6%.H-R- (4-Amino-o-phenyl) -4,5-dHydro-5-methyl-3H, 2H} -pyridine "H" racemic intermediate was mixed with 1599 mL of ethyl acetate and 46 mL of water. , With 37.5 g of D-tartaric acid and 1 g of (-) - δ- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3 <2H) -piffdazinone-1'-tartaric acid salt. Stir at room temperature for 1.5 hours, then warm to -S ± 3 4 C and. Stir for 3 hours. The precipitate was filtered hot, washed with ethyl acetate (116 mL) at room temperature, the precipitate was stirred with water (260 mL) at room temperature and 44 g of potassium bicarbonate dissolved in 90 mL of water was added slowly. Check that the pH is above 9. The mixture was then cooled to 0 ± 3 ° C and stirred for 2 hours. The precipitate was filtered off, washed three times with 120 ml of cold water and dried in vacuo at 5 ° C. The yield was 17.87 g, the ratio of A (A 4 ·) enantiomers was 99.7 / 8.6%.
3. példa {~)-6-(4-am8no~fenin-4,5-dihidro-5-met5Í-3(2H>-piridí8ZÍnon g racém ő-(4-amino-fenil}-4,5-dibidrO5-m«ttl-3(2H)-piridazínont elkeverünk 1509 ml •etii-acetáttal, 45 ml vízzel és 37,3' g V-borkösawal. A kapott keveréket 69’C-ra melegítjük, 2 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, a szürietet -iOX-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 érán át. A kiváló csapadékot, ami a szőriéiből kikristályosodik, szűrjük és vákuumban SfHC-ou szárítjuk. A csapadékot 290 ml vízzel szobahőmérsékleten elkeverjük és hozzáadunk lassan 99 ml vízben oldott 43 g káiíum-hídrogéu-karbonátot. Ellenőrizzük, hogy a pH értéke 9 feletti érték. A keveréket í)°C-ra lehűtjük» 2 órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, háromszor 120 ml hideg vízzel mossak és vákuumban szárítjuk S&tS’C-on. Kihozatal 20,61 g, A (-/4} enanfiomerek aránya 78,7/21/2%.EXAMPLE 3 {-) -6- (4-Aminophenin-4,5-dihydro-5-methoxy-3- (2H) -pyridin-8-oneone) racemic (4-aminophenyl) -4,5-dibydr m-tI-3 (2H) -pyridazinone is mixed with 1509 ml of ethyl acetate, 45 ml of water and 37.3 g of tartaric acid, and the mixture is heated to 69 ° C, stirred for 2 hours and the precipitate is precipitated. The precipitate, which crystallizes from its hair, is filtered and dried under vacuum over SfHC. The precipitate is stirred with 290 ml of water at room temperature and slowly dissolved in 99 ml of water. Check that the pH is above 9. The mixture is cooled to 1 ° C for 2 hours, the precipitate is filtered off, washed three times with 120 ml of cold water and dried in vacuo. Yield 20.61 g, 78.7 / 21/2% ratio of A (- / 4 } enantiomers.
-7(-}-6-(4-amino-fendi-4,5-d8hsdro-S-mel:ii-3(2.t{)~pifids8z,dsos5 g racém ó-(4--ajnino-íenil)-4.5-dihíáro-5-m-etfl-3!(2':H)-piridazinont elkeveritek 30 mi izopropanoíial és 6,6 g henzoesavval. A kapott keverékei a teljes oldódásig forraljuk,. maid szobahőmérsékletre lehűtjük, amikoris a tennék kikristályosodik. A kristályos terméket szidjuk és meghatározzuk a benzoesavsó és a.?, enantiomerek arányát. Ez sz arány (-/+) enantiomerekre 74-,1/25,5%.-7 (-} - 6- (4-Amino-fendi-4,5-d8hydro-S): ii-3 (2'-tert-butyl-5-diphenyl), 5 g of racemic? - (4-aminophenyl) -4.5-Dihiary-5-m-ethyl-3 '(2': H) -pyridazinone was mixed with 30 ml of isopropanol and 6.6 g of benzoic acid, and the resulting mixture was refluxed until cooled to room temperature, whereupon the product crystallized. The crystalline product is scavenged and the ratio of the benzoic acid salt to .alpha.-enantiomers is determined to be 74-, 1 / 25.5% for (- / +) enantiomers.
5, példa (-)-6-( 4-.a min e- le ts sl >- 4,5- dih iá ro-S- met ií-3 ( '2 H>pi rid azl κ «η g racém 6-(4-amino-fénil.)-4,5-d)htdro-5-m«til-3(2M)-pirfáazinont elkeverünk 3ö ml izopríipasodsi és 0,48 g konoestfá.lt kénsavval.. A keveréket sfölforr&íjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kapott kristályos terméket szűrjük és meghatározzuk az enantiomerek szulfátsósnak· arányát. Ez az arány (-/+) enantíotnerekre 05,1/34,9%.Example 5 (-) - 6- (4-a min e ts sl> - 4,5-dihydro-S-methyl-3 ('2H> pyrid azl κ «η g racemic 6) - (4-Aminophenyl) - 4,5-d) hddro-5-methyl-3 (2M) -pyraphazinone is mixed with 30 ml of isoprilipasodsi and 0.48 g of conoestaphane sulfuric acid. The mixture is boiled and The crystalline product obtained is filtered and the ratio of the sulfate salts of the enantiomers to 05.1 / 34.9% for the (- / +) enantiomers is determined.
(~)~0-(4~amino-fe5}ii)-4,S-d!hídro-5-metn-3(2H)-p8tidaz/snon g rácén? 6-(4-amino-feníi)-4,5-dih.idr8>-5-metil-3(2H.}-piridazi«o«t elkeverünk 75 ml eíil-scetáttal, 3,1 tnl vízzel és 3,73 g L-borkősavval. A kapott keveréket 3,5 órán át forraljuk, a csapadékot szikjük és a .szürletet -löcC-ra Icbikjük, A szőriéiből kikristályosodó csapadékot sz-ürjük, vákaumbau 5Ö0C-ott szárítjuk. Ki-hozatal 2,86 g, Áz eaanliornersk L-borkösavsóinak aránya (-/+·) 72/27%.(~) ~ O- (4-Amino-fe5} ii) -4,5-dihydro-5-meth-3 (2H) -p8-tidazone / snon g racene? 6- (4-Aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3- (2H) -pyridazole was mixed with 75 ml of ethyl acetate, 3.1 ml of water and 3.73 g of L-tartaric acid. the resulting mixture was refluxed for 3.5 hours, the precipitate and the spark .szürletet LO c Icbikjük cooled, the precipitate which crystallized out szőriéiből cis ürjük, vákaumbau 5O 0 C, there was dried. Ki Issue 2 , 86 g, The proportion of L-tartaric acid (- / + ·) is 72/27%.
7. példa (-)-ő-í4~amí»o-feaíi)“4t5-djhiőro-5-«jetJl-3{2H.>-pirid8ziHO«(-) - O-aminium I4 ~ »o feaíi)" 4-t 5-5- djhiőro «jetJl-3 {2H> -. Pirid8ziHO« Example 7
I g facéra 6-.(4-amino-fenil)-4,5-dihi.dro-5-m.etíl-.3(2M:>-pifidmKinont elkeverünk 20 ml izöhutattoHal és 6/75 g L-borkősavvat A kapóit keveréket réífóíraijuL majd lekötjük. Mintát veszünk amikor a kristályosodás sne-gindul (64-C-on). Áz enantiomerek L-borkö-sav-sóinak aránya (-%) 53/46%. Ezután Ö,.6 tnl vizei adunk a keverékhez, a keveréket felforraljuk, lehűtjük., mintát veszünk a kristályosodás megindulásakor (64i;C-on). A.z enantiomerek t-bprkösavsóinak aránya (-/+) 60/40%. ismételten 0,6 mí vizet adunk a keverékhez és az előző eljárást megismételjük, A termék kristályosodása 46°C-on indul. Az. enantiomerek k-borkősavsóinsk arány (-/+) 56/44%.To 1 g of phage 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-.3 (2M : < / RTI > -piperidinequinone) is mixed with 20 ml of isothermal and 6/75 g of L-tartaric acid A The mixture is triturated and the sample is taken as the crystallization proceeds (at 64-C) The ratio of L-tartaric acid salts of the enantiomers (-%) 53/46% is then added to the mixture. , the mixture is boiled, cooled, a sample is taken at the onset of crystallization (64 ); the ratio of the t-b-acid salts of the enantiomers (- / +) 60/40% is repeatedly added with 0.6 ml of water. The product crystallizes at 46 [deg.] C. The k-tartaric acid ratio of the enantiomers (- / +) is 56/44%.
8. példa (-)~6-(4-amtno-fend)-4,5-dshidro-5~8net8Í-3(2>i)-'pír8díizi?8öí!Example 8 (-) - 6- (4-Ammonophen) -4,5-dihydro-5-8-methyl-3- (2H) -1'-pyridine.
g racém 6-(4-a.mioű>feaiO-4,S-difeiáro-5-met)!-3(2H)-p3ri-dazteont elkeverünk 60 ml ízo-prspil-acetátta.1 és 0,75 g E-borkősawal. A kapott keveréket lel forralj ok és a ttetn feloldódott csapadékból mintát veszünk. Az enantiomerek. t-borkésavsómak aránya (-/·)·} 44/56%. A keverékhez 1,2 ml vizet adunk, amikorís a csapadék feloldódik. A keveréket lehűtjük és a kristályosodás megindulásakor mintát veszünk (68°C-on), Áz esasttomerek L-bofkősavsóinák aránya ·(-/·!-) 24/76%,g of racemic 6- (4-ao-methyl) -phenyl-4, 5-difioro-5-methyl) -3 (2H) -pyridateone is mixed with 60 ml of isopropyl acetate.1 and 0.75 g of E- tartaric. The resulting mixture is refluxed and a sample of the precipitate dissolved in the sample is taken. The enantiomers. ratio of t-tartaric acid salts (- / ·) ·} 44/56%. Water (1.2 mL) was added to the mixture as the precipitate dissolved. The mixture is cooled and a sample is taken (68 ° C) at the start of crystallization. The ratio of A to-esastomers to L-tartaric acid · (- / ·! -) is 24/76%,
Φφ # X * *Φφ # X * *
-8 .-8.
**** M * * φ »φ* >**** M * * φ »φ *>
φ φ ♦*-» ««.'«Α {->6 •{4-am3SO“fe»sS)~4, .5-dibtdre--5-meíy-3{2H)~piridazinoB· g racém Ó-(4-amin0-feníi)-4,5-dtb:ldfO-S-tnet}l:3(2'H)-piridazinent elkeverünk 59 ml eiií-aeetéítal, 0,75 g L-borkSsavvai és A) 9,5, 8) 5 vagy Ο M ml vízzel. A keveréket felforraljuk, majd lehűtjük. A keveréket ezután szűrjük és a szűr l eiből mintát veszünk a kristályosodás megindulásakor. Az eásnítomerek L.-bork'Ösav.sdí.nak aránya (-Á-) %·:φ φ ♦ * - »« «. '« Α {-> 6 • {4-am3SO «fe» sS) ~ 4, .5-dibtdre - 5-meyl-3 (2H) ~ pyridazinoB · g racemic Ó- (4-Amino-phenyl) -4,5-dtb: 1DF0-S -netnet} 1 : 3 (2'H) -pyridazine is mixed with 59 ml of ethyl acetate, 0.75 g of L-boronic acid and A) 9.5. , 8) 5 or ΟM ml of water. The mixture was boiled and then cooled. The mixture is then filtered and a sample is taken from the filter at the onset of crystallization. Ratio (-Á-) of L.-bork'Ösic acid to Easnitomers · ·:
Csapadék Szórtét Kristályosodási hő-Precipitation Spray Crystallization Heat-
ló. példa (-HH4«amÍBO«fe»íí>-4,5~dj'hidre-5~metii-3'f2H>-plrídazi»o» '1 g racém ó-(4-amin:O-fénU)-4,5-díbiám-5-meti:i-3(2H)-pírídazinnnf elkeverünk 50 ml butil-acetáttal és 9,75 g í-borkösawaL A keveréket félforraljuk, tnajd lehűtjük. A keveréket szűrjük, a csapadékból mintát veszünk a kristályosodás megindulásakor (64eC). Az onaotiomerek k-borkósavsó'ioak aránya (-//) 44/55%.Shoot. EXAMPLE 1 (-HH 4 '- AminoButyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3'-2H' -plidazolyl '1 g of racemic o- (4-amine: O-phenyl) -4 , 5-dibromo-5-methyl. i-3 (2H) -pírídazinnnf mixed with 50 ml of heated semi-butyl acetate and 9.75 g of t-tartaric acid in the mixture, cooled tnajd the mixture was filtered and a sample of the start of crystallization the precipitate ( ., 64 C e) The ratio of the k-onaotiomerek borkósavsó'ioak (- //) 44/55%.
(-}-ó-(4-aminö-?e»it)-4,5-dshidfö-5-meíst-3{2H)-pírtdazsBO!s g racém 6-'(4-amiao-fénii)-4,5’dibidro-5-metj|-3(2H}-pifidazinont elkeverünk 10 ml ácstonnal és 0.75 g t~borkö«avval. A keveréket a teljes oldódásig melegítjük (S4°C), majd Ö’C-ra lehűtjük. A csapadékból mintái veszünk. Az enantiomerek t-borkósavsőiaak aránya (-/A) 49/42%.(-} -? - (4-Amino-methyl) -4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H) -pyridine? rac? - 6 - ((4-aminophenyl) -4,5 Dibidro-5-methy-3 (2H} -pipidazinone was mixed with 10 ml of aceton and 0.75 g of tartaric acid. The ratio of enantiomers to t-tartaric acid (- / A) is 49/42%.
52. példa (-)-fs~(4-amsKO-feníl)-4,5-dlb5drO’5-mefil-3(2H)-pir5dazinon g racém •ő-(4-amíno-fen.il)-4,5-dihjáro-5-metri-3(2H.)-pjridaztnont elkes'erünk 44 ml acetonitrillel és 0,75 g L-bork-dsavval... A kapott keveréket felforraljuk, majd lehűtjük. .A csapadékból a kristályosodás megiodalásaker mintát veszünk.. Az enantiomerek L-borkösavsólnak. aránya 5-%) 4.3/50%.Example 52 (-) -? - (4-Amino-phenyl) -4,5-dibromo-4,5-mephyl-3 (2H) -pyridazinone g racemic- (4-aminophenyl) -4-? 5-Dihiary-5-metri-3 (2H) -pyridazone was stirred with 44 ml of acetonitrile and 0.75 g of L-boronic acid. The resulting mixture was heated to reflux and cooled. From the precipitate, a sample of crystallization recrystallization is taken. The enantiomers are L-tartaric acid. ratio 5%) 4.3 / 50%.
13. példa (-)-((4-( 1,4,5, ó-tetrabidro-d-metSI-Ó-oxo-S-pIrldazinil)- fen slj-feiárazoanj-prop-ándítHtrUExample 13 (-) - ((4- (1,4,5, δ-tetrabidro-d -methyl-ox-oxo-5-pyridazinyl) -phenyl) -phenazazan-1-propaneditrile
A 2. példa szerint előállítóit .6-(4-amí»n-fénil;);-4,5-á3hidro-5-n3et5l-3(2H)-pÍndazínons (-/% rezol válás aránya 96/4%, nátriom-nitrittel és malon-odriilsl kezelünk az :EP 383449 BI számú szabadalmi leírásban leírlak szerint. 10 g kinyert ((4-(1,4,5,é-ístrabldro-4-metil-ó-oso-o-plridazíoi}).-fenilj-hidrazonoj-propándinitrilt ((-%) rezolválás 96/4%) elkeverünk 150 ml aceíonnai, 0,9 ml vízzel, 0,2 g. aktív szénnel és 0,4 g oelllttel, A kapott keveréket I órán ál visszafoiyatás közben forraljuk, majd forrón szűrjék, a csapadékot 10 ml forró aeeíonnal mossuk, amelyet, a szűri éthez adagoltunk. A szőriedet ezután 39 percen át. visszafoiyatás közben -melegítjük, ól ml acélonitrílt iedeszti'l'tálunk a szűrletböi és a visszamaradó keveréket 0 - -S°C~ra lehűtjük. A keveréket szűrjük, lö ml hideg aceto-nnal mossuk, a kristályos terméket vákuumban SÖX'-on szárítják. A termék 99%-ban tartál mázzá a kívánt (-) enantiomert, a kihozataí 6,8 mg. A tennék lényegében tiszta, kristályos I polimorf forma.6- (4-Aminophenyl) prepared according to Example 2 ; -4,5-á3hidro-5-n3et5l-3 (2H) -pÍndazínons (- ratio /% resole becoming 96/4%, acrinathrin treated with nitrite and the malonic odriilsl. EP 383 449 BI discloses leírlak by 10 g recovered ((4- (1,4,5, diethyl-4-methyl-o-o-o-o-plridazol}) .phenyl) -hydrazono-propanedonitrile ((-%) resolution 96/4%) was stirred in 150 mL aq., water (0.9 mL), charcoal (0.2 g) and pellet (0.4 g). The resulting mixture was refluxed for 1 hour, filtered hot, and the precipitate was washed with 10 mL of hot ace, which was added to the filtered diet. The hair was then heated to reflux for 39 minutes, steel mL nitrile (0.1 mL) was added to the filtrate, and the resulting mixture was cooled to 0 to -S C. The mixture was filtered, washed with cold acetone (1 mL). The crystalline product is dried in vacuo at S0X. The product contains 99% of the desired (-) enantiomer as a glaze, yielding 6.8 mg. crystalline polymorphic form I.
14, példa (-)4(4-(1,4,5,ó-lefrahidfO^-metíl-ö-oxo-^-pindaziniD-fenílj-hidrazonol-propándiBStriiExample 14 (-) 4 - 4- (1,4,5,10-O-Frahydride-6-methyl-8-oxo-4-pindazine-D-phenyl] -hydrazonol-propanedisulfonyl
A cím szerinti terméke: a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a szárítási IOO°C‘on 5 órán át végezzük. A kapott termék tiszta, kristályos ί polimorf forma.The title product was prepared as described in Example 13 except drying at 100 ° C for 5 hours. The product obtained is a pure, crystalline polymorphic form.
15. példa (-)4(4-(1, 4,5,6-tetrahitÍro~4-taeí»l-6-oxo-3-piridsiziBil)-fenín>hjdrazonö]-prtfpánd»nitrO A cint szerinti termeket a 13. példában leírtak szerint állítjuk eíö, kivéve, hogy a szárítás:Example 15 (-) 4- (4- (1,4,5,6-Tetrahydro-4-thalyl) -6-oxo-3-pyridazilyl) -phenyl] -hydrazone] -pyridinecarboxylate except that the drying:
IztbC-on 18 órán át végezzük. A kapott termék tiszta, kristályos I polimorf forma.It is carried out at IztbC for 18 hours. The product is pure crystalline polymorph I.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100159A HU228922B1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100159A HU228922B1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU228922B1 true HU228922B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=89990224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1100159A HU228922B1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU228922B1 (en) |
-
1997
- 1997-03-27 HU HU1100159A patent/HU228922B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5277295B2 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivatives | |
| US8969558B2 (en) | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2011060213A2 (en) | Preparation of sitagliptin and salts thereof | |
| JPH06504275A (en) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propanedinitrile | |
| JP4493840B2 (en) | Levosimendan oral composition | |
| WO2011025932A2 (en) | Preparation of sitagliptin and salts thereof | |
| EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
| US11760730B2 (en) | Process for the preparation of high purity Levosimendan | |
| HU228922B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of pyridazinone derivate | |
| US7829700B2 (en) | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine | |
| JPH04182483A (en) | Optically active 1,6-naphthyridine derivative and production thereof |