HU226952B1 - Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation - Google Patents
Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU226952B1 HU226952B1 HU0402633A HUP0402633A HU226952B1 HU 226952 B1 HU226952 B1 HU 226952B1 HU 0402633 A HU0402633 A HU 0402633A HU P0402633 A HUP0402633 A HU P0402633A HU 226952 B1 HU226952 B1 HU 226952B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- microcrystalline cellulose
- solid dispersion
- colloidal
- Prior art date
Links
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims description 32
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 40
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 40
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 40
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 37
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 229940124024 weight reducing agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 propylmethyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 claims 2
- 229910021424 microcrystalline silicon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 31
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 abstract description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 58
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya hatóanyagként klopidogrel-hidro- mazó gyógyszerkészítmény (granulátum, kapszula, gén-szulfátot, kémiai nevén S-(+)-(2-klór-fenil)-2-(6,7- tabletta és filmtabletta) és eljárás a gyógyszerkészítdihidro-4/7-tieno[3,2-c7piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter- meny előállítására. hidrogén-szulfátot szilárd diszperzió formájában tartal- HU 226 952 Β1 A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the active ingredient Clopidogrel Hydrogen Pharmaceutical Formulation (Granules, Capsules, Genetic Sulfate, Chemical Name S- (+) - (2-Chlorophenyl) -2- (6,7-Tablet and Film Tablet) and Method of Pharmaceutical Dehydration. For the preparation of 4- (7-thieno [3,2-c] pyridin-5-yl) -acetic acid methyl ester. hydrogen sulphate in the form of a solid dispersion EN 226 952 Β1 Scope of description 10 pages (including 1 sheet)
Description
A találmány tárgya az (I) képlettel jellemzett klopidogrel-hidrogén-szulfát, kémiai nevén [S-(+)-(2-klór-fenil)2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-ecetsav-metilészter-hidrogén-szulfát] tartalmú szilárd gyógyszerforma. Találmányunk közelebbről olyan granulátumra, kapszulára, tablettára vagy bevont tablettára vonatkozik, amely a klopidogrel-hidrogén-szulfátot szilárd diszperziós formában tartalmazza.The present invention relates to clopidogrel hydrogen sulfate represented by the formula (I) and its chemical name [S - (+) - (2-chlorophenyl) 2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c]). pyridin-5-yl) acetic acid methyl ester hydrogen sulfate] solid dosage form. More particularly, the present invention relates to a granulate, capsule, tablet or coated tablet containing clopidogrel bisulfate in solid dispersion form.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát az artériás erekben a plakk-képződést, és így az arterioszklerózis kialakulását gátló hatású molekula. A klopidogrelt hidrogénszulfát- (biszulfát) só formájában alkalmazzák. A klopidogrel-hidrogén-szulfát tapasztalati képlete C16H16CIO2S*H2SO4. Az anyag finom fehér vagy majdnem fehér por, amely vízben semleges pH-érték mellett gyakorlatilag oldhatatlan, de jól oldódik, ha a pH-érték savas. Jól oldódik továbbá metanolban, oldódik etanolban, és rosszul oldódik éterben. A klopidogrel-hidrogén-szulfát több kristályos polimorf formáján kívül az amorf módosulata is ismert.Clopidogrel hydrogen sulfate is a molecule that inhibits plaque formation in arterial blood vessels and thus the development of arteriosclerosis. Clopidogrel is used as the bisulfate bisulfate salt. The empirical formula for clopidogrel hydrogen sulfate is C 16 H 16 C 10 2 S * H2SO 4 . The substance is a fine white to off-white powder which is practically insoluble in water at neutral pH, but freely soluble when acidic. It is also very soluble in methanol, soluble in ethanol and poorly soluble in ether. In addition to several crystalline polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate, the amorphous form is also known.
Az EP 281459 számú szabadalmi leírás ismerteti a klopidogrel-hidrogén-szulfát I polimorf módosulatát, a WO 99/65915 nemzetközi közzétételi irata klopidogrelhidrogén-szulfát I és II polimorf módosulatát, míg a WO 03/051362 számú nemzetközi közzétételi irat a klopidogrel-hidrogén-szulfát III, IV, V és VI polimorf módosulatát, illetve az amorf formát írja le. A különböző polimorfok és az amorf forma különböző termikus sajátságokkal -olvadásponttal, differenciál kalorimetrikus (DSC) és termogravimetrikus (TG, DTG) jellemzőkkel -, különböző röntgendiffrakciós, illetve különböző infravörös spektrofotometriás jellemzőkkel rendelkeznek, és ezekkel a módszerekkel egymástól jól megkülönböztethetőek.EP 281459 discloses polymorphic form I of clopidogrel bisulfate, polymorphs I and II of clopidogrel hydrogen sulfate in WO 99/65915 and clopidogrel bisulfate in WO 03/051362. It describes polymorphic forms III, IV, V and VI and the amorphous form. The different polymorphs and amorphous form have different thermal properties, melting point, differential calorimetric (DSC) and thermogravimetric (TG, DTG), different X-ray diffraction and different infrared spectrophotometric characteristics, and they can be distinguished from each other.
Az amorf forma és a különböző polimorf módosulatok a gyártástechnológiailag fontos tulajdonságaikban is jelentősen különbözhetnek. így oldhatóságuk, a porok gördülékenysége, illetve préselhetőségük is jelentősen különbözhet, amit a szilárd gyógyszerforma kialakítása során feltétlenül figyelembe kell venni.The amorphous form and the various polymorphic forms may also differ significantly in their technologically important properties. Thus, their solubility, fluidity of the powders, and compressibility may vary considerably, which must be taken into account in the formulation of the solid dosage form.
A különböző polimorf módosulatok, illetve az amorf forma további igen fontos jellemzője - mint ezt fent említettük - a vizes közegben való oldódás sebessége. A gyógyszer bevételét követően a hatóanyag szervezeten belüli oldódási sebessége ugyanis a terápiás hatást is befolyásolhatja, mivel a lassú oldódási sebesség korlátozhatja az orálisan adagolt hatóanyag felszívódási sebességét. A polimorf módosulatok közül rendszerint az energetikailag labilisabb formák oldódási sebessége a gyorsabb, illetve az energetikailag leglabilisabb, amorf forma oldódási sebessége a leggyorsabb. A hatóanyag gyógyszerformából való oldódási sebességét a polimorfiáján túlmenően természetesen a készítmény összetétele, illetve a préselés és a tárolás során bekövetkező változások is befolyásolják.Another very important feature of the various polymorphic modifications and the amorphous form, as mentioned above, is the rate of dissolution in the aqueous medium. After ingestion of the drug, the rate of dissolution of the active substance in the body may also affect the therapeutic effect, since the slow rate of dissolution may limit the rate of absorption of the orally administered active ingredient. Of the polymorphic modifications, the dissolution rate of the most energetically labile forms is usually faster, and that of the most energetically labile amorphous form is the fastest. In addition to the polymorph, the rate of dissolution of the active ingredient from the dosage form is, of course, also influenced by changes in the composition of the composition and also during compression and storage.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát egyik szokásos dózisformája a tabletta, amelyet adott esetben bevonattal is ellátnak. A tabletták előállítására a gyógyszeriparban több eljárás is ismert. A legegyszerűbb eljárás a hatóanyag és egyéb segédanyagok porkeverékének préselése. Ez azonban sok esetben a hatóanyag fizikai, esetleg kémiai tulajdonságai miatt nem járható, a megfelelő minőségű tabletta így nem állítható elő. Szokásos eljárás, hogy a hatóanyagot granulálják, ezáltal nagyobb szemcseméretű és jól kezelhető szemcsehalmazt kapnak, amelyet azután tablettává préselnek, szükség esetén bevonnak. A granulátumok azonban nemcsak a tabletta-előállításnál, hanem a kapszulák előállításánál előnyösen használhatóak. Egyenletesebb folyási tulajdonságukkal és a keverék szétfajtázódásának megakadályozásával, a préselhetőség javításával a kapszulatöltés és a tablettapréselés folyamatát könnyen tervezhetővé és reprodukálhatóbbá teszi.One common dosage form of clopidogrel hydrogen sulfate is a tablet, optionally coated. There are several methods known in the pharmaceutical industry for preparing tablets. The simplest procedure is to press a powder mixture of the active ingredient and other excipients. However, in many cases this is not possible due to the physical or chemical properties of the active ingredient and thus the preparation of an appropriate quality tablet. Conventionally, the active ingredient is granulated to give a larger particle size and a manageable particle size, which is then compressed into tablets, where necessary coated. However, the granules are useful not only in the manufacture of tablets but also in the manufacture of capsules. By making their flow properties more uniform and preventing the mixture from segregating, improving compressibility, the process of capsule filling and tablet compression is easily planned and reproducible.
A szilárd dózisformák esetén a hatóanyag-stabilitás mellett nagy jelentősége van a tárolás során annak is, hogy a hatóanyagnak a készítményből történő kioldódásának sebessége ne változzék lényegesen a tárolás időszaka alatt.In the case of solid dosage forms, besides the stability of the active ingredient, it is of great importance during storage that the rate of dissolution of the active ingredient from the composition does not change significantly during the storage period.
A kémiai stabilitás az adott hatóanyag tulajdonságaitól és a készítmény felépítésétől, a felhasznált segédanyagoktól, az előállítási technológiától és a tárolási körülményektől függ. A kioldódási sebesség változása a kristályszerkezet változásától és a készítmény fizikai szerkezetének változásától függhet.Chemical stability depends on the properties of the active ingredient and the composition of the formulation, the excipients used, the manufacturing technology and the storage conditions. The change in dissolution rate may depend on the change in crystal structure and the physical structure of the formulation.
A klopidogrel-hidrogén-szulfátot jelenleg PLAVIX filmtabletta formájában forgalmazzák, amely 97,9 mg klopidogrel-hidrogén-szulfátot tartalmaz, ami megfelel 75 mg klopidogrelbázisnak. A készítmény inért segédanyagként mannitot, hidroxi-propil-cellulózt, polietilénglikolt, mikrokristályos cellulózt, hidrogénezett ricinusolajat, laktózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, triacetint, karnaubaviaszt, titán-dioxidot és vas-oxid-pigmenteket tartalmaz.Clopidogrel bisulfate is currently marketed as PLAVIX film-coated tablets containing 97.9 mg clopidogrel bisulfate corresponding to 75 mg clopidogrel base. The formulation contains mannitol, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, microcrystalline cellulose, hydrogenated castor oil, lactose, hydroxypropylmethylcellulose, triacetin, carnauba wax, titanium dioxide and iron oxide pigments as inert excipients.
A készítményben - röntgendiffrakciós vizsgálatok alapján - a klopidogrel I és II polimorf módosulata egyaránt előfordul.Both polymorphs I and II of clopidogrel are present in the preparation, based on X-ray diffraction studies.
A PLAVIX készítmények összetétele, az abban lévő klopidogrel-hidrogén-szulfát kristálymódosulata nem tekinthető optimálisnak, mivel tapasztalataink szerint a PLAVIX filmtablettákból a hatóanyag kioldódási sebessége a tárolás során jelentősen lecsökken. Ennek igazolására több kereskedelmi forgalomból beszerzett PLAVIX tabletta (gyártási száma: TL229, TL432, TL479) kioldódási adatait mutatjuk be az 1. táblázatban a vásárlás után, illetve a gyógyszeriparban napjainkban szokásosan alkalmazott gyorsított stabilitásvizsgálati tárolást követően.The composition of the PLAVIX formulations, the crystalline modification of clopidogrel bisulfate contained therein, is not considered optimal, as it has been found that the release rate of PLAVIX film-coated tablets significantly decreases during storage. To confirm this, the dissolution data of several commercially available PLAVIX tablets (Serial No. TL229, TL432, TL479) are shown in Table 1 after purchase and after the accelerated stability test storage commonly used in the pharmaceutical industry today.
1. táblázatTable 1
PLAVIX filmtabletták kioldódásaDissolution of PLAVIX film-coated tablets
HU 226 952 Β1HU 226 952 Β1
A táblázat adatai alapján tehát szükség lenne olyan klopidogrel-hidrogén-szulfát-tartalmú tabletta kifejlesztésére, amelyből a hatóanyag kioldódási sebessége nagy, és a tárolást követően sem csökken le.Thus, based on the data in the table, it would be desirable to develop a tablet containing clopidogrel bisulfate which has a high dissolution rate and does not decrease after storage.
Az egyik lehetőség az, hogy a hatóanyag fent említett kristályformái közül kiválasztjuk azt, amelynek használatával biztosítható a kívánt hatás.One possibility is to select one of the above-mentioned crystalline forms of the active ingredient which provides the desired effect.
A hatóanyag kioldódási sebességének növelésére a technika állása szerint az amorf forma alkalmazása lehet az egyik megoldás. A klopidogrel-hidrogén-szulfát amorf formájának előállítását és fizikai-kémiai sajátságait a WO 03/051362 számú nemzetközi közzétételi irat ismerteti. A leírásban azonban nem közölnek információt az amorf forma stabilitásáról, illetve az amorf formával esetlegesen előállított szilárd gyógyszerformában az amorf klopidogrel-hidrogén-szulfát stabilitásáról. Ez különösen azért lenne fontos, mivel a szakember előtt jól ismert, hogy az amorf forma, mint a különböző polimorf formák közül az energetikailag leglabilisabb forma, a tárolás során hajlamos energetikailag kedvezőbb kristálymódosulatú formává átalakulni. Ez a változás pedig a kezdetben gyors kioldódási sebesség lelassulásához vezethet.The use of the amorphous form according to the state of the art may be one solution to increase the dissolution rate of the active ingredient. The preparation and physico-chemical properties of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate are described in WO 03/051362. However, the description does not disclose information about the stability of the amorphous form or the stability of the amorphous clopidogrel hydrogen sulfate in the solid dosage form that may be prepared with the amorphous form. This is particularly important since it is well known to those skilled in the art that amorphous form, as the most energetically labile form of the various polymorphic forms, tends to convert into an energetically more favorable crystalline form during storage. This change may lead to a slowdown of the initially rapid release rate.
Nem elegendő azonban, hogy a tabletta a készítésekor a legmegfelelőbb kristályformában lévő hatóanyagot tartalmazza. A készítményben ennek meg kell maradnia a tárolás egész ideje alatt. Emellett a tabletta kioldódási tulajdonságai más okból, például a segédanyagok egymás közötti, vagy a hatóanyaggal keletkező kölcsönhatások során sem változhatnak meg.However, it is not sufficient for the tablet to contain the active ingredient in the most suitable crystalline form at the time of preparation. This should remain in the product throughout storage. In addition, the dissolution properties of the tablet cannot be altered for other reasons, such as interactions between excipients or interactions with the active ingredient.
A gyógyszerkészítmények kioldódási sebességének stabilizálására a technika állása szerint a szilárd diszperziók alkalmazása megoldást nyújthat. A szilárd diszperzió vagy szilárd halmazállapotú diszperzió fogalma egy vagy több hatóanyag szilárd halmazállapotú, inért vivőanyagban vagy mátrixban való diszperzióját jelenti, amelyet olvasztásos (fúziós) vagy oldószeres, illetve olvasztásos-oldószeres eljárással állítanak elő. A hatóanyag vagy hatóanyagok és a szilárd hígítóanyagok mechanikus keveréssel előállított diszperziói nem tartoznak ebbe a fogalomba (W. L. Chiou, S Riegelman: Pharmaceutical Application of Solids Dispersion Systems, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281-1301, 1971).The use of solid dispersions in the state of the art can provide a solution for stabilizing the dissolution rate of pharmaceutical compositions. The term solid dispersion or solid dispersion refers to a dispersion of one or more active ingredients in a solid, inert carrier or matrix which is prepared by melting (fusion) or solvent or melt-solvent process. Dispersions of the active ingredient or agents and solid diluents by mechanical mixing are not included (W. L. Chiou, S. Riegelman, Pharmaceutical Application of Solids Dispersion Systems, 60, 1281-1301, 1971).
Az irodalomban sok hatóanyag esetében ismert, hogy a várhatóan legjobb oldhatósági tulajdonsággal rendelkező amorf forma stabil a hatóanyag poli(vinilpirrolidon)-nal képzett szilárd diszperziójában. Takahiro és munkatársai (Pharm. Research, vol. 16 No. 11, 1999 1722-1728. oldal) az indomethacin amorf formájának és az amorf forma poli(vinil-pirrolidon)-nal képzett szilárd diszperzióját állították elő. Megfigyeléseink szerint azonban a poli(vinil-pirrolidon) a klopidogrelhidrogén-szulfát esetében nem alkalmazható. Az ilyen diszperziókból ugyan a hatóanyag gyorsan kioldódott, de a szilárd diszperziók néhány napos állás után elszíneződtek, a hatóanyag bomlása következett be, ezért ezek a szilárd diszperziók gyógyszerkészítmények előállítására nem alkalmasak.For many drugs, it is known in the literature that the amorphous form with the expected best solubility property is stable in a solid dispersion of the drug with polyvinylpyrrolidone. Takahiro et al., Pharm. Research, vol. 16 No. 11, 1999, pages 1722-1728, prepared a solid dispersion of the amorphous form of indomethacin and the amorphous form with polyvinylpyrrolidone. However, it has been observed that polyvinylpyrrolidone is not applicable to clopidogrel hydrogen sulfate. Although the active ingredient was rapidly dissolved from such dispersions, the solid dispersions were discolored after standing for a few days, causing the active ingredient to decompose, and therefore these solid dispersions are not suitable for the preparation of pharmaceuticals.
A szilárd diszperziók előállításának egy másik lehetősége a hatóanyagnak nagy felületű szilárd anyagon való adszorbeáltatása.Another possibility for preparing solid dispersions is to adsorb the active ingredient on a large surface area solid.
Nagy felületű szilárd anyagként az irodalom szerint többek között mikronizált polivinil-polipirrolidon használható fel. Imaizumi és munkatársai [Chem Pharm Bull 31(7), 2510-12 (1983)] az indomethacin amorf formájának és az amorf forma polivinil-polipirrolidonnal képzett szilárd diszperziójának stabilitását hasonlítják össze. Eredményeikből kiderül, hogy az amúgy metastabilis amorf indomethacin hosszú időn át amorf formában marad. Mikronizált polivinil-polipirrolidon felhasználásával készült szilárd diszperziók úgy állíthatóak elő, hogy a hatóanyagot metanolban vagy 96%-os etanolban oldjuk, a szilárd hordozót az oldatban szuszpendáljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így nyert szilárd diszperziókban az amorf klopidogrel-hidrogén-szulfát krisztallográfiai stabilitása azonban nem megfelelő. Az amorf forma 2 hét tárolás után részben kristályos II polimorffá alakul át, illetve a szilárd diszperziók néhány napos állás után elszíneződnek, a hatóanyag bomlása következik be, ezért ezek a szilárd diszperziók gyógyszerkészítmények előállítására nem alkalmasak.Micronized polyvinylpolypyrrolidone has been used in the literature as a large surface solid. Imaizumi et al., Chem Pharm Bull 31 (7), 2510-12 (1983) compare the stability of an amorphous form of indomethacin with a solid dispersion of the amorphous form with polyvinylpolypyrrolidone. Their results indicate that the otherwise metastable amorphous indomethacin remains in amorphous form for a long time. Solid dispersions using micronized polyvinylpolypyrrolidone can be prepared by dissolving the active ingredient in methanol or 96% ethanol, suspending the solid support in solution, and evaporating the solvent. However, the crystallographic stability of amorphous clopidogrel hydrogen sulfate in the solid dispersions thus obtained is not satisfactory. After storage for 2 weeks, the amorphous form is partially converted to crystalline polymorph II, and the solid dispersions are discolored after standing for a few days and the active ingredient is disintegrated and is therefore unsuitable for the preparation of pharmaceuticals.
Szilárd anyagként különböző típusú nagy felületű szilícium-dioxidot is használnak az irodalom szerint. Erre találunk példákat H. Nakagami [Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2417-2421 (1991)], valamint F. A. Ismail és munkatársainak [Acta Pharm. 46 (1996) 229-238] cikkében. Mindkét esetben szilícium-dioxidot alkalmaznak a szilárd diszperzió egyik komponenseként, és a kialakult szilárd diszperzió szerkezetét különböző spektroszkópiai, kalorimetriás és elektronmikroszkópos vizsgálatnak vetik alá. Összehasonlítják a kapott szilárd diszperziók, illetve adott esetben az abból készült tabletták kioldódási viszonyait. Egyik helyen sem találunk adatokat a kapott szilárd diszperziók tárolási stabilitásáról. A diszperziók előállítására az olvadékgranulálás módszerét használták, a hatóanyag olvadékában keverték el a megfelelő szilícium-dioxidot.Various types of high surface silica are also used as solids in the literature. Examples are H. Nakagami, Chem. Pharm. Bull. 39 (9) 2417-2421 (1991)] and F. A. Ismail et al., Acta Pharm. 46 (1996) 229-238]. In both cases, silica is used as a component of the solid dispersion and the structure of the solid dispersion formed is subjected to various spectroscopic, calorimetric and electron microscopic examinations. The dissolution conditions of the resulting solid dispersions and, where appropriate, tablets thereof are compared. No data are available on the storage stability of the resulting solid dispersions. The dispersions were prepared using the melt granulation method and the appropriate silica was mixed in the melt of the active ingredient.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát esetében az olvadékgranulálás nem előnyös, hiszen ez a készítmény jelentős hőstabilitását igényli. így az előzőekben leírtakhoz hasonlóan oldószeres eljárással készíthetünk szilárd diszperziót úgy, hogy a hatóanyagot metanolban vagy 96%-os etanolban oldjuk, a szilárd hordozót az oldatban szuszpendáljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd diszperziókban az amorf klopidogrel-hidrogén-szulfát krisztallográfiai stabilitása azonban nem megfelelő. Az amorf forma 2 hét tárolás után részben kristályos II polimorffá alakult át.In the case of clopidogrel bisulfate, melt granulation is not preferred as it requires significant heat stability. Thus, as described above, a solid dispersion can be prepared by dissolving the active ingredient in methanol or 96% ethanol, suspending the solid support in solution, and then evaporating the solvent. However, the crystallographic stability of amorphous clopidogrel bisulfate in the solid dispersions obtained is not satisfactory. The amorphous form was converted to partially crystalline polymorph II after 2 weeks of storage.
A hordozóra felvitt amorf klopidogrel-hidrogén-szulfát esetén a stabil polimorf II formává alakulása a szakember számára nem meglepő. A metastabilis amorf forma és a kevésbé stabil polimorf formák más anyagok esetén is megfelelő körülmények között stabilabb polimorf formává alakulhatnak.The conversion of stable amorphous Form II polymorphic clopidogrel hydrogen sulfate to the carrier is not surprising to those skilled in the art. The metastable amorphous form and the less stable polymorphic forms may also, under appropriate conditions, convert to other stable polymorphs.
Tekintettel arra, hogy az ismert és az irodalmi analógiák alapján előállított termékek nem feleltek meg a szigorú gyógyszeripari követelményeknek, felvetődöttConsidering that known and literary analogue products did not meet the stringent pharmaceutical requirements,
HU 226 952 Β1 olyan új megoldás iránti igény, amelyben a kompozíció a lehető legjobb oldékonyságú, lehetőleg amorf formában lévő, kémiailag stabil hatóanyagot tartalmaz, és a kezdeti jó kioldódási tulajdonsága a tárolás során sem változik meg jelentősen.There is a need for a novel solution in which the composition contains a chemically stable active ingredient in the best possible solubility, preferably in amorphous form, and the initial good dissolution property does not change significantly during storage.
Ezt a célt jelen találmányunkkal az alábbiak szerint oldjuk meg.This object is solved by the present invention as follows.
Találmányunk tárgya tehát klopidogrel-hidrogénszulfát hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyszerforma, amely a klopidogrel-hidrogén-szulfát hatóanyagot mikrokristályos cellulózzal és kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxiddal készült szilárd diszperzió formájában tartalmazza.The present invention thus relates to a solid dosage form containing the active ingredient clopidogrel bisulfate, which comprises the active ingredient clopidogrel bisulfate in solid dispersion with microcrystalline cellulose and colloidal or micronized silica.
Közelebbről szilárd diszperziót tartalmazó szilárd gyógyszerforma külső megjelenése tabletta, kapszula, adott esetben bevont tabletta.In particular, the solid dosage form containing the solid dispersion has the appearance of a tablet, capsule, optionally coated tablet.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a klopidogrel-hidrogén-szulfát kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxiddal készült szilárd diszperziójának krisztallográfiai és kémiai stabilitását megfelelően kiválasztott további segédanyag hozzáadásával mind kémiai, mind krisztallográfiai szempontból stabilizálni lehet. Másként fogalmazva, meglepő módon azt találtuk, hogy a klopidogrel-hidrogén-szulfát kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxiddal és mikrokristályos cellulózzal készült háromkomponensű szilárd diszperziójában az amorf módosulatú klopidogrel-hidrogén-szulfát mind kémiai, mind krisztallográfiai szempontból stabil, hosszú időn át változatlan.Surprisingly, our studies have found that the crystallographic and chemical stability of a solid dispersion of clopidogrel bisulfate in colloidal or micronized silica can be stabilized by addition of appropriately selected additional excipients, both chemically and crystallographically. In other words, it has surprisingly been found that clopidogrel bisulfate, in a ternary solid dispersion of colloidal or micronized silica and microcrystalline cellulose, exhibits amorphous modification of clopidogrel bisulfate both chemically and crystallographically stable over time.
Ez annál is inkább meglepő, mert a mikrokristályos cellulóz tapasztalataink szerint önmagában nem alkalmas stabil klopidogrel-hidrogén-szulfát szilárd diszperzió előállítására, és kristályos volta elősegíthetné a hatóanyag valamilyen alacsonyabb energiaszintű kristályos polimorf formájának kialakulását.This is all the more surprising since, in our experience, microcrystalline cellulose alone is not capable of producing a solid dispersion of clopidogrel bisulfate solid, and its crystalline nature could facilitate the formation of a lower energy crystalline polymorphic form.
Az ezekből a komponensekből készített granulátumok, mind a tablettázás, mind a kapszulába töltés után, hosszú időn keresztül, a tárolás körülményei között közel változatlan kioldódási tulajdonságot mutatnak, és kémiai stabilitásuk is megfelel a legszigorúbb gyógyszerkönyvi követelményeknek.Granules made from these components, after both tabletting and filling into capsules, exhibit near-unchanged dissolution property under long-term storage conditions and also meet the stringent chemical requirements for chemical stability.
A szilárd diszperzió fogalma vagy szilárd halmazállapotú diszperzió fogalma a fent idézett irodalomból ismert, egy vagy több hatóanyag szilárd halmazállapotú inért vivőanyagban vagy mátrixban való diszperzióját jelenti, amelyet olvasztásos (fúziós) vagy oldószeres, illetve olvasztásos-oldószeres eljárással állítottak elő.The term "solid dispersion" or "solid dispersion" refers to a dispersion of one or more active ingredients in a solid inert carrier or matrix, as is known in the art cited above, prepared by melting (fusion) or solvent or melt-solvent process.
Találmányunk leírásában szilárd diszperzión a klopidogrel-hidrogén-szulfát hatóanyag mikrokristályos cellulózzal és kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxiddal készült szilárd diszperzióját értjük.As used herein, a solid dispersion is a solid dispersion of the active ingredient clopidogrel bisulfate in microcrystalline cellulose and colloidal or micronized silica.
Találmányunk szerint a szilárd gyógyszerformában a szilárd diszperzió 20-40 tömeg%, előnyösen 25-35 tömeg% klopidogrel-hidrogén-szulfátot, 30-75 tömeg%, előnyösen 55-65 tömeg% mikrokristályos cellulózt és 5-50 tömeg%, előnyösen 10-15 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot tartalmaz.According to the present invention, the solid dispersion in the solid dosage form is 20-40% by weight, preferably 25-35% by weight of clopidogrel bisulfate, 30-75% by weight, preferably 55-65% by weight microcrystalline cellulose and 5-50% by weight, preferably 10- Contains 15% by weight of colloidal or micronized silica.
A találmány szerinti szilárd gyógyszerforma adott esetben a gyógyszergyártásban használt segédanyagokat, valamint kívánt esetben bevonatot tartalmazhat.The solid dosage form of the invention may optionally contain auxiliaries for pharmaceutical manufacture and, if desired, a coating.
A találmány szerinti tabletta a tabletta tömegére számolt 75-95 tömeg% - fentiekben leírt - szilárd diszperziót, 3-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, 0,5-5 tömeg% súrlódást csökkentő anyagot, adott esetben a tabletta tömegére számított 2-5 tömeg% vízben oldódó filmbevonatot tartalmaz.The tablet according to the invention comprises 75-95% by weight of the solid dispersion described above, 3-20% by weight of disintegrant, 0.5-5% by weight of the tablet, optionally 2-5% by weight of the tablet. Contains% water-soluble film coating.
A tabletta legelőnyösebb kiviteli módja szerint szilárd diszperzióként a tabletta tömegére számolt 15-40 tömeg% klopidogrel-hidrogén-szulfátot, 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot, szétesést elősegítő anyagként 3-20 tömeg% crospovidont, súrlódást csökkentő anyagként 0,5-5 tömeg% hidrogénezett ricinusolajat, és 2-5 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó bevonatot tartalmaz.In a most preferred embodiment of the tablet, 15-40% by weight of clopidogrel bisulfate, 20-70% by weight microcrystalline cellulose, 4-40% by weight colloidal or micronized silica as a solid dispersion as a disintegrant. Crospovidone, a coating containing from 0.5 to 5% by weight hydrogenated castor oil as a friction reducing agent and from 2 to 5% by weight of hydroxypropyl methylcellulose.
A találmány szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulatöltet 50-100 tömeg% szilárd diszperziót, és adott esetben szétesést elősegítő anyagot, súrlódást csökkentő anyagot tartalmaz.The capsule according to the invention is characterized in that the capsule filling contains 50-100% by weight of a solid dispersion and optionally a disintegrant, a friction reducing agent.
Közelebbről a találmányunk szerinti kapszula a töltetére számítva 50-100 tömeg%, előnyösen 50-95 tömeg0/;), előnyösebben 75-95 tömeg% szilárd diszperziót, 3-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 0,5-5 tömeg% súrlódást csökkentő anyagot tartalmaz.More specifically, the capsule of the present invention can tethered to the 50 to 100% by weight, preferably 50 to 95 parts by weight 0 /;), more preferably 75-95% by weight of solid dispersion, 3-20% by weight a disintegrating agent and 0.5 to 5% by weight of friction contains reducing agent.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás klopidogrelhidrogén-szulfátot tartalmazó szilárd diszperzió előállítására úgy, hogy a klopidogrel-hidrogén-szulfátot alkalmas szerves oldószerben, előnyösen alacsony szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkoholokban, legelőnyösebben metanolban, etanolban vagy ezek keverékében oldjuk,It is a further object of the present invention to provide a solid dispersion containing clopidogrel hydrogen sulfate by dissolving the clopidogrel hydrogen sulfate in a suitable organic solvent, preferably lower straight or branched chain alcohols, most preferably methanol, ethanol or mixtures thereof,
a) az oldatban kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot szuszpendálunk, a szuszpenziót mikrokristályos cellulózra visszük fel, és az oldószert elpárologtatjuk, vagy(a) suspending colloidal or micronized silica in the solution, applying the suspension to microcrystalline cellulose and evaporating the solvent, or
b) az oldatban kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot és mikrokristályos cellulózt szuszpendálunk, és az oldószert elpárologtatjuk.b) suspending colloidal or micronized silica and microcrystalline cellulose in the solution and evaporating the solvent.
A fentiek szerint előállított klopidogrel-hidrogénszulfátot tartalmazó szilárd diszperzióhoz a tabletta- és kapszulagyártásban alkalmazott további segédanyagokat (szétesést elősegítő, dezintegráns anyagot, súrlódást csökkentő, lubrikáns anyagot) hozzákeverve, a homogenizátum tablettázható vagy kapszulázható. A tablettákat kívánt esetben a szokásos filmbevonó segédanyagok felhasználásával filmbevonattal is elláthatjuk. Tablettázási, kapszulázási segédanyagként a gyógyszerkönyvekben feltüntetett anyagok bármelyike használható. Az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve (USP 23, 1995, 2206. oldal) például tablettaszétesést elősegítő anyagként többek közt a Croscarmellose Sodium (nátrium-karboxi-metil-cellulóz), a Crospovidone [térhálósított poli(vinil-pirrolidon)], a Sodium Starch Glycolate (nátrium-karboxi-metil-keményítő) és a keményítőféleségek alkalmazását, súrlódást csökkentő anyagként többek közt a kalcium- és magnéziumsztearát, a gliceril-behenát, a sztearinsav, a talkum és a hidrogénezett növényi olajok alkalmazását tünteti fel. Szétesést elősegítő anyagként a Japán Gyógyszerkönyvben hivatalos alacsony helyettesítésű hidroxi4By adding to the solid dispersion containing clopidogrel hydrogen sulfate prepared as described above, additional excipients (disintegrant, disintegrant, anti-friction, lubricant) used in tablet and capsule manufacturing are added, the homogenate can be tabletted or encapsulated. If desired, the tablets may be film-coated using conventional film-coating excipients. Any of the substances listed in the pharmacopoeia may be used as tabletting or encapsulating aids. For example, Croscarmellose Sodium (Sodium Carboxymethyl Cellulose), Crospovidone (Cross-linked Polyvinyl Pyrrolidone), Sodium Starch Glycolate (USP 23, 1995, p. 2206) are examples of tablet disintegrants. sodium carboxymethyl starch) and starches, and include friction reducing agents such as calcium and magnesium stearate, glyceryl behenate, stearic acid, talc and hydrogenated vegetable oils. As a disintegrant, it is the official low substituted hydroxy4 in the Japanese Pharmacopoeia
HU 226 952 Β1 propil-cellulóz (low substitued hydroxypropyl cellulose,EN 226 952 Β1 Low substituted substituted hydroxypropyl cellulose
1- HPC) is alkalmazható.1- HPC) may also be used.
Ezek közül az anyagok közül a klopidogrel-hidrogén-szulfátot szilárd diszperzió formájában tartalmazó tabletták esetén szétesést elősegítő anyagként különösen jól alkalmazható a crospovidon, a súrlódást csökkentő anyagok közül pedig a hidrogénezett ricinusolaj.Crospovidone is a particularly suitable disintegrant for tablets containing clopidogrel hydrogen sulfate as a solid dispersion, and hydrogenated castor oil is an anti-friction agent.
A tabletták bevonására filmképző anyagként elsősorban a hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazható, mivel ebben az esetben a film oldódási sebessége gyors, és nem akadályozza a hatóanyag kioldódását. A filmbevonáshoz a bevonószuszpenziót a szükséges komponensek (filmképző, lágyítószer, pigmentanyag) oldásával/szuszpendálásával magunk is előállíthatjuk, de előre elkészített komplett bevonórendszereket (például Opadry, Sepifilm, Aquapolish) is alkalmazhatunk.Hydroxypropylmethylcellulose is the preferred film-forming agent for coating the tablets, since the dissolution rate of the film is rapid and does not impede the dissolution of the active ingredient. The coating slurry can be prepared by dissolving / suspending the necessary components (film-forming agent, plasticizer, pigment material) for film coating, or it is also possible to use ready-made complete coating systems (e.g. Opadry, Sepifilm, Aquapolish).
Találmányunk szerinti eljárással tablettát is előállíthatunk. Ebben az esetben a tabletta tömegére számolt 15—40 tömeg% klopidogrel-hidrogén-szulfátot alkalmas szerves oldószerben, előnyösen alacsony szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkoholokban, legelőnyösebben metanolban, etanolban vagy ezek keverékében oldjuk,The present invention also provides a tablet. In this case, 15 to 40% by weight of the tablet of clopidogrel hydrogen sulfate is dissolved in a suitable organic solvent, preferably lower straight or branched chain alcohols, most preferably methanol, ethanol or a mixture thereof,
a) az oldatban 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot szuszpendálunk, és a szuszpenziót 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózra felvisszük, vagy(a) suspending 4-40% by weight of colloidal or micronized silica in the solution and applying the suspension to 20-70% by weight of microcrystalline cellulose, or
b) az oldatban 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot és 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózt szuszpendálunk, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott szilárd diszperzióhoz 3-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, adott esetben 0,5-5 tömeg% súrlódást csökkentő anyagot adunk, a keveréket homogenizáljuk, és tablettákká préseljük, a kapott tablettát szükség eseténb) 4-40% by weight of colloidal or micronized silica and 20-70% by weight of microcrystalline cellulose are suspended in the solution, the solvent is evaporated to give a solid dispersion of 3-20% by weight, optionally 0.5-5% by weight. % friction reducing agent is added, the mixture is homogenized and compressed into tablets, the resulting tablet if necessary
2- 5 tömeg% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.2 to 5% by weight of a water-soluble film coating.
Különösen előnyösen járunk el, ha a tablettát úgy állítjuk elő, hogy a tabletta tömegére számolt 15-40 tömeg% klopidogrel-hidrogén-szulfátot, a klopidogrelhidrogén-szulfát tömegére számított 3-10-szeres tömegű, előnyösen 4-8-szoros tömegű, legelőnyösebben 4-6-szoros tömegű, metanolban vagy etanolban oldjuk, az oldatban a tabletta tömegére számolt 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot szuszpendálunk, és a szuszpenziót a tabletta tömegére számolt 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózra felvisszük, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott szilárd diszperziót, a tabletta tömegére számoltIt is particularly advantageous to prepare the tablet by 15 to 40% by weight of clopidogrel bisulfate, by weight from 3 to 10 times by weight, preferably from 4 to 8 times by weight with clopidogrel hydrogen sulfate, most preferably from 4 to 8 times by weight. Dissolve 4-6 fold in methanol or ethanol, suspend in the solution 4-40% by weight of colloidal or micronized silica, based on the weight of the tablet, and transfer the suspension to 20-70% by weight of microcrystalline cellulose per tablet, and evaporate the solvent. based on the weight of the tablet
3- 20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, a tabletta tömegére számolt 0,5-5 tömeg% súrlódást csökkentő anyagot adunk hozzá, a keveréket homogenizáljuk, és tablettákká préseljük, az így kapott tablettát 2-5 tömeg% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.3 to 20% by weight of disintegrant, 0.5 to 5% by weight of the tablet based on friction reducing agent, the mixture is homogenized and compressed into tablets, and the resulting tablet is coated with 2-5% by weight of a water-soluble film coating.
Találmányunk másik kiviteli módja szerint klopidogrel-hidrogén-szulfátot tartalmazó kapszulát állíthatunk elő úgy, hogy a kapszula tömegére számolt 15-40 tömeg% klopidogrel-hidrogén-szulfátot alkalmas szerves oldószerben, előnyösen alacsony szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkoholokban, legelőnyösebben metanolban, etanolban vagy ezek keverékében oldjuk,In another embodiment of the present invention, a capsule containing clopidogrel bisulfate may be prepared so that 15 to 40% by weight of clopidogrel bisulfate, per weight of the capsule, is suitable in an organic solvent, preferably lower straight or branched alcohols, most preferably methanol or methanol. in a mixture,
a) az oldatban a kapszula tömegére számolt 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot szuszpendálunk, és a szuszpenziót a kapszula tömegére számolt 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózra felvisszük, vagy(a) suspending between 4% and 40% by weight of the colloidal or micronized silica in the solution, and applying the suspension to 20 to 70% by weight of the microcrystalline cellulose on the weight of the capsule, or
b) az oldatban a kapszula tömegére számolt 4-40 tömeg% kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidot és a kapszula tömegére számolt 20-70 tömeg% mikrokristályos cellulózt szuszpendálunk, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott szilárd diszperzióhoz a kapszula tömegére számolt 3-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, adott esetben a kapszula tömegére számolt 0,5-5 tömeg% súrlódást csökkentő anyagot adunk, és kapszulába töltjük.b) 4-40% by weight of colloidal or micronized silica and 20-70% by weight of microcrystalline cellulose by weight of the capsule are suspended in the solution and the solvent is evaporated to give a solid dispersion of 3 to 20% by weight of the capsule. a disintegrant, optionally 0.5-5% by weight of the capsule weight reducing agent, is added and filled into the capsule.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát szilárd diszperziójának előállítására bármely, a gyógyszerkészítésben alkalmazható mikrokristályos cellulózféleség megfelelő, a mikrokristályos cellulózok szemcseméretétől, térfogattömegétől, nedvességtartalmától függetlenül. A klopidogrel-hidrogén-szulfát szilárd diszperziójának előállítására különösen előnyösek a tabletta vagy kapszula készítésére általánosan alkalmazott, 50-100 pm szemcsemérettel jellemzett mikrokristályos cellulózféleségek, például az 50 pm szemcsemérettel jellemzett Avicel PH 101, vagy 100 pm szemcsemérettel jellemzett Avicel PH 102, melyek közül legelőnyösebben a 100 pm szemcsemérettel jellemzett Avicel PH 102-t alkalmazhatjuk.For the preparation of a solid dispersion of clopidogrel hydrogen sulfate, any microcrystalline cellulose used in pharmaceutical preparation is suitable, regardless of the particle size, bulk density or moisture content of the microcrystalline cellulose. Microcrystalline microcrystalline cellulose having a particle size of 50-100 µm, such as Avicel PH 101, or Avicel PH 102 having a 100 µm particle size, are generally preferred for preparing a solid dispersion of clopidogrel hydrogen sulfate. Avicel PH 102 characterized by a particle size of 100 µm may be used.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát szilárd diszperziójának előállítására bármely, a gyógyszerkészítésben alkalmazható kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxid megfelelő a szilícium-dioxid-féleségek szemcseméretétől, fajlagos felületétől, térfogattömegétől, porozitásától függetlenül.For the preparation of a solid dispersion of clopidogrel bisulfate, any colloidal or micronized silica used in pharmaceutical preparation is suitable, regardless of the particle size, specific surface area, bulk density, porosity of the silica species.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát szilárd diszperziójának előállítására különösen előnyös a tabletta/kapszula készítésre általánosan alkalmazott, 200 m2/g fajlagos felületű kolloid szilícium-dioxid vagy a 4-12 pm szemcseméretű mikronizált szilícium-dioxid-féleségek alkalmazása.Particularly preferred for the preparation of a solid dispersion of clopidogrel hydrogen sulfate is a colloidal silica having a specific surface area of 200 m 2 / g or micronized silica having a particle size of 4 to 12 µm, generally used for the preparation of tablets / capsules.
A klopidogrel-hidrogén-szulfát-oldatának felvitele kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidra, és az így kapott szuszpenzió felvitele a mikrokristályos cellulózra, vagy a klopidogrel-hidrogén-szulfát-oldatának felvitele kolloid vagy mikronizált szilícium-dioxidra és a mikrokristályos cellulóz keverékére, illetve az oldószer elpárologtatósa a gyógyszerkészítmény-gyártásban szokásosan alkalmazott granulálóberendezésekben, például vákuumszárításos örvényáramú granulálóberendezésben vagy fluidizációs porlasztásos granulálóberendezésben üzemi méretekben is megvalósítható.Applying clopidogrel bisulfate solution on colloidal or micronized silica and applying the resulting suspension on microcrystalline cellulose or applying clopidogrel bisulfate solution on colloidal or micronized silica and microcrystalline The solvent evaporator can also be implemented in commercial scale granulation equipment, such as vacuum-dried vortex granulator or fluid spray atomizer granulator.
A szilárd diszperzió előállítására alkalmazott eljárásban a klopidogrel-hidrogén-szulfát tömegére számított 3-10-szeres, előnyösen 4-8-szoros, legelőnyösebben 4-6-szoros alkalmas szerves oldószert, előnyösen alacsony szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkoholokat, legelőnyösebben metanolt vagy etanolt alkalmazunk.In the process for preparing the solid dispersion, a suitable organic solvent is used in the range of 3 to 10 times, preferably 4 to 8 times, more preferably 4 to 6 times, based on the weight of clopidogrel hydrogen sulfate, preferably lower or straight chain alcohols, most preferably methanol or ethanol. employed.
HU 226 952 Β1HU 226 952 Β1
Az alkalmazott oldószer 0-50 tömeg%, előnyösen 0-10 tömeg%, legelőnyösebben 2-5 tömeg% vizet tartalmazhat.The solvent used may contain from 0 to 50% by weight, preferably from 0 to 10% by weight, most preferably from 2 to 5% by weight of water.
Tekintettel arra, hogy a találmány a gyógyszeriparban szokásos berendezések és anyagok felhasználásával valósul meg, a megvalósítás technológiai körülményeit a találmányban leírt anyagok és a rendelkezésre álló berendezés tulajdonságainak ismeretében a szakember optimalizálni tudja. Ezen azt értjük, hogy a szakember a granulálási és tablettázási műveletek technológiai paramétereit nyilvánvalóan képes az adott berendezés ismeretében meghatározni a találmányban szereplő megoldás és a szükséges anyagok tulajdonságainak függvényében.Given that the invention is accomplished by the use of equipment and materials conventional in the pharmaceutical industry, one skilled in the art will be able to optimize the technological conditions of implementation by knowing the nature of the materials described herein and the equipment available. By this, it is obvious that one skilled in the art will be able to determine the technological parameters of the granulation and tabletting operations in the light of the particular equipment, depending on the features of the invention and the materials required.
Találmányunk szerint készített gyógyszerkészítmény előnye, hogy a hatóanyag, a klopidogrelhidrogén-szulfát a legjobban oldható amorf formában van a készítményben, és a tabletta kioldódási tulajdonságai nem változnak jelentősen a tárolás során sem.The pharmaceutical composition of the present invention has the advantage that the active ingredient, clopidogrel hydrogensulfate, is in the most soluble amorphous form and that the dissolution properties of the tablet do not change significantly during storage.
A találmány szerinti készítmények előállítását az alábbi példákon keresztül részletesen ismertetjük anélkül, hogy találmányunk terjedelmét a példákra korlátoznánk.The preparation of the compositions of the present invention is illustrated in detail by the following examples, without limiting the scope of the invention to the examples.
1. példaExample 1
97,9 mg/tabletta klopidogrel-hidrogén-szulfáttartalmú tabletta előállításaPreparation of a tablet containing 97.9 mg / tablet of clopidogrel hydrogen sulfate
A) Szilárd diszperzió előállításaA) Preparation of Solid Dispersion
244,8 g klopidogrel-hidrogén-szulfátot 1000 g 96%-os etil-alkoholban 40 °C-on kevertetés közben oldunk. Az oldatban 107,2 g kolloid szilícium-dioxidot (Aerosil 200) szuszpendálunk. A szuszpenziót 558,0 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101) felületére porlasztjuk fluidizációs granulálóberendezésben. A granulákat 40 °C-os ágyhőmérséklet fenntartása mellett folyamatos légáramlásos szárítással megszárítjuk. A kapott szárított granulátum tömege 940 g.Clopidogrel hydrogen sulfate (244.8 g) was dissolved in 1000 g of 96% ethyl alcohol at 40 ° C with stirring. 107.2 g of colloidal silica (Aerosil 200) are suspended in the solution. The suspension is sprayed onto a surface of 558.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) in a fluidization granulator. The granules were dried by continuous air flow drying at a bed temperature of 40 ° C. The resulting dried granulate weighed 940 g.
B) Tabletta előállításaB) Preparation of the tablet
Az A) lépésben kapott megszárított granulátumot 30,0 g crospovidone (Polyplasdone XL 10) és 30,0 g hidrogénezett ricinusolaj (Cutina HR) külső fázis anyagokkal homogenizáljuk, majd tablettázzuk (2500 db tabletta).The dried granulate obtained in Step A is homogenized with 30.0 g of crospovidone (Polyplasdone XL 10) and 30.0 g of hydrogenated castor oil (Cutina HR) as external phase materials and then tableted (2500 tablets).
C) Bevont tabletta előállításaC) Preparation of Coated Tablets
A kapott tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulóz(Pharmacoat 606) alapú bevonattal látjuk el. 73,0 g Pharmacoat 606-ot oldunk vízben, az oldatban 29,0 g titán-dioxidot szuszpendálunk, és 18,0 g polietilénglikol (Macrogol 6000) vízzel készült oldatával elegyítjük. A bevonószuszpenziót 40-45 °C-os magágyhőmérséklet alkalmazása mellett ráporlasztjuk a tabletták felületére.The resulting tablets are coated with hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat 606). Pharmacoat 606 (73.0 g) is dissolved in water, 29.0 g of titanium dioxide are suspended in the solution and mixed with a solution of 18.0 g of polyethylene glycol (Macrogol 6000) in water. The coating suspension is sprayed onto the tablet surface using a core temperature of 40-45 ° C.
Az így előállított tabletták, illetve a forgalomban lévő tabletták gyártás, illetve tárolás utáni összes szennyezését, illetve kioldódási adatait az alábbi táblázat mutatja.The following table shows the total contamination and dissolution data of the tablets thus obtained and of the tablets in circulation after manufacture or storage.
Az adatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerint előállított, a hatóanyagot szilárd diszperzió formájában tartalmazó tabletták kémiai stabilitása, illetve kioldódási stabilitása egyaránt felülmúlja a forgalomban lévő készítményekét.Based on the data, it can be concluded that both the chemical stability and the dissolution stability of the tablets according to the invention containing the active ingredient in the form of a solid dispersion are superior to the commercially available formulations.
2. példaExample 2
97,9 mg/tabletta klopidogrel-hidrogén-szulfáttartalmú tabletta előállításaPreparation of a tablet containing 97.9 mg / tablet of clopidogrel hydrogen sulfate
A) Szilárd diszperzió előállításaA) Preparation of Solid Dispersion
245 g klopidogrel-hidrogén-szulfátot 1000 g 90%-os etil-alkoholban 40 °C-on kevertetés közben oldunk. Az oldatban 107 g kolloid szilícium-dioxidot (Syloid S244) szuszpendálunk. A szuszpenziót 558,0 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101) felületére adszorbeáltatjuk vákuum-granulálóberendezésben 40 °C-os anyaghőmérséklet fenntartása mellett. A granulátumot kevertetés mellett, 40 °C-on vákuumban megszárítjuk. A kapott szárított granulátum tömege 940 g.Clopidogrel hydrogen sulfate (245 g) was dissolved in 1000 g of 90% ethyl alcohol with stirring at 40 ° C. 107 g of colloidal silica (Syloid S244) are suspended in the solution. The suspension was adsorbed onto a surface of 558.0 g microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) in a vacuum granulator while maintaining the material temperature at 40 ° C. The granules were dried under vacuum at 40 ° C with stirring. The resulting dried granulate weighed 940 g.
B) Tabletta előállításaB) Preparation of the tablet
Az A) lépésben kapott megszárított granulátumot 30,0 g crospovidone (Polyplasdone XL 10) és 30,0 g hidrogénezett ricinusolaj (Cutina HR) külső fázis anyagokkal homogenizáljuk, majd tablettázzuk (2500 db tabletta).The dried granulate obtained in Step A is homogenized with 30.0 g of crospovidone (Polyplasdone XL 10) and 30.0 g of hydrogenated castor oil (Cutina HR) as external phase materials and then tableted (2500 tablets).
C) Bevont tabletta előállításaC) Preparation of Coated Tablets
A kapott tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulózalapú (Opadry Y-1-7000) bevonattal látjuk el. 120 g Opadry Y-1-7000-et vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 40-45 °C-os magágyhőmérséklet mellett ráporlasztjuk a tabletták felületére.The resulting tablets are coated with hydroxypropylmethylcellulose (Opadry Y-1-7000). Opadry Y-1-7000 (120 g) was suspended in water and sprayed onto the tablet surface at a core temperature of 40-45 ° C.
3. példaExample 3
A) Szilárd diszperzió előállításaA) Preparation of Solid Dispersion
245 g klopidogrel-hidrogén-szulfátot 1000 g 90%-os etil-alkoholban 40 °C-on kevertetés közben oldunk. Az oldatot 40 °C-os magágyhőmérséklet fenntartása mellett 107,2 g kolloid szilícium-dioxid (Aerosil 200) és 558,0 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101) keverékére porlasztjuk fluidizációs granulálóberendezésben. A kapott szárított granulátum tömege 940 g.Clopidogrel hydrogen sulfate (245 g) was dissolved in 1000 g of 90% ethyl alcohol with stirring at 40 ° C. The solution is sprayed onto a mixture of 107.2 g of colloidal silica (Aerosil 200) and 558.0 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) in a fluidization granulator while maintaining a core temperature of 40 ° C. The resulting dried granulate weighed 940 g.
HU 226 952 Β1HU 226 952 Β1
B) Tabletta előállításaB) Preparation of the tablet
Az A) lépésben kapott megszárított granulátumot 30,0 g alacsony helyettesítésű hidroxi-propil-metilcellulózzal (L-HPC) és 30 g magnézium sztearáttal külső fázis anyagaival - homogenizáljuk, majd tablettázzuk (2500 db tabletta).The dried granulate obtained in step A) is homogenized with 30.0 g of low-substituted hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC) and 30 g of magnesium stearate in the outer phase and then tableted (2500 tablets).
C) Bevont tabletta előállításaC) Preparation of Coated Tablets
A kapott tablettákat hidroxi-propil-metil-cellulóz(AquaPolish) alapú bevonattal látjuk el. 120 g AquaPolish vízben szuszpendálunk, majd a bevonószuszpenziót 40-45 °C-os magágyhőmérséklet alkalmazása mellett ráporlasztjuk a tabletták felületére.The resulting tablets are coated with a hydroxypropyl methylcellulose (AquaPolish) based coating. 120 g of AquaPolish are suspended in water and the coating slurry is sprayed onto the tablet surface using a core temperature of 40-45 ° C.
Claims (21)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0402633A HU226952B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0402633A HU226952B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0402633D0 HU0402633D0 (en) | 2005-02-28 |
| HUP0402633A2 HUP0402633A2 (en) | 2006-09-28 |
| HU226952B1 true HU226952B1 (en) | 2010-03-29 |
Family
ID=89985698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402633A HU226952B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226952B1 (en) |
-
2004
- 2004-12-18 HU HU0402633A patent/HU226952B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0402633A2 (en) | 2006-09-28 |
| HU0402633D0 (en) | 2005-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163882A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists | |
| TWI389691B (en) | Solid pharmaceutical dosage forms which can be administered orally and have rapid release of active ingredient | |
| KR101151117B1 (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition | |
| CA2691752C (en) | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| WO2010094471A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| JP2008517022A (en) | Solid pharmaceutical composition containing donepezil hydrochloride | |
| WO2008027600A2 (en) | Imatinib compositions | |
| WO2014125352A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising tadalafil | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| EA023340B1 (en) | Ropinirole composition | |
| JP2009521518A (en) | Oral formulation of anhydrous olanzapine type I | |
| WO2008059298A2 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| EP3628311B1 (en) | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride | |
| HU226952B1 (en) | Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation | |
| WO2020111089A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1776102A1 (en) | Preparations of stable pharmaceutical compositions of nateglinide and processes for their preparation | |
| GR1009619B (en) | Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof | |
| US11452722B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide | |
| WO2010131265A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions of choline fenofibrate | |
| EP4262759A1 (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof | |
| WO2020020711A2 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition | |
| MXPA06005846A (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition | |
| TW201630601A (en) | Solid composition of pyrrole carboxamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |