HU226737B1 - Use of melatonin for producing pharmaceutical compositions suitable for treating patients suffering from drug dependencies - Google Patents
Use of melatonin for producing pharmaceutical compositions suitable for treating patients suffering from drug dependencies Download PDFInfo
- Publication number
- HU226737B1 HU226737B1 HU9900627A HUP9900627A HU226737B1 HU 226737 B1 HU226737 B1 HU 226737B1 HU 9900627 A HU9900627 A HU 9900627A HU P9900627 A HUP9900627 A HU P9900627A HU 226737 B1 HU226737 B1 HU 226737B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- melatonin
- benzodiazepine
- addiction
- patient
- treatment
- Prior art date
Links
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 61
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 33
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 5
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 4
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 4
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 26
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- -1 oxazepam Chemical class 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003581 hormone blood level Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
Abstract
Description
A találmány tárgya melatonin alkalmazása benzodiazepin-függőség, -megszokás vagy -addikció tüneteinek kezelésére, továbbá többszörösen gyógyszerfüggő páciensek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány kiterjed a fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is.The present invention relates to the use of melatonin for the treatment of symptoms of benzodiazepine addiction, addiction or addiction, and for the preparation of a medicament for the treatment of multiple drug dependent patients. The invention also relates to pharmaceutical compositions for treating the above diseases.
Benzodiazepin-származékokat (továbbiakban az egyszerűség kedvéért benzodiazepin-származék kifejezés helyett rövidítve benzodiazepint használunk) altatószerként szedő, álmatlanságban szenvedő pácienseknél, továbbá a benzodiazepint kábítószer-elvonás folyamán szorongás és görcsök ellen szedő, többszörösen gyógyszerfüggő pácienseknél gyakran alakul ki benzodiazepin-függőség. Ezenkívül a benzodiazepint hosszú időn át szedő pácienseknél (a benzodiazepin-származékok általában hosszú felezési idejűek) gyógyszermegszokás is kifejlődhet, ami a dózis emelésének hatástalanságában mutatkozik meg. A jelenség mechanizmusa nem ismert. Ezen túlmenően, adagolás hirtelen megszüntetésekor állatoknál és embereknél is megfigyelhető a visszahatás jelensége, azaz az „elvonási tünet”, amit a benzodiazepin-függőség kialakulása okoz [Greenblatt, D. J. és Shader, R.Benzodiazepine derivatives (hereinafter abbreviated as "benzodiazepine" are used instead of "benzodiazepine") as an anesthetic for insomnia patients, and for benzodiazepine, which is often a drug for the treatment of anxiety and convulsions, often for the treatment of anxiety and seizures. In addition, patients on long-term benzodiazepine therapy (benzodiazepine derivatives generally have a long half-life) may develop medication patterns that are ineffective in increasing the dose. The mechanism of this phenomenon is unknown. In addition, when animals discontinue abruptly, animals and humans experience the reaction, the "withdrawal symptom" caused by the development of benzodiazepine dependence [Greenblatt, D.J. and Shader, R.R.
I.; Drug Metab. Rév., 8, 13-28 (1978)]. 1990-ben az altatószerek orvosi felhasználóinak körülbelül 8%-a emelte az előírt dózist, amely a korábbi, 1979-es vizsgálattal összehasonlítva 25%-os növekedést jelent [US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications], Figyelembe véve, hogy a vizsgálat szerint az amerikai népesség 2,6%-a szed benzodiazepin típusú altatószereket (1979-ben ez az adat 2,4% volt), azoknak a személyeknek a száma, akiknél megszokás vagy függőség fejlődhet ki, egyedül az USA-ban 560 000-re tehető. Ezek az értékek nem tartalmazzák az egészségügyön vagy szociális célokon kívüli felhasználást, sem a gyógyszerekkel való többszörös visszaélést. Mostanáig nem ismertettek a szakirodalomban benzodiazepin típusú altatószer-függőségben szenvedő páciensek kezelésére alkalmas, hatásos, gyors elvonással kombinált alternatív kezelési eljárást, ami nagyban hátráltatja a kábítószer-függőségben szenvedő betegek rehabilitációját és gyógyítását.I .; Drug Metab. Rev., 8, 13-28 (1978)]. In 1990, about 8% of medical users of anesthetics increased the prescribed dose, which is an increase of 25% compared to the previous 1979 study (US National Household Survey on the Use of Psychotherapeutic Medications). According to a study, 2.6% of the American population is taking benzodiazepine-type sleeping pills (2.4% in 1979), the number of people who may develop habit or addiction, 560,000 in the US alone. can be done. These values do not include uses other than for health or social purposes or multiple drug misuse. To date, no effective alternative treatment for patients with benzodiazepine-type hypnotics has been described in combination with effective, rapid withdrawal, which greatly hampers the rehabilitation and treatment of drug-addicted patients.
A melatonin ismert indol alapvázas hormon, amely a tobozmirigyben termelődik éjszaka, és jelentős szerepet játszik az alvásszabályozásban, valamint a 24 órás alvás-ébrenlét ciklusban. Bebizonyosodott, hogy a melatonin emeli a benzodiazepin-származékok hatékonyságát [lásd például Cardinali, D. P. és munkatársai: Adv. Biochem. Psychopharm., 42; 155-164 (1986); Acuna Castroviejo, D. és munkatársai: J. Pineal Rés., 3; 101-102 (1986); és Niles L. P. és munkatársai: J. Neural Transm. 70; 117-124], Az is ismert, hogy a melatonin növeli a diazepam anxiolitikus hatását egerekben [Guardiola-Lemaitre B. és munkatársai: Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 405-4080, (1992)]. Másrészről feltételezik, hogy a benzodiazepin-származékok bizonyos fajoknál, és az embernél is, erősítik a GABA melatonin szintézisre és kiválasztásra gyakorolt gátló hatását [Mclntyre I. M. és munkatársai: Bioi. Psychiat., 24; 105-108, (1988)]. Humán pácienseknél megfigyelték, hogy a plazma melatonintartalmának éjszakai növekedését a benzodiazepin-származékok visszaszorítják, ami a napi melatoninritmus torzulásához vezet [Kabuto M. és munkatársai: Endocr. Japon., 33, 405-414 (1986)]. A patkányagyban bekövetkező napi változásokat vizsgálva azt is megállapították, hogy a hosszú ideig tartó oxazepamkezelés módosítja az éjszakai melatoninreceptor-sűrűséget. Ez a hatás nem jelentkezett azoknál az állatoknál, melyek tobozmirigyét eltávolították [Anis Y. és munkatársai: J. Neural Transm., 89, 155-166, (1992)].Melatonin is a known indole basal hormone that is produced in the pineal gland at night and plays an important role in sleep regulation and in the 24-hour sleep-wake cycle. Melatonin has been shown to increase the efficacy of benzodiazepine derivatives. See, e.g., Cardinali, D.P., et al., Adv. Biochem. Psychopharm., 42; 155-164 (1986); Acuna Castroviejo, D., et al., J. Pineal Res., 3; 101-102 (1986); and Niles L.P. et al., J. Neural Transm. 70; 117-124], Melatonin is also known to increase the anxiolytic effect of diazepam in mice [Guardiola-Lemaitre B. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 405-4080 (1992)]. On the other hand, benzodiazepine derivatives are believed to potentiate the inhibitory effect of GABA on the synthesis and secretion of melatonin in certain species and in humans [Mclntyre, I.M., et al., Biol. Psychiat., 24; 105-108 (1988)]. Overnight increases in plasma melatonin levels have been observed in human patients to be suppressed by benzodiazepine derivatives, leading to a distortion of daily melatonin rhythm [Kabuto, M. et al., Endocr. Japan, 33, 405-414 (1986)]. Investigating daily changes in the rat brain, it was also found that long-term oxazepam treatment modifies nocturnal melatonin receptor density. This effect did not occur in animals that had their pineal gland removed (Anis Y. et al., 1992, J. Neural Transm. 89, 155-166).
Arra a meglepő felismerésre jutottunk a jelen találmánnyal kapcsolatban, hogy ha a benzodiazepin-származékokat tartalmazó gyógyszereket melatoninnal együtt adagoljuk, ezzel egyrészt megakadályozhatjuk a benzodiazepin-függőség, -hozzászokás vagy -addikció kialakulását, másrészt, ha a benzodiazepin-származék szedése a diagnózis alapján indokolt (és a nem kívánt tünetek még nem jelentkeznek), a tünetek megelőzhetők.The present invention has been surprisingly found that co-administration of benzodiazepine-containing drugs with melatonin can prevent, on the one hand, the development of, or addiction to, benzodiazepine, and, on the other hand, the use of benzodiazepine and unwanted symptoms are not present), the symptoms can be prevented.
A technika állásának ismertetéseDescription of the state of the art
Az 513 702 számú európai szabadalmi leírás szerint a melatonin és bizonyos származékai, előnyösen benzodiazepinnel együtt alkalmazva, alvási rendellenességek kezelésére és preanesztetikus kezelésre alkalmasak. Azt is leírták, hogy a benzodiazepin viszonylag alacsony dózisban adható be, ezáltal elkerülhetők azok a tünetek (az alvási ritmus megváltozása, visszahatás és megszokás kifejlődése), melyeket a benzodiazepin nagy dózisban, hosszú ideig szedve okoz. Arra azonban nem utaltak, hogy a melatonin vagy származékai 10 mg-nál kisebb dózisban a találmányunk szerinti célokra is alkalmazhatók, és arra sem, hogy a melatoninnal sikeresen kezelhetők olyan betegek is, akiknél a benzodiazepin-függőség, -megszokás vagy -addikció már kialakult.According to European Patent No. 513,702, melatonin and certain derivatives thereof, when used in combination with benzodiazepine, are useful for the treatment of sleep disorders and for preanesthetic treatment. It has also been reported that benzodiazepine can be administered at relatively low doses, thus avoiding the symptoms (altered sleep patterns, rebound, and habit) of long-term administration of high doses of benzodiazepine. However, it has not been suggested that melatonin or its derivatives can be used in a dosage of less than 10 mg for the purposes of the present invention, nor that melatonin can be successfully treated in patients who have already developed benzodiazepine addiction, habit or addiction.
Az 518 468 számú európai szabadalmi leírásban röviden összefoglalva - szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményeket ismertettek, amelyek felszabadulási profilja a normális endogén melatoninprofilú humán páciensek plazmájának melatoninprofiljához hasonlított. A adott esetben melatonin receptor profil módosító hatású vegyületet, például oxazepamot tartalmazó készítményeket melatoninhiánnyal vagy torzulással járó tünetek kezelésére találták alkalmasnak, ilyen például a hirtelen csecsemőhalál vagy a migrén. Ebben az iratban sem utaltak arra, hogy melatoninnal a benzodiazepin-függőség megelőzhető vagy kezelhető.Briefly, EP-A-518,468 discloses controlled release pharmaceutical compositions having a release profile similar to that of plasma in normal human endogenous melatonin profiles. Compositions containing an optional melatonin receptor profile modifying compound, such as oxazepam, have been found to be useful in the treatment of symptoms associated with melatonin deficiency or distortion, such as sudden infant death or migraine. There is no indication in this document that melatonin can prevent or treat benzodiazepine dependence.
Az is ismert, hogy (például benzodiazepin megvonása miatt) álmatlanságban szenvedő páciensek alvásideje indol-3-piroszőlősavval (IPA) növelhető, és megállapították, hogy az IPA alvásra gyakorolt hatása elsősorban a tobozmirigyben lezajló melatonin-körfolyamat erősödésével függ össze [DIALÓG Fiié Supplier PHIND. AN 00302794, 13-03-92], Ebben az iratban sem utaltak arra, hogy a benzodiazepin-függőség melatoninnal megelőzhető vagy kezelhető.It is also known that indole-3-pyruvic acid (IPA) may increase the sleep time of insomnia patients (e.g. due to benzodiazepine withdrawal) and it has been found that the effect of IPA on sleep is primarily attributable to the enhancement of the melatonin cycle in the pineal gland. AN 00302794, 13-03-92], There is no suggestion in this document that benzodiazepine dependence can be prevented or treated with melatonin.
HU 226 737 Β1HU 226 737 Β1
A találmány ismertetéseDescription of the Invention
Találmányunk tárgyát a melatonin olyan gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazása képezi, amely gyógyszerkészítmény többszörösen gyógyszerfüggő személy benzodiazepin-származékoktól való függőségének kezelésére, vagy benzodiazepin-függőség, -megszokás vagy -addikció tüneteit mutató páciens kezelésére, vagy olyan páciens kezelésére alkalmas, akinek állapota egy benzodiazepin hatóanyag adagolásával klinikailag igazoltan enyhíthető, és ezzel egyidejűleg a páciensnél az említett benzodiazepin hatóanyaggal kapcsolatos függőség, megszokás vagy addikció kialakulása megelőzhető, továbbá amely gyógyszerkészítmény bármelyik fent említett kezelésben legalább hatásos mennyiségű, mégpedig napi 0,01-100 mg beadási aránynak megfelelő mennyiségű melatonint tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ebből az alkalmazásból ki van zárva a 10 mg és 100 mg közötti mennyiségű melatonint tartalmazó, olyan páciens kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazás, amely páciens állapota klinikailag igazoltan egy benzodiazepin hatóanyag beadásával enyhíthető, és ezzel egyidejűleg a páciensnél az említett benzodiazepin hatóanyaggal kapcsolatos függőség, megszokás vagy addikció egyidejű kialakulása megelőzhető.The present invention relates to the use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating a patient exhibiting symptoms of benzodiazepine addiction, habit or addiction, or treating a patient having benzodiazepine addiction, which is clinically proven to relieve, while preventing the patient from developing addiction, habit or addiction to said benzodiazepine agent, and which pharmaceutical composition comprises at least an effective amount of melatonin in a daily dose of 0.01 to 100 mg, with the proviso that melatonin containing 10 mg to 100 mg, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a patient which has been clinically proven to ameliorate the condition of the patient by the simultaneous administration of a benzodiazepine agent while preventing the patient from developing addiction, habit or addiction to said benzodiazepine agent.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítható orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy transzdermálisan beadható formában, amely legalább egy hígító-, hordozó- vagy adalék anyagot tartalmaz, továbbá az alábbi tulajdonságok legalább egyikével jellemezhető: (i) egységdózis formájú készítmény, amely egységenként 0,0025 mg és 100 mg közötti mennyiségű melatonint tartalmaz; (ii) szabályozott felszabadulású készítmény, amelyből a melatonin előnyösen előre meghatározott szabályozott sebességgel szabadul fel; (iii) legalább egy melatoninreceptor-módosító és/vagy melatoninprofil-módosító anyagot is tartalmaz. A gyógyszer tartalmazhat, és a találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény tartalmaz is legalább egyféle benzodiazepin-származékot, például alprazolam, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam és triazolam közül legalább egyet. A legalább egyféle benzodiazepin-származékot tartalmazó készítmény egyidejűleg a fenti (i), (ii) és (iii) pontokban megadott tulajdonságok közül eggyel vagy többel jellemezhető.The pharmaceutical composition of the invention may be formulated for oral, rectal, parenteral or transdermal administration comprising at least one diluent, carrier or excipient, and having at least one of the following characteristics: (i) a unit dosage form of 0.0025 mg and It contains between 100 mg melatonin; (ii) a controlled release formulation, wherein the melatonin is preferably released at a predetermined controlled rate; (iii) at least one melatonin receptor modifier and / or melatonin profile modifier. The medicament may contain, and the pharmaceutical composition of the present invention may contain, at least one of benzodiazepine derivatives, for example alprazolam, chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam. A composition comprising at least one benzodiazepine derivative may be characterized by one or more of the properties given in (i), (ii) and (iii) above.
Találmányunk szerint a benzodiazepin-függőség, -hozzászokás vagy -addikció tüneteit mutató, többszörösen gyógyszerfüggő páciens vagy benzodiazepinfüggő páciens kezelésére a benzodiazepin-származékot legalább kezdetben folyamatosan adagoljuk a betegnek, ezzel egyidejűleg olyan mennyiségű melatonint is adunk be, amely a megadott tünetek közül legalább az egyik csökkentéséhez szükséges.According to the present invention, for treating a multiple drug dependent patient or a benzodiazepine dependent patient exhibiting symptoms of benzodiazepine dependence, addiction or addiction, the benzodiazepine derivative is administered to the patient at least initially and at the same time at least one of the necessary to reduce.
Találmányunk egyik megvalósítási módja szerint egy benzodiazepin-származékot és a melatonint orálisan, rektálisan, parenterálisan beadható gyógyszerkészítményformájában, vagy legalább egy hígító-, hordozó- vagy adalék anyagot is tartalmazó transzdermálís készítmény formájában adjuk be. Más módon, a benzodiazepin-származékot és a melatonint beadhatjuk a fenti módon külön-külön formulázva is, továbbá mind diazepint, mind melatonint kombináltan tartalmazó egyszerű gyógyszerkészítményben is.In one embodiment of the present invention, a benzodiazepine derivative and melatonin are administered in a pharmaceutical formulation for oral, rectal, parenteral administration, or as a transdermal formulation containing at least one diluent, carrier, or excipient. Alternatively, the benzodiazepine derivative and the melatonin may be administered in the same formulation as described above, or in a simple pharmaceutical formulation containing both diazepine and melatonin.
A melatonin hatásos napi dózisa például 0,01 mg és 100 mg közötti mennyiség, ez beadható önmagában vagy egy vagy több benzodiazepin-származékot tartalmazó, szabályozott felszabadulású készítményben is. Beadható például esténként 1-2 mg melatonin szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményben. A melatonin beadható melatoninreceptor-módosító vagy melatoninprofil-módosító hatású szerekkel együtt is. Melatoninreceptor-módosító hatású szerek például a rövid hatásidejű benzodiazepin-származékok, ilyen az oxazepam; melatoninprofil-módosító hatású szerek, például a benzodiazepin-származékok, a béta-blokkolók és a szerotoninfelvétel-inhibitorok. A melatoninprofil úgy is módosítható, ha a profilmódosítók alkalmazása helyett vagy ezekkel egyidejűleg a pácienst a melatonin beadása előtt, után vagy közben fény hatásának tesszük ki.For example, an effective daily dose of melatonin is from 0.01 mg to 100 mg, either alone or in a controlled release formulation containing one or more benzodiazepine derivatives. For example, 1-2 mg melatonin may be administered in the form of a controlled release pharmaceutical formulation in the evening. Melatonin may also be administered in combination with melatonin receptor modifiers or melatonin profile modifiers. Examples of melatonin receptor modulating agents include short-acting benzodiazepine derivatives such as oxazepam; melatonin profile modifying agents such as benzodiazepine derivatives, beta blockers and serotonin uptake inhibitors. The melatonin profile may also be modified by exposing the patient to light prior to, during or after the administration of the profile modifiers, or simultaneously therewith.
A benzodiazepin-származékok erősíthetik a függőség, megszokás és/vagy addikció tüneteit. Általánosítás nélkül, ilyen szer(ek) például az alprazolam, chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam és triazolam, ahogy ezt korábban bemutattuk.Benzodiazepine derivatives may exacerbate symptoms of addiction, habit and / or addiction. Without generalization, such agents include alprazolam, chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam, and triazolam, as described previously.
Találmányunk egy másik megvalósítási módja szerint a melatonint kezdetben a benzodiazepin-származék(ok)kal együtt adjuk a betegnek, a melatoninkezelés megkezdése előttivel lényegében azonos napi adagban. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint, a benzodiazepin-származéko(ka)t a melatoninnal együtt, a melatoninkezelés megkezdése előtt kapott dózissal összehasonlítva progresszíven csökkenő napi dózisban adjuk a betegnek. Ennél a megvalósítási módnál a beadott napi mennyiséget progresszíven csökkentjük, például egy meghatározott stabilizált beadási arányig, vagy más módon, a beadott benzodiazepin mennyiségét például nullára csökkentjük.In another embodiment of the invention, the melatonin is initially administered to the patient in combination with the benzodiazepine derivative (s), in substantially the same daily dose prior to commencing melatonin treatment. In another embodiment of the invention, the benzodiazepine derivative (s), together with the melatonin, is administered to the patient in a progressively decreasing daily dose relative to that received prior to the start of the melatonin treatment. In this embodiment, the daily amount administered is progressively reduced, for example, to a defined stabilized administration rate, or alternatively, the amount of benzodiazepine administered is reduced, for example, to zero.
A megelőzési célokat szolgáló gyógyszerkészítményeket a benzodiazepin beadásának csökkentésére érzékenynek diagnosztizált betegek kezelésére, ezzel egyidejűleg a függőség, megszokás vagy addikció tüneteinek megelőzésére használjuk, a benzodiazepinszármazékot az adott tünet csökkentéséhez szükséges mennyiségben alkalmazzuk, ezzel egyidejűleg a páciensnek legalább egy fent megadott tünet megelőzéséhez szükséges mennyiségű melatonint adunk be. A fenti tüneteket mutató páciensek kezelésére alkalmazható fenti megvalósítási módok jól alkalmazhatók megelőzési célokra is, kivéve a szakember számára nyilvánvaló eseteket. Ilyen például az az eset, mikor nem hagyható el a benzodiazepin-származék szedése. Ekkor a benzodiazepin mennyisége adott esetben nyilvánvalóan csak a kezelőorvos által meghatározott mértékig csökkenthető, de nem csökkenthető nullára.Prophylactic pharmaceutical compositions are used to treat patients diagnosed with a reduced sensitivity to benzodiazepine administration while preventing the symptoms of addiction, habit or addiction. in. The above embodiments for the treatment of patients with the above symptoms are well suited for prophylactic purposes, except in the obvious cases to those skilled in the art. Such is the case when the benzodiazepine derivative cannot be omitted. The amount of benzodiazepine may then obviously be reduced only to the extent prescribed by the attending physician, but may not be reduced to zero.
HU 226 737 Β1HU 226 737 Β1
A találmány szerinti megelőző alkalmazások körébe tartozik az az eset is, amikor a benzodiazepin-származéko(ka)t és a melatonint nem a szokásos napi dózisban adagoljuk a páciensnek, hanem alternatív módon, a gyógyszert a szokásosnál kisebb napi dózisban adjuk be a tünetek csökkentésére.The prophylactic uses of the present invention also include the administration of the benzodiazepine derivative (s) and melatonin not to the patient in the usual daily dose, but alternatively to the drug at a lower than usual daily dose to reduce symptoms.
Ahogy erre korábban utaltunk, a találmány kiterjed a legalább egy benzodiazepin-származékot és melatonint tartalmazó gyógyszerkészítményre is. A benzodiazepint tartalmazó gyógyszereket általában napi 1-4 dózisra osztva adjuk be, a melatonint 0,01 mg és 100 mg közötti napi mennyiségben, tipikusan este adjuk be, a benzodiazepin-származékkal azonos készítményben vagy külön. Ez például a következő benzodiazepin-adagolással valósítható meg:As stated above, the invention also encompasses a pharmaceutical composition comprising at least one benzodiazepine derivative and melatonin. Benzodiazepine-containing drugs are generally administered in divided doses of 1 to 4 daily, melatonin being administered in an amount of 0.01 mg to 100 mg daily, typically in the evening, in the same preparation or separately as the benzodiazepine derivative. This can be achieved, for example, by the following addition of benzodiazepine:
Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítményt előnyösen 0,0025 mg és 100 mg közötti mennyiségű melatonint tartalmazó egységdózisformában állítjuk elő, és előnyösen este adjuk be.Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably formulated in a unit dosage form containing from 0.0025 mg to 100 mg of melatonin and is preferably administered in the evening.
A következő táblázatban felnőtt páciensek megadott tüneteinek kezelésére alkalmas benzodiazepinszármazékok mennyiségét mutatjuk be. További információk, mint például kikötések, felezési idő, gyerekek és csecsemők számára szükséges beadási formák megtalálhatók a szakirodalomban [Goodmann &; Gilman’s „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 7. kiadás, a benzodiazepinek alkalmazására vonatkozó részek (például 352-437. oldal) (MacMillan Publishing Co., 1985)].The following table shows the amount of benzodiazepine derivatives useful in treating the symptoms of adult patients. Further information such as stipulations, half-lives, administration forms for children and infants can be found in [Goodmann &; Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edition, pages on the use of benzodiazepines (e.g., pp. 352-437) (MacMillan Publishing Co., 1985).
*mg; általában 2 és 4 közötti számú egységdózisra bontva; a parenterális dózisokra vonatkozó további információk megtalálhatók a szakirodalomban (lásd Goodman &; Gilman).* Mg; generally divided into 2 to 4 unit doses; further information on parenteral doses can be found in the literature (see Goodman & Gilman).
A találmányunk szerinti készítmények előállítását, felszabadulási profilját és alkalmazását az alábbi példákban mutatjuk be.The preparation, release profile and application of the compositions of the present invention are illustrated by the following examples.
a) Az alábbi összetételű porkeveréket szárítás után egy 2540 kg (2,5 tonna) tömegű, 7 mm-es hengeres szerszámmal összepréseljük: 2 mg/tabletta melatonin (Biosynth Co., Svájc), Eudragit® RS100 (SR-Ms formula) vagy Eudragit® RSPO (SR-Mf formula) és akrilgyanta hordozó (Rohn Pharma), ahol az SR-Ms formula összetétele: 48,8% Eudragit® RS100, 50% laktóz, 1,2% melatonin;a) After drying, the powder mixture is compressed with a 7 mm cylindrical tool weighing 2540 kg (2.5 tons): 2 mg / tablet melatonin (Biosynth Co., Switzerland), Eudragit® RS100 (SR-Ms formula) or Eudragit® RSPO (SR-Mf Formula) and acrylic resin carrier (Rohn Pharma), wherein the SR-Ms Formula comprises: 48.8% Eudragit® RS100, 50% lactose, 1.2% melatonin;
az SR-Mf formula összetétele: 35,3% Eudragit® RSPO, 16,7% laktóz, 41,4% kalcium-hidrogén-foszfát, 1,3% talkum, 4% magnézium-sztearát, 1,3% melatonin. Az SR-Ms és az SR-Mf hosszú felszabadulású készítmények.The composition of the SR-Mf formulation is 35.3% Eudragit® RSPO, 16.7% lactose, 41.4% calcium hydrogen phosphate, 1.3% talc, 4% magnesium stearate, 1.3% melatonin. SR-Ms and SR-Mf are sustained release formulations.
A szokásos dózisformákat (RM) az SE-Mf formulához hasonlóan készítjük, de Eudragit® hordozó helyett laktózt alkalmazunk.Standard dosage forms (RM) are prepared similar to the SE-Mf formula, but using lactose instead of Eudragit®.
b) Az (a) pont szerint előállított tabletták lehetséges felszabadulási profiljának vizsgálatára először meghatározzuk a melatonin in vitro kioldódását 37 °C-os desztillált vízben. Az eredmény, azaz az adott időtartam alatt kioldódott melatonin %-os mennyisége az A táblázatban látható (6 tablettára kapott értékek átlaga).b) In order to investigate the possible release profile of the tablets prepared under (a), the in vitro dissolution of melatonin in 37 ° C distilled water is first determined. The result, i.e. the percentage of melatonin dissolved over a given period of time, is shown in Table A (mean value obtained for 6 tablets).
A táblázatThe table
c) Az (a) pont szerint előállított SR-Mf tabletták in vivő felszabadulási profilját egy 36 éves egészséges férfin határozzuk meg. A tablettát orálisan adjuk be kétszer, délelőtt 10 órakor, azaz olyan időpontban, amikor a szervezet melatoninszintje nem detektálható. Az in vivő felszabaduló melatonin mennyiségét a legfontosabb metabolit, a 6-szulfatoxi-melatonin radioimmun vizsgálatával határozzuk meg a vizeletben. A vizelet 6-szulfatoxi-melatonin-tartalma közvetlenül összefügg a hormon vérszintjével. Az eredményeket a B táblázatban mutatjuk be, a melatonin mennyiségét a teljes be4c) The in vivo release profile of the SR-Mf tablets prepared according to (a) is determined in a 36 year old healthy male. The tablet is administered orally twice at 10 am, at a time when melatonin levels in the body cannot be detected. The amount of melatonin released in vivo is determined by radioimmunoassay of the major metabolite, 6-sulfatoxymelatonin. Urinary 6-sulfatoxymelatonin levels are directly related to hormone blood levels. The results are shown in Table B, with the amount of melatonin in total be4
HU 226 737 Β1 adott melatonin mennyiségének %-ában adjuk meg (két tablettára meghatározott középérték).It is expressed as a percentage of the amount of melatonin given (mean value for two tablets).
β táblázatTable β
Melatonin in vivő felszabadulása SR-Mf-bölIn vivo release of melatonin from SR-Mf
Megjegyezzük, hogy az A táblázatban bemutatott in vitro melatoninfelszabadulási értékek csak közelítő képet nyújtanak az in vivő felszabadulási profilról, mivel ismert jelenség, hogy a hatóanyag a felszabadulás korai fázisában a szövetekben abszorbeálódik.It is noted that the in vitro melatonin release values shown in Table A provide only a rough indication of the in vivo release profile, since it is known that the drug is absorbed into tissues during the early phase of release.
A tablettánként például 0,5 mg, 1 mg vagy 5 mg mennyiségű melatonint tartalmazó, nyújtott felszabadulású készítmények felszabadulási profilja megegyezik a tablettánként 2 mg melatonint tartalmazó tablettákéval.For example, sustained release formulations containing 0.5 mg, 1 mg or 5 mg melatonin per tablet will have the same release profile as tablets containing 2 mg melatonin per tablet.
A szakirodalomban ismertek olyan melatoninanalógok, amelyek a melatoninfunkciót imitálják az emberi testben. A szakember számra nyilvánvaló, hogy ezek az analógok a melatonin nyilvánvaló kémiai ekvivalensei, amelyek találmányunkban szintén alkalmazhatóak.Melatonin analogues which mimic melatonin function in the human body are known in the art. It will be apparent to those skilled in the art that these analogs are obvious chemical equivalents of melatonin, which may also be used in the present invention.
A találmányunk szerinti készítmények egy vagy többféle benzodiazepin-származékot tartalmazhatnak a fent megadott mennyiségben.The compositions of the present invention may contain one or more benzodiazepine derivatives in the amounts given above.
Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be.The invention is illustrated by the following examples.
1. példaExample 1
Megvizsgáljuk a krónikus benzodiazepin- és melatoninadagolás ellentétes hatását az agy melatonin- és benzodiazepin-receptoraira, és bemutatjuk, hogy a melatonin ezeket a hatásokat megfordítja. Két hónapos hím patkányokat naponta 14 órán át világosban (hideg fehér fluoreszcens világítás, kezdete 5.00 óra) és 10 órán át sötétben tartunk 24±2 °C-on. Élelmet és ivóvizet tetszés szerint vehetnek magukhoz. Az állatokat négy csoportra osztjuk, minden csoportban 5 állat van. Az első csoportba tartozó állatoknak (CON) minden nap 16:00 órakor ip. injekcióban hordozót adunk (200 μΙ sóoldat). A második csoportba tartozó állatoknak (VAL) minden nap 16:00 órakor ip. injekcióban 1 mg diazepamot adunk 100 μΙ hordozóban (Roche). A harmadik csoportba tartozó állatoknak (MEL) minden nap 16:00 órakor injekcióban hordozót adunk, ez a csoport ivóvízben 4 mg melatonint kap, amelyet 100 μΙ etanolban oldunk, és 1 literre hígítunk. A negyedik csoportba tartozó állatok (VAL/MEL) minden nap 16:00 órakor 1 mg diazepamot kapnak injekcióban, 200 μΙ hordozóban; ez a csoport ivóvízben 4 mg melatonint kap, amelyet 100 μΙ etanolban oldunk, és 1 literre hígítunk. 21 nap múlva a kezelést megszüntetjük, és az állatokat megmérjük. Az testtömeg középértéke a VAL csoportban 274±20 g és a VAL/MEL csoportban 239±30 g, ez kicsit kevesebb, mint a CON csoportban, ahol 292±30 g, és a MEL csoportban, ahol 285±30 g.We investigate the adverse effects of chronic benzodiazepine and melatonin administration on the melatonin and benzodiazepine receptors in the brain and demonstrate that melatonin reverses these effects. Two-month-old male rats are maintained daily for 14 hours in the light (cold white fluorescent lighting, beginning at 5.00 hours) and for 10 hours in the dark at 24 ± 2 ° C. They can get food and drinking water of their choice. The animals are divided into four groups with 5 animals per group. For animals in the first group (CON), at 4:00 pm daily, ip. injection vehicle (200 μΙ saline). The animals in the second group (VAL) were administered i.p. injection of 1 mg diazepam in 100 μΙ vehicle (Roche). The third group of animals (MEL) is injected with a vehicle at 16:00 h daily, receiving 4 mg of melatonin in drinking water, dissolved in 100 μΙ ethanol and diluted to 1 liter. Group 4 animals (VAL / MEL) receive 1 mg of diazepam in a 200 μΙ vehicle daily at 16:00 h; this group receives 4 mg of melatonin in drinking water, which is dissolved in 100 μΙ ethanol and diluted to 1 liter. After 21 days, treatment is discontinued and the animals are weighed. Mean body weight in the VAL group was 274 ± 20 g and in the VAL / MEL group 239 ± 30 g, which is slightly less than in the CON group where 292 ± 30 g and in the MEL group where 285 ± 30 g.
Az állatokat a következő napon 18-19 óra között lefejezzük (ebben az időpontban maximális a medullapontban a 2-125l-jód-melatonin sűrűsége); agyukat gyorsan eltávolítjuk, a nyers szinaptozomális pelleteket preparáljuk, és a melatoninreceptorokat Laudon, M. és Zisapel, N. módszerével meghatározzuk [FEBS Lett., 197, 9-12 (1986)]. A benzodiazepin-receptorok meghatározását 3H-flunitrazepam (3H-FNZ) és 3H-RO 15-1788 megkötőképességük alapján végezzük Amiri, Z. és munkatársai módszerével [Brain Rés., 553; 155-158 (1991)]. A kötődési paramétereket az egyensúlyi kötődési adatok alapján határozzuk meg. A Bmax. értékek a 2-125l-jód-melatonin, 3H-FNZ vagy 3H-RO 15-1788 specifikus kötődés telítési értékeit jelentik, és a Kd-értékek a látható disszociációs konstansok. Az egyes csoportok kötődési paramétereit varianciaanalízissel hasonlítjuk össze, a többszörös összehasonlításhoz Student-Newman-Keul’s-tesztet alkalmazunk. A különbségeket P<0,05 értéknél tekintjük szignifikánsnak. A 3 héten át minden nap 16 órakor 1 mg diazepamot tartalmazó ip. injekcióval kezelt hím patkányok medullapontjainak kötődési helyein a 2-125l-jód-melatonin sűrűsége jelentősen csökken (1. táblázat), míg a benzodiazepin-kötődés változása nem szignifikáns (2. táblázat). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ha az alvás-ébrenlét ciklus szabályozása kapcsolatban áll a melatoninreceptorokkal, akkor hosszú ideig tartó benzodiazepin-adagolás hatására a melatonin-válaszmechanizmusok csökkennek, ami növeli a fiziológiás aktivitást.The animals are decapitated the following day between 18 and 19 hours (at which time the medullus point has a maximum density of 2- 125 l-iodine melatonin); their brains are rapidly removed, crude synaptosomal pellets are prepared, and melatonin receptors are assayed by the method of Laudon, M. and Zisapel, N. (1986) FEBS Lett. The determination of the benzodiazepine receptor was carried out on 3 H-flunitrazepam (3 H-FNZ) and 3H-RO 15-1788 binding properties Amiri, Z. et al method [Brain Res 553rd; 155-158 (1991)]. Binding parameters are determined from equilibrium binding data. The Bmax. Values of 2- 125 I-iodomelatonin, 3H-FNZ or 3H-RO 15-1788 and saturation values represent specific binding, and Kd values are the apparent dissociation constants. The binding parameters of each group were compared by analysis of variance, and Student-Newman-Keul's test was used for multiple comparison. Differences were considered significant at P <0.05. For 3 weeks at 4 pm every day for 1 week, diazepam contains 1 mg ip. at the binding sites of the medullary dots of male rats injected with injection, the density of 2- 125 l-iododelatonin is significantly reduced (Table 1), while the change in benzodiazepine binding is not significant (Table 2). These results suggest that when the regulation of the sleep-wake cycle is related to melatonin receptors, long-term benzodiazepine administration decreases melatonin response mechanisms, which increases physiological activity.
A melatonint 3 héten át orálisan ivóvízben adagolva jelentősen nő a 3H-RO 15-1778 kötődése a medullapontokon (2. és 3. táblázat), de a 2-125l-jód-melatonin kötődése nem változik. A melatoninkezelés hatására a benzodiazepin-kötődési helyek sűrűsége és a medullapontok látható Kd-értéke növekszik, ez összhangban van azzal a korábbi megfigyeléssel, hogy a patkánykortex megnagyobbodik, és hogy az opioidot a fehérjék közvetítik [Gomar, M. D. és munkatársai, Neuroendocrinology, 4:987-990, (1993)]. Az a tény, hogy ez a növekedés még a diazepammal kezelt állatoknál is megfigyelhető, kizárja annak lehetőségét, hogy a melatonin és a benzodiazepin-származékok vetélkednek a benzodiazepin kötődési helyekért.Melatonin administered orally in drinking water for 3 weeks significantly increases the binding of 3 H-RO 15-1778 to the medullary dots (Tables 2 and 3), but does not change the binding of 2- 125 I -melatonin. Melatonin treatment increases the density of benzodiazepine binding sites and the apparent Kd of medullary dots, consistent with the previous observation that rat cortex is increased and that opioid is mediated by proteins [Gomar, MD et al., Neuroendocrin, 98 -990 (1993)]. The fact that this increase can be observed even in diazepam-treated animals precludes the possibility that melatonin and benzodiazepine derivatives compete for the benzodiazepine binding sites.
Ha diazepamot és melatonint naponta együtt adunk be, akkora medullapontokban a 3H-RO 15-1788 kötődése növekszik. Diazepam hatására a 2-125l-jód-melatonin-kötődés visszaszorulása megfordul ezen a területen (1. és 2. táblázat). Ezek az eredmények azért meglepőek, mert korábban már kimutatták [Anis Y. és munkatársai, in melatonin binding sites in the hamster brain: impactof melatonin. Mocel. Cell. Endocrinol., 67; 121-128, (1989); Oaknin-Bendahan S. és munkatársai: J. Basis Clin. Physiol. Pharmacol., 3, 253-268, (1992)], és jelen munkánkban is bebizonyítjuk, hogy a melatonin reggeli vagy esti injekcióban vagy szájon át ivóvízben beadva a legtöbb agyi területen, beleértve a medullapontokat is, nem befolyásolja a melatoninkötő5When diazepam and melatonin are co-administered daily, the binding of 3 H-RO 15-1788 increases at medullary points. Diazepam reverses the binding of 2- 125 l-iodine-melatonin in this area (Tables 1 and 2). These results are surprising because they have been previously reported by Anis Y. et al., Melatonin binding sites in the hamster brain: impactof melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 67; 121-128 (1989); Oaknin-Bendahan, S. et al., J. Basis Clin. Physiol. Pharmacol., 3, 253-268 (1992)], and in our present study, it is demonstrated that melatonin binding does not affect melatonin binding when administered by morning or evening injection or by oral drinking water
HU 226 737 Β1 dési helyek sűrűségét vagy napi változását. Ezen túlmenően a tobozmirigy eltávolításával nem szüntethető meg a 2-125l-jód-melatonin-kötődési helyek napi változása, habár fázispozíciójuk befolyásolható (OakninBendahan és munkatársai, 1992, mint fent). Ezért lehetséges, hogy a melatoninkötödési helyek sűrűségének változása nem vezethető vissza a melatoninreceptorok önszabályozására.EN 226 737 Β1 density or daily change of the site. In addition, removal of the pineal gland does not eliminate the daily change in the 2- 125 l-iodine-melatonin binding sites, although their phase position may be affected (OakninBendahan et al., 1992, supra). Therefore, it is possible that the change in the density of melatonin binding sites cannot be traced back to self-regulation of melatonin receptors.
Melatonin hatására a cerebrális kortexben a 3H-RO 15-1788 és 3H-FNZ kötődés enyhén csökken. A diazepamkezelés nem befolyásolja jelentősen a 3H-RO 15-1788 és a 3H-FNZ kötődést, de megakadályozza a melatonin által közvetített csökkenést (2. és 3. táblázat). Az adatokból először is az következik, hogy a melatonin nem általában a kötődést szorítja vissza vagy könnyíti meg, hanem hatása a benzodiazepin-kötődési helyekre lokalizálódik, másodszor, melatoninhelyettesítő terápiával a krónikus benzodiazepin-kezelés bizonyos ártalmas hatásai megakadályozhatok.Melatonin causes a slight decrease in 3 H-RO 15-1788 and 3 H-FNZ binding in the cerebral cortex. Diazepam treatment did not significantly affect 3H-RO 15-1788 and 3H-FNZ binding but prevent the melatonin-mediated decrease (Tables 2 and 3). First, the data suggest that melatonin does not generally suppress or facilitate binding, but that its effect is localized to benzodiazepine binding sites, and second, certain adverse effects of chronic benzodiazepine treatment may be prevented by melatonin replacement therapy.
Az 1. táblázatban diazepammal és/vagy melatoninnal kezelt, valamint nem kezelt patkányok medullapontjainak területéről származó, szinaptozomális preparátumokban meghatározott 2-125l-jód-melatonin-kötődési helyek egyensúlyi kötődési paraméterei láthatók, nevezetesen a Kd (nmol) középértékek és S. D. értékek, valamint Bmax. (μιτιοΙ/mg fehérje) értékek. Az 1. táblázatban megadott értékek hasonló jellegűek, és nem térnek el egymástól szignifikánsan (a 2. és 3. táblázatban és a továbbiakban szintén a szignifikanciára korábban megadott kódot alkalmazzuk).Table 1 shows the equilibrium binding parameters of the 2- 125 l-iodine-melatonin binding sites in the synaptosomal preparations from the medullary dots of diazepam- and / or melatonin-treated and untreated rats, namely, mean Kd (nmol) values and SDs. b max. (μιτιοΙ / mg protein). The values in Table 1 are similar in nature and do not differ significantly (the codes previously given for significance are also used in Tables 2 and 3 below).
1. táblázatTable 1
A 2. táblázatban diazepammal és/vagy melatoninnal kezelt és nem kezelt patkányok medullapontjainak területéből készült szinaptozomális preparátumokban meghatározott 3H-RO 15-1788 kötődési helyek egyensúlyi kötődési paraméterei láthatók, nevezetesen a Kd (nmol) középértékek és S. D. értékek, valamint Bmax. értékek (pmol/mg fehérje).Table 2 shows equilibrium binding parameters for the 3 H-RO 15-1788 binding sites determined in the synaptosomal preparations from the medullary dots of diazepam and / or melatonin-treated rats, namely, mean Kd (nmol) values and SD values, as well as Bmax. values (pmol / mg protein).
2. táblázatTable 2
A 3. táblázatban a diazepam és/vagy a melatonin a 3H-FNZ és 3H-RO 15-1788 kötődésre gyakorolt hatása látható patkány cerebrális kortex membránokon, középértékekben és S. D. értékekben kifejezve (pmol/mg fehérje).In Table 3, diazepam and / or effect of melatonin on 3H-FNZ and 3H-RO 15-1788 binding in rat cerebral cortex membranes is shown, in mean value and SD values expressed in (pmol / mg protein).
3. táblázatTable 3
2. példaExample 2
Ebben a példában bemutatjuk, hogy benzodiazepin-megszokás esetén a melatonin meglepően gyors elvonást tesz lehetővé. Egy 43 éves, férjezett, kétgyermekes nőbeteg 10 éve gyakori és súlyos migrénrohamoktól és álmatlansági rohamoktól szenved. Neurológiai vizsgálatai negatívak. Pszichiátriai és más organikus problémák is kizárhatók. Az utóbbi években benzodiazepin-származékokkal, triciklusos antidepresszánsokkal és neuroleptikus gyógyszerekkel, továbbá biofeedbackkel és relaxációs módszerekkel kezelték, láthatóan eredménytelenül. Az utolsó évben minden este 4 mg és 8 mg közötti mennyiségű lorazepamot használt.This example demonstrates that melatonin allows a surprisingly rapid withdrawal in the benzodiazepine habit. A 43-year-old married woman with two children has been suffering from frequent and severe migraine attacks and insomnia for 10 years. Neurological tests are negative. Psychiatric and other organic problems can be ruled out. In recent years, it has been treated with benzodiazepine derivatives, tricyclic antidepressants and neuroleptics, as well as biofeedback and relaxation methods, with little success. In the last year, lorazepam was used in the last 4 to 8 mg each night.
A Tel-Aviv Egyetem alvásvizsgálati laboratóriumában végzett pszichológiai vizsgálat nem mutatott ki jelentős elváltozást. Az alvás minőségét aktigráfkövetővel vizsgálták, amely automatikusan rögzítette az elalvás-felébredés folyamatát a csuklójához rögzített kis készülékkel. A vizsgálatot 3 egymást követő napon végezték, és megállapították, hogy alvási folyamata zavart: hatékonysága csökkent, hosszú latens alvási és többszörös felébredés! szakaszok váltakoztak. 36 órán keresztül 3 óránként vizeletet vettek, és a melatonin fő metabolitja, a 6-szulfatoxi-melatonin meghatározásával követték a plazmamelatonin napi kiválasztását. Az eredmények azt mutatták, hogy a 6-szulfatoxi-melatonin-szint növekedése kisebb, mint más hasonló korú személyeknél, és hiányzik a tipikus 24 órás ritmus (4. táblázat).Psychological examination at the Tel Aviv University Sleep Testing Laboratory did not reveal significant changes. Sleep quality was studied with an actigraph tracker, which automatically recorded the sleep-wake process with a small device attached to his wrist. The study was performed for 3 consecutive days and found that the sleep process was disturbed: its effectiveness was reduced, long latency to sleep and multiple awakenings! sections alternated. Urine was taken every 3 hours for 36 hours and the daily excretion of plasma melatonin was followed by determination of the major metabolite of melatonin, 6-sulfatoxymelatonin. The results showed that the increase in 6-sulfatoxymelatonin levels was less than in other subjects of the same age and lacked the typical 24 hour rhythm (Table 4).
A fenti betegnek orálisan 1 mg melatonint tartalmazó tablettában szabályozott felszabadulású készítményt adunk be (Neurim. Pharmaceutical, Izrael) a melatoninritmus hiányának és torzulásának szabályozására. Egy tablettát adunk be naponta este 8:30-kor. A pácienst megkérjük, hogy minden este fokozatosan csökkentse a benzodiazepin tabletták számát. Meglepő módon a páciens 2 nap alatt teljesen megszünteti a benzodiazepin hipnotikum szedését, és kijelenti, hogy álmatlansága figyelemre méltóan javul. Ezen túlmenően fejfájása is fokozatosan szűnik. 3 héttel később megismételjük az aktigráf nyomkövető vizsgálatot, amely kezelés az alvási minta jelentős javulását mutatja.The above patient is orally administered a controlled release formulation (Neurim. Pharmaceutical, Israel) in a tablet containing 1 mg of melatonin to control the absence and distortion of melatonin rhythm. One tablet is administered daily at 8:30 pm. The patient is asked to gradually reduce the number of benzodiazepine tablets every night. Surprisingly, the patient completely stops taking the benzodiazepine hypnotic within 2 days and states that his insomnia is remarkably improving. In addition, your headache will gradually disappear. 3 weeks later, we repeat the actigraphic follow-up test, which shows a significant improvement in the sleep pattern.
A kezelést 2 hét múlva befejezzük, ezután ismét 36 órán át 3 óránként vizeletet veszünk, és meghatározzuk 6-szulfatoxi-melatonin-tartalmát. Az eredmények (4. táblázat) a vizelet 6-szulfatoxi-melatoninTreatment is terminated after 2 weeks and urine is again collected every 3 hours for 36 hours and the 6-sulfatoxymelatonin content is determined. The results (Table 4) are urine 6-sulfatoxymelatonin
HU 226 737 Β1 mennyiségének növekedését és tiszta éjszakai csúcsot mutatnak. Az ezt követő 5 hónap alatt a páciens alvásminősége fennmarad, fejfájástól alig szenved. Az alvásminőség-javító kezelés befejezése után 6 hónappal állapota romlani kezd, ekkor a melatoninterápiát megismételjük.EN 226 737 Β1 and a clear nocturnal peak. During the next 5 months, the patient's quality of sleep is maintained and he hardly suffers from headaches. Six months after completing the sleep quality improvement treatment, his condition begins to worsen, at which time the melatonic therapy is repeated.
Ez az esettanulmány azt mutatja, hogy benzodiazepin-függőség miatt megrendült egészségi állapotú páciensek gyógyításában áttörés érhető el. Exogén melatonin beadásával a benzodiazepinhez hozzászokott pácienseknél gyors és tünetmentes elvonás valósítható meg.This case study demonstrates a breakthrough in the treatment of patients with impaired health due to benzodiazepine addiction. By administering exogenous melatonin, patients who are used to benzodiazepine can achieve rapid and asymptomatic withdrawal.
4. táblázatTable 4
Benzodiazepin-függő páciensek vizeletének 6-szulfatoxi-melatonin-tartalma a melatoninterápia előtt és után (pg/óra)6-Sulfatoxy-melatonin urine in benzodiazepine-dependent patients before and after melatonin treatment (pg / h)
3. példaExample 3
Ebben a példában bemutatjuk a melatonin hosszú ideig tartó adagolását benzodiazepin-függőségben szenvedő páciens álmatlanságának kezelésére.This example illustrates the long-term administration of melatonin to treat insomnia in a patient suffering from benzodiazepine addiction.
Két önkéntes, Y. L. 80 éves férfi és E. L. 73 éves nő évek óta álmatlanságban szenvednek, és/vagy éjszaka gyakran felébrednek, és utána nehezen alszanak el újra. Mindkét betegnél meghatározzuk a vizelet 6-szulfatoxi-melatonin-metabolit-tartalmát, és megállapítjuk, hogy a kiválasztott melatonin mennyisége nagyon kicsi. Mindkét páciens este lefekvés előtt 1-2 mg flunitrazepamot szed orálisan.Two volunteers, Y. L., 80 years old, and E. L. 73, women, have been suffering from insomnia for many years and / or often wake up at night and find it difficult to fall asleep again. The urinary metabolite of 6-sulfatoxymelatonin was determined in both patients and the amount of melatonin excreted was very small. Both patients take 1-2 mg flunitrazepam orally before bedtime.
A pácienseket a dózis csökkentésével fokozatosan elválasztjuk a flunitrazepamtól, egyidejűleg napi 2 mg melatonint adagolunk szájon át, szabályozott felszabadulású formában két hónapon át. Az időtartam végétől a páciensek ugyanilyen formában és adagolásban folyamatosan szedik a melatonint, körülbelül 2 évig.Patients were gradually withdrawn from flunitrazepam by dose reduction, with oral melatonin (2 mg / day) administered in a controlled release form for two months. From the end of the period, patients have been continuously taking melatonin in the same form and dosage for about 2 years.
A páciensek szubjektiven jó alvásról és az alvásminőség alapvető javulásáról számolnak be. Az elválasztási periódus kezdetén különösen E. L. páciens számol be alvásminőségének javulásáról, Y. L. hasonló hatást jelez körülbelül az elválasztási periódus második hetében. Az elválasztási periódus megkezdődése után néhány nappal a páciensek napközben érzett fáradtsága csökken, és kijelentik, hogy a melatonin se reggeli fáradtságot, sem más visszamaradó másnaposságot nem okoz. Egyik páciens sem panaszkodik mellékhatásra.Patients report subjectively good sleep and a substantial improvement in sleep quality. In particular, at the beginning of the weaning period, E. L. patient reports an improvement in her sleep quality, with Y. L. showing a similar effect at about the second week of the weaning period. A few days after the start of the weaning period, patients' daytime fatigue is reduced, and it is stated that melatonin does not cause morning fatigue or other hangover problems. Neither patient complains of side effects.
4. példaExample 4
Ebben a példában véletlenszerűre tervezett duplavak-keresztvizsgálatot mutatunk be benzodiazepinszármazékot hosszú ideje szedő idősebb páciensek alvásának javítására alkalmazott melatoninhelyettesítő terápiára.In this example, a randomized, double-blind crossover study is presented for melatonin replacement therapy to improve sleep in older patients who have been taking benzodiazepine derivative for a long time.
Nyolc férfiból és öt nőből álló, 78 éves átlagéletkorú csoportban (SD=9,7) végezzük a vizsgálatot. Mindegyikük hosszú idő óta álmatlanságtól szenved, és altatószerként különböző benzodiazepin-származékokat alkalmaz. 15 órán át körülbelül 4 óránként vizeletet veszünk, és dupla RIA-val megvizsgáljuk a melatonin vizeletben megjelenő metabolitja, a 6-szulfatoxi-melatonin éjszakai kiválasztását. A páciensek vizeletének vizsgálata alapján megállapítjuk, hogy kevés 6-szulfatoxi-melatonint választanak ki, és késleltetve (éjszakánként <14 pg, összehasonlítva a fiatal felnőtteknél mérhető 25 pg/perc értékkel). A vizsgálati protokoll kétszer három hétig tartó kezelési periódusból áll, a két kezelési periódus között egy hét kiürülési intervallummal megszakítva. A kezelési periódusok alatt a páciensek 2 órával lefekvés előtt orálisan 2 mg szabályozott felszabadulású melatonintablettát vagy placebót kapnak. Öt pácienst kezelünk melatoninnal a kezdeti kísérleti periódus után 2 hónapig.The study was conducted in a group of eight males and five females with a mean age of 78 years (SD = 9.7). All of them have been suffering from insomnia for a long time and use various benzodiazepine derivatives as anesthetics. Urine is taken every 15 hours for approximately 4 hours and double-RIA is used to examine the overnight excretion of the urinary metabolite of melatonin, 6-sulfatoxymelatonin. Patients' urine examination indicates that little 6-sulfatoxymelatonin is excreted and delayed (<14 pg / night as compared to 25 pg / min in young adults). The assay protocol consists of twice a treatment period of three weeks, interrupted by a weekly clearance interval between the two treatment periods. During treatment periods, patients receive 2 mg orally controlled release melatonin tablets or placebo 2 hours before bedtime. Five patients were treated with melatonin for 2 months after the initial experimental period.
Minden kezelési periódus végén három egymást követő éjszaka objektív módon, csuklón hordható aktigráffal vizsgáljuk a páciensek alvását. A mozgás rögzítését Neurim algoritmussal analizáljuk, és minden személynél három éjszaka átlagában meghatározzuk az elalvás késlekedését és hatékonyságát, a teljes alvási időt és az elalvás utáni ébredési rohamok és felébredések számát. Hat Wilcoxon összeválogatott pár jelzett sor analízissel statisztikusan szignifikáns különbség mutatható ki az alvási paraméterekben a melatoninnal, illetve a placebóval kezelt periódusok sora között. Az eredmények az 5. táblázatban láthatók.At the end of each treatment period, patients are subjected to three consecutive nights of objective examination of patients' sleep with a wrist-worn actigraph. Motion capture was analyzed using the Neurim algorithm, and the average of three nights for each individual was determined for delay and efficiency of sleep, total sleep time, and number of wake-up attacks and awakenings after sleep. Statistically significant differences in sleep parameters between melatonin and placebo-treated periods were statistically significant in six Wilcoxon paired paired-line analyzes. The results are shown in Table 5.
5. táblázatTable 5
Benzodiazepin-származékot tartalmazó gyógyszerek melatoninnal való helyettesítésének hatása az alvási paraméterekreEffect of Melatonin Substitution on Benzodiazepine Derivatives on Sleep Parameters
HU 226 737 Β1HU 226 737 Β1
5. táblázat (folytatás)Table 5 (continued)
A fenti eredményekből látható, hogy melatoninhelyettesítési terápiával olyan idősebb páciensek alvásminősége és -ideje is javítható, akik altatóként benzo- 15 diazepin-származékokat szednek, és kevés endogén melatonint ürítenek. A melatoninkezelés időtartamának növelésével nő a kezelés eredményessége, ami azt mutatja, hogy melatonin hatására a 24 órás rendszer újraszerveződik. 20From the above results, it can be seen that melatonin replacement therapy can also improve the quality and timing of sleep in older patients who are taking benzodiazepine derivatives as anesthetics and have low levels of endogenous melatonin. Increasing the duration of melatonin treatment increases the effectiveness of treatment, indicating that melatonin causes the 24-hour system to be reorganized. 20
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/381,535 US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| EP95303853A EP0724878B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-06-06 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies |
| PCT/IB1996/000082 WO1996023496A1 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900627A2 HUP9900627A2 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9900627A3 HUP9900627A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU226737B1 true HU226737B1 (en) | 2009-08-28 |
Family
ID=37603356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900627A HU226737B1 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Use of melatonin for producing pharmaceutical compositions suitable for treating patients suffering from drug dependencies |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2211839C (en) |
| HU (1) | HU226737B1 (en) |
-
1996
- 1996-01-29 HU HU9900627A patent/HU226737B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-01-29 CA CA002211839A patent/CA2211839C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9900627A2 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9900627A3 (en) | 2001-04-28 |
| CA2211839A1 (en) | 1996-08-08 |
| CA2211839C (en) | 2007-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Asplund | Sleep disorders in the elderly | |
| Pandi-Perumal et al. | Role of the melatonin system in the control of sleep: therapeutic implications | |
| Kupfer | Pathophysiology and management of insomnia during depression | |
| US9700548B2 (en) | Antihistamines combined with dietary supplements for improved health | |
| McGaffigan et al. | The treatment of sundowning: a selective review of pharmacological and nonpharmacological studies | |
| EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| FI119586B (en) | Use of melatonin for the manufacture of a drug for the treatment of patients suffering from drug dependence | |
| Zisapel | Development of a melatonin‐based formulation for the treatment of insomnia in the elderly | |
| HU226737B1 (en) | Use of melatonin for producing pharmaceutical compositions suitable for treating patients suffering from drug dependencies | |
| Bahammam et al. | Sleep and sleep pharmacology | |
| KR101589314B1 (en) | Treatment of sleep disorders | |
| Zhdanova et al. | Melatonin for treatment of sleep and mood disorders | |
| US20190008188A1 (en) | Antihistamines Combined with Dietary Supplements for Improved Health | |
| Srinivasan et al. | 23 Melatonergic Drugs | |
| MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro | |
| Zee et al. | 35 Melatonin in Sleep-Wake Regulation | |
| Wurtman | Ramelteon: a melatonin receptor agonist | |
| Lewy et al. | Chronobiology and Melatonin | |
| Spinweber et al. | Plasma L-Tryptophan Levels, Subjective Sleepiness and Daytime Sleep. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: MELATONINE /CIRCADIN/; REG. NO/DATE: EU/1/07/392/001 20070629 Spc suppl protection certif: S0900028 Filing date: 20091216 Expiry date: 20160129 |