HU222237B1

HU222237B1 - Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez

Info

Publication number: HU222237B1
Application number: HU9600783A
Authority: HU
Inventors: Francis Brion; Jean Buendia; Christian Diolez; Michel Vivat
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1992-09-04
Publication date: 2003-05-28
Also published as: HU9600783D0; HU224068B1; HU9600782D0; HU9600784D0; HU222236B1

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,a képletben – K jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2, M jelentése klór-vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P' általános képletűcsoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom, R jelentése 1–6szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy egy (IV) általános képletűvegyületet – a képletben K jelentése a fenti – egy Hal3C–CO2Ráltalános képletű vegyülettel kezelnek – a képletben Hal jelentéseklór- vagy brómatom és R jelentése a fenti – cink és Lewis-- savjelenlétében, majd a kapott vegyületet adott esetben egy fenollalreagáltatják, így nyerik a (VII) általános képletű vegyületet – aképletben K, R, Ra és Rb jelentése a fenti. Az (I) általános képletűvegyületek intermedierként alkalmazhatók hidrokortizon előállításánál,és lehetővé teszik a szintézis nagyipari méretekben valómegvalósítását. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új intermedierek előállítására, amelyek alkalmazhatók hidrokortizon nagyipari szintéziséhez.

A szakterületen igen sok eljárás ismert a hidrokortizon, valamint más rokon szteroid előállítására, amelyek egymástól kisebb-nagyobb mértékben eltérnek, de ipari alkalmazhatósága csak kevésnek van. Tekintve azonban a hidrokortizon igen széles körű, nagy mennyiségben való felhasználását, állandóan fennáll az igény az iparilag előnyösebben, enyhébb reakciókörülményeket és/vagy biztonságosabb reakcióvitelt, kevesebb mellékterméket eredményező és így gazdaságosabb eljárások iránt.

A hidrokortizon előállításánál alkalmazható bizonyos intermediereket és eljárási lépéseket ismertetnek például az USP 2 744 110, az EP-A 336 521, az FR-A-2 318 647 és EP 30368 számú szabadalmi leírásokban, ezek azonban nem teszik lehetővé a hidrokortizon gazdaságos, nagyipari méretű előállítását.

Felismertük, hogy ha a hidrokortizon (H képletű vegyület) szintézisét egy új, az irodalomban eddig még nem ismertetett intermedieren keresztül végezzük, a fenti igények kielégíthetők.

A fentiek alapján találmányunk célja az említett új intermedier biztosítása.

A találmányunk tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben K jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,

M jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P’ általános képletű csoport, ahol Ra és R_b jelentése hidrogénatom,

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben K jelentése a fenti - egy Hal₃C-CO₂R általános képletű vegyülettel kezelünk - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti - cink és Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben K, Hal és R jelentése a fenti - adott esetben egy P általános képletű fenollal - a képletben Ra és R_b jelentése a fenti - reagáltatjuk, így nyeljük a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben K, R, R_a és R_b jelentése a fenti.

Ha a fenti általános képletekben R jelentése alkilcsoport, az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-; szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.

A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületek szintén új vegyületek, ezek előállítását a HU 212 666 számú, a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségű szabadalmi leírásban ismertetjük.

A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő Lewis-savak lehetnek például a következők: cinkklorid, alumínium-klorid, dietil-alumínium-klorid vagy előnyösen titán-tetraklorid.

Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél alkil-trihalogén-acetátot és még előnyösebb az, amelynél metil- vagy etil-triklór-acetátot alkalmazunk.

A műveleteket előnyösen ciklusos éter, így például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük.

A (VI) általános képletű vegyület és a fenol reakcióját bázis jelenlétében végezzük, bázisként például valamely következő vegyületet alkalmazhatjuk: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, előnyösen például nátrium-, kálium-, bárium- vagy kalcium-hidroxidok vagy -karbonátok vagy -hidridek, továbbá alkoholátok vagy alkálifém-amidok, különösen nátrium-, kálium-, lítiumvegyületek vagy például alkillítium-vegyületek, különösen előnyösen butil-lítium.

A reakciót szerves oldószerben, így például ketonban, így például acetonban vagy metil-etil-ketonban végezzük, kívánt esetben valamely halogénezett oldószerben, így például metilén-kloriddal vagy egy éterrel, így például dioxánnal vagy tetrahidrofuránnal elkeverve.

Különösen előnyös az a találmány szerinti eljárás, amelynél a P általános képletű fenolban Ra és R_b jelentése hidrogénatom.

A következő nem korlátozó példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről.

1. példa

Kiindulási vegyületek

a) Androszt-4-én-3,11,17-trion

1,05 g 9a-bróm-llp-hidroxi-androszt-4-én-3,17diont, 7,5 ml etil-acetátot és 2,5 ml etilénglikolt környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd felmelegítjük, és visszafolyatás közben 10 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, 10 ml 2 M sósavat és 10 ml vizet adunk hozzá, 20 órán át keveijük, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keveréket ezután nátrium-kloriddal kisózzuk, 0°-ra hűtjük, a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kristályokat ezután metilén-kloridban oldjuk, etilén-acetátot adunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, az oldatot lehűtjük és a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 0,52 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont 221 °C. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid/etil-acetát=95/5 eleggyel eluáljuk, amikor is még 0,097 g kívánt terméket nyerünk, amelyet etilacetátból kikristályosítunk, olvadáspont 220 °C.

b) 3,3-(1,2-Etándiil-ditio)-adroszt-4-én-l 1,17-dión

100 ml metanolt, 5 g előző a) pont szerint nyert terméket 1,8 ml etánditiolt és 2,5 ml bór-trifluorid-éterátot környezeti hőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd 1 óra 30 percen át keveijük, majd a metanolt elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilénkloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, amikor is 5,99 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont 160 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃ 90 MHz ppm)

18-CH₃: 0,85; 19-CH₃: 1,27; tioketál: 3,17-3,47;

H₄: 5,6

IR-spektrum (CHC1₃) delta4 3-on jelenlét; abszorpció 1645 cm¹ (C=C)

1709 cm-i (all helyzetben C=0), 1740 (a 17 helyzetben

C=O)

HU 222 237 Bl

c) 3,3-(1,2-Etándiil-ditio)-androszt-4-én-l 1,17dion g 9a-bróm-lip-hidroxi-androszt-4-én-3,20-diont és 40 ml etil-acetátot inért gázatmoszférában elkeverünk, majd hozzáadunk környezeti hőmérsékleten 0,9 ml etánditiolt. Ezután 0,09 ml 12 M töménységű sósavat adagolunk lassan a keverékhez és 6 órán át keverjük, majd 9,3 ml etilénglikolt adagolunk, és az egész keveréket felmelegítjük és visszafolyatás közben 20 órán át keveqük. Ezután 20°-ra lehűtjük, 40 ml 2 M sósav és 40 ml víz elegyébe öntjük, 16 órán át keverjük, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson (-26 1 0² Pa) max. 35°-on eltávolítjuk. A visszamaradó szuszpenziót ezután 0-5 °C-ra hűtjük, 1 órán át keveqük, majd a kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk hexán/dioxán=9/l eleggyel. Ily módon 3,2 g kívánt terméket nyerünk. NMR-spektrum (CDC1₃ 300 MHz ppm)

18-CH₃: 0,84 (s); 19-CH₃: 1,26 (s); tioketál:

3,15-3,4; H₄: 5,57; váz: 1,1-2,61 (m)

IR-spektrum (CHC1₃)

1741-1709 cm-i (ketonok); 1641 cm-» (C=C)

2. példa

Metil-20-klór-3,3-[l,2-etándiil-bisz(tio)]-l 1-oxopregna-4,17(20)-dién-21-oát

100 ml tetrahidrofuránt és 12,55 g cinkport inért atmoszférában elkeverünk, hozzáadunk 7,9 ml titán-tetrakloridot, majd 100 ml tetrahidrofurán, 8,6 ml metiltriklór-acetát és 18 g előző példa b) vagy c) szerinti termék keverékét -10/-15 °C hőmérsékleten. A hőmérsékletet ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keveqük. Ezután 100 ml víz/piridin=4/l aránya elegyet adunk hozzá 10/15 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 1 órán át keveqük, miközben a hőmérséklet emelkedik, ezután 100 ml víz és koncentrált sósav 6/4 arányú elegyét adagoljuk. A keveréket ezután 15 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos anyagot metilén-kloridban oldjuk, izopropil-étert adagolunk hozzá, a metilén-kloridot elpárologtatjuk, majd lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát=8/2). Ily módon összesen 21,8 g kívánt terméket nyerünk, olvadáspont kb. 175 °C.

IR-spektrum (CHC1₃)

1715 cm-» és 1730 cm-» (C=O) max. 1705 cm-»

1643 cm-» (C=C delta4) és 1610 cm-» (C=C) NMR-spektrum (C D Cl₃90 M Hz ppm)

Cl-izomerek keveréke

18-CH₃: 1,02-0,98; 19-CH₃: 1,25; tioketál: 3,3;

CH₃-észter: 3,83-3,82; H₄: 5,58

3. példa

Metil-20-fenoxi-3,3-[l,2-etándiil-bisz(tio)]-l 1-oxopregna-4,17(20)-dién-21-oát g fenolt elkeverünk 150 ml butanollal, 30 g előző lépés szerinti termékkel, és 17,7 g kálium-karbonáttal, és az így kapott keveréket a visszafolyatás-hőmérsékleten inért atmoszférában 16 órán át keveqük. Ezután 100 ml víz, 90 g jég és 10 ml 5 M szóda keverékébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolban felvesszük, lassan lehűtjük, a kristályokat elválasztjuk, majd szárítjuk. Ily módon 27,4 g kívánt terméket nyerünk, amelyet kétfelé osztunk, olvadáspont 208-210 °C.

IR-spektrum (CHC1₃)

1592-1491 cm-» (Aromás: C₆H₅-0-típus);

1714-1705 cm-» (C=O); 1646 cm-» NMR-spektrum (CDC1₃ 90 MHz ppm)

18-CH·,: 0,9; 19-CH₃: 1,21; tioketál: 3,33;

CH₃-észter: 3,63; H₄: 5,58; C₆H₅:

6,81-7,39 20-O-C₆H₅ izomerek keveréke

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására

K jelentése (a) vagy (b) általános képletű oxo-védőcsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2,

M jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, vagy egy P’ általános képletű csoport, ahol

Ra és R_b jelentése hidrogénatom,

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben K jelentése a fenti - egy Hal₃C-CO₂R általános képletű vegyülettel kezelünk - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti - cink és Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben K, Hal és R jelentése a fenti - adott esetben egy P általános képletű fenollal - a képletben IL, és R_b jelentése a fenti - reagáltatjuk, így nyeljük a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben K, R, Ra és Rj, jelentése a fenti.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként titán-tetrakloridot alkalmazunk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan P általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Ra és Rj, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport.