HU211699A9 - (s)-(+)-hydroxychloroquine - Google Patents
(s)-(+)-hydroxychloroquine Download PDFInfo
- Publication number
- HU211699A9 HU211699A9 HU9500527P HU9500527P HU211699A9 HU 211699 A9 HU211699 A9 HU 211699A9 HU 9500527 P HU9500527 P HU 9500527P HU 9500527 P HU9500527 P HU 9500527P HU 211699 A9 HU211699 A9 HU 211699A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- ethanol
- pentyl
- ethylamino
- quinolinyl
- Prior art date
Links
- XXSMGPRMXLTPCZ-AWEZNQCLSA-N 2-[[(4s)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl]-ethylamino]ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XXSMGPRMXLTPCZ-CQSZACIVSA-N 2-[[(4r)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl]-ethylamino]ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@H](C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 11
- -1 7-Chloro-4-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 7
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 15
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XUVXSSOPXQRCGL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-aminopentyl(ethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CC)CCCC(C)N XUVXSSOPXQRCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUVXSSOPXQRCGL-VIFPVBQESA-N 2-[[(4s)-4-aminopentyl]-ethylamino]ethanol Chemical compound OCCN(CC)CCC[C@H](C)N XUVXSSOPXQRCGL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QKICWELGRMTQCR-FMOMHUKBSA-N (4R)-4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamine phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(N[C@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 QKICWELGRMTQCR-FMOMHUKBSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223829 Plasmodium vinckei Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000390 retinotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000448 retinotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Description
A találmány háttere (a) A találmány tárgyaBACKGROUND OF THE INVENTION (a) The present invention relates to
A találmány tárgya (S)-(+)-2-[[4-[(7-klór-4-kinolinil)-amino]-pentil]-etil-amino]-etanol (a továbbiakban (S)-(+)-hidroxi-klorokvin), amely előnyösen alkalmazható akut rohamok kezelésére, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale és érzékeny Plasmodium falciparum törzsek által okozott malária csökkentésére, valamint szisztémiás és korong alakú erithémás lupusz és reumatoid artritisz kezelésére.This invention relates to (S) - (+) - 2 - [[4 - [(7-chloro-4-quinolinyl) amino] pentyl] ethylamino] ethanol (hereinafter "(S) - (+)"). hydroxy chloroquine), which is preferably used for the treatment of acute seizures, for the reduction of malaria caused by Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale and susceptible strains of Plasmodium falciparum, and for the treatment of systemic and disc-shaped erythematous lupus and rheumatoid arthritis.
(b) A technika állása(b) State of the art
A racém hidroxi-klorokvin, vagyis a 2-[[4-[(7-klór4-kinolinil)-amino]-pentil]-etil-amino]-etanol (2 546 658 számú USA-beli szabadalmi leírás, 1951. 03. 27.), amit a Sanofi Winthrop Pharmaceuticals szulfátsó formájában Plaquenil Sulfate néven forgalmaz, elsősorban antimaláriás szerként kerül felhasználásra, de alkalmazható erithémás lupusz és reumatoid artritisz kezelésére is.Racemic hydroxychloroquine, i.e., 2 - [[4 - [(7-chloro-4-quinolinyl) amino] pentyl] ethylamino] ethanol (U.S. Pat. No. 2,546,658, March 3, 1951). 27), marketed as Plaquenil Sulfate by Sanofi Winthrop Pharmaceuticals as the sulfate salt, is primarily used as an antimalarial agent, but can also be used to treat erythematous lupus and rheumatoid arthritis.
A. J. McLachlan és munkatársai: J. Chromatogr. 570(1), 119-127 (1991) a hidroxi-klorokvin enantiomeijeinek és fő metabolitjainak biológiai folyadékokban történő nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás szétválasztását ismerteti. A szerzők a Sterling Pharmaceuticals-től származó S(+)-hidroxi-klorokvint alkalmazták.A. J. McLachlan et al., J. Chromatogr. 570 (1), 119-127 (1991) discloses high performance liquid chromatography separation of the enantiomers and major metabolites of hydroxychloroquine in biological fluids. The authors used S (+) - hydroxychloroquine from Sterling Pharmaceuticals.
J. Iredale és munkatársai: J. Chromatogr. 573(2), 253-258 (1992) egy szekvenciális, akirális-királis, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás rendszer kifejlesztését ismerteti a hidroxi-klorokvin enantiomerjeinek és három fő metabolitjának meghatározásához.J. Iredale et al., J. Chromatogr. 573 (2), 253-258 (1992) describes the development of a sequential, achiral-chiral, high performance liquid chromatography system for the determination of the enantiomers and three major metabolites of hydroxychloroquine.
S. E. Tett és munkatársai: Br. J. Clin. Pharmac. 26, 303-313 (1988) a racém hidroxi-klorokvin dózisfüggő farmakokinetikai vizsgálatát ismerteti egészséges betegeknek történő intravénás adagolás után. A szerzők szerint a hidroxi-klorokvin farmakokinetikája hasonlít a klorokvin farmakokinetikájához.S. E. Tett et al., Br. J. Clin. Pharmac. 26, 303-313 (1988) disclose a dose-dependent pharmacokinetic study of racemic hydroxychloroquine following intravenous administration to healthy subjects. According to the authors, the pharmacokinetics of hydroxychloroquine are similar to those of chloroquine.
A Chem. Abstr. 92, 69 587p (1980) szerint egereknek két órával a Plasmodium bergher mikroorganizmussal kiváltott fertőzés után négy napon keresztül naponta orálisan 5 és 20 mg/kg dózisban adagolt klorokvin-difoszfát d-enantiomer a mért antimaláriás paraméterek vonatkozásában hatékonyabb, mint az 1enantiomer azonos dózisa, vagyis az egerek 7,5 mg/kg felett jobb százalékos gyógyulást mutatnak. A d-enantiomer emellett hatékonyabb, mint a racemát, de csak szubkuratív dózisban.Chem. Abstr. 92, 69, 587p (1980) showed that the d-enantiomer of chloroquine diphosphate, administered orally at 5 and 20 mg / kg daily for two hours after infection with Plasmodium bergher, was more effective than the equivalent dose of the 1enantiomer, that is, mice show a better percentage of recovery above 7.5 mg / kg. In addition, the d-enantiomer is more potent than the racemate, but only at a subcutaneous dose.
A Chem. Abstr. 90, 13 2863b (1979) olyan vizsgálatot ismertet, amelyben a klorokvin enantiomereket rágcsáló malária ellen alkalmazták. A vizsgálatok szerint a (+)-klorokvin-difoszfát Plasmodium vinckei mikroorganizmussal fertőzött egerekben hatékonyabb antiplazmódium szer, mint a (-)-klorokvin-difoszfát, és a (±)klorokvin-difoszfát hatékonysága a két enantiomer hatékonysága között helyezkedik el.Chem. Abstr. 90, 13, 2863b (1979) describes a study in which the chloroquine enantiomers are used against rodent malaria. Studies show that (+) - chloroquine diphosphate in mice infected with Plasmodium vinckei is a more potent anti-plasmodium agent than (-) - chloroquine diphosphate, and that the efficacy of (±) chloroquine diphosphate is between the two enantiomers.
J. C. Craig és munkatársai: J. Org. Chem. 53, 1167— 1170 (1988) a klorokvin enantiomerek abszolút konfigurációját és (R)-(-)-klorokvin szintézisét ismerteti, amelyhez legalább 90% tisztaságú (R)-(-)-4-amino-l2 (dietil-amino)-pentánt 4,7-diklór-kinolinnal kondenzálnak.J. C. Craig et al., J. Org. Chem., 53, 1167-1170 (1988), discloses the absolute configuration of chloroquine enantiomers and the synthesis of (R) - (-) - chloroquine with at least 90% purity of (R) - (-) - 4-amino-12-diethylamino ) pentane is condensed with 4,7-dichloroquinoline.
G. Blaschke és munkatársai: Chem. Bér. 111, 27322734 (1978) a klorokvin enantiomerek kromatográfiás szétválasztását és elállítását ismerteti, amelyhez (+)- és (~)-4-amino-1 -(dietil-amino)-pentánt 4,7-diklór-kinolinnal kondenzálnak.G. Blaschke et al., Chem. Bér. 111, 27322734 (1978) discloses the chromatographic separation and preparation of chloroquine enantiomers which are condensed with (+) - and (-) - 4-amino-1- (diethylamino) pentane with 4,7-dichloroquinoline.
Η. N. Bernstein: Annals of Ophthalmology, 23,, 292-296 (1991) összegzi és elemzi a hidroxi-klorokvinnel kiváltott recehártya betegség ismert eseteit. A szerző szerint a más immunomodulációs hatóanyagoknál jelentkező szisztémiás mellékhatások viszonylagos hiánya miatt az elmúlt 15 évben fokozódó mértékben alkalmazzák az antimaláriás terápiát a reumatoid artritisz, korong alakú és szisztémiás erithémás lupusz és más, főként autoimmun betegségek kezelésére, és az USA-ban a hidroxi-klorokvint előnyben részesítik a klorokvinhez képest, mivel az elfogadott maximális dózisnál (az FDA és a gyártó szerint 400 mg/nap) lényegesen kisebb retinotoxikus hatással rendelkezik. A szerzők megjegyzik azonban, hogy az orvosokat nyugtalanítják a nagyobb dózisban retinotoxikus potenciállal rendelkező hatóanyagok alkalmazása. Javaslatuk szerint a recehártya betegség veszélye csökkenthető, ha a napi dózist 6,5 mg/kg testtömeg alatt tartják, de a valóságos toxikus veszély hiánya esetén is célszerű a periodikus szemvizsgálat, ami kiterjed a hidroxi-klorokvinnel összefüggő retinotoxikus hatásokkal.Η. N. Bernstein, Annals of Ophthalmology, 23, 292-296 (1991) summarizes and analyzes known cases of hydroxychloroquine-induced retinal disease. According to the author, due to the relative lack of systemic side effects of other immunomodulatory agents, antimalarial therapy has been increasingly used in the past 15 years to treat rheumatoid arthritis, disc-shaped and systemic erythematous lupus, and hydroxy-hydroxy in the US are preferred over chloroquine because they have significantly less retinotoxicity than the maximum dose accepted (400 mg / day by FDA and manufacturer). However, the authors note that doctors are concerned about the use of higher doses of active ingredients with retinotoxic potential. They suggest that the risk of retinal disease can be reduced by keeping the daily dose below 6.5 mg / kg body weight, but periodic eye examination, including retinoxic effects related to hydroxychloroquine, is advisable even in the absence of a real toxic hazard.
A találmány összegzéseSummary of the Invention
Az aszimmetria centrummal rendelkező hatóanyagokat a legtöbb esetben a két enantiomert 1:1 arányban tartalmazó racemát formájában adagolják. Mivel azonban a két enantiomer között gyakran farmakodinamikai és farmakokinetikai különbségek vannak, a terápiás hatás részben vagy egészben a két enantiomer egyikének köszönhető, és a racemáttal összefüggő káros hatások a másik enantiomerhez rendelhető. Ilyen esetekben célszerű lenne a terápiás hatékonysággal rendelkező enantiomer önmagában történő adagolása.In most cases, compounds with an asymmetric center are administered in the form of a racemate containing the two enantiomers in a ratio of 1: 1. However, since there are often pharmacodynamic and pharmacokinetic differences between the two enantiomers, the therapeutic effect is due in whole or in part to one of the two enantiomers and the racemate-related adverse effects are attributable to the other enantiomer. In such cases, it would be expedient to administer the therapeutically effective enantiomer alone.
A Plaquenil Sulfate (hidroxi-klorokvin-szulfát) a két enantiomer 1:1 arányú racém elegye. A gyártó nem javasolja a készítmény alkalmazását többek között 4amino-kinolin-származékok által okozott recehártya vagy látómező változások esetén, és felhívja a figyelmet, hogy irreverzíbilis recehártya sérüléseket figyeltek meg olyan betegeknél, akiket korong alakú vagy szisztémiás erithémás lupusz vagy reumatoid artritisz ellen hosszabb időn keresztül vagy nagy dózisban 4amino-kinolin-származékkal kezeltek. Megjegyzik továbbá, hogy a recehártya sérülése a dózistól függ. A gyártó által felsorolt mellékhatások közé tartozik néhány olyan recehártya elváltozás is, amit csak hidroxiklorokvinnel kezelt betegeknél is kimutattak.Plaquenil Sulfate (hydroxychloroquine sulfate) is a 1: 1 racemic mixture of the two enantiomers. The manufacturer does not recommend the use of the product in cases of 4 changes in the retina or visual field caused by aminoquinoline derivatives and draws attention to the fact that irreversible retinal lesions have been observed in patients with disc-shaped or systemic erythematous lupus or rheumatoid arthritis or in high doses treated with 4 aminoquinoline derivatives. It is further noted that retinal injury is dose-dependent. Side effects reported by the manufacturer include some of the retinal lesions that have only been reported in patients treated with hydroxychloroquine.
Bár a Plaquenil Sulfate megfelelő szemészeti biztonsággal rendelkezik akkor, ha a malária, korong alakú és szisztémiás erithémás lupusz és reumatoid artritisz kezelése során nem lépjük túl a gyártó által ajánlott dózisszintet (310 mg bázis naponta), szükség van a hidroxi-klorokvin által a recehártyára gyakorolt mel2Although Plaquenil Sulfate provides adequate ophthalmic safety, when treating malaria, disc-shaped and systemic erythematous lupus and rheumatoid arthritis, the dose recommended by the manufacturer (310 mg base daily) is not required, the effect of hydroxychloroquine on the retina MeL 2
HU 211 699 A9 ί · . ‘ lékhatások lényeges csökkentésére, mivel olyan betegekben is mutattak ki recehártya elváltozásokat, akiket csak hidroxi-klorokvinnel kezeltek, és az orvosok kerülik a nagyobb dózisban retinotoxikus potenciállal rendelkező hatóanyagok alkalmazását. Hz elsősorban olyan betegek számára fontos, akik hidroxi-klorokvin terápiával gyógyíthatók lennének, de az amino-kinolinszármazékok által kiváltott recehártya vagy látómező változások miatt kontraindikáltak.HU 211 699 A9 ί ·. To significantly reduce side effects, since retinal lesions have also been detected in patients treated with hydroxychloroquine alone, and physicians avoid the use of drugs with higher doses of retinotoxic potential. Hz is important primarily for patients who could be treated with hydroxychloroquine therapy but are contraindicated due to changes in the retina or field of vision induced by aminoquinoline derivatives.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (S)-(+)-hidroxi-klorokvint saját (R)-(-)-antípódjával az antireumás szerekkel kezelhető betegségek azonosítására alkalmas patkány Pleurisy Macrophage Model-ben (Z. E. Mielens és munkatársai: J. Rheumatol. 72, 1083-1087 (1985)) összehasonlítva az (S)-(+)-hidroxi-klorokvin mintegy 70%-ban hatékonyabban gátolja a sejtek (monociták) felhalmozódását a mellhártya üregben, mint a megfelelő (R)-(-)-enantiomer. Azt találtuk továbbá, hogy racém hidroxi-klorokvinnal intravénásán, szubkután vagy orálisan kezelt nyulak vizsgálata során az (R)-(-)-hidroxi-klorokvin a szemszövetekben enantiomer szelektív módon halmozódik fel. A vizsgálat során az (R)-(-)-enantiomer aránya az (S)-(+)-enantiomerhez viszonyítva 1,58 ±0,24 értéket mutatott. Ezek az eredmények összhangban vannak a racém hidroxi-klorokvinnel kezelt humán betegek farmakokinetikai vizsgálatával, amikor is azt találták, hogy az (R)-(-)-hidroxiklorokvin esetében a frakció mintegy kétszer olyan jól abszorbeálódik, a szisztémiás kiürülés több, mint kétszer gyorsabb, és a látszólagos felezési idő lényegesen rövidebb, mint a megfelelő (S)-(+)-enantiomer esetében. Ezek a különbségek arra utalnak, hogy az anyagok a különböző szövetekben, így a recehártyában enantiomer-szelektív módon oszlanak meg.Surprisingly, it has been found that (S) - (+) - hydroxychloroquine with its (R) - (-) - isotype in the rat Pleurisy Macrophage Model (ZE Mielens et al., J. Rheumatol) is suitable for identifying diseases that can be treated with antirheumatic drugs. 72, 1083-1087 (1985)), (S) - (+) - hydroxychloroquine is about 70% more effective in inhibiting cell (monocyte) accumulation in the pleural cavity than the corresponding (R) - (-) enantiomer. It has also been found that (R) - (-) - hydroxychloroquine accumulates enantiomerically in ophthalmic tissues in rabbits treated intravenously, subcutaneously or orally with racemic hydroxychloroquine. The ratio of the (R) - (-) - enantiomer to the (S) - (+) - enantiomer was found to be 1.58 ± 0.24. These results are consistent with a pharmacokinetic study of human patients treated with racemic hydroxychloroquine, where it was found that the fraction is approximately twice as well absorbed and more than twice as fast in systemic elimination of (R) - (-) - hydroxychloroquine, and the apparent half-life is significantly shorter than that of the corresponding (S) - (+) - enantiomer. These differences suggest that the substances are distributed enantiomerically in different tissues such as the retina.
Ezek a felfedezések fontos klinikai következményekkel járnak, mivel a malária, erithémás lupusz és reumatoid artritisz hidroxi-klorokvin terápiája hatékonyan megvalósítható (R)-(-)-hidroxi-klorokvintől lényegében mentes (S)-(+)-hidroxi-klorokvinnal, ami lehetővé teszi a megfelelő (R)-(-)-enantiomer által kiváltott káros mellékhatások csökkentését, és szükség esetén az (S)-(+)-hidroxi-klorokvinnak a racém hidroxiklorokvin vonatkozásában javasolt dózisnál nagyobb dózisban és/vagy hosszabb ideig történő adagolását.These findings have important clinical implications, as the therapy of hydroxychloroquine for malaria, erythematous lupus and rheumatoid arthritis can be effectively accomplished with (S) - (+) - hydroxychloroquine substantially free of (R) - (-) - hydroxychloroquine. it reduces the adverse side effects caused by the corresponding (R) - (-) - enantiomer and, if necessary, administration of (S) - (+) - hydroxychloroquine at a higher dose and / or for longer than the recommended dose for racemic hydroxychloroquine.
A találmány tárgya ezért (R)-(-)-hidroxi-klorokvintől lényegében mentes (S)-(+)-hidroxi-klorokvin vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sója.The present invention therefore relates to (S) - (+) - hydroxychloroquine or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof which is substantially free of (R) - (-) - hydroxychloroquine.
A találmány tárgya továbbá eljárás malária, erithémás lupusz vagy reumatoid artritisz humán betegben történő kezelésére, amelynek során a betegnek a malária, erithémás lupusz vagy reumatoid artritisz kezelésében hatékony mennyiségben (R)-(-)-hidroxi-klorokvintől lényegében mentes (S)-(+)-hidroxi-klorokvint vagy annak farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját adagoljuk.The invention further relates to a method of treating malaria, erythematous lupus or rheumatoid arthritis in a human patient, wherein said patient is substantially free of (R) - (-) - hydroxychloroquine in the treatment of malaria, erythematous lupus or rheumatoid arthritis. +) - hydroxychloroquine or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
A találmány tárgya továbbá malária, erithémás lupusz vagy reumatoid artritisz humán betegben történő kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely a malária, erithémás lupusz vagy reumatoid artritisz kezelésében hatékony mennyiségben (R)-(-)-hidroxi-klorokvintől lényegében mentes (S)-(+)-hidroxi-klorokvint vagy ennek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyagok mellettThe present invention also provides a pharmaceutical composition for treating malaria, erythematous lupus or rheumatoid arthritis in a human patient, which is substantially free of (R) - (-) - hydroxychloroquine in the treatment of malaria, erythematous lupus or rheumatoid arthritis. -hydroxychloroquine or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in addition to pharmaceutically acceptable carriers
A találmány és az előnyös megvalósítási módok részletes ismertetése (S)-(+)-Hidroxi-klorokvin előállítása (S)-(+)-hidroxi-klorokvin előállításához (S)-(+)-2[(4-amino-pentil)-etil-amino]-etanolt 4,7-diklór-kinolinnal kondenzálunk. Ez utóbbi vegyület ismert. Az (S)-(+)-2-[(4-amino-pentil)-etil-amino]-etanol előállításához az ismert racém 2-[(4-amino-pentil)-etil-amino]-etanolt ismert (S)-(+)-mandulasavval sóvá alakítva reszolváljuk, és a két enantiomer (S)-(+)-mandulasav sóját kristályosítással elválasztjuk.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION AND PREFERRED EMBODIMENTS Preparation of (S) - (+) - Hydroxychloroquine for the preparation of (S) - (+) - Hydroxychloroquine (S) - (+) - 2 - [(4-aminopentyl) ethyl ethyl amino] ethanol is condensed with 4,7-dichloroquinoline. The latter compound is known. The known racemic 2 - [(4-aminopentyl) ethylamino] ethanol is known for the preparation of (S) - (+) - 2 - [(4-aminopentyl) ethylamino] ethanol (S). ) - (+) - mandelic acid, and the salts of the two enantiomers (S) - (+) - mandelic acid are separated by crystallization.
Az előállítási módszert az alábbi példával illusztráljuk:The preparation method is illustrated by the following example:
PéldaExample
a) (S)-(+)-2-[(4-Amino-pentil)-etil-amino]-etanola) (S) - (+) - 2 - [(4-Amino-pentyl) -ethylamino] -ethanol
15,9 g (105 mmól, 0,60 ekvivalens) (S)-(+)-mandulasav-etil-alkoholban felvett oldatát 30,37 g (174 mmól, 1,00 ekvivalens) racém 2-[(4-amino-pentil)-etil-amino]-etanol etil-éterben felvett oldatához adagoljuk. Az oldószereket eltávolítjuk, és a kapott fehér szilárd anyagot etil-alkoholból átkristályosítjuk, kevés etil-éterrel mossuk, etil-alkoholból ismét átkristályosítjuk, és kevés etil-alkohollal, majd etil-éterrel mossuk. A kristályokat egy éjszakán keresztül vákuumban szárítva 7,45 g cím szerinti vegyületet kapunk (S)(-t-)-mandulasavval képzett só formájában, olvadáspont: 126-127 °C. Ezt a sót vízben oldjuk, és a kapott oldatot 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk (K2CO3), szűrjük, és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk (golyós hűtő, 80-100 'C/0,020 torr), amelynek során mintegyA solution of 15.9 g (105 mmol, 0.60 equivalents) in (S) - (+) - mandelic acid ethyl alcohol in 30.37 g (174 mmol, 1.00 equivalents) of racemic 2 - [(4-amino- pentyl) ethylamino] ethanol in ethyl ether. The solvents were removed and the resulting white solid was recrystallized from ethyl alcohol, washed with a little ethyl ether, recrystallized from ethyl alcohol, and washed with a little ethyl alcohol and then with ethyl ether. The crystals were dried in vacuo overnight to give the title compound (7.45 g) as a salt with (S) - (-) - mandelic acid, m.p. 126-127 ° C. This salt was dissolved in water and the resulting solution was made alkaline with 35% sodium hydroxide solution and extracted three times with methylene chloride. The combined extracts were dried (K 2 CO 3 ), filtered and evaporated. The residue was distilled (ball cooler, 80-100 ° C / 0.020 torr), whereby ca.
3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.3.7 g of the title compound are obtained in the form of a colorless oil which is used directly in the next step.
b) (S)-(+)-Hidroxi-klorokvinb) (S) - (+) - Hydroxychloroquine
Mintegy 3,7 g (19,0 mmól, 1,00 ekvivalens) a) pont szerinti vegyület, 2,45 g (20,9 mmól, 1,10 ekvivalens) N-etil-diizopropilamin és 3,31 g (19,0 mmól, 1,00 ekvivalens) 4,7-diklór-kinolin elegyét nitrogén atmoszférában 48 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük. A felesleges bázist leöntjük, és a maradékot metil-alkoholban és felesleges mennyiségű nátrium-hidroxid oldatban felvesszük. Az elegyet vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3), szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen tetrahidrofurán/dietilamin 95:5 eleggyel szűrve 4,12 g anyagot kapunk. Ezt az anyagot frakcionált desztillálásnak (golyós hűtő) vetjük alá. Mintegy 130 ’C/0,010 torr értéken fehér kristályos port kapunk. A szedőedényt kicseréljük, és a desztillációs hőmérsékletet mintegy 200 °C értékre nö3 véljük. így 2,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit egy ekvivalens 1 mól/1. metil-alkoholos kénsavval szulfátsóvá alakítunk, és sűrű olajig bepároljuk. Az olajos sót 5 ml metil-alkoholban oldjuk, és az oldathoz zavarosságig lassan acetont adagolunk. Ezt az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kapott kristályos sót összegyűjtjük, acetonnal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten (0,01 torr) 24 órán keresztül szárítjuk. így mintegy 390 mg (S)-(+)-hidroxi-klorokvin-szulfát sót kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont: 235-238 'C (bomlik), [a]D = + 105,9 (1 tömeg%, víz). Királis stacionárius fázison végzett közvetlen kromatográfiás reszolválás (HPLC) szerint a termék 98,4 tömeg% (S)-(+)-enantiomert ésAbout 3.7 g (19.0 mmol, 1.00 equivalents) of compound (a), 2.45 g (20.9 mmol, 1.10 equivalents) of N-ethyldiisopropylamine and 3.31 g (19 0 mmol (1.00 eq.) Of 4,7-dichloroquinoline was refluxed under nitrogen for 48 hours and then cooled. The excess base was discarded and the residue was taken up in methanol and excess sodium hydroxide solution. The mixture was diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried (K 2 CO 3 ), filtered and evaporated to dryness. The residue was filtered through silica gel with 95: 5 tetrahydrofuran / diethylamine to give 4.12 g. This material was subjected to fractional distillation (ball cooler). A white crystalline powder is obtained at about 130 ° C / 0.010 torr. The receiver is replaced and the distillation temperature is assumed to rise to about 200 ° C. 2.93 g of the title compound are obtained, which is one equivalent of 1 mol / l. is converted to the sulfate salt with methanolic sulfuric acid and concentrated to a thick oil. The oil salt was dissolved in methanol (5 mL) and acetone was slowly added to the solution until cloudy. This solution was allowed to stand overnight at room temperature, the resulting crystalline salt was collected, washed with acetone and dried at 50 ° C (0.01 torr) for 24 hours. About 390 mg of (S) - (+) - hydroxychloroquine sulfate salt is obtained in the form of a white solid, m.p. 235-238 ° C (dec.), [α] D = + 105.9 (1% by weight, water ). Direct chromatographic resolution (HPLC) on a chiral stationary phase gave the product 98.4% by weight of the (S) - (+) - enantiomer and
1,6 tömeg% (R)-(-)-enantiomert tartalmaz.Contains 1.6% by weight of the (R) - (-) - enantiomer.
Az (R)-(-)-hidroxi-klorokvin szemszövetekben tapasztalható enantiomer-szelektív felhalmozódásával összefüggő mellékhatások elkerülése vagy csökkentése érdekében a találmány értelmében hatóanyagként (R)(-)-hidroxi-klorokvintől lényegében mentes (S)-(+)hidroxi-klorokvint alkalmazunk. Ebben az összefüggésben a „lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyag legalább 90 tömeg% (S)-(+)-hidroxiklorokvint és legfeljebb 10 tömeg% (R)-(-)-hidroxiklorokvint, előnyösen legalább 95 tömeg% (S)-(+)enantiomert, és legfeljebb 5 tömeg% (R)-(-)-enantiomert, különösen előnyösen legalább 98 tömeg% (S)(+)-enantiomert és legfeljebb 2 tömeg% (R)-(-)-enantiomert tartalmaz. Ideális esetben az (S)-(+)-hidroxiklorokvin (R)-(-)-hidroxi-klorokvintől mentes. A találmány oltalmi köréhez tartoznak az (S)-(+)-hidroxi-klorokvin farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói is. Ilyenekre példaként említhető a nem-toxikus szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy szulfaminsavval, valamint nem-toxikus szerves savval, például borkősavval, citromsavval vagy ecetsavval képzett savaddíciós sók.In order to avoid or reduce the side effects associated with the enantiomeric selective accumulation of (R) - (-) - hydroxychloroquine in ophthalmic tissues, (S) - (+) hydroxychloroquine is substantially free of (R) (-) - hydroxychloroquine as an active ingredient. employed. In this context, the term "substantially free" means that the active ingredient is at least 90% by weight of (S) - (+) - hydroxychloroquine and up to 10% by weight of (R) - (-) - hydroxychloroquine, preferably at least 95% by weight (S). ) - (+) enantiomer and up to 5% by weight of (R) - (-) enantiomer, most preferably at least 98% by weight of (S) (+) enantiomer and up to 2% by weight of (R) - (-) - enantiomer contain. Ideally, (S) - (+) - hydroxychloroquine is free of (R) - (-) - hydroxychloroquine. Also included within the scope of the invention are the pharmacologically acceptable acid addition salts of (S) - (+) - hydroxychloroquine. Examples include acid addition salts with non-toxic inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or sulfamic acid and non-toxic organic acid such as tartaric acid, citric acid or acetic acid.
A találmány szerinti készítmény lehet orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szilárd, folyékony vagy más adagolható készítmény, például tabletta, kapszula vagy oldat, amelyek előállítását a szokásos módon az ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok és segédanyagok alkalmazásával végezzük.The composition of the present invention may be a solid, liquid or other administration composition, such as a tablet, capsule or solution for oral or parenteral administration, which may be prepared in conventional manner using known pharmaceutical carriers and excipients.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500527P HU211699A9 (en) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | (s)-(+)-hydroxychloroquine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500527P HU211699A9 (en) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | (s)-(+)-hydroxychloroquine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211699A9 true HU211699A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10986501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500527P HU211699A9 (en) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | (s)-(+)-hydroxychloroquine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211699A9 (en) |
-
1995
- 1995-06-29 HU HU9500527P patent/HU211699A9/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70025A (en) | Process for producing (s)-(+)-hydroxichlorquine and pharmaceutical composition comprising the compound | |
| US5596002A (en) | Method of treating chloroquine-resistant malaria with aminoquinoline derivatives | |
| SK167698A3 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| CA2100158A1 (en) | 3-hydroxypyridin-4-one derivatives as pharmaceutical compositions | |
| EP0371508A1 (en) | Phenoxy and phenylthio, amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections | |
| HU211699A9 (en) | (s)-(+)-hydroxychloroquine | |
| EP0785924B1 (en) | Bis-2-aminopyridines, preparation method therefor and use thereof for controlling parasitic infections | |
| EP0146155B1 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| HU197511B (en) | Process for producing pharmaceuticals with immunsuppressant effect | |
| JP2536678B2 (en) | Optically active quinolinecarboxylic acid derivative | |
| US6979740B2 (en) | Process for preparation of ring-substituted 8-aminoquinoline analogs as antimalarial agents | |
| US6376511B2 (en) | 8-aminoquinolines | |
| US4831049A (en) | Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents | |
| JP2004533418A (en) | Antimalarial compound | |
| JP2786684B2 (en) | Antidepressant containing isoxazole compound as active ingredient | |
| US6774263B1 (en) | Pharmaceutically active compound and methods of use | |
| EP0821673B1 (en) | New form of (e)-3- 6- (2,6-dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenoic acid | |
| JP4727233B2 (en) | Ring-substituted 8-aminoquinoline derivatives as antimalarials | |
| JP2001519393A (en) | Pharmaceutical active compounds and methods of use | |
| JPH09221426A (en) | Nerve cell protecting agent | |
| SK162295A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| JPH10265385A (en) | Autokinesis aberration improver |