HU211159A9 - New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines - Google Patents
New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines Download PDFInfo
- Publication number
- HU211159A9 HU211159A9 HU9500101P HU9500101P HU211159A9 HU 211159 A9 HU211159 A9 HU 211159A9 HU 9500101 P HU9500101 P HU 9500101P HU 9500101 P HU9500101 P HU 9500101P HU 211159 A9 HU211159 A9 HU 211159A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 title claims description 9
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- -1 cyano, hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 12
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 10
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000017570 negative regulation of blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 241001533012 Allocricetulus curtatus Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MUPQNPHYSISNHF-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(C(=O)O)(O)C1=CC=CC=C1)C(=O)NCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)(O)C1=CC=CC=C1)C(=O)NCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC MUPQNPHYSISNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001510512 Chlamydia phage 2 Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000700146 Gerbillus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány kondenzált dihidropiridineknek az agy károsodását kivédő szerként való alkalmazására vonatkozik, Elsősorban karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridineknek az agy károsodását kivédő szerként való alkalmazására vonatkozik, különösen olyan páciensek kezelésére, akiket szélütés ért, illetve szélütés veszélyének vannak kitéve. Atalálmány tárgya továbbá ezeknek a vegyületeknek az alkalmazása krónikus gyulladásos folyamatok (például tüdőasztma vagy ízületi gyulladás) kezelésére, valamint a véralvadás és vérlemezke-aggregáció gátlására. A találmány tárgyát képezik azonfelül az (le) általános képletű új, a leírás későbbi részében pontosan meghatározott szerkezetű 3,4-dihidro-izokinolin-származékok.The present invention relates to the use of condensed dihydropyridines as anti-brain damage agents, in particular to the use of carbocyclic or heterocyclic condensed dihydropyridines as anti-brain damage agents, in particular to the treatment of patients who are stroke or at risk of stroke. The invention also relates to the use of these compounds for the treatment of chronic inflammatory processes (e.g., lung asthma or arthritis) and for the inhibition of blood coagulation and platelet aggregation. The present invention also relates to novel 3,4-dihydroisoquinoline derivatives of the general formula (le) which are well defined later in the specification.
Az EP-A 37 934 számú leírásból váltak ismertté az (la) általános képletű dihidroizokinolinok. Az ott megnevezett vegyületeknek kardiotonikus hatást tulajdonítanak, amely mellett a kontraktilitást fokozó, valamint a vérnyomást befolyásoló hatáskomponensek is jelen vannak. Ezeket a hatóanyagokat olyan gyógyszerkészítményekben javasolják hasznosítani, amelyek a szövetek vér- és oxigénellátásának javításával segítenek a beteg állapotán. Mindezen alkalmazási területek a vegyületeknek az érrendszerre gyakorolt hatásával hozhatók kapcsolatba. Az EP-A 251 194 számú leírásban leírják, hogy a karbociklussal és heterociklussal kondenzált dihidropiridinek kardioprotektív hatással bírnak, és a kalcium-antagonista hatású vegyűletek egy teljesen új típusát képezik.EP-A 37 934 discloses dihydroisoquinolines of formula (Ia). The compounds named therein are attributed to the cardiotonic action, with the addition of action components that enhance contractility and affect blood pressure. These agents are recommended for use in pharmaceutical formulations that improve the patient's blood and oxygen supply to the tissues. All of these applications are related to the effects of the compounds on the vascular system. EP-A 251 194 discloses that carbohydrate and heterocycle condensed dihydropyridines have a cardioprotective effect and constitute a whole new type of calcium antagonist compounds.
Azt találtuk, hogy a karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridinek egy sorozata értékes agyi védőhatást, gyulladást csökkentő hatást és véralvadást/vérlemezke-aggragációt gátló hatást mutat.It has been found that a series of carbohydrate or heterocycle condensed dihydropyridines have valuable cerebral protective, anti-inflammatory and anti-coagulant / antiplatelet activity.
Atalálmány tárgyát tehát az (I) általános képletű, karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridinek. beleértve (II) általános képletű tautomer formáikat, amelyek a (ΙΓ) és (II) általános képletű cisz- és transz-konfigurációjú módosulatok - a képletekben X jelentése R|O-, R2NH- vagy R3R4N- általános képletű csoport, aholThe present invention thus relates to dihydropyridines of formula (I) condensed with a carbocycle or a heterocycle. including formula (II), their tautomeric forms, which the (ΙΓ) and (II) cis and trans configuration modifications formula: - wherein X is R | of the formula -O-, NH- or R 2 R 3 R 4 N- group where
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport;R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxyalkyl;
R2 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport; illetve 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve az alábbi a)-c) csoportba tartozók közül:R 2 is hydrogen, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalyl, or C 3 -C 6 cycloalkenyl; and (C 1 -C 6) straight or branched chain alkyl, which may be optionally mono- or polysubstituted, allowing the same or different substituents in groups (a) to (c) below:
a) halogénatom, ciano-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi vagy alkil-tio-csoport, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport (ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözők) vagy fenoxi-csoport (amely a fenilcsoport lehetséges szubsztituenseiként a b) pont alatt felsorolt csoportokat viselheti);a) halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkoxy or alkylthio, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 alkyl) amino ( wherein the alkyl groups are the same or different) or a phenoxy group (which may bear the groups listed under b) as possible substituents on the phenyl group);
b) adott esetben az alábbiak közül egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal, így halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino- (ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözők), továbbá 2-3 szénatomos acil-amino- vagy 2-3 szénatomos aciloxi-csoporttal, illetve két szomszédos szénatomján egy -0-(CH2)n-O- általános képletű csoporttal (ahol n értéke 1 vagy 2) szubsztituált fenilcsoport;b) optionally with one or more of the same or different groups such as halogen, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkyl -, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino (where the alkyl groups are the same or different), and C 2-3 acylamino or C 2-3 acyloxy -. phenyl substituted on one or two adjacent carbon atoms with a group -O- (CH 2 ) n -O- (where n is 1 or 2);
c) 5- vagy 6-tagú, telített, illetve teljesen vagy részlegesen telítetlen, monociklusos, a nitrogén-, oxigén és kénatom közül választható 1-3 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, valamint biciklusos heterociklusos csoportként indolil-csoport, amely heterociklusos csoportok helyettesítőként egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkenil-, 2-3 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot vagy fenilcsoportot (amely adott esetben a b) pontban leírtaknak megfelelően mono-, di- vagy triszubsztituált) viselhetnek; vagyc) a 5- or 6-membered, saturated or fully or partially unsaturated, monocyclic heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and an indolyl group as a bicyclic heterocyclic group; or more C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 3 acyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, or phenyl (optionally mono) as described in b). -, di- or tri-substituted); obsession
R2 jelentése fenilcsoport amely adott esetben a b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált lehet;R 2 is phenyl which may be optionally substituted as described in b);
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, adott esetben helyettesítőként fenilcsoportot viselő alkilcsoport, ahol a fenilcsoport a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált lehet; vagyR 3 and R 4 are independently C 1-4 alkyl optionally substituted with phenyl, wherein the phenyl may be substituted as described in b) above; obsession
R3 és R4 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, teljesen vagy részlegesen telített (adott esetben további, a nitrogén-, oxigén és kénatom közül választható 1 vagy 2 heteroatomot magában foglaló) heterociklusos csoportot képez, amely adott esetbenR 3 and R 4 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered, fully or partially saturated (optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur) groups which event
1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxiesoportot vagy egy R5-(CH2)p- általános képletű csoportot (ahol p értéke 0 vagy 1; és R5 jelentése adott esetben a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált fenilcsoport) viselhet helyettesítőként; ésC 1-4 alkyl, hydroxy, or a group R 5 - (CH 2 ) p - (wherein p is 0 or 1; and R 5 is phenyl optionally substituted as described in b) above) as a substituent; and
A jelentése kondenzált gyűrű vagy gyűrűrendszer, amely az (a), (c) vagy (d) általános képletekkel, illetve a (b) képlettel írható le, és ahol az általános képletekben és R7 jelentése azonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot, valamint hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxi-, amino-, vagy (metilszulfonil)-amino-csoportot jelenthet; vagyA is a fused ring or ring system represented by the formulas (a), (c) or (d) and (b), wherein and R 7 may be the same or different and are hydrogen; hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy, amino, or (methylsulfonyl) amino; obsession
R^ és R7 együttes jelentése -O-(CH2)„-O- általános képletű csoport, amely általános képletben n értéke 1 vagy 2 ;R and R 7 together represent -O- (CH2) "- O-, wherein n is 1 or 2;
R8 jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoport;R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl or alkoxy;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ésRg is hydrogen or C1-C4 alkyl; and
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
R10 jelentése hidrogénatom vagy 2-fenil-2-(etoxikarbonilj-acetil-csoport továbbá az e vegyületekből fizológiásan elviselhető savakkal, bázisokkal vagy komplexképző anyagokkal képzett sók agykárosodás kivédésére vagy csökkentésére, krónikus gyulladásos folyamatok kezelésére és a véralvadás, illetve a vérlemezkék aggregációjának gátlására való alkalmazása képezi.R 10 is hydrogen or 2-phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -acetyl, and salts thereof with physiologically tolerated acids, bases, or complexing agents to prevent or reduce brain damage, to treat chronic inflammatory processes, and to inhibit blood clotting and platelet aggregation. application.
Ugyancsak az (I) általános képlettel leírható vegyületek körébe tartoznak az (le) általános képletű, újAlso included within the scope of formula I are the novel compounds of formula le
3,4-dihidro-izokinolin-származékok - a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve amelyek képletében3,4-dihydroisoquinoline derivatives - including pharmaceutically acceptable salts thereof
X jelentése az (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoportok, illetve a (k) vagy (1) általános képletű csoportok valamelyike, ahol az általános képletekbenX is selected from the group consisting of (e), (f), (g), (h), (i) or (j) or one of the groups (k) or (1) wherein
X] jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-metoxi-fenil-csoport;X 1 is phenyl, mono- or disubstituted by trifluoromethyl or ethoxy, phenyl substituted by methoxy and fluorine, or 2-methoxyphenyl;
X2 jelentése etiléncsoport vagy -XCH2-CH(CH3)képletű csoport; ésX 2 is ethylene or -XCH 2 -CH (CH 3 ); and
X3 jelentése 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,6-dimetoxi-fenilvagy tienilcsoport, trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, illetve metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.X 3 is phenyl, mono-or disubstituted with 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,6-dimethoxyphenyl or thienyl, trifluoromethyl or ethoxy. and phenyl substituted with methoxy and fluorine.
Ezek az (le) általános képletű vegyületek szintén a találmány tárgyához tartoznak. Ezek az (le) általános képletű vegyületek szintén alkalmasak a találmány szerinti felhasználásra.These compounds of formula (le) are also part of the invention. These compounds of formula (le) are also suitable for use in the present invention.
Előnyösek azok az (le) általános képletű vegyületek, amelyek képletébenPreference is given to compounds of formula (le) in which
X jelentése (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport, illetve (k) vagy (1) általános képletű csoport, és az általános képletekbenX is a group of formula (g), (h), (i) or (j) or a group of formula (k) or (1);
Xi jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, amely adott esetben még egy fluoratommal is szubsztituált lehet;X 1 is 2-methoxyphenyl, which may be optionally substituted with one fluorine atom;
X2 jelentése etiléncsoport; ésX 2 is ethylene; and
X3 jelentése 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,6-dimetoxi-fenil-,X 3 is 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,6-dimethoxyphenyl,
2-tienil vagy 3-tienil-csoport, trifluor-metilvagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, illetve metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.2-thienyl or 3-thienyl, phenyl substituted by trifluoromethyl or ethoxy, or phenyl substituted by methoxy and fluorine.
Előnyös a heterociklussal vagy karbociklussal kondenzált (I) általános képletű dihidropiridinek és (ΙΓ) és (II) általános képletű tautomer formáik - amelyek képletébenPreferred are the dihydropyridines of formula (I) and the tautomeric forms of formula (ΙΓ) and (II) fused to the heterocycle or carbocycle
X jelentése az R]O-, R2NH- vagy R3R4N- általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekbenX is one of the groups R 1 O, R 2 NH or R 3 R 4 N- in which
R) jelentése metil- vagy etilcsoport;R) is methyl or ethyl;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiícsoport, allil-, 2propinil-. 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-klór-fenil-, 3-klór-2-metil-fenilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkiícsoport, amely az alábbi d)-f) szubsztituens-csoportok valamelyikébe tartozó egyik szubsztituenssel monoszubsztituált;R 2 is hydrogen, C 1-5 straight or branched alkyl, allyl, 2-propynyl. C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-2-methylphenyl, and C 1 -C 3 alkyl monosubstituted with one of the substituents d) -f) below;
d) ciano-, hidroxi-, metoxi- vagy dimetil-amino-csoport;d) cyano, hydroxy, methoxy or dimethylamino;
e) fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 metoxi-csoporttal szubsztituált, illetve 3,4-(metilén-dioxi)-fenil- vagy 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-csoport;e) phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 methoxy groups, or 3,4-methylenedioxyphenyl or 3-hydroxy-4-methoxyphenyl;
f) morfolino-, 2-piridil-, 3-indolil-, 2-furil-, 2-tienil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport;f) morpholino, 2-pyridyl, 3-indolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, 3-ciano-propil-, benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenetil-csoport; vagyR 3 and R 4 are independently methyl, ethyl, 3-cyanopropyl, benzyl or 3,4,5-trimethoxyphenethyl; obsession
R3 és R4 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-, tiomorfolino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperazinil-, 4-metil-piperazin-l-il-,R 3 and R 4 taken together with the nitrogen to which they are attached are morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl,
4-benzil-piperazin-1 -il- vagy 4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-csoportot képez; ésForms a 4-benzylpiperazin-1-yl or 4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl; and
A jelentése kondenzált gyűrű vagy gyűrűrendszer, amely a (b) képlettel, illetve az (a), (c) vagy (d) általános képlettel írható le, amely képletekben R^ jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, metoxi-, amino- vagy metánszulfonil-amino-csoport; R7 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy metoxi-, előnyösen metoxi-csoport;A is a fused ring or ring system represented by formula (b) or formula (a), (c) or (d) wherein R 1 is hydrogen or hydroxy, methoxy, amino or methanesulfonyl amino; R 7 is hydrogen or hydroxy or methoxy, preferably methoxy;
Rg jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;R g is hydrogen or methoxy;
Rg jelentése metilcsoport; ésRg is methyl; and
R,o jelentése hidrogénatom vagy 2-fenil-2-(etoxikarbonil)-acetil-csoport és fiziológiásán elfogadható savakkal képzett sóik alkalmazása.R10 is hydrogen or 2-phenyl-2- (ethoxycarbonyl) acetyl and their salts with physiologically acceptable acids.
A találmány ismertetése során a szövegben az egyes szubsztituensek meghatározására szolgáló, általános névvel megadott csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, ha egy bizonyos molekulában ilyen csoport többszörös szubsztitúció révén fordul elő, és az adott körön belül a megfelelő csoportot a felsoroltak közül szabadon választhatjuk.In describing the invention, the generic name groups used to define each substituent in the text may be the same or different when such a group occurs in a particular molecule by multiple substitution and the appropriate group within the given circle may be freely selected.
1-6 szénatomos és 1-4 szénatomos alkiícsoport alatt egyrészt a megfelelő szénhidrogénből származtatható csoportokat értjük, adott esetben szubsztituált formában, másrészt lehetnek az alkilcsoportok bizonyos funkciós csoportok részei, például ilyenek az alkoxi- és az alkil-tio-csoport. Az általános elnevezés vonatkozhat tehát metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil-, izobutil- és terc-butil-csoportra, valamint pentilés hexilcsoportra, illetve különböző izomer pentil- és hexilcsoportokra, például izopentil- vagy neopentilcsoportra.C 1 -C 6 and C 1 -C 4 alkyl are understood to mean, on the one hand, the groups derived from the corresponding hydrocarbon, optionally substituted, and, on the other hand, the alkyl groups may be part of certain functional groups, such as alkoxy and alkylthio. The generic name may thus refer to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl groups, as well as pentyl hexyl groups or various isomeric pentyl and hexyl groups such as isopentyl or neopentyl.
Az imént az alkilcsoportokkal kapcsolatban elmondottak érvényesek továbbá a szubsztituált alkilcsoportok és/vagy az alkil-szubsztituált csoportok, így például az alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-amino-, alkil-metil-, (alkil-tio)metil- vagy dialkil-amino-csoportok, azonfelül az aromás, heterociklusos vagy karbociklusos rendszerekhez kapcsolódó alkilcsoportok vonatkozásában is.What is said above about alkyl groups also applies to substituted alkyl groups and / or alkyl-substituted groups such as alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylamino, , alkylmethyl, (alkylthio) methyl or dialkylamino groups, as well as alkyl groups linked to aromatic, heterocyclic or carbocyclic systems.
A halogénatom meghatározás egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, elsősorban azon3The term halogen may be taken to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular those 3
HU 211 159 A9 bán fluor-, klór- vagy brómatomot, és csak másodsorban jódatomot.A9 contains a fluorine, chlorine or bromine atom and only a second iodine atom.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport megfelelői a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport, míg az 5- vagy 6-tagú cikloalkén értelmezésünk szerint ciklopentén, ciklohexén és ciklohexadién lehet; az ezekből származtatható csoportok: ciklopentenil-, ciklohexenil- és ciklohexadienilcsoport.C 3-6 cycloalkyl is suitably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, while 5- or 6-membered cycloalkene is understood to be cyclopentene, cyclohexene and cyclohexadiene; groups derived therefrom are cyclopentenyl, cyclohexenyl and cyclohexadienyl.
vagy 3 szénatomos acilcsoportként itt a leírásban az acetil- és propionilcsoportot nevezzük meg.or C3 acyl as used herein, includes acetyl and propionyl.
A 3-6 szénatomos alkinilcsoport meghatározás vonatkozhat - az izomereket is beleértve - hexinil-, pentinil-, butinil- és propinilcsoportra, melyek közül a 2-propinil-csoportot tartjuk előnyösnek, és hasonlóképpenThe definition of C 3-6 alkynyl may include, including the isomers, hexynyl, pentynyl, butynyl, and propynyl, of which 2-propynyl is preferred and similarly
3-6 szénatomos alkenilcsoport alatt bármely izomer hexenil-, pentenil-, butenil- vagy propenilcsoportot érthetjük, de az allilcsoport az, amelyet előnyös szubsztituensként külön meg kell említenünk.C 3 -C 6 alkenyl can be understood to mean any isomeric hexenyl, pentenyl, butenyl or propenyl group, but the allyl group should be mentioned as the preferred substituent.
A telítetlen heterociklus lehet többek között furán, pirán, pírról, pirazol, imidazol, piridin, pirazin, pirimidin. piridazin, tiofén, tiazol, oxazol, 1,2,4-triazol,Unsaturated heterocycles include, but are not limited to, furan, pyran, pyridine, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine. pyridazine, thiophene, thiazole, oxazole, 1,2,4-triazole,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin és indol.1,2,3-triazole, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine and indole.
Az 5- vagy 6-tagú, teljesen vagy részlegesen telített, monociklusos, egy vagy több heteroatomot magában foglaló csoport például az alábbi heterociklusos vegyületekből származtatható csoportokat jelentheti: imidazolin, pirazolidin, pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tetrahidrofurán, tetrahidrotiofén,A 5- or 6-membered, fully or partially saturated, monocyclic group containing one or more heteroatoms, for example, may be derived from the following heterocyclic compounds: imidazoline, pyrazolidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene,
1.4-dioxin. imidazolin, pirazolin és pirrolin.1.4 dioxin. imidazoline, pyrazoline and pyrroline.
7.7th
A fentiek értelmében a találmány tehát az (la) általános képletű dihidroizokinolinok, az (lb) általános képletű dihidro-tieno[3,2-c]piridinek, az (Ic) általános képletű dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinek és az (ld) általá5 nos képletű dihidro-pirido[3,4-b]indolok felhasználására vonatkozik, figyelembe véve, hogy mindegyik vegyületcsaládnál a (II') általános képletből az A szimbólum behelyettesítésével a (Ha'), (Ilb'), (He) és (íld') tautomer formák, illetve az E/Z-izomerekre tekintettel a (II) általános képletbe az A szimbólumnak megfelelő kondenzált gyűrűt behelyettesítve a (Ha), (Ab), (IIc) és (lld) tautomer formák származtathatók.Accordingly, the present invention thus relates to dihydroisoquinolines of formula (Ia), dihydro-thieno [3,2-c] pyridines of formula (1b), dihydro-pyrrolo [3,2-c] pyridines of formula (Ic) and refers to the use of the dihydropyrido [3,4-b] indoles of general formula (ld), bearing in mind that for each family of compounds, (Ha '), (IIb'), (IIb), ( He) and (IId ') tautomeric forms and the tautomeric forms (Ha), (Ab), (IIc) and (IId) can be derived by replacing the condensed ring corresponding to A with the E / Z isomers. .
Az (la), (lb), (Ic) és (ld) általános képletű vegyületek királis molekulájúak, és magától értetődően a talál15 mány egyaránt vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek (R)- és (S)-enantiomerjeire is, ha azok képletében az X, R6, R7, Rg, R9 és R10 szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek.Compounds of formula (Ia), (lb), (Ic) and (ld) are chiral molecules and, of course, the present invention also applies to the (R) - and (S) -enantiomers of compounds of formula (I) wherein X, R 6 , R 7 , R 9, R 9 and R 10 are as defined above.
Az itt következő 1-12. táblázatokban felsorolt ve20 gyületek az (I) általános képletnek, illetve a (ΙΓ) vagy (II) általános képletnek megfelelő tautomer formákban léteznek; az előnyös tautomer formát a táblázatok „szerkezet” feliratú oszlopában I vagy II jelzéssel jelöljük.The following are pages 1-12. the compounds listed in Tables 1 to 3 exist in tautomeric forms corresponding to formula (I) or formula (ΙΓ) or (II); the preferred tautomeric form is designated I or II in the column entitled "Structure" of the tables.
Az I vagy II tautomer formában levő (I) általános képletű vegyületeket az 1-11. táblázatokban soroljuk fel.The compounds of formula (I) in tautomeric form I or II are shown in Examples 1-11. listed in tables.
A 12. táblázat a példaként megadott (le) általános képletű új vegyületeket mutatja be.Table 12 shows the exemplary novel compounds of formula (le).
táblázatspreadsheet
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
2. táblázatTable 2
Szerkezetlípus:Szerkezetlípus:
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
3. táblázatTable 3
Szerkezettípus:Construction Type:
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
4. táblázatTable 4
Szerkezettípus:Construction Type:
5. táblázatTable 5
Szerkezettípus:Construction Type:
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
7. táblázatTable 7
Szerkezettípus:Construction Type:
8. táblázatTable 8
Szerkezettípus:Construction Type:
oShe
9. táblázatTable 9
Szerkezettípus:Construction Type:
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
10. táblázatTable 10
Szerkezettípus:Construction Type:
11. táblázatTable 11
Szerkezettípus:Construction Type:
12. táblázatTable 12
Szerkezettípus:Construction Type:
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
Az (I) vagy (II) [ahogy a leírásban a (IIZ) és (II) általános képletü vegyületeket említjük] általános képletű vegyületek bázisok, amelyekből szervetlen vagy szerves savakkal, illetve só- és komplexképző reagensekkel a szokásos módon tetszés szerinti fiziológiásán elviselhető sókat vagy adduktumokat képezhetünk.Compounds of formula (I) or (II) (as referred to herein as compounds of formulas (II Z ) and (II)) are bases from which physiologically tolerable salts of inorganic or organic acids, or salt and complexing agents are conventionally employed. salts or adducts.
A sóképzéshez alkalmas savak közül példaképpen a következő szervetlen savakat említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, továbbá a következő szerves savakat: ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbínsav vagy metánszulfonsav.Examples of suitable salts for the formation of salts are the following inorganic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the following organic acids: acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, valeric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid or methanesulfonic acid.
Az (I) általános képletü vegyületek túlnyomó többsége, valamint az eljárások, amelyekkel e vegyületek előállíthatok, a már említett EP-A 37 934 és EP-A 251 194 számú leírásokból ismertek. Nem szerepelnek viszont ezekben a leírásokban az (le) általános képletü vegyületek, amelyek újak.The vast majority of the compounds of formula I, as well as the methods by which they may be prepared, are known from the aforementioned EP-A 37 934 and EP-A 251 194. However, these descriptions do not include compounds of formula (le) which are new.
A fentieket figyelembe véve tehát, amint azt már a bevezetőben is mondottuk, a találmány tárgya az EP-A 251 194 számú leírásból ismert vegyületeknek, de mindenekelőtt az új (le) általános képletü vegyületeknek az agy károsodását kivédő vagy csökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való alkalmazása. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók az agy degeneratív vagy nekrotikus elváltozásainak esetében, sőt az ilyen betegségek veszélyének kitett páciensek megelőző kezelése is lehetséges ezekkel a hatóanyagokkal. Az itt következő részben ismertetésre kerülő vizsgálatok alapján megbizonyosodhatunk arról, hogy ezeknek a vegyületeknek a jótékony hatása nem a szövetek vérellátásának javításával áll összefüggésben, ezért ezeket alkalmazhatjuk az epilepszia újszerű kezelésére, az Alzheimer-kór kezelésére, kiváltképpen olyan páciensek kezelésére, akiket szélütés ért, vagy szélütés veszélyének vannak kitéve. Mindezeken túlmenően - amint arról a bevezetőben már szintén volt szó - a hatóanyagok szerephez juthatnak krónikus gyulladásos folyamatok kezelésében, továbbá alkalmasak lehetnek a véralvadás megakadályozására.In view of the foregoing, the present invention provides, as already stated in the introduction, the use of compounds known from EP-A 251 194, but above all, of the novel compounds of formula (le) as an active ingredient in pharmaceutical compositions for preventing or reducing brain damage. These compounds are particularly useful in the treatment of degenerative or necrotic lesions of the brain, and in addition, prophylactic treatment of patients at risk of such diseases is possible. The studies presented in the following section show that these compounds have no beneficial effect in improving the blood supply to the tissues and can therefore be used in novel treatment of epilepsy, in the treatment of Alzheimer's disease, particularly in patients suffering from stroke, or are at risk of stroke. In addition, as discussed in the introduction, active ingredients may play a role in the treatment of chronic inflammatory processes and may be useful in preventing coagulation.
Az alábbiakban ismertetjük azokat a vizsgálatokat, amelyek eredményei a vegyületek meglepő hatását mutatják. A vizsgálatokat elsősorban az (IF) képletü A jelű vegyülettel (38. A példa) mint az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek egyik legjelentősebb képviselőjével végeztük.Assays with surprising activity of the compounds are described below. The studies were conducted primarily with Compound A of Formula (IF) (Example 38A) as one of the major representative of compounds of Formula I.
Isémia-tolerancia vizsgálata mongol hörcsögön (Gerbillus): [Suzuki, R. et al., Acta Neuropath. (Béri.) 60, 207-216, 217-222 (1983); Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 53, 1589-1594(1989)].Examination of Ischemia Tolerance in Mongolian Hamster (Gerbillus): [Suzuki, R. et al., Acta Neuropath. (Béri.) 60, 207-216, 217-222 (1983); Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 53: 1589-1594 (1989)].
Éterrel altatott állatokon a fejverőér (artéria carotis) okklúziójával isémiát hozunk létre. Az A jelű vegyületet 1 és 10 mg/kg dózisban 24 óra alatt négyszer, első alkalommal az artéria újbóli megnyitása után 2 órával, szubkután adjuk az állatoknak.In ether anesthetized animals, ischemia is induced by occlusion of the carotid artery (artery carotid artery). Compound A was administered subcutaneously at a dose of 1 and 10 mg / kg four times in 24 hours, for the first time 2 hours after reopening of the artery.
órával az érokklúziót követően az állatokat leöljük. és az agyakat hisztológiai vizsgálathoz készítjük elő.hours after the arterial occlusion, the animals are sacrificed. and preparing the brain for histological examination.
Az isémia következtében fellépő agykárosodást, illetve annak csökkent voltát meghatározott módon hisztológiai vizsgálathoz készített metszeten, a hippocampus CA,-régiójában látható sejtkárosodás alapján állapítjuk meg. A vizsgálatokat az állatok ötös csoportjaival végeztük.Brain damage due to ischemia and its reduction was determined in a specific section for histological examination based on the cellular damage seen in the hippocampal CA region. The tests were performed on groups of five animals.
Abban a csoportban, amelyben az állatok semmiféle hatóanyagot nem kaptak, minden egyes esetben kifejezett agykárosodást lehetett megfigyelni a vizsgált CA,régióban. Ezzel szemben azoknál az állatoknál, amelyeket az A jelű hatóanyaggal kezeltünk, a hipoxia okozta károsodás dózisfuggő csökkenése, vagyis a hatóanyag védőhatása volt megállapítható. 1 mg/kg dózisban adva az A jelű vegyületet, az 5 állatból 2-nél észleltük a CA,régió károsodását, míg a 10 mg/kg-os dózisok esetében egyetlen egy sem volt az 5 állat között olyan, amelynél a károsodás kimutatható lett volna.In the group in which the animals did not receive any active substance, in each case, pronounced brain damage was observed in the CA region under study. In contrast, animals treated with drug A exhibited a dose-dependent reduction in hypoxia-induced damage, i.e., a protective effect of the drug. At a dose of 1 mg / kg of Compound A, 2 of the 5 animals showed damage to the CA region, whereas at the 10 mg / kg dose, none of the 5 animals showed any damage. .
Az eredményekből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az (I) általános képletü vegyületek az idegrendszer különböző okokból, például szélütés következtében előálló károsodását jótékonyan befolyásolják, vagyis ilyen kóros állapotok kezelésére alkalmasak.From the results, it can be concluded that the compounds of formula (I) are beneficial in the treatment of neurological damage for various reasons, such as stroke, that is, in treating such pathological conditions.
A vizsgálatok eredményei azonfelül azt is mutatják, és ez a tény a találmány lényeges elemének tekintendő, hogy az (I) általános képletü hatóanyagok képesek áthatolni az agy-vér gáton.The results of the tests also show, and this fact is considered to be an essential element of the invention, that the active compounds of the formula I can penetrate the cerebrovascular barrier.
Az alábbiakban beszámolunk azokról az izolált sejttenyészeteken végzett vizsgálatokról, amelyek szintén a találmány szerinti vegyületek hatását igazolják. Ezen kísérletek eredményeiből, akárcsak az előzőekben ismertetett, mongol hörcsögön végzett vizsgálatok eredményeiből, egyértelműen kiderül, hogy az (I) általános képletü vegyületek a találmányban leírt módon, a felsorolt kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók.The following are reports of studies on isolated cell cultures which also demonstrate the activity of the compounds of the present invention. It is clear from the results of these experiments, as well as the results of the Mongolian hamster tests described above, that the compounds of formula (I) are useful in the treatment of the above conditions as described herein.
Az izolált sejttenyészetekben, például többek között neutrofil granulocitákkal, HL60-sejtekkel vagy trombocitákkal végzett kísérletek során a különböző agonistákkal - ilyen például a PAF, a leukotrién, az endotelin, az FMLP vagy az izoprenolon - kiváltott „kalcium-terhelés” és sejthalál az A jelű vegyülettel dózisfüggően gátolható volt, az IC50-értékek az 1 μΜ körüli tartományba esnek.Calcium load induced by various agonists such as PAF, leukotriene, endothelin, FMLP or isoprenolone and cell death in isolated cell cultures such as neutrophils, HL60 cells or platelets, and Compound was inhibited in a dose-dependent manner with IC 50 values in the range of about 1 μ..
Meghatároztuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amelynél az 1 nM FMLP-vel (N-formil-L-metionil-Lleucil-L-fenilalanin) kiváltott kalciumtranszport maximális gátlásának 50%-át érhetjük el FLUO3 fluoreszcens indikátorral kezelt HL60-sejteken. E vizsgálatok során W. K. Pollock, T. J. Rink és R. F. Irvine [Biochem J. 235, 869-877 (1986)], valamint J. E. Merritt, R. Jacob és T. J. Haliam [J. of Bioi. Chem. 264, 1522-1527 (1989)] módszerét használtuk. Az eredményeket a 13. táblázatban láthatjuk.The drug concentration at which 50% of the maximal inhibition of calcium transport induced by 1 nM FMLP (N-formyl-L-methionyl-Lleucyl-L-phenylalanine) was determined on HL60 cells treated with FLUO 3 fluorescent indicator was determined. In these studies, WK Pollock, TJ Rink and RF Irvine (Biochem J. 235, 869-877 (1986)) and JE Merritt, R. Jacob and TJ Haliam (J. Chem. of Bioi. Chem. 264, 1522-1527 (1989)]. The results are shown in Table 13.
13. táblázatTable 13
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
Úgynevezett „patch clamp” technikát alkalmazva, elektrofiziológiásan mértük egyedülálló HL60-sejteken a nem-szelektív kationcsatornákon keresztül történő, ATPvel indukált transzmembrán beáramlást. Az A jelű vegyület ezt a beáramlást gátolja, az IC50-érték: 7 nM.Using a so-called "patch clamp" technique, ATP-induced transmembrane influx through non-selective cation channels was measured electrophysiologically on unique HL60 cells. Compound A inhibits this influx with an IC 50 of 7 nM.
Mindezen eredmények az izolált sejteken közvetlen támadáspont jelenlétére utalnak. Az élő szervezetben az agy sejteket ért károsodást - ez lehet például szélütés következménye - követően a sérült területre granulociták. illetve leukociták vándorolnak (elsősorban ez az oka, hogy a további vizsgálatokhoz ezeket a sejteket használtuk), ahol is ezek a kalciumionok által közvetített folyamatok révén aktiválódnak, szétesnek, és amellett szövetkárosító, többek között kemotaktikus mediátorok (például PAF, leukotrién, prosztaglandin, FMLP) válnak szabaddá, majd a kemotaxis következtében odaáramló újabb leukociták tovább növelik a sérült területet. A fentebb leírt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy ez a circulus vitiosus a találmány szerinti hatóanyagok adásával blokkolható, következésképpen az idegrendszert ért sérülés bizonyos határok közt marad.All these results indicate the presence of a direct attack point on the isolated cells. Following damage to the brain in the living body, such as a stroke, granulocytes can be found in the injured area. and leukocytes migrate (primarily due to the use of these cells for further studies), where they are activated by calcium ion-mediated processes, disintegrate, and are tissue damaging, including chemotactic mediators (e.g., PAF, leukotriene, prostaglandin, are released and then new leukocytes flowing in due to chemotaxis further increase the injured area. The results of the tests described above show that this circulus vitiosus can be blocked by the administration of the active compounds of the invention, and consequently the damage to the nervous system remains within certain limits.
Kimutatható továbbá, hogy a klasszikus kalciumantagonisták. így a verapamil, a nifedipin vagy a diltiazem a leukociták aktiválódását nem képesek gátolni.It can also be shown that classical calcium antagonists. Thus, verapamil, nifedipine or diltiazem cannot inhibit leukocyte activation.
A fenti megállapításokat az A jelű hatóanyaggal végzett további kísérletekkel támasztottuk alá:The above statements were supported by further experiments with active ingredient A:
Magzati patkányagyból származó kortikális és hippokampális idegsejteken [a sejtek preparálását lásd H. W. Müller und W. Seifert: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 1248-1252 (1954); J. Neurosci. Rés. 8, 195-204 (1982); valamint H. W. Müller and W. Seifert: in „Methods fór Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells”, 67-77. oldal, A. R. Liss Inc., 150 Fifth Ave.. New York. N.Y. 10 011,1984] bizonyítottuk az A jelű vegyület közvetlen felvételét. FURA-2 fluoreszcens indikátorral kezelt, elkülönített sejteken, J. A. Connor [Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 6179-6183 (1986)] módosított módszerével a citoplazmában található kalcium-kation mennyiségét meghatározva, felvettük az idő-koncentráció görbét. Mechanikai behatás, illetve excitáns aminosavak, (az angol excitatory amino acid rövidítéseként:. EAA) például glutamát, kainát, kviszkalát vagy NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) a citoplazma kalcium-koncentrációjának erős emelkedését váltják ki, amelyet az A jelű vegyülettel minden esetben dózisfüggően gátolni lehetett, az IC50-érték: 3 μΜ.On cortical and hippocampal nerve cells derived from fetal rat brain [for cell preparation see HW Müller and W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 1248-1252 (1954); J. Neurosci. Gap. 8, 195-204 (1982); and HW Müller and W. Seifert, Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells, pp. 67-77. page, AR Liss Inc., 150 Fifth Ave .. New York. NY 10,011,1984] demonstrated direct uptake of Compound A. On isolated cells treated with FURA-2 fluorescent indicator, JA Connor [Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 6179-6183 (1986)], and the time-concentration curve was determined by determining the amount of calcium cation present in the cytoplasm. Mechanical effects or excitatory amino acids, such as glutamate, cainate, quiscalate or NMDA (N-methyl-D-aspartic acid), induce a strong increase in the cytoplasmic calcium concentration, which is caused by compound A in all cases dose-dependent inhibition was possible, IC 50 value: 3 μΜ.
A fent leírt gátlás hatásmechanizmusát mind neuronális sejteken, mind emberi eredetű neutrofil granulocitákon, HL60-sejteken és trombocitákon vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az A jelű vegyület a membránon keresztül történő kalcium-beáramlást azokban a sejtekben gátolja, amelyeket receptor-agonistákkal - ilyenek például többek között az excitáns aminosavak, az FMLO, a leukotrién, a PAF és az endotelin - stimuláltunk. Ez a kalciumtranszport, amelynek T. J. Haliam és T. J. Rink [Tips 10, 8-10 (1989)] a „receptorok által közvetített kalcium-beáramlás” (az angol nyelvű szakirodalomból, a „receptor mediated Ca2+ entry” rövidítéseként elterjedt betűszóval: RMCE) nevet adták, a klasszikus kalcium-antagonistákkal nem gátolható. A klasszikus kalcium-antagonisták a leukociták és trombociták aktiválódását nem képesek megakadályozni, mivel ezeknek a sejteknek nincs feszültségfüggő kalciumion-csatornájuk. A membránon keresztül történő kalcium-beáramlás gátlását HL60-sejteken és idegsejteken végzett elektrofiziológiás vizsgálatokkal is bizonyítottuk.The mechanism of inhibition described above was investigated on both neuronal cells and human neutrophil granulocytes, HL60 cells and platelets. Compound A has been found to inhibit membrane calcium influx in cells stimulated with receptor agonists such as excitatory amino acids, FMLO, leukotriene, PAF and endothelin. This calcium transport, for which TJ Haliam and TJ Rink [Tips 10, 8-10 (1989)] is the "receptor-mediated calcium influx" (acronym for "receptor-mediated Ca 2+ entry" in English): RMCE ), cannot be inhibited by classical calcium antagonists. Classical calcium antagonists cannot prevent the activation of leukocytes and platelets because these cells do not have a voltage-dependent calcium ion channel. Inhibition of membrane calcium influx was also demonstrated by electrophysiological studies on HL60 cells and nerve cells.
A találmány szerinti alkalmazásra tekintettel, a véralvadást, illetve a vérlemezkék aggregációját gátló hatást az ismert és rutinszerűen alkalmazott vizsgálatokkal bizonyíthatjuk. Kimutattuk, hogy a QUIN 2 reagenssel kezelt emberi vérlemezkéket ADP-vel, vazopresszinnel, PGF2a-val, trombinnal vagy szerotoninnal stimulálva, az intercelluláris kalciumtranszportot, amely a vérlemezkék aggregációjához vezet, az A jelű vegyülettel 3 μΜ koncentrációban gátolni lehet.In view of the use according to the invention, the inhibitory effect on blood coagulation and platelet aggregation can be demonstrated by known and routine assays. We have shown that QUIN human platelets with two reagent-treated with ADP, vasopressin, PGF 2 a, with thrombin or serotonin-stimulated, intercellular calcium transport, leading to platelet aggregation, the compound A in the inhibiting 3 μΜ concentration.
Már a bevezetőben is említettük, hogy az EP-A 251 194 számú leírásban utalás található arra nézve, miszerint az (I) általános képletű vegyületek a kalcium-antagonistáknak egy teljesen új típusát testesítik meg, az in vitro izolált szervi vizsgálatok [aortacsíkon; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78, 157-165 (1980); R. Casteels und G. Droogman: J. Physio. 317,263-279 (1981)] ugyanis egy teljesen új hatásmechanizmust valószínűsítettek. A tisztánlátás kedvéért hangsúlyozzuk, hogy az említett vizsgálatok a vegyületek szív- és érrendszeri hatásaival kapcsolatosak voltak. Mindazonáltal az akkori vizsgálatok eredményeiből semmiképpen nem következtethetünk arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek a gyulladásos vagy neuronális sejtekre hatást gyakorolnak.It has already been mentioned in the introduction that EP-A 251 194 mentions that compounds of formula (I) represent a completely new type of calcium antagonist, in vitro isolated organ tests [aortic strip; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78, 157-165 (1980); R. Casteels und G. Droogman: J. Physio. 317, 263-279 (1981)], suggesting a completely new mechanism of action. For the sake of clarity, it is emphasized that the studies mentioned were related to the cardiovascular effects of the compounds. However, the results of studies at that time do not in any way suggest that the compounds of formula I have activity against inflammatory or neuronal cells.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá egy agyi károsodások kivédésére vagy helyrehozására, gyulladásos folyamatok kezelésére vagy véralvadás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy vagy több előbbiekben definiált (I) általános képletű vegyületet vagy ezek valamilyen fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy segédanyaggal készült keverékben.The present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or repairing brain damage, for treating inflammatory processes, or for preventing blood clotting, comprising as active ingredient one or more of the compounds of formula I as hereinbefore defined or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers. made in a mixture.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk a páciensnek orális, parenterális vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény formájában. Megfelelő gyógyszerformák lehetnek például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók, aeroszolok vagy finoman eloszlatható porok. Tabletták például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például inért hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy elnyújtott kibocsátást biztosító anyagokkal, így karboxi-polimetilénnel, (karboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével állíthatók elő. A tabletták több rétegből is állhatnak.The compounds of the invention may be administered to the patient in the form of oral, parenteral or topical pharmaceutical compositions. Suitable pharmaceutical forms may be, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, syrups, emulsions, aerosols or finely divided powders. Tablets may contain, for example, excipients known to the active ingredient or agents, such as inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricating agents, and / or by mixing with extended release materials such as carboxymethylmethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets may consist of several layers.
Bevonatos tablettákat úgy készíthetünk, hogy a tabletta előállításánál megadottak szerint készített magokat tabletta bevonásra szokásosan használt anyagokkal,Coated tablets may be prepared by mixing cores prepared as described in tablet preparation with materials commonly used to coat tablets,
HU 211 159 A9HU 211 159 A9
Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mgColloidal silica 2.0 mg
Oldható keményítő 5,0 mgSoluble starch 5.0 mg
Magnézium-sztearát_3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
Összesen: 195,0 mgTotal: 195.0 mg
Elkészítés:Preparation:
például kollidonnal, sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy laktózzal vonjuk be. Elnyújtott kibocsátású készítmény előállítása, illetve inkompatibilitás elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Ugyanígy a tablettabevonat állhat több rétegből is az elnyújtott kibocsátás biztosítása céljából, és a tabletták előállításánál már említett segédanyagok használhatók.such as collidone, shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or lactose. The core may consist of several layers to provide extended release formulation or to avoid incompatibility. Likewise, the tablet coating may consist of multiple layers to provide extended release, and the auxiliaries already mentioned may be used in the manufacture of tablets.
A találmány szerinti hatóanyagokból, illetve a hatóanyagok kombinációjából előállított szirupok tartalmazhatnak még édesítőszereket, ilyen például a szacharin, a ciklamát, a glicerin vagy a cukor, továbbá különböző ízjavító szereket, például valamilyen ízesítőt, így vanillint vagy narancskivonatot. Tartalmazhatnak ezenfelül szuszpenzió adjuvánsokat vagy sűrítőszereket, például (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot, nedvesítőszereket, így zsíralkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például 4-hidroxi-benzoátokat.Syrups made from the active ingredients or combinations of the active ingredients of the invention may also contain sweetening agents such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as various flavoring agents such as vanillin or orange extract. They may also contain suspension adjuvants or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as condensation products of fatty alcohols and ethylene oxide, or preservatives such as 4-hydroxybenzoates.
Az injekciós oldatok előállítása a szokásos módon történhet, például tartósítószereket, így 4-hidroxi-benzoátokat vagy stabilizálószereket, ilyenek egyebek mellett az alkálifémsók vagy az etilén-diamin-tetraecetsav, adhatunk az oldathoz, majd azt injekciós fiolákba vagy ampullákba töltjük.Solutions for injection may be prepared by conventional means, for example, preservatives such as 4-hydroxybenzoates or stabilizers, such as alkali metal salts or ethylenediaminetetraacetic acid, may be added to the solution and filled into injection vials or ampoules.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagok kombinációját tartalmazó kapszulák előállítása során úgy járunk el, hogy a hatóanyagot inért vivőanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük össze, majd a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.Capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients are prepared by mixing the active ingredient with inert carriers such as lactose or sorbitol, and then filling the mixture into gelatin capsules.
Megfelelő kúpok például ilyen célra szánt megfelelő vivőanyagokkal, például neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal vagy ezek származékaival való öszszekeveréssel készülhetnek.Suitable suppositories may be prepared, for example, by admixing with suitable excipients such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
A hatóanyagok a találmány szerint enterális, parenterális vagy helyi módon adhatók be, felnőttek esetében előnyösen 0,05-500 mg/dózis mennyiségben. Előnyösen 0,1-500 mg/dózist használunk szájon át való beadás esetén, és 0,05-150 mg/dózis mennyiséget intravénás beadás esetén.The active compounds according to the invention may be administered enterally, parenterally or topically, preferably in the range of 0.05 to 500 mg / dose for adults. Preferably 0.1 to 500 mg / dose is used for oral administration and 0.05 to 150 mg / dose for intravenous administration.
Formázási példák 1. példa TablettákFormulation Examples Example 1 Tablets
A találmány szerinti hatóanyag 40,0 mgThe active ingredient of the invention is 40.0 mg
Tejcukor (laktóz ) 100,0 mgLactose (lactose) 100.0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mgCorn starch 50.0 mg
Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mgColloidal silica 2.0 mg
Magnézium-sztearát_3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
Összesen: 200,0 mgTotal: 200.0 mg
Elkészítés:Preparation:
A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, majd az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumhoz hozzáadjuk a maradék segédanyagokat, és a keveréket tablettákká préseljük.The active ingredient is mixed with a portion of the excipients and granulated with an aqueous solution of soluble starch. After drying, the remaining excipients are added to the granulate and the mixture is compressed into tablets.
2. példaExample 2
Bevonatos tablettákCoated tablets
A találmány szerinti hatóanyag 20,0 mgThe active ingredient of the invention is 20.0 mg
Tejcukor 100,0 mgMilk sugar 100.0 mg
Kukoricakeményítő 65,0 mgCorn starch 65.0 mg
A hatóanyagból a segédanyagok felhasználásával az 1. példában leírtak szerint drazsémagokat préselünk, és ezeket azután szokásos módon cukorral, talkummal és gumiarábikummal vonjuk be.The active ingredient is pressed using the excipients as described in Example 1 and then coated with sugar, talc and acacia in the usual manner.
3. példaExample 3
Kúpokcones
A találmány szerinti hatóanyag 50,0 mgThe active ingredient of the invention is 50.0 mg
Tejcukor 250,0 mgMilk sugar 250.0 mg
Kúpmassza kiegészítve 1,7 g-raSuppository mass supplemented to 1.7 g
Elkészítés:Preparation:
A hatóanyagot és a tejcukrot egymással jól összekeverjük, és a keveréket a megömlesztett kúpmasszában egyenletesen szuszpendáljuk. A szuszpenziót azután előhűtött öntőformákba öntjük úgy, hogy 1,7 g tömegű kúpokat kapjunk.The active ingredient and the lactose are mixed well and the mixture is evenly suspended in the molten suppository mass. The suspension is then poured into pre-cooled molds to give 1.7 g of suppositories.
4. példaExample 4
Ampullákampoules
A találmány szerinti hatóanyag 20,0 mgThe active ingredient of the invention is 20.0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mgSodium chloride 5.0 mg
Kétszer desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-reMake up to 2,0 ml with double-distilled water
Elkészítés:Preparation:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot steril körülmények között ampullákba szűrjük.The active ingredient and sodium chloride were dissolved in double-distilled water and the solution was sterile filtered into ampoules.
5. példa AmpullákExample 5 Ampoules
A találmány szerinti hatóanyag 10,0 mgThe active ingredient of the invention is 10.0 mg
Nátrium-klorid 7,0 mgSodium chloride 7.0 mg
Kétszer desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-reMake up to 1.0 ml with double-distilled water
6. példa CseppekExample 6 Drops
A találmány szerinti hatóanyag 0,70 gThe active ingredient of the invention is 0.70 g
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,07 gMethyl (4-hydroxybenzoate) 0.07 g
Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,03 gPropyl (4-hydroxybenzoate) 0.03 g
Ionmentes vízzel feltöltve 100,00 ml-reMake up to 100.00 ml with deionized water
Elkészítés:Preparation:
A hatóanyagot és a konzerválószereket feloldjuk ionmentes vízben, az oldatot megszűrjük, és 100 mlenként fiolákba töltjükThe active ingredient and the preservatives are dissolved in deionized water, filtered and filled into vials of 100 ml
Amint azt már a bevezetőben is kifejtettük, az (le) általános képletű vegyületek újak. Ezek a vegyületek az EP-A 0 037 934 és EP-A 251 194 számú leírásokban közölt eljárások analógiájára állíthatók elő, például úgy, hogyAs stated in the introduction, the compounds of formula (le) are novel. These compounds can be prepared by analogy to the processes described in EP-A 0 037 934 and EP-A 251 194, for example by
a) egy (III) általános képletű fenil-malonsavdiamidot valamilyen kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk; vagya) cyclizing a phenylmalonic acid diamide of formula (III) in the presence of a condensing agent; obsession
b) egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy savhalogenidet a képletben Y jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom valamilyen alkalmas kondenzálószer je14b) a carboxylic acid or acid halide of formula IV in which Y is hydroxy or a suitable condensing agent for halogen;
HU 211 159 A9 lenlétében egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk;In the presence of A9, an amine of formula VI;
majd kívánt esetben sót képezünk.and, if desired, forming a salt.
A fenti (ΙΠ) és (VI) általános képletekben X jelentése azonos az (le) általános képletnél megadottakkal.In the above formulas (ΙΠ) and (VI), X has the same meaning as given in formula (le).
Megfelelő kondenzálószerek a találmány szerinti a) pont alatti eljárásnál Lewis-savak, például foszfor-triklorid-oxid, bór-trifluorid, ón(IV)-klorid vagy titán(IV)-klorid, valamint erős ásványi savak, például kénsav, fluor-kénsavat, hidrogén-fluorid vagy polifoszforsav. Ezeket általában feleslegben használjuk. Előnyös a foszfor-triklorid-oxid.Suitable condensing agents for the process of (a) of the invention are Lewis acids such as phosphorus trichloride, boron trifluoride, tin (IV) chloride or titanium (IV) chloride, and strong mineral acids such as sulfuric acid, hydrofluoric acid such as hydrogen fluoride or polyphosphoric acid. These are usually used in excess. Phosphorus trichloride oxide is preferred.
A ciklizálás történhet oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Általában azt mondhatjuk, hogy minden inért oldószer alkalmas reakcióközegnek, amelyben a reaktánsok oldhatósága kielégítő, és amelynek eléggé magas a forráspontja. Példaként említhetjük a benzolt, az alkil-benzolokat, a klór-benzolt, a dekalint, a kloroformot, a metilén-dikloridot, az acetonitrilt és más ezekhez hasonlókat. Az eljárás egyik változatánál a kondenzálószert magát, például a foszfor-trikloridoxidot használjuk egyben oldószerként is.The cyclization may be carried out in the presence or absence of a solvent. In general, any inert solvent can be said to be a suitable reaction medium in which the reactants are sufficiently soluble and have a sufficiently high boiling point. Examples include benzene, alkylbenzenes, chlorobenzene, decalin, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like. In one embodiment of the process, the condensing agent itself, such as phosphorus trichloride oxide, is also used as a solvent.
A reagáltatás hőmérsékletét illetően semmiféle speciális kikötéssel nem szükséges élnünk. A találmány szerinti eljárás széles hőmérséklet-tartományban kivitelezhető, célszerű azonban melegítéssel, például az alkalmazott oldószer forráspontjáig való melegítéssel végrehajtani a reakciót.We do not need to make any special stipulations regarding the reaction temperature. The process of the invention may be carried out over a wide range of temperatures, but it is preferable to carry out the reaction by heating, for example by heating to the boiling point of the solvent used.
A b) pont szerinti amidálást elméletileg ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint az a) pont szerinti reakciót. Kondenzálószerekre példaként karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol említhetők.The amidation of (b) can, in theory, be carried out under the same conditions as the reaction of (a). Examples of condensing agents are carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole.
7. példaExample 7
1-j ct-[N,N-Bisz( 2,3,4-trimetoxi-fenetil )-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolinhidroklorid [(lf') képletű vegyület]1 - [? - [N, N-Bis (2,3,4-trimethoxyphenethyl) carbamoyl] benzyl} -3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline hydrochloride (Compound 1f ')
a) N,N-Bisz(2,3-trimetoxi-fenetil)-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil )-karbamoil ]-2-fenil-acetamida) N, N-Bis (2,3-trimethoxyphenethyl) -2- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) carbamoyl] -2-phenylacetamide
150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 18,0 g (52,4 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-2fenil-malonamidsav-etil-észtert, majd állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben beadagolunk 9,0 g (55,5 mmol) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt. 30 perc múlva 18,0 g (44,3 mmol) bisz(2,3,4-trimetoxi-fenetil)-amint adunk a reakcióelegyhez, újabb 30 percig folytatjuk a keverést. Az oldószert utána vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 1,5 1 metiléndikloridban, és egymást követően kétszer 250 ml vízzel és 200 ml 1 M sósavoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepárolással töményítjük, és a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 100:2), és etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítjuk.Dissolve 18.0 g (52.4 mmol) of ethyl N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -2-phenylmalamic acid in 150 ml of anhydrous Ν, dimet-dimethylformamide and add portionwise at room temperature with stirring. 9.0 g (55.5 mmol) of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole. After 30 minutes, bis (2,3,4-trimethoxyphenethyl) amine (18.0 g, 44.3 mmol) was added and stirring continued for another 30 minutes. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was taken up in 1.5 L of methylene chloride and washed successively with 250 ml of water and 200 ml of 1M hydrochloric acid each time. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation and the residue was purified on a silica gel column (eluent: dichloromethane / methanol 100: 2) and crystallized from ethyl acetate / diethyl ether.
Kitermelés: 35,5 g.Yield: 35.5 g.
b) 35.0 g (47,5 mmol) amidot (az a) lépésből) és 15 ml (164 mmol) foszfor-triklorid-oxidot 150 ml vízmentes acetonitrilben forrásig melegítünk, és 30 percig forraljuk. Miután vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződtünk róla, hogy a reakció végbement, az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízzel keverjük, az elegyet nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és részletekben körülbelül 1 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással töményítjük. A maradékot kétszer egymás után szilikagél oszlopon tisztítjuk (1. eluens: metilén-diklorid/metanol 100:2-+100:4 emelkedő; 2. eluens: metilén-diklorid/etil-acetát 1:1).b) 35.0 g (47.5 mmol) of amide (from step a) and 15 mL (164 mmol) of phosphorus trichloride in 150 mL of dry acetonitrile are heated to reflux and refluxed for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction by TLC, the solvent and excess phosphorus trichloride were distilled off in vacuo. The residue was stirred with ice water, basified with sodium carbonate solution and extracted in portions with dichloromethane (1 L). The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. The residue was purified twice on a silica gel column (eluent 1: dichloromethane / methanol 100: 2 + 100: 4 ascending; eluent 2: dichloromethane / ethyl acetate 1: 1).
A tisztított termékből (6,5 g) készítjük a hidrokloridot úgy, hogy feloldjuk mintegy 50 ml etanolban, és etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Bepárlás és nagyvákuumban 50 ”C-on végzett szárítás után 11,5 g kívánt terméket kapunk.The purified product (6.5 g) is prepared by dissolving the hydrochloride in about 50 ml of ethanol and adding ethanolic hydrochloric acid. After evaporation and drying under high vacuum at 50 ° C, 11.5 g of the expected product are obtained.
(Olvadáspont: 56-64 °C; amorf).(M.p. 56-64 ° C; amorphous).
A példával analóg módon eljárva állítható elő a többi (le) általános képletű vegyület is, amelyeket a 12. táblázatban soroltunk fel.By analogy with the example, the other compounds of formula (le), which are listed in Table 12, can be prepared.
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (20)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500101P HU211159A9 (en) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500101P HU211159A9 (en) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211159A9 true HU211159A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=10986042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500101P HU211159A9 (en) | 1995-04-12 | 1995-04-12 | New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU211159A9 (en) |
-
1995
- 1995-04-12 HU HU9500101P patent/HU211159A9/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60120494T2 (en) | SUBSTITUTES TRIAZOLDIAMINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS | |
CZ292509B6 (en) | Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing them | |
BR112020011203A2 (en) | innovative pyrimidine derivative with cancer cell growth inhibiting effect and pharmaceutical composition containing the same | |
US20040229866A1 (en) | Method of lowering body temperature with (S)-2,3-benzodiazepines | |
WO1992000962A1 (en) | Diphenylmethylpiperazine derivative | |
JPS636058B2 (en) | ||
CN114456163B (en) | Tetrahydropyridopyrimidinedione derivative, preparation method thereof and application thereof in medicine | |
US5686462A (en) | Anti-inflammatory method | |
JPH09501405A (en) | N-substituted 3-benzazepines or isoquinolines for antiarrhythmia | |
HU183394B (en) | Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines | |
KR930006639B1 (en) | Carbocyclically and heterocyclically annealed dihydropyridines and preparartion process thereof | |
JPS635030B2 (en) | ||
HU211159A9 (en) | New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines | |
AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
KR20230154194A (en) | Oxadiazolyl dihydropyrano[2,3-b]pyridine inhibitor of HIPK2 for the treatment of renal fibrosis | |
CN114539229A (en) | Pyrimidinedione derivatives, preparation method and medical application thereof | |
WO2005051402A1 (en) | T-type calcium channel inhibitor | |
CN114149423B (en) | Tetrahydropyridopyrimidinedione derivative, preparation method thereof and application thereof in medicine | |
US20040224943A1 (en) | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines | |
JPH02115178A (en) | Novel 2, 3-dihydro-3-arylalkylaminoalkyl-4h-1, 3-benzoxadin-4-one, its production and drug useful for treatment | |
WO2004087172A1 (en) | T-type calcium channel blockers | |
CN114685472B (en) | Polysubstituted uracil derivative and use thereof | |
EP3854401A1 (en) | Cdc7-inhibiting purine derivatives and their use for the treatment of neurological conditions | |
JP2022075646A (en) | Medicine obtained by combining an ikur inhibitor and late ina inhibitor |