HU211159A9

HU211159A9 - New pharmaceutical use of 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and fused dihydropyridines

Info

Publication number: HU211159A9
Application number: HU9500101P
Authority: HU
Inventors: Walter Loesel; Otto Roos; Dietrich Arndts; Franz Josef Kuhn; Ilse Streller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1995-10-30

Description

A találmány kondenzált dihidropiridineknek az agy károsodását kivédő szerként való alkalmazására vonatkozik, Elsősorban karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridineknek az agy károsodását kivédő szerként való alkalmazására vonatkozik, különösen olyan páciensek kezelésére, akiket szélütés ért, illetve szélütés veszélyének vannak kitéve. Atalálmány tárgya továbbá ezeknek a vegyületeknek az alkalmazása krónikus gyulladásos folyamatok (például tüdőasztma vagy ízületi gyulladás) kezelésére, valamint a véralvadás és vérlemezke-aggregáció gátlására. A találmány tárgyát képezik azonfelül az (le) általános képletű új, a leírás későbbi részében pontosan meghatározott szerkezetű 3,4-dihidro-izokinolin-származékok.The present invention relates to the use of condensed dihydropyridines as anti-brain damage agents, in particular to the use of carbocyclic or heterocyclic condensed dihydropyridines as anti-brain damage agents, in particular to the treatment of patients who are stroke or at risk of stroke. The invention also relates to the use of these compounds for the treatment of chronic inflammatory processes (e.g., lung asthma or arthritis) and for the inhibition of blood coagulation and platelet aggregation. The present invention also relates to novel 3,4-dihydroisoquinoline derivatives of the general formula (le) which are well defined later in the specification.

Az EP-A 37 934 számú leírásból váltak ismertté az (la) általános képletű dihidroizokinolinok. Az ott megnevezett vegyületeknek kardiotonikus hatást tulajdonítanak, amely mellett a kontraktilitást fokozó, valamint a vérnyomást befolyásoló hatáskomponensek is jelen vannak. Ezeket a hatóanyagokat olyan gyógyszerkészítményekben javasolják hasznosítani, amelyek a szövetek vér- és oxigénellátásának javításával segítenek a beteg állapotán. Mindezen alkalmazási területek a vegyületeknek az érrendszerre gyakorolt hatásával hozhatók kapcsolatba. Az EP-A 251 194 számú leírásban leírják, hogy a karbociklussal és heterociklussal kondenzált dihidropiridinek kardioprotektív hatással bírnak, és a kalcium-antagonista hatású vegyűletek egy teljesen új típusát képezik.EP-A 37 934 discloses dihydroisoquinolines of formula (Ia). The compounds named therein are attributed to the cardiotonic action, with the addition of action components that enhance contractility and affect blood pressure. These agents are recommended for use in pharmaceutical formulations that improve the patient's blood and oxygen supply to the tissues. All of these applications are related to the effects of the compounds on the vascular system. EP-A 251 194 discloses that carbohydrate and heterocycle condensed dihydropyridines have a cardioprotective effect and constitute a whole new type of calcium antagonist compounds.

Azt találtuk, hogy a karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridinek egy sorozata értékes agyi védőhatást, gyulladást csökkentő hatást és véralvadást/vérlemezke-aggragációt gátló hatást mutat.It has been found that a series of carbohydrate or heterocycle condensed dihydropyridines have valuable cerebral protective, anti-inflammatory and anti-coagulant / antiplatelet activity.

Atalálmány tárgyát tehát az (I) általános képletű, karbociklussal vagy heterociklussal kondenzált dihidropiridinek. beleértve (II) általános képletű tautomer formáikat, amelyek a (ΙΓ) és (II) általános képletű cisz- és transz-konfigurációjú módosulatok - a képletekben X jelentése R|O-, R₂NH- vagy R₃R₄N- általános képletű csoport, aholThe present invention thus relates to dihydropyridines of formula (I) condensed with a carbocycle or a heterocycle. including formula (II), their tautomeric forms, which the (ΙΓ) and (II) cis and trans configuration modifications formula: - wherein X is R | of the formula -O-, NH- or R ₂ R ₃ R ₄ N- group where

R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport;R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxyalkyl;

R₂ jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport; illetve 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve az alábbi a)-c) csoportba tartozók közül:R ₂ is hydrogen, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalyl, or C 3 -C 6 cycloalkenyl; and (C 1 -C 6) straight or branched chain alkyl, which may be optionally mono- or polysubstituted, allowing the same or different substituents in groups (a) to (c) below:

a) halogénatom, ciano-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi vagy alkil-tio-csoport, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport (ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözők) vagy fenoxi-csoport (amely a fenilcsoport lehetséges szubsztituenseiként a b) pont alatt felsorolt csoportokat viselheti);a) halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkoxy or alkylthio, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 alkyl) amino ( wherein the alkyl groups are the same or different) or a phenoxy group (which may bear the groups listed under b) as possible substituents on the phenyl group);

b) adott esetben az alábbiak közül egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal, így halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino- (ahol az alkilcsoportok azonosak vagy különbözők), továbbá 2-3 szénatomos acil-amino- vagy 2-3 szénatomos aciloxi-csoporttal, illetve két szomszédos szénatomján egy -0-(CH₂)_n-O- általános képletű csoporttal (ahol n értéke 1 vagy 2) szubsztituált fenilcsoport;b) optionally with one or more of the same or different groups such as halogen, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkyl -, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino (where the alkyl groups are the same or different), and C 2-3 acylamino or C 2-3 acyloxy -. phenyl substituted on one or two adjacent carbon atoms with a group -O- (CH ₂ ) _n -O- (where n is 1 or 2);

c) 5- vagy 6-tagú, telített, illetve teljesen vagy részlegesen telítetlen, monociklusos, a nitrogén-, oxigén és kénatom közül választható 1-3 heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport, valamint biciklusos heterociklusos csoportként indolil-csoport, amely heterociklusos csoportok helyettesítőként egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkenil-, 2-3 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot vagy fenilcsoportot (amely adott esetben a b) pontban leírtaknak megfelelően mono-, di- vagy triszubsztituált) viselhetnek; vagyc) a 5- or 6-membered, saturated or fully or partially unsaturated, monocyclic heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and an indolyl group as a bicyclic heterocyclic group; or more C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 3 acyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, or phenyl (optionally mono) as described in b). -, di- or tri-substituted); obsession

R₂ jelentése fenilcsoport amely adott esetben a b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált lehet;R ₂ is phenyl which may be optionally substituted as described in b);

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, adott esetben helyettesítőként fenilcsoportot viselő alkilcsoport, ahol a fenilcsoport a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált lehet; vagyR ₃ and R ₄ are independently C 1-4 alkyl optionally substituted with phenyl, wherein the phenyl may be substituted as described in b) above; obsession

R₃ és R₄ együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú, teljesen vagy részlegesen telített (adott esetben további, a nitrogén-, oxigén és kénatom közül választható 1 vagy 2 heteroatomot magában foglaló) heterociklusos csoportot képez, amely adott esetbenR ₃ and R _{4 taken} together with the nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered, fully or partially saturated (optionally containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur) groups which event

1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxiesoportot vagy egy R₅-(CH₂)p- általános képletű csoportot (ahol p értéke 0 vagy 1; és R₅ jelentése adott esetben a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően szubsztituált fenilcsoport) viselhet helyettesítőként; ésC 1-4 alkyl, hydroxy, or a group R ₅ - (CH ₂ ) p - (wherein p is 0 or 1; and R ₅ is phenyl optionally substituted as described in b) above) as a substituent; and

A jelentése kondenzált gyűrű vagy gyűrűrendszer, amely az (a), (c) vagy (d) általános képletekkel, illetve a (b) képlettel írható le, és ahol az általános képletekben és R₇ jelentése azonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot, valamint hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxi-, amino-, vagy (metilszulfonil)-amino-csoportot jelenthet; vagyA is a fused ring or ring system represented by the formulas (a), (c) or (d) and (b), wherein and R ₇ may be the same or different and are hydrogen; hydroxy, C 1-4 alkyl or alkoxy, amino, or (methylsulfonyl) amino; obsession

R^ és R₇ együttes jelentése -O-(CH₂)„-O- általános képletű csoport, amely általános képletben n értéke 1 vagy 2 ;R and R ₇ together represent -O- _(CH2) "- O-, wherein n is 1 or 2;

R₈ jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkil vagy alkoxicsoport;R ₈ is hydrogen or C 1-4 alkyl or alkoxy;

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ésRg is hydrogen or C1-C4 alkyl; and

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy 2-fenil-2-(etoxikarbonilj-acetil-csoport továbbá az e vegyületekből fizológiásan elviselhető savakkal, bázisokkal vagy komplexképző anyagokkal képzett sók agykárosodás kivédésére vagy csökkentésére, krónikus gyulladásos folyamatok kezelésére és a véralvadás, illetve a vérlemezkék aggregációjának gátlására való alkalmazása képezi.R ₁₀ is hydrogen or 2-phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -acetyl, and salts thereof with physiologically tolerated acids, bases, or complexing agents to prevent or reduce brain damage, to treat chronic inflammatory processes, and to inhibit blood clotting and platelet aggregation. application.

Ugyancsak az (I) általános képlettel leírható vegyületek körébe tartoznak az (le) általános képletű, újAlso included within the scope of formula I are the novel compounds of formula le

3,4-dihidro-izokinolin-származékok - a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve amelyek képletében3,4-dihydroisoquinoline derivatives - including pharmaceutically acceptable salts thereof

X jelentése az (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoportok, illetve a (k) vagy (1) általános képletű csoportok valamelyike, ahol az általános képletekbenX is selected from the group consisting of (e), (f), (g), (h), (i) or (j) or one of the groups (k) or (1) wherein

X] jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport vagy 2-metoxi-fenil-csoport;X 1 is phenyl, mono- or disubstituted by trifluoromethyl or ethoxy, phenyl substituted by methoxy and fluorine, or 2-methoxyphenyl;

X₂ jelentése etiléncsoport vagy -XCH₂-CH(CH₃)képletű csoport; ésX ₂ is ethylene or -XCH ₂ -CH (CH ₃ ); and

X₃ jelentése 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,6-dimetoxi-fenilvagy tienilcsoport, trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, illetve metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.X ₃ is phenyl, mono-or disubstituted with 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,6-dimethoxyphenyl or thienyl, trifluoromethyl or ethoxy. and phenyl substituted with methoxy and fluorine.

Ezek az (le) általános képletű vegyületek szintén a találmány tárgyához tartoznak. Ezek az (le) általános képletű vegyületek szintén alkalmasak a találmány szerinti felhasználásra.These compounds of formula (le) are also part of the invention. These compounds of formula (le) are also suitable for use in the present invention.

Előnyösek azok az (le) általános képletű vegyületek, amelyek képletébenPreference is given to compounds of formula (le) in which

X jelentése (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport, illetve (k) vagy (1) általános képletű csoport, és az általános képletekbenX is a group of formula (g), (h), (i) or (j) or a group of formula (k) or (1);

Xi jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, amely adott esetben még egy fluoratommal is szubsztituált lehet;X 1 is 2-methoxyphenyl, which may be optionally substituted with one fluorine atom;

X₂ jelentése etiléncsoport; ésX ₂ is ethylene; and

X₃ jelentése 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,6-dimetoxi-fenil-,X ₃ is 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,6-dimethoxyphenyl,

2-tienil vagy 3-tienil-csoport, trifluor-metilvagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, illetve metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.2-thienyl or 3-thienyl, phenyl substituted by trifluoromethyl or ethoxy, or phenyl substituted by methoxy and fluorine.

Előnyös a heterociklussal vagy karbociklussal kondenzált (I) általános képletű dihidropiridinek és (ΙΓ) és (II) általános képletű tautomer formáik - amelyek képletébenPreferred are the dihydropyridines of formula (I) and the tautomeric forms of formula (ΙΓ) and (II) fused to the heterocycle or carbocycle

X jelentése az R]O-, R₂NH- vagy R₃R₄N- általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekbenX is one of the groups R 1 O, R ₂ NH or R ₃ R ₄ N- in which

R) jelentése metil- vagy etilcsoport;R) is methyl or ethyl;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiícsoport, allil-, 2propinil-. 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-klór-fenil-, 3-klór-2-metil-fenilcsoport, illetve 1-3 szénatomos alkiícsoport, amely az alábbi d)-f) szubsztituens-csoportok valamelyikébe tartozó egyik szubsztituenssel monoszubsztituált;R ₂ is hydrogen, C 1-5 straight or branched alkyl, allyl, 2-propynyl. C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-2-methylphenyl, and C 1 -C 3 alkyl monosubstituted with one of the substituents d) -f) below;

d) ciano-, hidroxi-, metoxi- vagy dimetil-amino-csoport;d) cyano, hydroxy, methoxy or dimethylamino;

e) fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 metoxi-csoporttal szubsztituált, illetve 3,4-(metilén-dioxi)-fenil- vagy 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-csoport;e) phenyl optionally substituted with 1, 2 or 3 methoxy groups, or 3,4-methylenedioxyphenyl or 3-hydroxy-4-methoxyphenyl;

f) morfolino-, 2-piridil-, 3-indolil-, 2-furil-, 2-tienil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport;f) morpholino, 2-pyridyl, 3-indolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, 3-ciano-propil-, benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenetil-csoport; vagyR ₃ and R ₄ are independently methyl, ethyl, 3-cyanopropyl, benzyl or 3,4,5-trimethoxyphenethyl; obsession

R₃ és R₄ együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-, tiomorfolino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperazinil-, 4-metil-piperazin-l-il-,R ₃ and R _{4 taken} together with the nitrogen to which they are attached are morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl,

4-benzil-piperazin-1 -il- vagy 4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-csoportot képez; ésForms a 4-benzylpiperazin-1-yl or 4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl; and

A jelentése kondenzált gyűrű vagy gyűrűrendszer, amely a (b) képlettel, illetve az (a), (c) vagy (d) általános képlettel írható le, amely képletekben R^ jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, metoxi-, amino- vagy metánszulfonil-amino-csoport; R₇ jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi- vagy metoxi-, előnyösen metoxi-csoport;A is a fused ring or ring system represented by formula (b) or formula (a), (c) or (d) wherein R 1 is hydrogen or hydroxy, methoxy, amino or methanesulfonyl amino; R ₇ is hydrogen or hydroxy or methoxy, preferably methoxy;

R_g jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;R _g is hydrogen or methoxy;

Rg jelentése metilcsoport; ésRg is methyl; and

R,o jelentése hidrogénatom vagy 2-fenil-2-(etoxikarbonil)-acetil-csoport és fiziológiásán elfogadható savakkal képzett sóik alkalmazása.R10 is hydrogen or 2-phenyl-2- (ethoxycarbonyl) acetyl and their salts with physiologically acceptable acids.

A találmány ismertetése során a szövegben az egyes szubsztituensek meghatározására szolgáló, általános névvel megadott csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, ha egy bizonyos molekulában ilyen csoport többszörös szubsztitúció révén fordul elő, és az adott körön belül a megfelelő csoportot a felsoroltak közül szabadon választhatjuk.In describing the invention, the generic name groups used to define each substituent in the text may be the same or different when such a group occurs in a particular molecule by multiple substitution and the appropriate group within the given circle may be freely selected.

1-6 szénatomos és 1-4 szénatomos alkiícsoport alatt egyrészt a megfelelő szénhidrogénből származtatható csoportokat értjük, adott esetben szubsztituált formában, másrészt lehetnek az alkilcsoportok bizonyos funkciós csoportok részei, például ilyenek az alkoxi- és az alkil-tio-csoport. Az általános elnevezés vonatkozhat tehát metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil-, izobutil- és terc-butil-csoportra, valamint pentilés hexilcsoportra, illetve különböző izomer pentil- és hexilcsoportokra, például izopentil- vagy neopentilcsoportra.C 1 -C 6 and C 1 -C 4 alkyl are understood to mean, on the one hand, the groups derived from the corresponding hydrocarbon, optionally substituted, and, on the other hand, the alkyl groups may be part of certain functional groups, such as alkoxy and alkylthio. The generic name may thus refer to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl groups, as well as pentyl hexyl groups or various isomeric pentyl and hexyl groups such as isopentyl or neopentyl.

Az imént az alkilcsoportokkal kapcsolatban elmondottak érvényesek továbbá a szubsztituált alkilcsoportok és/vagy az alkil-szubsztituált csoportok, így például az alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkil-amino-, alkil-metil-, (alkil-tio)metil- vagy dialkil-amino-csoportok, azonfelül az aromás, heterociklusos vagy karbociklusos rendszerekhez kapcsolódó alkilcsoportok vonatkozásában is.What is said above about alkyl groups also applies to substituted alkyl groups and / or alkyl-substituted groups such as alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylamino, , alkylmethyl, (alkylthio) methyl or dialkylamino groups, as well as alkyl groups linked to aromatic, heterocyclic or carbocyclic systems.

A halogénatom meghatározás egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, elsősorban azon3The term halogen may be taken to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular those 3

HU 211 159 A9 bán fluor-, klór- vagy brómatomot, és csak másodsorban jódatomot.A9 contains a fluorine, chlorine or bromine atom and only a second iodine atom.

A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport megfelelői a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport, míg az 5- vagy 6-tagú cikloalkén értelmezésünk szerint ciklopentén, ciklohexén és ciklohexadién lehet; az ezekből származtatható csoportok: ciklopentenil-, ciklohexenil- és ciklohexadienilcsoport.C 3-6 cycloalkyl is suitably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, while 5- or 6-membered cycloalkene is understood to be cyclopentene, cyclohexene and cyclohexadiene; groups derived therefrom are cyclopentenyl, cyclohexenyl and cyclohexadienyl.

vagy 3 szénatomos acilcsoportként itt a leírásban az acetil- és propionilcsoportot nevezzük meg.or C3 acyl as used herein, includes acetyl and propionyl.

A 3-6 szénatomos alkinilcsoport meghatározás vonatkozhat - az izomereket is beleértve - hexinil-, pentinil-, butinil- és propinilcsoportra, melyek közül a 2-propinil-csoportot tartjuk előnyösnek, és hasonlóképpenThe definition of C 3-6 alkynyl may include, including the isomers, hexynyl, pentynyl, butynyl, and propynyl, of which 2-propynyl is preferred and similarly

3-6 szénatomos alkenilcsoport alatt bármely izomer hexenil-, pentenil-, butenil- vagy propenilcsoportot érthetjük, de az allilcsoport az, amelyet előnyös szubsztituensként külön meg kell említenünk.C 3 -C 6 alkenyl can be understood to mean any isomeric hexenyl, pentenyl, butenyl or propenyl group, but the allyl group should be mentioned as the preferred substituent.

A telítetlen heterociklus lehet többek között furán, pirán, pírról, pirazol, imidazol, piridin, pirazin, pirimidin. piridazin, tiofén, tiazol, oxazol, 1,2,4-triazol,Unsaturated heterocycles include, but are not limited to, furan, pyran, pyridine, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine. pyridazine, thiophene, thiazole, oxazole, 1,2,4-triazole,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin és indol.1,2,3-triazole, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine and indole.

Az 5- vagy 6-tagú, teljesen vagy részlegesen telített, monociklusos, egy vagy több heteroatomot magában foglaló csoport például az alábbi heterociklusos vegyületekből származtatható csoportokat jelentheti: imidazolin, pirazolidin, pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tetrahidrofurán, tetrahidrotiofén,A 5- or 6-membered, fully or partially saturated, monocyclic group containing one or more heteroatoms, for example, may be derived from the following heterocyclic compounds: imidazoline, pyrazolidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene,

1.4-dioxin. imidazolin, pirazolin és pirrolin.1.4 dioxin. imidazoline, pyrazoline and pyrroline.

7.7th

A fentiek értelmében a találmány tehát az (la) általános képletű dihidroizokinolinok, az (lb) általános képletű dihidro-tieno[3,2-c]piridinek, az (Ic) általános képletű dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinek és az (ld) általá5 nos képletű dihidro-pirido[3,4-b]indolok felhasználására vonatkozik, figyelembe véve, hogy mindegyik vegyületcsaládnál a (II') általános képletből az A szimbólum behelyettesítésével a (Ha'), (Ilb'), (He) és (íld') tautomer formák, illetve az E/Z-izomerekre tekintettel a (II) általános képletbe az A szimbólumnak megfelelő kondenzált gyűrűt behelyettesítve a (Ha), (Ab), (IIc) és (lld) tautomer formák származtathatók.Accordingly, the present invention thus relates to dihydroisoquinolines of formula (Ia), dihydro-thieno [3,2-c] pyridines of formula (1b), dihydro-pyrrolo [3,2-c] pyridines of formula (Ic) and refers to the use of the dihydropyrido [3,4-b] indoles of general formula (ld), bearing in mind that for each family of compounds, (Ha '), (IIb'), (IIb), ( He) and (IId ') tautomeric forms and the tautomeric forms (Ha), (Ab), (IIc) and (IId) can be derived by replacing the condensed ring corresponding to A with the E / Z isomers. .

Az (la), (lb), (Ic) és (ld) általános képletű vegyületek királis molekulájúak, és magától értetődően a talál15 mány egyaránt vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek (R)- és (S)-enantiomerjeire is, ha azok képletében az X, R₆, R₇, Rg, R9 és R₁₀ szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek.Compounds of formula (Ia), (lb), (Ic) and (ld) are chiral molecules and, of course, the present invention also applies to the (R) - and (S) -enantiomers of compounds of formula (I) wherein X, R ₆ , R ₇ , R 9, R 9 and R ₁₀ are as defined above.

Az itt következő 1-12. táblázatokban felsorolt ve20 gyületek az (I) általános képletnek, illetve a (ΙΓ) vagy (II) általános képletnek megfelelő tautomer formákban léteznek; az előnyös tautomer formát a táblázatok „szerkezet” feliratú oszlopában I vagy II jelzéssel jelöljük.The following are pages 1-12. the compounds listed in Tables 1 to 3 exist in tautomeric forms corresponding to formula (I) or formula (ΙΓ) or (II); the preferred tautomeric form is designated I or II in the column entitled "Structure" of the tables.

Az I vagy II tautomer formában levő (I) általános képletű vegyületeket az 1-11. táblázatokban soroljuk fel.The compounds of formula (I) in tautomeric form I or II are shown in Examples 1-11. listed in tables.

A 12. táblázat a példaként megadott (le) általános képletű új vegyületeket mutatja be.Table 12 shows the exemplary novel compounds of formula (le).

táblázatspreadsheet

Szám Song X X Szerkezet Structure 1. First och₃ and ₃ II II 2. Second oc₂h₅ oc ₂ h ₅ 11 11 3. Third nhch₃ nhch ₃ I I 4. 4th NHC₂H,NHC ₂ H, 1 1 5. 5th NH-(CH₂)₂-CH₃ NH- (CH ₂ ) ₂ -CH ₃ I I 6. 6th NH-(CH₂)₃-CH₃ NH- (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ 1 1 7. 7th NH-(CH₂)₄-CH₃ NH- (CH ₂ ) ₄ -CH ₃ 1 1 8. 8th NH-CH(CH₃)₂ NH-CH (CH ₃ ) ₂ I I 9. 9th NH-CH₂-CH(CH₃)₂ NH-CH ₂ -CH (CH ₃ ) ₂ 1 1 10. 10th NH-(CH₂)₂-CH(CH₃)₂ NH- (CH ₂ ) ₂ -CH (CH ₃ ) ₂ I I 11. 11th NH-C(CH₃)₃ NH-C (CH ₃ ) ₃ I I 12. 12th NH-CH(CH₃)-C₂H₅ NH-CH (CH ₃ ) -C ₂ H ₅ 1 1 13. 13th nh-ch₂-ch=ch₂ nh-ch ₂ -ch = ch ₂ I I 14. 14th nh-ch₂-c=chnh-ch ₂ -c = ch 1 1

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Szám Song X X Szerkezet Structure 15. 15th NH-(CH₂)2-OHNH- (CH ₂ ) 2 -OH II II 16. 16th NH-CH₂-CH(OH)-CH3NH-CH ₂ -CH (OH) -CH 3 I I 17. 17th NH-(CH₂)₂-OCH₃ NH- (CH ₂ ) ₂ -OCH ₃ 11 11 18. 18th NH-(CH₂)₃-OCH₃ NH- (CH ₂ ) ₃ -OCH ₃ 11 11 19. 19th NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ NH- (CH ₂ ) ₂ -N (CH ₃ ) ₂ 1 1 20. 20th NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂ NH- (CH ₂ ) ₃ -N (CH ₃ ) ₂ II II 21. 21st NH-(CH_;)_;-N \>NH- _{_(CH);} -N \> II II 22. 22nd .ΙΚ-ί_£Η₂)_2Ηθ.ΙΚ-ί _£ Η ₂ ) _2Η θ I I 23. 23rd KK-:ca₂) ₂-^y_₀ KK-: ca ₂ ) ₂ - ^ y_ ₀ I I 24. 24th •^>ÍH'^(CH2 ⁾2~^/^^0CH3 0CH₃ • ^{> ÍH} ' ^(CH 2 ⁾ 2 ~ ^ / ^ ^0CH 3 0CH ₃ I I 25. 25th ^íiH*^(CH2⁾2^3^H0CK3 ^{1 H} * ^(CH 2 ⁾ 2 ^ 3 ^HCO 3 I I 26. 26th ^i;h~^íí:h2^>;~^<\~^~^oí'^h3 och₃ ^{i; h} ~ ^{íí: h} 2 ^> ; ~ ^< \ ~ ^ ~ ^oí ' ^h 3 och ₃ 11 11 27. 27th ,k-íck₂)₂hQ> 0Ch\ j, k-íck ₂ ) ₂ hQ> 0Ch \ j II II 28. 28th 0CK/ J !JH-(CK. )₂-/ V-OH0CK / J! JH- (CK.) ₂ - / V-OH I I 29. 29th _NH-(CH₂ _N H- (CH ₂ I I 30. 30th ^M'^{,CHp 2}~uO Π ^M ' ^{, CHp 2} ~ uO Π II II 31. 31st /—\ uk- _<o / - \ uk- _ <o I I 32. 32nd kh-ch₂<)kh-ch ₂ <) 11 11 33. 33rd — N »«-θ - N »« -Θ I I 34. 34th I I

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Szám Song X X Szerkezet Structure 35. 35th 11 11 36. 36th N(CH₃)₂ N (CH ₃ ) ₂ I I 37. 37th N(C₂H₅)₂ N (C ₂ H ₅ ) ₂ I I 38. 38th 0CH₃ n^(Ch2-^ch2-5^-^0Ch3¹2 och₃ 0CH ₃ n ^{C h2- ^ch 2-5 ^ - ^0C h3 ¹ 2 och ₃ I I 38a. 38a. OCH. 1_OCH. N(CH₂-CH₂-<^^-_OCH_ )₂ OCH. 1_OCH. N (CH ₂ -CH ₂ - ^ - _OCH ₂ ) ₂ 1 1 39. 39th N 0 N 0 I I 40. 40th / \ / \ I I 41. 41st 0 0 11 11 42. • 42nd • II II 43. 43rd -1 K \-C H ₃ -1 K \ -CH ₃ 1 1 44. 44th 0-0 OCH. c 0-0 OCH. c 1 1

2. táblázatTable 2

Szerkezetlípus:Szerkezetlípus:

Szám Song X X Szerkezet Structure 45. 45th oc₂h₅ oc ₂ h ₅ II II 46. 46th θ'Ί mh-(ck₂ )₂-^~y-oθ'Ί mh- (ck ₂ ) ₂ - ^ ~ yo 11 11 47. 47th vO vo 11 11

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Szám Song X X Szerkezet Structure 48. 48th MH-(CH₂ )₂-M^_0MH- (CH ₂ ) ₂ -M ^ -O II II 49. 49th U 3 U 3 II II 50. 50th 0 0 I I

3. táblázatTable 3

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 51. 51st OC₂H₅ OC ₂ H ₅ I II I II 52. 52nd NH-<CH₂)₃-CH₃ NH- (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ I I 53. 53rd NH-(CH₂)₄-CH,NH- (CH ₂ ) ₄ -CH, 1 1 54. 54th NH-CH(CH₃)₂ NH-CH (CH ₃ ) ₂ I I 55. 55th NH-CH₂-CH(CH₃)₂ NH-CH ₂ -CH (CH ₃ ) ₂ 1 1 56. 56th nh-ch₂-ch=ch₂ nh-ch ₂ -ch = ch ₂ 1 1 57. 57th I I 58. 58th OCtl, NW-(C^HZ Á-QtH ,OCtl, NW- (C ^H Z Á-QtH, 1 1 59. 59th ^NH~^(CH2 ¹2~^~/~^GCH3 OH ^NH ~ ^(CH 2 ¹ 2 ~ ^ ~ / ~ ^GCH 3 OH 1 1 60. 60th ΗΗ-(ίΗ₂)₂-ς Á tC=/ΗΗ- (ίΗ ₂ ) ₂ -ς Á tC = / I I 61. 61st HH-ÍCH?)?-/ \ HH-ÍCH?)? - / \ I I 62. 62nd Cl cl I I 63. 63rd UH -~ H.jC Cl UH - ~ H.jC Cl I I 64. 64th ΝΗ-/Λ N^=/ ΝΗ- / Λ N ^ = / I I

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Szám Song X X Szerkezet Structure 65. 65th HH—(~ HH (~ I I 66. 66th Ο-Q OCH₃ Ο-Q OCH ₃ 1 1 67. 67th 1 1 68. 68th CH„-CH,-CN / Z z CH 1 -CH, -CN / Z 2 1 1

4. táblázatTable 4

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 69. 69th N(C₂H₅)₂ N (C ₂ H ₅ ) ₂ I I

5. táblázatTable 5

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 70. 70th NHCH, NH, I I 71. 71st nhc₂h₅ nhc ₂ h ₅ 1 1 72. 72nd nh-ch^ NH-CH 1 1 73. 73rd OC)·:, OC) · :, I I 74. 74th N(CH₃)C₂H₅ N (CH ₃ ) C ₂ H ₅ 1 1

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

6. táblázat Table 6 Szerkezettípus: Construction Type: OCH OCH jL· JL h jL · JL h H₃CO p'H ₃ CO p ' Pb '^'^XCO XPb '^' ^X CO X

Szám Song X X Szerkezet Structure 75. 75th 1 1 76. 76th MH-(CH₂ ^0CK3 HjCO OCK₃ MH- _(CH2 ^0CK 3 HjCO OCK ₃ I I 77. 77th N(CH₃)C₂H₅ N (CH ₃ ) C ₂ H ₅ I I 78. 78th 11 11 79. 79th / \-ch₃ / \ -ch ₃ 1 1

7. táblázatTable 7

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 80. 80th oc₂h₅ oc ₂ h ₅ II II

8. táblázatTable 8

Szerkezettípus:Construction Type:

oShe

Szám Song X X Szerkezet Structure 81. 81st oc₂H₅ oc ₂ H ₅ 11 11

9. táblázatTable 9

Szerkezettípus:Construction Type:

QQ

Szám Song X X Szerkezet Structure 82. 82nd OC₂H₅ OC ₂ H ₅ I II I II 83. 83rd och₃ nh-(ch₂ )₃-^~^-och3och ₃ nh- (ch ₂ ) ₃ - ^ ~ ^ -och3 11 11

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Szám Song X X Szerkezet Structure 84. 84th ) -Λy._o ) -Λy. _She II II 85. 85th ^h'^(CH2)2ttO H ^h ' ^{(CH2) 2} ttO H I II I II 86. 86th r~\ _0 ~ r \ _0 I I 87. 87th NH-CH₂-CH(CH₃)₂ NH-CH ₂ -CH (CH ₃ ) ₂ II II 88. 88th NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂ NH- (CH ₂ ) ₃ -N (CH ₃ ) ₂ II II 89. 89th NH- (CHJ₂-N 0NH- (CH ₂ -N 0) II II

10. táblázatTable 10

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 90. 90th OC₂H₅ OC ₂ H ₅ 91. 91st ^NH-^(CH2>2Y^S) ^NH - ^(CH 2> 2Y ^S ) II II

11. táblázatTable 11

Szerkezettípus:Construction Type:

Szám Song X X Szerkezet Structure 92. 92nd oc₂h,oc ₂ h, II II

12. táblázatTable 12

Szerkezettípus:Construction Type:

Vegyület Compound X X Szerkezet Structure Olvadáspont (”C) Melting point ("C") A THE OCh., z^:h2-^Cn2-Ö-°^C6J ^CH2-^C|-2-Q- ^0CH3 ,_SCO c:h,. OCH, ^{z h} ° 2 ^Cn 2 -O- ^CH 2 ^C ⁶ J ^| -2-Q- ^0CH 3, _S CO c: I I 56-64 56-64

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Vegyület Compound X X Szerkezet Structure Olvadáspont (’C) Melting point ('C) B B '•□‘j-CHj-ö-'™, ’ '• □' j-CHj-ö- '™,' I I 176-184 176-184 C C __nZ^H ’ -n:h₂-ch(c₆h₅>₂ _ _n Z ^H '-n: h ₂ -ch {c ₆ h ₅ > ₂ I I 166-168 166-168 D D II II 102-104 102-104 E E —NH -CH_:-CH₂-£^-NH-CH _-CH ₂ - £ ^ I I 187 187 F F F -NM-CH,-/} oS, F -NM-CH, - /} ancestor, 1 1 94-96 94-96 i ι G i ι G -nh-ch₂.ch₂-^ HjCO OCHj-nh-ch ₂ .ch ₂ - ^ HjCO OCHj 11 11 139-142 139-142 H H ch, 1 * / -NH-CH-CH₂-Q-<Q>ch 1 * / NH-CH-CH ₂ -O- <Q> II II 133-135 133-135 ^JJ - XH-CH. -Q> OCHj - XH-CH. -Q> OCH II II 143-145 143-145 1 ' K 1 'K 0CjH₅ 0CJH ₅ II II 96-99 96-99 L L -NH-CH₂-CK_;/J) HjCO-NH-CH ₂ _-CK; / J) HjCO II II 118-120 118-120 M M ^H)^co\ ‘ Hh, ^H ) ^co \ 'Hh, II II 122-114 122-114 N N CHj -NH-CH.-CH-θ CH? -NH-CH.-CH-θ I I 95-99 95-99 O SHE -NH-CH₂-CH₂-^-NH-CH ₂ -CH ₂ - ^ I I 114-116 114-116 P P - N-CH₂-CH₂-O- ^och3 ^CKJ OCHj- N-CH ₂ -CH ₂ -O- ^och 3 ^CK J OCH 3 I I 66-73 66-73 Q Q -nh-ch-ch₂-<^ ó-nh-ch-ch ₂ - <^ ó II II 205-209 205-209

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Az (I) vagy (II) [ahogy a leírásban a (II^Z) és (II) általános képletü vegyületeket említjük] általános képletű vegyületek bázisok, amelyekből szervetlen vagy szerves savakkal, illetve só- és komplexképző reagensekkel a szokásos módon tetszés szerinti fiziológiásán elviselhető sókat vagy adduktumokat képezhetünk.Compounds of formula (I) or (II) (as referred to herein as compounds of formulas (II ^Z ) and (II)) are bases from which physiologically tolerable salts of inorganic or organic acids, or salt and complexing agents are conventionally employed. salts or adducts.

A sóképzéshez alkalmas savak közül példaképpen a következő szervetlen savakat említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, továbbá a következő szerves savakat: ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbínsav vagy metánszulfonsav.Examples of suitable salts for the formation of salts are the following inorganic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the following organic acids: acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, valeric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid or methanesulfonic acid.

Az (I) általános képletü vegyületek túlnyomó többsége, valamint az eljárások, amelyekkel e vegyületek előállíthatok, a már említett EP-A 37 934 és EP-A 251 194 számú leírásokból ismertek. Nem szerepelnek viszont ezekben a leírásokban az (le) általános képletü vegyületek, amelyek újak.The vast majority of the compounds of formula I, as well as the methods by which they may be prepared, are known from the aforementioned EP-A 37 934 and EP-A 251 194. However, these descriptions do not include compounds of formula (le) which are new.

A fentieket figyelembe véve tehát, amint azt már a bevezetőben is mondottuk, a találmány tárgya az EP-A 251 194 számú leírásból ismert vegyületeknek, de mindenekelőtt az új (le) általános képletü vegyületeknek az agy károsodását kivédő vagy csökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való alkalmazása. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók az agy degeneratív vagy nekrotikus elváltozásainak esetében, sőt az ilyen betegségek veszélyének kitett páciensek megelőző kezelése is lehetséges ezekkel a hatóanyagokkal. Az itt következő részben ismertetésre kerülő vizsgálatok alapján megbizonyosodhatunk arról, hogy ezeknek a vegyületeknek a jótékony hatása nem a szövetek vérellátásának javításával áll összefüggésben, ezért ezeket alkalmazhatjuk az epilepszia újszerű kezelésére, az Alzheimer-kór kezelésére, kiváltképpen olyan páciensek kezelésére, akiket szélütés ért, vagy szélütés veszélyének vannak kitéve. Mindezeken túlmenően - amint arról a bevezetőben már szintén volt szó - a hatóanyagok szerephez juthatnak krónikus gyulladásos folyamatok kezelésében, továbbá alkalmasak lehetnek a véralvadás megakadályozására.In view of the foregoing, the present invention provides, as already stated in the introduction, the use of compounds known from EP-A 251 194, but above all, of the novel compounds of formula (le) as an active ingredient in pharmaceutical compositions for preventing or reducing brain damage. These compounds are particularly useful in the treatment of degenerative or necrotic lesions of the brain, and in addition, prophylactic treatment of patients at risk of such diseases is possible. The studies presented in the following section show that these compounds have no beneficial effect in improving the blood supply to the tissues and can therefore be used in novel treatment of epilepsy, in the treatment of Alzheimer's disease, particularly in patients suffering from stroke, or are at risk of stroke. In addition, as discussed in the introduction, active ingredients may play a role in the treatment of chronic inflammatory processes and may be useful in preventing coagulation.

Az alábbiakban ismertetjük azokat a vizsgálatokat, amelyek eredményei a vegyületek meglepő hatását mutatják. A vizsgálatokat elsősorban az (IF) képletü A jelű vegyülettel (38. A példa) mint az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek egyik legjelentősebb képviselőjével végeztük.Assays with surprising activity of the compounds are described below. The studies were conducted primarily with Compound A of Formula (IF) (Example 38A) as one of the major representative of compounds of Formula I.

Isémia-tolerancia vizsgálata mongol hörcsögön (Gerbillus): [Suzuki, R. et al., Acta Neuropath. (Béri.) 60, 207-216, 217-222 (1983); Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 53, 1589-1594(1989)].Examination of Ischemia Tolerance in Mongolian Hamster (Gerbillus): [Suzuki, R. et al., Acta Neuropath. (Béri.) 60, 207-216, 217-222 (1983); Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 53: 1589-1594 (1989)].

Éterrel altatott állatokon a fejverőér (artéria carotis) okklúziójával isémiát hozunk létre. Az A jelű vegyületet 1 és 10 mg/kg dózisban 24 óra alatt négyszer, első alkalommal az artéria újbóli megnyitása után 2 órával, szubkután adjuk az állatoknak.In ether anesthetized animals, ischemia is induced by occlusion of the carotid artery (artery carotid artery). Compound A was administered subcutaneously at a dose of 1 and 10 mg / kg four times in 24 hours, for the first time 2 hours after reopening of the artery.

órával az érokklúziót követően az állatokat leöljük. és az agyakat hisztológiai vizsgálathoz készítjük elő.hours after the arterial occlusion, the animals are sacrificed. and preparing the brain for histological examination.

Az isémia következtében fellépő agykárosodást, illetve annak csökkent voltát meghatározott módon hisztológiai vizsgálathoz készített metszeten, a hippocampus CA,-régiójában látható sejtkárosodás alapján állapítjuk meg. A vizsgálatokat az állatok ötös csoportjaival végeztük.Brain damage due to ischemia and its reduction was determined in a specific section for histological examination based on the cellular damage seen in the hippocampal CA region. The tests were performed on groups of five animals.

Abban a csoportban, amelyben az állatok semmiféle hatóanyagot nem kaptak, minden egyes esetben kifejezett agykárosodást lehetett megfigyelni a vizsgált CA,régióban. Ezzel szemben azoknál az állatoknál, amelyeket az A jelű hatóanyaggal kezeltünk, a hipoxia okozta károsodás dózisfuggő csökkenése, vagyis a hatóanyag védőhatása volt megállapítható. 1 mg/kg dózisban adva az A jelű vegyületet, az 5 állatból 2-nél észleltük a CA,régió károsodását, míg a 10 mg/kg-os dózisok esetében egyetlen egy sem volt az 5 állat között olyan, amelynél a károsodás kimutatható lett volna.In the group in which the animals did not receive any active substance, in each case, pronounced brain damage was observed in the CA region under study. In contrast, animals treated with drug A exhibited a dose-dependent reduction in hypoxia-induced damage, i.e., a protective effect of the drug. At a dose of 1 mg / kg of Compound A, 2 of the 5 animals showed damage to the CA region, whereas at the 10 mg / kg dose, none of the 5 animals showed any damage. .

Az eredményekből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az (I) általános képletü vegyületek az idegrendszer különböző okokból, például szélütés következtében előálló károsodását jótékonyan befolyásolják, vagyis ilyen kóros állapotok kezelésére alkalmasak.From the results, it can be concluded that the compounds of formula (I) are beneficial in the treatment of neurological damage for various reasons, such as stroke, that is, in treating such pathological conditions.

A vizsgálatok eredményei azonfelül azt is mutatják, és ez a tény a találmány lényeges elemének tekintendő, hogy az (I) általános képletü hatóanyagok képesek áthatolni az agy-vér gáton.The results of the tests also show, and this fact is considered to be an essential element of the invention, that the active compounds of the formula I can penetrate the cerebrovascular barrier.

Az alábbiakban beszámolunk azokról az izolált sejttenyészeteken végzett vizsgálatokról, amelyek szintén a találmány szerinti vegyületek hatását igazolják. Ezen kísérletek eredményeiből, akárcsak az előzőekben ismertetett, mongol hörcsögön végzett vizsgálatok eredményeiből, egyértelműen kiderül, hogy az (I) általános képletü vegyületek a találmányban leírt módon, a felsorolt kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók.The following are reports of studies on isolated cell cultures which also demonstrate the activity of the compounds of the present invention. It is clear from the results of these experiments, as well as the results of the Mongolian hamster tests described above, that the compounds of formula (I) are useful in the treatment of the above conditions as described herein.

Az izolált sejttenyészetekben, például többek között neutrofil granulocitákkal, HL60-sejtekkel vagy trombocitákkal végzett kísérletek során a különböző agonistákkal - ilyen például a PAF, a leukotrién, az endotelin, az FMLP vagy az izoprenolon - kiváltott „kalcium-terhelés” és sejthalál az A jelű vegyülettel dózisfüggően gátolható volt, az IC₅₀-értékek az 1 μΜ körüli tartományba esnek.Calcium load induced by various agonists such as PAF, leukotriene, endothelin, FMLP or isoprenolone and cell death in isolated cell cultures such as neutrophils, HL60 cells or platelets, and Compound was inhibited in a dose-dependent manner with IC ₅₀ values in the range of about 1 μ..

Meghatároztuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amelynél az 1 nM FMLP-vel (N-formil-L-metionil-Lleucil-L-fenilalanin) kiváltott kalciumtranszport maximális gátlásának 50%-át érhetjük el FLUO₃ fluoreszcens indikátorral kezelt HL60-sejteken. E vizsgálatok során W. K. Pollock, T. J. Rink és R. F. Irvine [Biochem J. 235, 869-877 (1986)], valamint J. E. Merritt, R. Jacob és T. J. Haliam [J. of Bioi. Chem. 264, 1522-1527 (1989)] módszerét használtuk. Az eredményeket a 13. táblázatban láthatjuk.The drug concentration at which 50% of the maximal inhibition of calcium transport induced by 1 nM FMLP (N-formyl-L-methionyl-Lleucyl-L-phenylalanine) was determined on HL60 cells treated with FLUO ₃ fluorescent indicator was determined. In these studies, WK Pollock, TJ Rink and RF Irvine (Biochem J. 235, 869-877 (1986)) and JE Merritt, R. Jacob and TJ Haliam (J. Chem. of Bioi. Chem. 264, 1522-1527 (1989)]. The results are shown in Table 13.

13. táblázatTable 13

A vegyület száma Number of compound A maximális gátlás 50%-át okozó a hatóanyagkoncentráció The concentration of the active ingredient causes 50% of the maximum inhibition 43 43 5xlO^-5M5x10 ^-5 M 47 47 4,8x10”⁵M4,8x10 ^"5M 38a (Ajelű vegyület) 38a (Compound A) 5,4x1ο^{-6 M} 5.4x1ο ^{-6 M}

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Úgynevezett „patch clamp” technikát alkalmazva, elektrofiziológiásan mértük egyedülálló HL60-sejteken a nem-szelektív kationcsatornákon keresztül történő, ATPvel indukált transzmembrán beáramlást. Az A jelű vegyület ezt a beáramlást gátolja, az IC₅₀-érték: 7 nM.Using a so-called "patch clamp" technique, ATP-induced transmembrane influx through non-selective cation channels was measured electrophysiologically on unique HL60 cells. Compound A inhibits this influx with an IC _{50 of} 7 nM.

Mindezen eredmények az izolált sejteken közvetlen támadáspont jelenlétére utalnak. Az élő szervezetben az agy sejteket ért károsodást - ez lehet például szélütés következménye - követően a sérült területre granulociták. illetve leukociták vándorolnak (elsősorban ez az oka, hogy a további vizsgálatokhoz ezeket a sejteket használtuk), ahol is ezek a kalciumionok által közvetített folyamatok révén aktiválódnak, szétesnek, és amellett szövetkárosító, többek között kemotaktikus mediátorok (például PAF, leukotrién, prosztaglandin, FMLP) válnak szabaddá, majd a kemotaxis következtében odaáramló újabb leukociták tovább növelik a sérült területet. A fentebb leírt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy ez a circulus vitiosus a találmány szerinti hatóanyagok adásával blokkolható, következésképpen az idegrendszert ért sérülés bizonyos határok közt marad.All these results indicate the presence of a direct attack point on the isolated cells. Following damage to the brain in the living body, such as a stroke, granulocytes can be found in the injured area. and leukocytes migrate (primarily due to the use of these cells for further studies), where they are activated by calcium ion-mediated processes, disintegrate, and are tissue damaging, including chemotactic mediators (e.g., PAF, leukotriene, prostaglandin, are released and then new leukocytes flowing in due to chemotaxis further increase the injured area. The results of the tests described above show that this circulus vitiosus can be blocked by the administration of the active compounds of the invention, and consequently the damage to the nervous system remains within certain limits.

Kimutatható továbbá, hogy a klasszikus kalciumantagonisták. így a verapamil, a nifedipin vagy a diltiazem a leukociták aktiválódását nem képesek gátolni.It can also be shown that classical calcium antagonists. Thus, verapamil, nifedipine or diltiazem cannot inhibit leukocyte activation.

A fenti megállapításokat az A jelű hatóanyaggal végzett további kísérletekkel támasztottuk alá:The above statements were supported by further experiments with active ingredient A:

Magzati patkányagyból származó kortikális és hippokampális idegsejteken [a sejtek preparálását lásd H. W. Müller und W. Seifert: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 1248-1252 (1954); J. Neurosci. Rés. 8, 195-204 (1982); valamint H. W. Müller and W. Seifert: in „Methods fór Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells”, 67-77. oldal, A. R. Liss Inc., 150 Fifth Ave.. New York. N.Y. 10 011,1984] bizonyítottuk az A jelű vegyület közvetlen felvételét. FURA-2 fluoreszcens indikátorral kezelt, elkülönített sejteken, J. A. Connor [Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 6179-6183 (1986)] módosított módszerével a citoplazmában található kalcium-kation mennyiségét meghatározva, felvettük az idő-koncentráció görbét. Mechanikai behatás, illetve excitáns aminosavak, (az angol excitatory amino acid rövidítéseként:. EAA) például glutamát, kainát, kviszkalát vagy NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) a citoplazma kalcium-koncentrációjának erős emelkedését váltják ki, amelyet az A jelű vegyülettel minden esetben dózisfüggően gátolni lehetett, az IC₅₀-érték: 3 μΜ.On cortical and hippocampal nerve cells derived from fetal rat brain [for cell preparation see HW Müller and W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 1248-1252 (1954); J. Neurosci. Gap. 8, 195-204 (1982); and HW Müller and W. Seifert, Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells, pp. 67-77. page, AR Liss Inc., 150 Fifth Ave .. New York. NY 10,011,1984] demonstrated direct uptake of Compound A. On isolated cells treated with FURA-2 fluorescent indicator, JA Connor [Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 6179-6183 (1986)], and the time-concentration curve was determined by determining the amount of calcium cation present in the cytoplasm. Mechanical effects or excitatory amino acids, such as glutamate, cainate, quiscalate or NMDA (N-methyl-D-aspartic acid), induce a strong increase in the cytoplasmic calcium concentration, which is caused by compound A in all cases dose-dependent inhibition was possible, IC ₅₀ value: 3 μΜ.

A fent leírt gátlás hatásmechanizmusát mind neuronális sejteken, mind emberi eredetű neutrofil granulocitákon, HL60-sejteken és trombocitákon vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az A jelű vegyület a membránon keresztül történő kalcium-beáramlást azokban a sejtekben gátolja, amelyeket receptor-agonistákkal - ilyenek például többek között az excitáns aminosavak, az FMLO, a leukotrién, a PAF és az endotelin - stimuláltunk. Ez a kalciumtranszport, amelynek T. J. Haliam és T. J. Rink [Tips 10, 8-10 (1989)] a „receptorok által közvetített kalcium-beáramlás” (az angol nyelvű szakirodalomból, a „receptor mediated Ca²⁺ entry” rövidítéseként elterjedt betűszóval: RMCE) nevet adták, a klasszikus kalcium-antagonistákkal nem gátolható. A klasszikus kalcium-antagonisták a leukociták és trombociták aktiválódását nem képesek megakadályozni, mivel ezeknek a sejteknek nincs feszültségfüggő kalciumion-csatornájuk. A membránon keresztül történő kalcium-beáramlás gátlását HL60-sejteken és idegsejteken végzett elektrofiziológiás vizsgálatokkal is bizonyítottuk.The mechanism of inhibition described above was investigated on both neuronal cells and human neutrophil granulocytes, HL60 cells and platelets. Compound A has been found to inhibit membrane calcium influx in cells stimulated with receptor agonists such as excitatory amino acids, FMLO, leukotriene, PAF and endothelin. This calcium transport, for which TJ Haliam and TJ Rink [Tips 10, 8-10 (1989)] is the "receptor-mediated calcium influx" (acronym for "receptor-mediated Ca ²⁺ entry" in English): RMCE ), cannot be inhibited by classical calcium antagonists. Classical calcium antagonists cannot prevent the activation of leukocytes and platelets because these cells do not have a voltage-dependent calcium ion channel. Inhibition of membrane calcium influx was also demonstrated by electrophysiological studies on HL60 cells and nerve cells.

A találmány szerinti alkalmazásra tekintettel, a véralvadást, illetve a vérlemezkék aggregációját gátló hatást az ismert és rutinszerűen alkalmazott vizsgálatokkal bizonyíthatjuk. Kimutattuk, hogy a QUIN 2 reagenssel kezelt emberi vérlemezkéket ADP-vel, vazopresszinnel, PGF₂a-val, trombinnal vagy szerotoninnal stimulálva, az intercelluláris kalciumtranszportot, amely a vérlemezkék aggregációjához vezet, az A jelű vegyülettel 3 μΜ koncentrációban gátolni lehet.In view of the use according to the invention, the inhibitory effect on blood coagulation and platelet aggregation can be demonstrated by known and routine assays. We have shown that QUIN human platelets with two reagent-treated with ADP, vasopressin, PGF ₂ a, with thrombin or serotonin-stimulated, intercellular calcium transport, leading to platelet aggregation, the compound A in the inhibiting 3 μΜ concentration.

Már a bevezetőben is említettük, hogy az EP-A 251 194 számú leírásban utalás található arra nézve, miszerint az (I) általános képletű vegyületek a kalcium-antagonistáknak egy teljesen új típusát testesítik meg, az in vitro izolált szervi vizsgálatok [aortacsíkon; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78, 157-165 (1980); R. Casteels und G. Droogman: J. Physio. 317,263-279 (1981)] ugyanis egy teljesen új hatásmechanizmust valószínűsítettek. A tisztánlátás kedvéért hangsúlyozzuk, hogy az említett vizsgálatok a vegyületek szív- és érrendszeri hatásaival kapcsolatosak voltak. Mindazonáltal az akkori vizsgálatok eredményeiből semmiképpen nem következtethetünk arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek a gyulladásos vagy neuronális sejtekre hatást gyakorolnak.It has already been mentioned in the introduction that EP-A 251 194 mentions that compounds of formula (I) represent a completely new type of calcium antagonist, in vitro isolated organ tests [aortic strip; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78, 157-165 (1980); R. Casteels und G. Droogman: J. Physio. 317, 263-279 (1981)], suggesting a completely new mechanism of action. For the sake of clarity, it is emphasized that the studies mentioned were related to the cardiovascular effects of the compounds. However, the results of studies at that time do not in any way suggest that the compounds of formula I have activity against inflammatory or neuronal cells.

Találmányunk tárgyát képezi továbbá egy agyi károsodások kivédésére vagy helyrehozására, gyulladásos folyamatok kezelésére vagy véralvadás gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy vagy több előbbiekben definiált (I) általános képletű vegyületet vagy ezek valamilyen fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy segédanyaggal készült keverékben.The present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or repairing brain damage, for treating inflammatory processes, or for preventing blood clotting, comprising as active ingredient one or more of the compounds of formula I as hereinbefore defined or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers. made in a mixture.

A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk a páciensnek orális, parenterális vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény formájában. Megfelelő gyógyszerformák lehetnek például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók, aeroszolok vagy finoman eloszlatható porok. Tabletták például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például inért hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy elnyújtott kibocsátást biztosító anyagokkal, így karboxi-polimetilénnel, (karboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével állíthatók elő. A tabletták több rétegből is állhatnak.The compounds of the invention may be administered to the patient in the form of oral, parenteral or topical pharmaceutical compositions. Suitable pharmaceutical forms may be, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, syrups, emulsions, aerosols or finely divided powders. Tablets may contain, for example, excipients known to the active ingredient or agents, such as inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricating agents, and / or by mixing with extended release materials such as carboxymethylmethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets may consist of several layers.

Bevonatos tablettákat úgy készíthetünk, hogy a tabletta előállításánál megadottak szerint készített magokat tabletta bevonásra szokásosan használt anyagokkal,Coated tablets may be prepared by mixing cores prepared as described in tablet preparation with materials commonly used to coat tablets,

HU 211 159 A9HU 211 159 A9

Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mgColloidal silica 2.0 mg

Oldható keményítő 5,0 mgSoluble starch 5.0 mg

Magnézium-sztearát_3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg

Összesen: 195,0 mgTotal: 195.0 mg

Elkészítés:Preparation:

például kollidonnal, sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy laktózzal vonjuk be. Elnyújtott kibocsátású készítmény előállítása, illetve inkompatibilitás elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Ugyanígy a tablettabevonat állhat több rétegből is az elnyújtott kibocsátás biztosítása céljából, és a tabletták előállításánál már említett segédanyagok használhatók.such as collidone, shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or lactose. The core may consist of several layers to provide extended release formulation or to avoid incompatibility. Likewise, the tablet coating may consist of multiple layers to provide extended release, and the auxiliaries already mentioned may be used in the manufacture of tablets.

A találmány szerinti hatóanyagokból, illetve a hatóanyagok kombinációjából előállított szirupok tartalmazhatnak még édesítőszereket, ilyen például a szacharin, a ciklamát, a glicerin vagy a cukor, továbbá különböző ízjavító szereket, például valamilyen ízesítőt, így vanillint vagy narancskivonatot. Tartalmazhatnak ezenfelül szuszpenzió adjuvánsokat vagy sűrítőszereket, például (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot, nedvesítőszereket, így zsíralkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például 4-hidroxi-benzoátokat.Syrups made from the active ingredients or combinations of the active ingredients of the invention may also contain sweetening agents such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as various flavoring agents such as vanillin or orange extract. They may also contain suspension adjuvants or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as condensation products of fatty alcohols and ethylene oxide, or preservatives such as 4-hydroxybenzoates.

Az injekciós oldatok előállítása a szokásos módon történhet, például tartósítószereket, így 4-hidroxi-benzoátokat vagy stabilizálószereket, ilyenek egyebek mellett az alkálifémsók vagy az etilén-diamin-tetraecetsav, adhatunk az oldathoz, majd azt injekciós fiolákba vagy ampullákba töltjük.Solutions for injection may be prepared by conventional means, for example, preservatives such as 4-hydroxybenzoates or stabilizers, such as alkali metal salts or ethylenediaminetetraacetic acid, may be added to the solution and filled into injection vials or ampoules.

Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagok kombinációját tartalmazó kapszulák előállítása során úgy járunk el, hogy a hatóanyagot inért vivőanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük össze, majd a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.Capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients are prepared by mixing the active ingredient with inert carriers such as lactose or sorbitol, and then filling the mixture into gelatin capsules.

Megfelelő kúpok például ilyen célra szánt megfelelő vivőanyagokkal, például neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal vagy ezek származékaival való öszszekeveréssel készülhetnek.Suitable suppositories may be prepared, for example, by admixing with suitable excipients such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.

A hatóanyagok a találmány szerint enterális, parenterális vagy helyi módon adhatók be, felnőttek esetében előnyösen 0,05-500 mg/dózis mennyiségben. Előnyösen 0,1-500 mg/dózist használunk szájon át való beadás esetén, és 0,05-150 mg/dózis mennyiséget intravénás beadás esetén.The active compounds according to the invention may be administered enterally, parenterally or topically, preferably in the range of 0.05 to 500 mg / dose for adults. Preferably 0.1 to 500 mg / dose is used for oral administration and 0.05 to 150 mg / dose for intravenous administration.

Formázási példák 1. példa TablettákFormulation Examples Example 1 Tablets

A találmány szerinti hatóanyag 40,0 mgThe active ingredient of the invention is 40.0 mg

Tejcukor (laktóz ) 100,0 mgLactose (lactose) 100.0 mg

Kukoricakeményítő 50,0 mgCorn starch 50.0 mg

Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mgColloidal silica 2.0 mg

Magnézium-sztearát_3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg

Összesen: 200,0 mgTotal: 200.0 mg

Elkészítés:Preparation:

A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, majd az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumhoz hozzáadjuk a maradék segédanyagokat, és a keveréket tablettákká préseljük.The active ingredient is mixed with a portion of the excipients and granulated with an aqueous solution of soluble starch. After drying, the remaining excipients are added to the granulate and the mixture is compressed into tablets.

2. példaExample 2

Bevonatos tablettákCoated tablets

A találmány szerinti hatóanyag 20,0 mgThe active ingredient of the invention is 20.0 mg

Tejcukor 100,0 mgMilk sugar 100.0 mg

Kukoricakeményítő 65,0 mgCorn starch 65.0 mg

A hatóanyagból a segédanyagok felhasználásával az 1. példában leírtak szerint drazsémagokat préselünk, és ezeket azután szokásos módon cukorral, talkummal és gumiarábikummal vonjuk be.The active ingredient is pressed using the excipients as described in Example 1 and then coated with sugar, talc and acacia in the usual manner.

3. példaExample 3

Kúpokcones

A találmány szerinti hatóanyag 50,0 mgThe active ingredient of the invention is 50.0 mg

Tejcukor 250,0 mgMilk sugar 250.0 mg

Kúpmassza kiegészítve 1,7 g-raSuppository mass supplemented to 1.7 g

Elkészítés:Preparation:

A hatóanyagot és a tejcukrot egymással jól összekeverjük, és a keveréket a megömlesztett kúpmasszában egyenletesen szuszpendáljuk. A szuszpenziót azután előhűtött öntőformákba öntjük úgy, hogy 1,7 g tömegű kúpokat kapjunk.The active ingredient and the lactose are mixed well and the mixture is evenly suspended in the molten suppository mass. The suspension is then poured into pre-cooled molds to give 1.7 g of suppositories.

4. példaExample 4

Ampullákampoules

Nátrium-klorid 5,0 mgSodium chloride 5.0 mg

Kétszer desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-reMake up to 2,0 ml with double-distilled water

Elkészítés:Preparation:

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot steril körülmények között ampullákba szűrjük.The active ingredient and sodium chloride were dissolved in double-distilled water and the solution was sterile filtered into ampoules.

5. példa AmpullákExample 5 Ampoules

A találmány szerinti hatóanyag 10,0 mgThe active ingredient of the invention is 10.0 mg

Nátrium-klorid 7,0 mgSodium chloride 7.0 mg

Kétszer desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-reMake up to 1.0 ml with double-distilled water

6. példa CseppekExample 6 Drops

A találmány szerinti hatóanyag 0,70 gThe active ingredient of the invention is 0.70 g

Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,07 gMethyl (4-hydroxybenzoate) 0.07 g

Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,03 gPropyl (4-hydroxybenzoate) 0.03 g

Ionmentes vízzel feltöltve 100,00 ml-reMake up to 100.00 ml with deionized water

Elkészítés:Preparation:

A hatóanyagot és a konzerválószereket feloldjuk ionmentes vízben, az oldatot megszűrjük, és 100 mlenként fiolákba töltjükThe active ingredient and the preservatives are dissolved in deionized water, filtered and filled into vials of 100 ml

Amint azt már a bevezetőben is kifejtettük, az (le) általános képletű vegyületek újak. Ezek a vegyületek az EP-A 0 037 934 és EP-A 251 194 számú leírásokban közölt eljárások analógiájára állíthatók elő, például úgy, hogyAs stated in the introduction, the compounds of formula (le) are novel. These compounds can be prepared by analogy to the processes described in EP-A 0 037 934 and EP-A 251 194, for example by

a) egy (III) általános képletű fenil-malonsavdiamidot valamilyen kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk; vagya) cyclizing a phenylmalonic acid diamide of formula (III) in the presence of a condensing agent; obsession

b) egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy savhalogenidet a képletben Y jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom valamilyen alkalmas kondenzálószer je14b) a carboxylic acid or acid halide of formula IV in which Y is hydroxy or a suitable condensing agent for halogen;

HU 211 159 A9 lenlétében egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk;In the presence of A9, an amine of formula VI;

majd kívánt esetben sót képezünk.and, if desired, forming a salt.

A fenti (ΙΠ) és (VI) általános képletekben X jelentése azonos az (le) általános képletnél megadottakkal.In the above formulas (ΙΠ) and (VI), X has the same meaning as given in formula (le).

Megfelelő kondenzálószerek a találmány szerinti a) pont alatti eljárásnál Lewis-savak, például foszfor-triklorid-oxid, bór-trifluorid, ón(IV)-klorid vagy titán(IV)-klorid, valamint erős ásványi savak, például kénsav, fluor-kénsavat, hidrogén-fluorid vagy polifoszforsav. Ezeket általában feleslegben használjuk. Előnyös a foszfor-triklorid-oxid.Suitable condensing agents for the process of (a) of the invention are Lewis acids such as phosphorus trichloride, boron trifluoride, tin (IV) chloride or titanium (IV) chloride, and strong mineral acids such as sulfuric acid, hydrofluoric acid such as hydrogen fluoride or polyphosphoric acid. These are usually used in excess. Phosphorus trichloride oxide is preferred.

A ciklizálás történhet oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Általában azt mondhatjuk, hogy minden inért oldószer alkalmas reakcióközegnek, amelyben a reaktánsok oldhatósága kielégítő, és amelynek eléggé magas a forráspontja. Példaként említhetjük a benzolt, az alkil-benzolokat, a klór-benzolt, a dekalint, a kloroformot, a metilén-dikloridot, az acetonitrilt és más ezekhez hasonlókat. Az eljárás egyik változatánál a kondenzálószert magát, például a foszfor-trikloridoxidot használjuk egyben oldószerként is.The cyclization may be carried out in the presence or absence of a solvent. In general, any inert solvent can be said to be a suitable reaction medium in which the reactants are sufficiently soluble and have a sufficiently high boiling point. Examples include benzene, alkylbenzenes, chlorobenzene, decalin, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like. In one embodiment of the process, the condensing agent itself, such as phosphorus trichloride oxide, is also used as a solvent.

A reagáltatás hőmérsékletét illetően semmiféle speciális kikötéssel nem szükséges élnünk. A találmány szerinti eljárás széles hőmérséklet-tartományban kivitelezhető, célszerű azonban melegítéssel, például az alkalmazott oldószer forráspontjáig való melegítéssel végrehajtani a reakciót.We do not need to make any special stipulations regarding the reaction temperature. The process of the invention may be carried out over a wide range of temperatures, but it is preferable to carry out the reaction by heating, for example by heating to the boiling point of the solvent used.

A b) pont szerinti amidálást elméletileg ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint az a) pont szerinti reakciót. Kondenzálószerekre példaként karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol említhetők.The amidation of (b) can, in theory, be carried out under the same conditions as the reaction of (a). Examples of condensing agents are carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole.

7. példaExample 7

1-j ct-[N,N-Bisz( 2,3,4-trimetoxi-fenetil )-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolinhidroklorid [(lf') képletű vegyület]1 - [? - [N, N-Bis (2,3,4-trimethoxyphenethyl) carbamoyl] benzyl} -3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline hydrochloride (Compound 1f ')

a) N,N-Bisz(2,3-trimetoxi-fenetil)-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil )-karbamoil ]-2-fenil-acetamida) N, N-Bis (2,3-trimethoxyphenethyl) -2- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) carbamoyl] -2-phenylacetamide

150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 18,0 g (52,4 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-2fenil-malonamidsav-etil-észtert, majd állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben beadagolunk 9,0 g (55,5 mmol) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt. 30 perc múlva 18,0 g (44,3 mmol) bisz(2,3,4-trimetoxi-fenetil)-amint adunk a reakcióelegyhez, újabb 30 percig folytatjuk a keverést. Az oldószert utána vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 1,5 1 metiléndikloridban, és egymást követően kétszer 250 ml vízzel és 200 ml 1 M sósavoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepárolással töményítjük, és a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 100:2), és etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítjuk.Dissolve 18.0 g (52.4 mmol) of ethyl N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -2-phenylmalamic acid in 150 ml of anhydrous Ν, dimet-dimethylformamide and add portionwise at room temperature with stirring. 9.0 g (55.5 mmol) of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole. After 30 minutes, bis (2,3,4-trimethoxyphenethyl) amine (18.0 g, 44.3 mmol) was added and stirring continued for another 30 minutes. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was taken up in 1.5 L of methylene chloride and washed successively with 250 ml of water and 200 ml of 1M hydrochloric acid each time. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation and the residue was purified on a silica gel column (eluent: dichloromethane / methanol 100: 2) and crystallized from ethyl acetate / diethyl ether.

Kitermelés: 35,5 g.Yield: 35.5 g.

b) 35.0 g (47,5 mmol) amidot (az a) lépésből) és 15 ml (164 mmol) foszfor-triklorid-oxidot 150 ml vízmentes acetonitrilben forrásig melegítünk, és 30 percig forraljuk. Miután vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződtünk róla, hogy a reakció végbement, az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízzel keverjük, az elegyet nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és részletekben körülbelül 1 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással töményítjük. A maradékot kétszer egymás után szilikagél oszlopon tisztítjuk (1. eluens: metilén-diklorid/metanol 100:2-+100:4 emelkedő; 2. eluens: metilén-diklorid/etil-acetát 1:1).b) 35.0 g (47.5 mmol) of amide (from step a) and 15 mL (164 mmol) of phosphorus trichloride in 150 mL of dry acetonitrile are heated to reflux and refluxed for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction by TLC, the solvent and excess phosphorus trichloride were distilled off in vacuo. The residue was stirred with ice water, basified with sodium carbonate solution and extracted in portions with dichloromethane (1 L). The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. The residue was purified twice on a silica gel column (eluent 1: dichloromethane / methanol 100: 2 + 100: 4 ascending; eluent 2: dichloromethane / ethyl acetate 1: 1).

A tisztított termékből (6,5 g) készítjük a hidrokloridot úgy, hogy feloldjuk mintegy 50 ml etanolban, és etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Bepárlás és nagyvákuumban 50 ”C-on végzett szárítás után 11,5 g kívánt terméket kapunk.The purified product (6.5 g) is prepared by dissolving the hydrochloride in about 50 ml of ethanol and adding ethanolic hydrochloric acid. After evaporation and drying under high vacuum at 50 ° C, 11.5 g of the expected product are obtained.

(Olvadáspont: 56-64 °C; amorf).(M.p. 56-64 ° C; amorphous).

A példával analóg módon eljárva állítható elő a többi (le) általános képletű vegyület is, amelyeket a 12. táblázatban soroltunk fel.By analogy with the example, the other compounds of formula (le), which are listed in Table 12, can be prepared.

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS

Claims

PATENT CLAIMS

1. Dihydropyridines of formula (I) condensed with a carbocycle or heterocycle and their tautomeric forms of formulas (ΙΓ) and (II)

X is R 10, R ₂ NH or R ₃ R ₄ N where R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxyalkyl;

R ₂ is hydrogen, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, or straight or branched C 1 -C 6 alkyl optionally or may be substituted with multiple substituents which may be the same or different - listed in groups a) -c) below:

a) halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 alkyl) - amino (wherein the alkyl groups may be the same or different) or phenoxy (wherein the phenyl ring is optionally substituted as described in (b) below);

b) optionally with one or more of the same or different groups such as halogen, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkyl -, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino (where the alkyl groups may be the same or different), C 2-3 acylamino, C 2-3 acyloxy- or two adjacent carbon atoms with one -O (CH ₂ ) _n -O- (where n

A9 is 1 or 2) substituted phenyl;

(c) a 5- or 6-membered, monocyclic, saturated or partially or fully unsaturated, heterocyclic group containing up to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or an indolyl group as a bicyclic heterocyclic group; which heterocyclic groups are optionally substituted with one or more C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkenyl, C 2-3 acyl, C 1-4 alkylsulfonyl or phenyl (which may be in the case of a mono-, di- or tri-substituted as described in b); obsession

R ₂ is phenyl optionally substituted as described in b);

R ₃ and R ₄ are independently C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with phenyl, wherein the phenyl may be optionally substituted as described in b) above; obsession

R ₃ and R _{4 taken} together with the nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered, fully or partially saturated (optionally containing 1 or 2 heteroatoms optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur), which the heterocyclic group may be optionally substituted with C 1-4 alkyl, hydroxy, or R ₅ - (CH ₂ ) p - (wherein p is 0 or I);

_R5 is phenyl optionally substituted as described in b) above;

A is one of the related ring systems of formula (a), (c) or (d) or of formula (b) in which

R ₆ and R ₇ may be the same or different and are hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino or methanesulfonylamino; obsession

R ₆ and R ₇ together are -O- (CH ₂ ) _n -O- (wherein n is 1 or 2);

R ₈ is hydrogen or C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;

R ₉ is hydrogen or C 1-4 alkyl;

R 1 is hydrogen or 2- (ethoxycarbonyl) -2-phenylacetyl and their salts with physiologically tolerated acids, bases or complexing agents for use as an active ingredient in the prevention or repair of brain damage, in the treatment of chronic inflammatory processes, or in the prevention of blood coagulation.

Use of a dihydropyridine of formula (I) or (II) condensed with a carbocycle or a heterocycle according to claim 1, wherein

X is R, O, R ₂ NH, or R ₃ R ₄ N; which

R 1 is methyl or ethyl;

R ₂ is hydrogen or straight or branched, unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, allyl, 2-propynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-chlorophenyl or 3-chloro-2-methylphenyl; or C1-C3 alkyl monosubstituted with one of the substituents listed in groups d) -f) below:

d) cyano, hydroxy, methoxy or dimethylamino;

(e) phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, mono, di-trimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl or 3-hydroxy-4-methoxyphenyl;

f) morpholino, 2-pyridyl, 3-indolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl;

R ₃ and R ₄ are independently methyl, ethyl, 3-cyanopropyl, benzyl or 3,4,5-trimethoxyphenethyl; obsession

R ₃ and R ₄ together with the nitrogen atom to which they are attached are morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-benzylpiperazin-1-yl or 4-. They form (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl; and

A is a linked ring system of formula (a), (c) or (d) or (b) wherein R ₆ is hydrogen or methoxy, hydroxy, amino or methanesulfonylamino;

R ₇ is hydrogen or methoxy or hydroxy;

R ₈ is hydrogen or methoxy;

R ₉ is methyl; and

R _l0 is a hydrogen atom or a 2- (ethoxycarbonyl) -2-phenyl-acetyl

3. Compounds of formula I or II

Use according to claim 1 or 2, wherein

A is a linked ring of formula (a) or (d) in which

R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined in claim 1 or 2.

4. A compound of formula I or II as claimed in any one of claims 1-3. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein

R ₆ and R ₇ each independently represent a hydroxy or methoxy group, preferably a methoxy group or together form a methylenedioxy group; and

R ₈ is hydrogen.

5. A compound of claims 1-4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein

X is R ₂ NH or R ₃ R ₄ N as defined in claim 1.

The use of a compound according to claim 5 having the formula

X is R ₂ NH-, wherein R is optionally substituted C 1-6 alkyl.

Use of a compound according to claim 6 having the formula

HU 211 159 A9

R ₂ is C 1-4 alkyl optionally unsubstituted or substituted by hydroxy, fend (which may be substituted by hydroxy, methoxy or methylenedioxy) or by morpholino.

Use of a compound of formula (Ig) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

Use of a compound of formula (If) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

10. A method of promoting the prevention or reduction of brain damage, the treatment of chronic inflammatory processes, or the inhibition of blood coagulation in a human or non-human animal subject comprising administering to said subject a method of any one of claims 1-9. An effective amount of a compound of formula (I), or a physiologically acceptable salt thereof, as defined in any one of claims 1 to 6.

Use or method as defined in claim 1 or claim 10, essentially as described above, with reference to any of the examples.

Use of a compound of formula (I), or a physiologically acceptable salt thereof, as claimed in claim 1 as an agent for preventing or reducing brain damage, as an agent for treating chronic inflammatory processes, or as an agent for inhibiting blood coagulation.

A compound of formula (le) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

X is a group of formula (e), (f), (g), (h), (i) or (j) or a group of formula (k) or (1) wherein

X 1 is phenyl, mono- or disubstituted with trifluoromethyl or ethoxy, phenyl or 2-methoxyphenyl substituted with methoxy and fluorine;

X ₂ is ethylene or -CH ₂ -CH (CH ₃ ); and

X ₃ is phenyl, mono-or disubstituted with 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl or 3,6-dimethoxyphenyl, trifluoromethyl or ethoxy; phenyl substituted with methoxy and fluorine.

A compound according to claim 13, which is a compound of formula (If) or a salt thereof.

Process for the preparation of a compound according to claim 13 or 14, characterized in that

a) a phenyl malonic acid diamide of the formula III

- in which formula

X is cyclized in the presence of a condensing agent as defined in claim 13 for a compound of formula (le); obsession

b) an amine of formula VI with a carboxylic acid or carboxylic acid halide of formula IV in which

X is as defined in claim 13 for compounds of formula (le); and

Y is a hydroxy group or a halogen atom in the presence of a suitable condensing agent and, if desired, is subsequently converted to a salt of the compound of steps a) or b).

An agent for preventing or repairing brain damage, treating chronic inflammatory processes, or inhibiting coagulation, comprising one or more compounds of formula I as defined in claim 1, or a physiologically tolerable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

A composition according to claim 16, essentially as described above with reference to any of the examples.

18. Each and every new compound, preparation, method, process, or application described above.

The use of dihydropyridines or salts thereof of formula (I) or (II) condensed with a carbocycle or heterocycle as an active ingredient for preventing or reducing brain damage, as an agent for treating chronic inflammatory processes, or as an agent for inhibiting blood coagulation.

A process for the preparation of a compound of formula (le) as defined in claim 13, essentially as described above with reference to the accompanying examples.

HU 211 159 A9 lnt.CI. ⁶ : A 61 K 31/445