HU210071A9 - 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof - Google Patents
4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU210071A9 HU210071A9 HU9400015P HU9400015P HU210071A9 HU 210071 A9 HU210071 A9 HU 210071A9 HU 9400015 P HU9400015 P HU 9400015P HU 9400015 P HU9400015 P HU 9400015P HU 210071 A9 HU210071 A9 HU 210071A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- compounds
- methyl
- cho
- solution
- Prior art date
Links
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 1H-5-tetrazolyl Chemical group 0.000 description 8
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)N1 ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- PRNVEHKPCAVECT-UHFFFAOYSA-N copper(1+);sulfane Chemical compound S.[Cu+] PRNVEHKPCAVECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Carini és Duncia az EPO 253 310 számú, 1988. január 20-án publikált szabadalmi bejelentésben ismertették az imidazolok egy csoportját, amely vegyületek angiotenzin II antagonisták, és amelyek magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére használhatók. A vegyületek intravénás injekció formájában alkalmazva hatásosak. Több vegyület orálisan is hatásos. Az általános ismertetés magában foglal bizonyos 4-alkil-2-propil-1 - {[2'-( 1 H-5-tetrazolil)-4-bi fen ili 1 ]-meti 1} -imidazolokat, amelyek az imidazolgyűrű 5-helyzetében halogén-, nitro-, trifluor-metil- vagy cián-csoporttal vannak szubsztituálva.Carini and Duncia in EPO 253 310, published January 20, 1988, disclose a class of imidazoles which are angiotensin II antagonists and are useful in the treatment of hypertension and congestive heart failure. The compounds are effective when administered by intravenous injection. Several compounds are effective orally. The general description includes certain 4-alkyl-2-propyl-1 - {[2 '- (1H-5-tetrazolyl) -4-biphenyl] methyl]} imidazoles which are in the 5-position of the imidazole ring. they are substituted with halogen, nitro, trifluoromethyl or cyano.
Carini, Duncia és Wong a WO 89/06 233 számon 1989. július 13-án publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben tárgyalják az angiotenzin II antagonista imidazolok ugyanezen csoportját és még más angiotenzin II antagonista imidazolokat is ismertetnek, amelyek magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. Ez utóbbiak közül némely vegyület orálisan is hatásos. A WO 89/06 233 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentés általános része magában foglalja ugyan a találmány szerinti vegyületeket, de ezeket specifikusan nem ismerteti.Carini, Duncia, and Wong, WO 89/06 233, published July 13, 1989, disclose the same class of angiotensin II antagonist imidazoles and even other angiotensin II antagonist imidazoles useful in the treatment of hypertension and congestive heart failure. Some of these compounds are also orally active. The general part of WO 89/06 233 includes compounds of the invention but does not specifically describe them.
A találmány összefoglalásaSummary of the Invention
A találmány tárgyát 4-alkil-imidazol-származékok képezik, amelyek nem várt módon hatásos magas vérnyomás elleni szerek, összehasonlítva a megvizsgált EP-A 0 253 310 számú bejelentésben és a WO 89/06233 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentésekben specifikusan tárgyalt vegyületekkel.The present invention relates to 4-alkylimidazole derivatives which are unexpectedly potent antihypertensive agents when compared to the compounds specifically disclosed in International Patent Application EP-A 0 253 310 and International Application Publication No. WO 89/06233.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű 4-aIkiI-2-propil-l-[(2’-(lH-5-tetrazoliI)-4-bifenilil)-metil)-imidazol-5-karboxaldehidek és -5-karbonsavak, amelyek képletébenThe compounds of the present invention are 4-alkyl-2-propyl-1 - [(2 '- (1H-5-tetrazolyl) -4-biphenylyl) methyl) imidazole-5-carboxaldehyde and -5- carboxylic acids having the formula
R2 -CHO vagy -COOH csoport; haR 2 is -CHO or -COOH; if
R2 -CHO csoport, akkor R1 metil-, etil-, izopropilvagy terc-butilcsoport; és haR 2 is -CHO, then R 1 is methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl; and if
R2 -COOH csoport, akkor R* etil- vagy izopropilcsoport.R 2 is -COOH, then R * is ethyl or isopropyl.
Magas vérnyomás elleni kiváló orális hatásuk miatt a legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése -CHO csoport és R1 etil- vagy terc-butil csoport és azok, amelyek képletében R2 jelentése -COOH csoport és Rí etilcsoport.Due to excellent oral antihypertensive activity of the most preferred compounds of formula (I), wherein R 2 is -CHO and R 1 is ethyl or tert-butyl group and those wherein R 2 is COOH and R is ethyl .
Valamennyi megvizsgált találmány szerinti vegyület orálisan azonos vagy nagyobb magas vérnyomás elleni hatással rendelkezik, mint az EP-A 0 253 310 számú bejelentés és a WO 89/06 233 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti bármely specifikusan megnevezett vegyület. A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek orálisan körülbelül 2-4-szer nagyobb magas vérnyomás elleni hatást mutatnak, mint az EP-A 0 253 310 számú szabadalmi bejelentés és WO 89/06 233 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentések szerinti leghatásosabb, specifikusan megnevezett, megvizsgált vegyületek.All of the compounds of the invention tested orally have the same or greater antihypertensive activity than any of the compounds specifically designated in EP-A-0 253 310 and WO 89/06 233. The most preferred compounds of the invention exhibit an orally active antihypertensive activity of about 2 to 4 times greater than the most potent, specifically designated, tested compounds of EP-A-0 253 310 and International Patent Application WO 89/06 233. .
A találmány szerinti vegyületek intravénás injekcióban beadva is igen hatásos magas vérnyomás elleni szerek.The compounds of the invention are also highly effective antihypertensive agents when administered by intravenous injection.
A találmány tárgyát képezi egy magas vérnyomás kezelésére irányuló eljárás, amelynek értelmében az (I) általános képletű vegyületeket adjuk be orálisan.The present invention relates to a method for the treatment of hypertension, wherein the compounds of the formula I are administered orally.
A találmány leírása SzintézisDESCRIPTION OF THE INVENTION Synthesis
Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy imidazol-aldehidet (4) vagy imidazol-észtert (5) egy megfelelően védett benzilhalogeniddel, -toziláttal vagy -meziláttal reagáltatunk [(8): ezt az US 4 320 843 számú szabadalmi leírás szerint állítjuk elő] bázis, így kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében, oldószerben, így dimetil-formamidban, 20-100 °C hőmérsékleten, 1-48 óra alatt. Ezek az alkilezések a régoizomerek keverékét eredményezik, amelyben a főtermék az (I) általános képletnek megfelelő régioizomer. A trifenilmetil-védőcsoportot vizes savval, így sósavval eltávolítjuk, majd - szükség esetén - az észtercsoportot vizes hidroxiddal elszappanosítjuk, s így kapjuk a találmány szerinti vegyületeket.Compounds of formula (I) may be prepared according to Scheme 1. An imidazole aldehyde (4) or an imidazole ester (5) is reacted with a suitably protected benzyl halide, tosylate or mesylate [(8): prepared according to U.S. Pat. No. 4,320,843] with a base such as potassium carbonate and in the presence of the like in a solvent such as dimethylformamide at 20-100 ° C for 1-48 hours. These alkylations result in a mixture of old isomers in which the main product is the old isomer of formula (I). The triphenylmethyl protecting group is removed with an aqueous acid such as hydrochloric acid, and if necessary, the ester group is saponified with aqueous hydroxide to give the compounds of the invention.
A köztitermék aldehidek (4) és észterek (5) a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A dialkil-imidazolokat (3) a klasszikus Weídenhagen imidazol-szintézissel állítjuk elő. Ekkor egy a-hidroxi-ketont (2) kezelünk butiraldehiddel (1) réz(II)-acetát és ammónia jelenlétében. A (3) vegyületek hidroxi-metilezését formaldehid és vizes sav alkalmazásával végezzük, ahogyan azt Kempe és munkatársai az US 4 278 801 számú szabadalmi leírásban ismertették. A hidroxi-metil-imidazol köztitermékeket egy reagenssel, így mangán(IV)-oxiddal vagy cérium(IV)-ammónium-nitráttal oxidálva kapjuk az előállítani kívánt aldehideket (4). Az észtereket (5) úgy állíthatjuk elő, hogy a hidroximetil-imidazolokat vagy -aldehideket imidazol-karbonsavakká oxidáljuk, majd a savakat észterezzük (a szakember ismeretei szerint); de úgy is eljárhatunk, hogy az aldehideket (4) NaCN/ecetsav/MnO2-dal metanolban közvetlenül az észterekké oxidáljuk [Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 90., 5616. (1968.)].The intermediate aldehydes (4) and esters (5) can be prepared according to Scheme 2. The dialkylimidazoles (3) are prepared by classical Weiddenhagen imidazole synthesis. An alpha-hydroxy ketone (2) is then treated with butyraldehyde (1) in the presence of copper (II) acetate and ammonia. The hydroxymethylation of the compounds (3) is carried out using formaldehyde and aqueous acid as described in Kempe et al., U.S. Patent No. 4,278,801. The hydroxymethylimidazole intermediates are oxidized with a reagent such as manganese (IV) oxide or cerium (IV) ammonium nitrate to give the desired aldehydes (4). The esters (5) can be prepared by oxidizing the hydroxymethylimidazoles or aldehydes to the imidazole carboxylic acids and then esterifying the acids (to the person skilled in the art); or aldehydes (4) may be oxidized directly to the esters with NaCN / acetic acid / MnO 2 in methanol (Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 5616 (1968)).
Az imidazol-észterek (5) egy másik előállítási eljárását a 3. reakcióvázlat szemlélteti. Ez egy két műveletből álló szintézis, amelyben egy acetilines észtert (7) reagáltatunk butamid-oximmal (8), és az addíciós köztiterméket oldószerben, így xilolban, toluolban vagy difenil-éterben visszafolyató hűtő alatt 100-200 ’C-ra melegítjük [Paul, R. és munkatársai, J. Med. Chem.,Another process for preparing the imidazole esters (5) is illustrated in Scheme 3. This is a two-step synthesis in which an acetyl ester (7) is reacted with butamide oxime (8) and the addition intermediate is heated to 100-200 ° C in a solvent such as xylene, toluene or diphenyl ether [Paul, R. et al., J. Med. Chem.
28., 1704. (1985.)].28, 1704 (1985)].
A találmány szerinti vegyületeket és előállításukat a következő példák szemléltetik, anélkül azonban, hogy ezek a találmány oltalmi körét korlátoznák. A példákban - ha másképpen nem jelezzük - valamennyi rész és százalék tömegrészre, illetve tömeg%-ra vonatkozik.The compounds of the present invention and their preparation are illustrated by the following examples, without, however, limiting the scope of the invention. In the examples, unless otherwise indicated, all parts and percentages are by weight or by weight.
1. példaExample 1
A. rész: 4(5)-Etil-2-propil-imidazol előállításaPart A: Preparation of 4 (5) -Ethyl-2-propylimidazole
144 ml butiraldehid és 480 g réz(II)-acetát-monohidrát keverékéhez 2000 ml 25%-os vizes ammónia2For a mixture of 144 ml of butyraldehyde and 480 g of copper (II) acetate monohydrate, 2000 ml of 25% aqueous ammonia2
HU 210 071 A9 oldatban © ’C-on, erélyes keverés közben, 0,5 óra alatt 82,4 ml l-hidroxi-2- butanont csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 órára 80-100 ’C-ra melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert dekantáljuk, és a visszamaradó anyagot vizes etanollal eldörzsöljüfc. Az így kapott szürkés-zöld szilárd anyagot kiszűrik.82.4 ml of 1-hydroxy-2-butanone are added dropwise in 0.5 ml of solution A9 at ’C with vigorous stirring. The reaction mixture was heated to 80-100 ° C for 0.5 h. The mixture was allowed to cool, the solvent was decanted and the residue was triturated with aqueous ethanol. The resulting greyish-green solid was filtered off.
A fenti szilárd anyag vizes szuszpenziójába 80 ’Con, 0,5 órán át hidrogén-szulfíd gázt buborékoltatunk. Ezután a keveréket még forrón megszűrjük, így a szilárd réz(I),-szu!ifidot eltávolítjuk. A szűrletet lehűtjük, majd meti'tén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfátéra szántjuk, megszűrjük, és a szűrletet betöményítjük, <így 10,1 g terméket kapunk mint viszkózus olajat. A termék egy kis mintáját 1-klór-bután/hexán keverékbe átkristályosítjuk, így szilárd terméket kapunk, olvadáspontja: 68,5-70 ’C. A megmaradó nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk a következő reakcióihoz.Hydrogen sulphide gas was bubbled into an aqueous suspension of the above solid for 80 hours at 0.5 ° C. The mixture is then filtered while hot to give solid copper (I) sulfur . ifid will be removed. The filtrate was cooled and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give 10.1 g of product as a viscous oil. A small sample of the product was recrystallized into 1-chlorobutane / hexane to give a solid, m.p. 68.5-70 ° C. The remaining crude product is used without further purification for the following reactions.
MMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ: 7,60 (széles s, IH), 6,64 fs, IH), 2,61 (m, 4H), 1,73 (szext., 2H), 1,21 (t, 3ΗΚ®;·94(ζ 3Η).NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 7.60 (br s, IH), 6.64 fs, IH), 2.61 (m, 4H), 1.73 (sext, 2H), first , 21 (t, 3ΗΚ®; · 94 (ζ 3Η).
B. rész: 4(5)-Etil-5(4)-(hidroxi-tnetil)-2-propilimidazol előállításaPart B: Preparation of 4 (5) -Ethyl-5 (4) - (hydroxymethyl) -2-propylimidazole
10,0 g 4í5)-etil-2-propil-imidazol, 6,0 g 37 s-os formaldehid, 32,5 g tömény sósav és 43 ml víz oldatát 65 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, és az így kapott oldat jjaiH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-ire beállítjuk, majd kIoroform/2-propanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat smádattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk,, szűrjük és betöményítjük. A maradékot kovasavgél-Oszíopon kromatografáljuk, az eluens 10% metanol/ktoroform +0,2% tömény ammónium-hidroxid. A temeket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 5,86 g anyagit íkapunk, amelynek olvadáspontja: 159— 160’C.A solution of 10.0 g of (4 S) -ethyl-2-propylimidazole, 6.0 g of 37 s formaldehyde, 32.5 g of concentrated hydrochloric acid and 43 ml of water is heated at reflux for 65 hours. The mixture was cooled, diluted with water and the resulting solution was adjusted to 10 with 10% aqueous sodium hydroxide and extracted with chloroform / 2-propanol (4: 1). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 10% methanol / chloroform + 0.2% concentrated ammonium hydroxide. The crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 5.86 g, m.p. 159-160 ° C.
MMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6) δ: 11,28 (széles s, IH), 4,62 (széles s, IH), 4,26 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), /szext., 2H), 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 11.28 (br s, IH), 4.62 (br s, IH), 4.26 (s, 2H), 2.47 (m, 4H ), / sext., 2H), 1.09 (t, 3H), 0.88 (t, 3H).
C. rész: ·$(5)-Etil-2-propil-itnidazol-5(4)-karboxaldehid előállításaPart C: · Preparation of $ (5) -ethyl-2-propyl-itnidazole-5 (4) -carboxaldehyde
5,6 g 4(5:j-etil-5(4)-(hidroxi-metil)-2-propil-imidazol 85 rrrí jjégecettel készített oldatához 25 ’C-on 1,0 óra alatt TZanl 1,0 n vizes cérium(IV)-ammónium-nitrát-oldatot csepegtetünk. A kapott oldatot 25 ’C-on 1,0 órán át keuespűk, majd vízbe öntjük. Az oldat pH-értékét vizes SKÍtrium-hidroxiddal (0,9 ekv. a fent használt ecetsavra) «körülbelül 5 pH-értékre beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétsasr rés sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így 3,70 g terméket kapunk sárga olaj alakjában.To a solution of 5.6 g of 4 (5 : j-ethyl-5 (4) - (hydroxymethyl) -2-propylimidazole) in 85 ml of glacial acetic acid at 25 ° C for 1.0 h was TZanl 1.0 N aqueous cerium A solution of (IV) -ammonium nitrate was added dropwise and the solution was poured into boiling syringes for 1.0 h at 25 ° C and the pH of the solution was adjusted with aqueous SCI (0.9 equiv.). After adjusting to a pH of about 5 and extracting with chloroform, the combined organic phases were washed twice with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3.70 g of product as a yellow oil.
MMR-őjpektrum (200 MHz, CDC13) δ: 9,66 (s, IH), 2,93- 2,73 $nu 4H), 1,79 (szext., 2H), 1,32 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).Őjpektrum NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 9.66 (s, IH), 2,93- 2.73 $ nu 4H), 1.79 (sext, 2H), 1.32 (t, 3H. ), 0.96 (t, 3H).
D. rész: 4-Etil-2-propil-l-{[2-(]H-5-tetrazolil)-4bifenilil ]-metill-imidazol-5-karboxaldehid előállításaPart D: Preparation of 4-Ethyl-2-propyl-1 - {[2 - () H-5-tetrazolyl) -4-biphenyl] methylimidazole-5-carboxaldehyde
1,76 g 4(5)-etil-2-propil-imidazol-5(4)-karboxaldehid, 2,95 g vízmentes kálium-karbonát, 6,95 g 4Z(bróm-metil)-2-[(trifenil-metil)-5-tetrazolil]-bifenil (-85% tisztaságú, amelyet az US 4 820 843 számú szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) és 30 ml dimetil-formamid oldatát 25 ’C-on 22 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük és betöményítjük. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, az eluens etil-acetát/benzol. így 3,79 g alkilezett terméket kapunk olaj alakjában.1.76 g of 4 (5) -ethyl-2-propylimidazole-5 (4) -carboxaldehyde, 2.95 g of anhydrous potassium carbonate, 6.95 g of 4 Z (bromomethyl) -2 - [(triphenyl) -methyl) -5-tetrazolyl] -biphenyl (purity -85%, prepared according to US 4,820,843) and 30 ml of dimethylformamide are stirred at 25 ° C for 22 hours. The reaction mixture was filtered, the filtrate concentrated in vacuo, the residue diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with ethyl acetate / benzene. 3.79 g of an alkylated product are obtained in the form of an oil.
2,00 g alkilezett termék 25 ml 10%-os vizes sósavval és 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 25 ’Con 18 órán át keverjük. A reakciókeverékhez feleslegben vizes nátrium-hidroxidot adunk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatból a trifenil-metanolt kiszűrjük. A szűrlet pH-értékét 10%-os sósavval 3-3,5-re beállítjuk. Az így kapott szuszpenziót néhány órán át keverjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 0,97 g terméket kapunk fehér amorf anyag alakjában.A solution of the alkylated product (2.00 g) in 10% aqueous hydrochloric acid (25 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred at 25 'Con for 18 hours. Excess aqueous sodium hydroxide was added to the reaction mixture and the solvents were removed in vacuo. The residue was dissolved in water and triphenylmethanol was filtered off from the solution. The filtrate was adjusted to pH 3-3.5 with 10% hydrochloric acid. The resulting slurry was stirred for several hours, then the solid product was filtered off and dried to give 0.97 g of product as a white amorphous material.
MMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ 16,30 (széles s, IH), 9,77 (s, IH), 7,72-7,51 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,81 (kvartett, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,57 (szext., 2H), 1,23 (t, 3H), 0,86 (t, 3H).NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 16.30 (br s, IH), 9.77 (s, IH), 7.72 to 7.51 (m, 4H), 7.02 (2 B 2 , 4H), 5.57 (s, 2H), 2.81 (quartet, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.57 (sext., 2H), 1.23 (t, 3H) ), 0.86 (t, 3H).
2. példaExample 2
A. rész: Metil-4(5)-etil-2-propil-imidazol-5(4)-karbonsav előállításaPart A: Preparation of methyl 4 (5) ethyl-2-propylimidazole-5 (4) carboxylic acid
4,24 g metil-2-pentinoát és 4,41 g butamid-oxim elegyét 25 ’C-on 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást 0-10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve. így 1,03 g olajat kapunk. Az olaj xilolos oldatát 24 órán át visszafolyató hűtó alatt melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens 0-5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. így 0,41 g terméket kapunk viaszos szilárd anyag alakjában.A mixture of 4.24 g of methyl 2-pentinoate and 4.41 g of butamide oxime was stirred at 25 ° C for 18 hours. The reaction mixture was chromatographed on a silica gel column eluting with dichloromethane containing 0-10% methanol. 1.03 g of an oil are obtained. The xylene solution of the oil was heated under reflux for 24 hours. The solution was cooled, the solvent removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane containing 0-5% methanol. 0.41 g of product is obtained in the form of a waxy solid.
MMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 3,87 (s, 3H),NMR (300 MHz, CDC1 3) δ: 3.87 (s, 3H);
2,62 (t, 2H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).2.62 (t, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.24 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
B. rész: Metil-4-etil-2-propil-l-{[2'-( 1 Η-5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-imidazol-5-karbonsav előállításaPart B: Preparation of methyl 4-ethyl-2-propyl-1 - {[2 '- (1,5-tetrazolyl) -4-biphenylyl] methyl} imidazole-5-carboxylic acid
A cím szerinti vegyületet metil-4(5)-etil-2-propilimidazol-5(4)-karbonsavból az 1. példa D. része szerint állítjuk elő.The title compound was prepared from methyl 4 (5) -ethyl-2-propylimidazole-5 (4) -carboxylic acid according to Example 1 Part D.
MMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 7,74 (m, IH), 7,50-7,23 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,00-2,86 (m, 4H), 1,711,66 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,83 (t, 3H).NMR (300 MHz, CDC1 3) δ: 7.74 (m, IH), 7.50 to 7.23 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (d, 2H) , 5.60 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 4H), 1,711.66 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
HU 210 071 A9HU 210 071 A9
C. rész: 4-Etil-2-propil-l-{[2'-(lH-5-tetrazoliT)-4bifenilil]-metil}-imidazol-5-karbonsav előállítása 0,61 g metil-4-etil-2-propil-l-{[2'-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-imidazol-5-karbonsav, 5 ml 5%os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 5 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 120 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-értékét 10%os sósavval 4-re beállítjuk és metilén-diklorid/2-propanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban betöményítjük, így 0,41 g terméket kapunk üveges szilárd anyag alakjában.Part C: Preparation of 4-Ethyl-2-propyl-1 - {[2 '- (1H-5-tetrazolyl) -4-biphenylyl] methyl} imidazole-5-carboxylic acid 0.61 g of methyl 4-ethyl-2 -propyl-1 - {[2 '- (1H-5-tetrazolyl) -4-biphenylyl] methyl} imidazole-5-carboxylic acid, 5 ml 5% aqueous sodium hydroxide solution, 5 ml methanol and 15 ml of tetrahydrofuran was heated at reflux for 120 hours. The solution was cooled, the solvents removed in vacuo and the residue dissolved in water (100 mL). The solution was adjusted to pH 4 with 10% hydrochloric acid and extracted with methylene chloride / 2-propanol (4: 1). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 0.41 g of product as a glassy solid.
MMR spektrum (300 MHz, CDC13) 6: 7,71-7,51 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,95 (kvart., 2H),MMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.71-7.51 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 5.73 (s, 2H), 2.95 (quart, 2H). )
2,84 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).2.84 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
A 3-15. példa szerinti vegyületek az 1. és 2. példában leírtak szerint állíthatók elő (1. táblázat).3-15. Examples 1 to 2 can be prepared as described in Examples 1 and 2 (Table 1).
1. táblázatTable 1
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R) és R2 az alábbi jelentésűCompounds of formula (I) wherein R 1 and R 2 are as defined below
a) MMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 9,75 (s, 1H), 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (szext., 2H), 0,84 (t, 3H).a) MMR (DMSO-d 6) δ: 9.75 (s, 1H), 7.71-7.50 (m, 4H), 7.02 (A 2 B 2 , 4H), 5.55 ( s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
b) MMR-spektrum (CDC13) δ: 10,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,95 (t,3H).b) NMR (CDC1 3) δ: 10.13 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) , 0.95 (t, 3H).
Adagolási formákDosage forms
A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás kezelésére beadhatók bármilyen módon, amely által a hatóanyag a melegvérű állat testében a működés helyével érintkezésbe kerül. így például beadhatók a vegyületek parenterálisan, vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. A vegyületeket azonban előnyösen orálisan adjuk be.The compounds of the invention may be administered for the treatment of hypertension by any means by which the active ingredient is brought into contact with the site of action in the body of a warm-blooded animal. For example, the compounds may be administered parenterally, i.e., subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally. However, the compounds are preferably administered orally.
A vegyületek beadhatók bármely szokásos módon, ami a gyógyszerekkel kapcsolatban használható, akár mint egyedi gyógyszereket, akár más gyógyszerekkel kombinálva. A vegyületeket beadhatjuk önmagukban, de általában egy gyógyszerészeti hordozóval együtt adjuk be ezeket. A hordozót a beadás választott módjától függően és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően választjuk meg.The compounds may be administered by any conventional means that can be used in conjunction with drugs, either individually or in combination with other drugs. The compounds may be administered alone but will generally be administered together with a pharmaceutical carrier. The carrier will be selected according to the route of administration selected and according to standard pharmaceutical practice.
A jelen leírásban a „melegvérű állat” az állatvilágnak olyan tagja, amely homeosztázisos mechanizmussal rendelkezik, ilyenek az emlősök és a madarak.As used herein, a "warm-blooded animal" is a member of the animal world that has a homeostatic mechanism, such as mammals and birds.
A beadott dózis függ a beteg korától, egészségi állapotától és tömegétől, a betegség fokától, az egyidejű más kezeléstől - ha ez fennáll -, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás jellegétől. A hatóanyag dózisa általában körülbelül 1-500 mg/nap. Rendszerint 10-100 mg dózis/nap, egy vagy több beadásban hatásos a kívánt eredmény eléréséhez. Ezek a dózisok a hatásos mennyiségek mind a magas vérnyomás, mind a pangásos szívelégtelenség kezelésére, vagyis a vérnyomás csökkentésére és a szív hemodinamikus terhelésének javítására, a vérpangás enyhítésére.The dose administered will depend on the age, health and weight of the patient, the degree of the disease, the concomitant treatment, if any, the frequency of treatment, and the nature of the effect desired. The dosage of the active ingredient is generally about 1-500 mg / day. Generally, a dose of 10-100 mg / day is effective in one or more administrations to achieve the desired result. These doses are effective amounts for treating both hypertension and congestive heart failure, i.e., reducing blood pressure and improving the hemodynamic load on the heart, and alleviating blood flow.
A hatóanyag beadható orálisan szilárd dózisformákban, ilyenek a kapszulák, tabletták és porok, vagy folyékony dózisformákban, ilyenek az elixírek, szirupok és szuszpenziók. Beadhatók a hatóanyagok parenterálisan is, steril, folyékony dózisformákban.The active ingredient may be administered orally in solid dosage forms such as capsules, tablets and powders, or in liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions. The active compounds may also be administered parenterally in sterile liquid dosage forms.
A zselatinkapszulák a hatóanyagot és poralakú hordozókat, így laktózt, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy hasonlókat tartalmaznak. Hasonló hígítók alkalmazhatók a tabletták készítéséhez. Mind a tabletták, mind a kapszulák előállíthatók mint késleltetett hatású termékek, amelyekből a gyógyszer felszabadulása több órás időtartam alatt, folyamatosan történik. A filmmel bevont tabletták lehetnek cukorral bevonva a kellemetlen íz elfedésére és a tabletta megvédésére a légköri hatásoktól, de a tablettákat enterális bevonattal is elláthatjuk abból a célból, hogy a tabletta szétmállása a gyomor-bél rendszerben szelektíven menjen végbe.Gelatin capsules contain the active ingredient and powdered carriers such as lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid or the like. Similar diluents can be used to make tablets. Both tablets and capsules can be prepared as sustained release products, which release the drug continuously over several hours. The film-coated tablets may be sugar-coated to mask the unpleasant taste and protect the tablet from atmospheric influences, but the tablets may also be enteric-coated to selectively disintegrate the tablet in the gastrointestinal tract.
Az orálisan beadásra szánt folyékony dózisformák ízesítő és színezőanyagokat tartalmazhatnak, hogy a beteg ezeket szívesebben fogadja.Liquid dosage forms for oral administration may contain flavoring and coloring agents to facilitate patient acceptance.
A parenterális oldatokhoz a megfelelő hordozók általában a víz, megfelelő olajok, sóoldat, vizes dextróz (glükóz) és hasonló cukoroldatok és glikolok, így a propilén-glikol vagy a polietilén-glikolok. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyag egy vízoldható sóját, megfelelő stabilizáló szereket és - ha szükséges - pufferanyagokat tartalmaznak. A megfelelő stabilizátorok az antioxidánsok, így a nátrium-hidrogénszulfit, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav, magukban vagy kombinálva. Használható a citromsav is, ennek sói vagy az etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még konzerválószereket, így benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klór-butanolt.Suitable carriers for parenteral solutions are usually water, suitable oils, saline, aqueous dextrose (glucose) and similar sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols. Solutions for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, buffering agents. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, alone or in combination. Citric acid, its salts or the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid may also be used. Parenteral solutions may also contain preservatives such as benzalkonium chloride, methyl or propyl paraben or chlorobutanol.
Megfelelő gyógyszerészeti hordozókat ismertet a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol., amely ezen a területen szabvány hivatkozási anyag.Suitable pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol., A standard reference in this field.
A találmány szerinti vegyületek beadására használható gyógyszerészeti dózisformák szemléltetésére szolgálnak az alábbi példák.The following examples serve to illustrate pharmaceutical dosage forms for the administration of the compounds of the present invention.
Kapszulákcapsules
Nagyszámú egységes kapszulát készítünk úgy, hogy szabványos kétrészes zselatinkapszulákba egyenként 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.A plurality of unitary capsules are prepared by filling standard two-part gelatin capsules with 100 mg of powdered active ingredient, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate each.
Lágy zselatinkapszulákSoft gelatine capsules
Elkészítjük a hatóanyag és egy emészthető olaj, így szójababolaj, gyapotmagolaj vagy olívaolaj keve4Prepare a mixture of the active ingredient and a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil
HU 210 071 A9 rékét és megfelelő pumpával zselatinba injiciáljuk, így 100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinkapszulákat készítünk. A kapszulákat lemossuk és szárítjuk.Injection of gelatin and a suitable pump into gelatin to form soft gelatine capsules containing 100 mg of active ingredient. The capsules are washed and dried.
Tablettáktablets
Nagyszámú tablettát készítünk a szokásos módon, úgy, hogy a dózisegység 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. Megfelelő bevonatok alkalmazhatók a kellemes íz fokozása vagy a késleltetett abszorpció elérése céljából.A large number of tablets are prepared in the usual manner, with the unit dosage containing 100 mg of active ingredient, 0.2 mg of colloidal silica, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose. Suitable coatings may be used to enhance the pleasant taste or delayed absorption.
InjekcióInjection
Injekciós beadásra megfelelő parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot elkeverünk 10 térfogat%-os propilén-glikollal. Az oldatot injekció céljára vízzel a megfelelő térfogatra feltöltjük és sterilizáljuk.A parenteral preparation suitable for injection is prepared by mixing 1.5% by weight of active ingredient with 10% by volume of propylene glycol. The solution is made up to volume with water for injection and sterilized.
SzuszpenzióSuspension
Orális beadásra megfelelő vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml szuszpenzió tartalmaz 100 mg finom eloszlású hatóanyagot, 100 mg karboxi-metilcellulóz-nátriumot, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (U. S. P.) és 0,025 ml vanillint.An aqueous suspension suitable for oral administration is prepared so that 5 ml of the suspension contains 100 mg of finely divided active ingredient, 100 mg of carboxymethylcellulose sodium, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution (U.S.P.) and 0.025 ml of vanillin.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9400015P HU210071A9 (en) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9400015P HU210071A9 (en) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU210071A9 true HU210071A9 (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=10984360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400015P HU210071A9 (en) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU210071A9 (en) |
-
1994
- 1994-08-08 HU HU9400015P patent/HU210071A9/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2550455B2 (en) | 4-alkyl imidazole derivative | |
AU757252B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: I. acyclic derivatives | |
JPH05255084A (en) | Agent for suppressing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty | |
HU205755B (en) | Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPH0253430B2 (en) | ||
FR2501506A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ANOREXIGENIC ACTION CONTAINING TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES | |
FR2533563A1 (en) | NOVEL SULFONYLUREE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME | |
US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
HU210071A9 (en) | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof | |
JP3077046B2 (en) | New quinazoline derivatives | |
US5852021A (en) | Polymorph B of 1-(diphenylmethyl)-4- 3-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-YL) propyl! piperazine | |
EP1500656A1 (en) | Biguanide derivative and therapeutic agent for diabetes containing the same | |
JP2794637B2 (en) | Imidazole derivative, method for producing the same, and anti-ulcer agent containing the same | |
EP0463407B1 (en) | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions | |
JPS5984867A (en) | Dioxocyclobutene derivative | |
JPH0526777B2 (en) | ||
JPH0770083A (en) | Antihypertensive agent containing imidazole derivative as active ingredient | |
JPH05279255A (en) | Uric acid excretion promotor | |
US20020147218A1 (en) | Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor | |
JPH0553775B2 (en) | ||
JPH0373541B2 (en) | ||
JPH0577651B2 (en) |