HU207217B - Process for producing ray-sensibilizator composition - Google Patents
Process for producing ray-sensibilizator composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU207217B HU207217B HU835090A HU835090A HU207217B HU 207217 B HU207217 B HU 207217B HU 835090 A HU835090 A HU 835090A HU 835090 A HU835090 A HU 835090A HU 207217 B HU207217 B HU 207217B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amiodarone
- radiation
- composition
- dose
- sensibilizator
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként amiodarone-t [kémiai nevén: 2-butil-3-(3’,5’-dijód-4’-[3-N-dietilaminoetoxi-benzoil)-benzofuránt] tartalmazó, ionizáló sugárzásra érzékenyító' készítmény előállítására.FIELD OF THE INVENTION This invention relates to a process for the preparation of an ionizing radiation sensitizer containing amiodarone (chemically known as: 2-butyl-3- (3 ', 5'-diiodo-4' - [3-N-diethylaminoethoxybenzoyl) -benzofuran]. .
Ismert, hogy az amiodarone [Arch. Int. Pharmacodyn., 139, 255 (1962)] egy benzofurán-származék, amely kiváló terápiás tulajdonságai miatt a forgalomban lévő antiaritmiás/antianginás szerek körében világszerte megkülönböztetett figyelemben részesült.Amiodarone [Arch. Pharmacodyn., 139, 255 (1962)] is a benzofuran derivative which, due to its excellent therapeutic properties, has received worldwide attention among the antiarrhythmic / antianginal agents on the market.
Az orális terápia (600, esetenként 8001200 mg/nap 1-2 hétig, majd 200, illetve 400600 mg/nap a hatás fenntartására) alkalmazásakor a fiziológiai hatás mintegy 2 hét után számottevő és mintegy 5 hét után éri el optimális értékét. Intravénás alkalmazása (5 mg/testtömeg-kg 20-120 percig, majd 15 mg/kg/nap 2-5 napig, vagy 30 mg/kg 12 óráig, majd 25 mg/kg 36 óráig) esetén a fiziológiai hatás rövidebb idő után alakul ki. A szer plazmakoncentrációja elérheti a 3-7 mg/1 értéket is.With oral therapy (600, sometimes 800 to 1200 mg / day for 1-2 weeks, then 200 and 400600 mg / day to maintain effect), the physiological effect is significant after about 2 weeks and after about 5 weeks. When administered intravenously (5 mg / kg body weight for 20-120 minutes, then 15 mg / kg / day for 2-5 days, or 30 mg / kg for 12 hours, then 25 mg / kg for 36 hours), the physiological effect is shorter Who. Plasma concentrations of the agent may also be in the range of 3-7 mg / L.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk az amiodarone eddig ismert farmakológiai tulajdonságait:The pharmacological properties of amiodarone known so far are briefly summarized below:
1. Elektrofiziológiai hatás (tartós szedés esetén):1. Electrophysiological effect (in case of long-term administration):
a) Az akciós potenciál időtartama növekszik valamennyi szívszövetben.a) The duration of action potential increases in all cardiac tissues.
b) A fázis 4 depolarizáció csökken.b) Phase 4 depolarization decreases.
2. Szívkoszorús artéria tágulást hoz létre.2. The coronary artery causes dilation.
3. Általános értágító hatás lép fel.3. Generic vasodilator effect.
4. Nonkompetitív a- és β-katekolamin receptor antagonizmus.4. Noncompetitive α- and β-catecholamine receptor antagonism.
5. Vagolitikus és vagomimetikus hatása kismértékű vagy nem mutatható ki.5. Vagolytic and vagomimetic effects are slight or not detectable.
6. Szívizom-összehúzódást csökkentő hatása csekély vagy egyáltalán nincsen.6. It has little or no effect on the myocardial contraction.
7. Sajátosan hosszú és egyénenkénti változó eliminációs félidő.7. Exceptionally long and individually variable elimination half-lives.
A szer hatásmechanizmusa nem ismert. Feltételezik, hogy a szívizomra gyakorolt hatásáért a tiroid hormonrendszerrel való, részletekben fel nem tárt kölcsönhatása a felelős, nevezetesen az a tulajdonsága, hogy szelektív módon gátolja a trijód-tironin fiziológiai hatását [Amer. Heart J„ 106, 788 (1983)].The mechanism of action is unknown. It is believed that its action on the myocardium is responsible for its undetected interaction with the thyroid hormone system, namely its ability to selectively inhibit the physiological effect of triiodothyronine [Amer. Heart J 106: 788 (1983)].
Az amiodarone krónikus szedése során esetenként jelentkező mellékhatások között kimutatták bradikardia, pneumonitisz, tiroid hormon funkciózavarok, bronchiális asztma, foszfolipoidózis, hepatitisz, máj- és veserendellenességek, valamint bőrelváltozások előfordulását [Amer. Heart J„ 106, 916 (1983); Circulation, 67, 45 (1983); Amer. Heart J„ 106, 906 (1983); Ann. Int. Med., 104, 348 (1986)].Occasional side effects associated with chronic administration of amiodarone have been reported to include bradycardia, pneumonitis, thyroid hormone dysfunction, bronchial asthma, phospholipoidosis, hepatitis, liver and kidney disorders, and skin disorders [Amer. Heart J, 106, 916 (1983); Circulation, 67, 45 (1983); Amer. Heart J 106, 906 (1983); Ann. Int. Med., 104, 348 (1986)].
A daganatellenes sugárterápiával foglalkozó irodalom szerint gyakori probléma, hogy a sugárkezelés során az egészséges sejtek is károsodnak. Ezért intenzív kutatás folyik világszerte olyan sugárzásra érzékenyítő vegyületek kifejlesztése érdekében, amelyekkel történő előzetes kezelés után jelentős sugárdózis-csökkentés válik lehetővé.According to the literature on anticancer radiation therapy, it is a common problem that healthy cells are damaged during radiation therapy. Therefore, intensive research is underway worldwide to develop radiation-sensitizing compounds that, after pretreatment, allow for significant radiation dose reduction.
A találmány célja olyan készítmény kidolgozása, amelynek révén a daganatsejtek pusztítására alkalmas sugárdózis jelentősen csökkenthető.It is an object of the present invention to provide a composition which significantly reduces the radiation dose suitable for killing tumor cells.
Találmányunk azon a váratlan felismerésen alapul, hogy az amiodarone ionizáló sugárzás hatására bizonyos gyökös reakciókat indukálhat. Meglepő módon azt találtuk, hogy a vegyület híg vizes oldatban diffúzióvezérelt folyamatban fog be sugárzással keltett, erős redukálószerként ismert szolvatált elektronokat. Erre utal a folyamat reakciósebességi együtthatójának igen nagy értéke: k(eaq _+amiodarone) = (2,8±O,4)xlO10 dm3 mól·' s_i.The present invention is based on the unexpected recognition that amiodarone may induce certain radical reactions by ionizing radiation. Surprisingly, it has been found that the compound, in a dilute aqueous solution, traps the solvated electrons known as strong reducing agents in a diffusion-driven process. This is indicated by the very high reaction rate coefficient of the process: k (e aq _ + amiodarone) = (2.8 ± 0.4) x 10 10 dm 3 mol · 's _i .
Á sugárimpulzus hatására létrejövő tranziens fényabszorpciós spektrum (λτηηχ = 345 nm) ketilgyök típusú átmeneti tennék keletkezésére utal, amely elsőrendű bomlási folyamatban lecsengve (k = 7xl04 s~’) a 360370 nm hullámhossz környezetében fényelnyelő tulajdonságú stabilis végtermék képződésére vezet.The transient light absorption spectrum (λ τηηχ = 345 nm) produced by the radiation impulse indicates the formation of a ketyl radical type transient, which, in the first decay process (k = 7x10 4 s ~ '), has a stable absorbing property at 360370 nm.
Nagynyomású folyadékkromatográfiával kimutattuk, hogy a folyamat végterméke az amiodarone dehalogénezett monojód-származéka, amely azonos a szer egyik legfontosabb fiziológiai metabolitjával.HPLC showed that the end product of the process is the dehalogenated monoiodine derivative of amiodarone, which is identical to one of the major physiological metabolites of the drug.
Megállapítottuk azt is, hogy a sugárzással keltett szolvatált elektronok lecsengése csaknem 100%-os valószínűséggel vezet az amiodarone reduktív dehalogéneződésére.We also found that the decay of the radiation-induced solvated electrons leads to an almost 100% probability of reductive dehalogenation of amiodarone.
Hasonló kísérleti módszereket alkalmazva tanulmányoztuk a szolvatált elektronnál kevésbé reakcióképes, redukáló tulajdonságú gyökök reakcióit amiodaronenal. Alkoholos-vizes oldatok radiolízisével szelektíven redukciós kísérleti körülményeket állítottunk elő, ahol a létrejövő α-hidroxi-gyökök a mérsékelten reakcióképes redukáló ágensek.Using similar experimental methods, we have studied the reaction of radicals with a lower reactivity with amiodarone, which are less reactive than the solvated electron. By radiolysis of alcoholic-aqueous solutions, selectively reduction experimental conditions were prepared, with the resulting α-hydroxy radicals being moderately reactive reducing agents.
Kimutattuk, hogy a (CH3)2COH gyökök nagy hozammal, láncreakciót iniciálva hajtották végre az amiodarone reduktív dehalogénezését, míg a CH3CHOH és CH2OH gyökök hasonló reakciójának valószínűsége mintegy 40%.It has been shown that the (CH 3 ) 2 COH radicals have undergone high chain initiation of reductive dehalogenation of amiodarone, while the likelihood of a similar reaction of the CH 3 CHOH and CH 2 OH radicals is about 40%.
A kísérleti eredmények arra utalnak, hogyExperimental results suggest that
- az amiodarone redukáló tulajdonságú gyökök hatására könnyen dehalogéneződik, miközben komplementer termékként reakcióképes fenil-típusú gyök jön létre;amiodarone is readily dehalogenated by reducing radicals to form a reactive phenyl type as a complement product;
- az amiodarone monojód származéka, a redukció főterméke, az alapvegyületnél kevésbé reakcióképes, a molekula második jódatomja a redukció módszerével csak igen nagy konverzió esetében cserélhető hidrogénatomra;- the mono-iodine derivative of amiodarone, the main product of the reduction, is less reactive than the parent compound, and the second iodine atom of the molecule can only be converted to a hydrogen atom by a very high conversion method;
- a fenil-típusú gyök labilis hidrogénatomot tartalmazó molekulákról történő hidorgénatom-absztrakcióval stabilizálódik.- the phenyl-type radical is stabilized by hydrogen atom abstraction from molecules containing labile hydrogen atoms.
A sugárérzékenyítés ismert kémiai elmélete szerint az élő sejtben, radiolízis hatására a DNS ionozációja során létrejövő negatív töltés nagy valószínűséggel lokalizálődik timin-maradékon, míg a pozitív töltés guanin-maradékon. Nagy időfelbontású optikai detektálással kimutattuk, hogy az amiodarone elektront vesz át impulzusradiolízissel előállított timin-gyökanionról. Ily módon - az elmélettel összhangban - várható, hogy amiodarone jelenlétében a DNS-en létesült ionpár élettartama hosszabb lesz, megnövelve a DNS károsodásának valószínűségét. Az elektrontranszfert követő reduktív dehalogéneződés során képződő fenil-gyök a nukleinsavak további károsodását idézheti elő.According to the known chemical theory of radiosensitization, the negative charge produced by radiolysis in living cells is most likely localized on the thymine residue and the positive charge on the guanine residue. By high-resolution optical detection, it has been shown that the amiodarone receives an electron from a thymine anion produced by pulsed radiolysis. Thus, in line with the theory, it is expected that in the presence of amiodarone, the ion pair on DNA will have a longer life, increasing the likelihood of DNA damage. The phenyl radical formed during reductive dehalogenation following electron transfer may cause further damage to the nucleic acids.
A fentiek alapján a találmány hatóanyagként amio2Accordingly, the present invention provides amio2 as an active ingredient
HU 207 217 Β darone-t [kémiai nevén: 2-butil-3-(3’-5’-dijód-4’-P-Ndietilaminoetoxi-benzoil)-benzofurán-hidroklorid] tartalmazó, ionizáló sugárzásra érzékenyítő készítmény és eljárás annak előállítására. Az eljárás során az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyászatban használt segéd és kiegészítő anyagokkal összekeverve sugárérzékenyítő gyógyászati készítménnyé alakítjuk.GB 207 217 Β Darone (Chemical name: 2-butyl-3- (3'-5'-diiodo-4'-P-N-diethylaminoethoxybenzoyl) -benzofuran hydrochloride) and ionizing radiation sensitizing preparation and process for its preparation . The process involves converting the active ingredient, which is prepared in a known manner, into a radiation sensitizing pharmaceutical composition by admixing with auxiliary and auxiliary substances used in medicine.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös változatában az amiodarone-t tartalmazó készítményt injekciós vagy infúziós készítmény formájában készítjük el.In a preferred embodiment of the method of the invention, the composition comprising amiodarone is formulated as an injection or infusion.
A találmány továbbá eljárás tumorok kezelésére olyan módon, hogy az önmagában ismert sugárterápiás kezelés során sugárérzékenyítőként 10-50 mg/testtömeg-kg amiodarone-t használunk.The present invention further provides a method of treating tumors comprising using 10-50 mg / kg body weight of amiodarone as a radiation sensitiser in a known radiotherapy treatment.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:The process of the present invention is illustrated by the following examples:
1. A sugárérzékenyítő hatás kimutatására vizsgáltuk az amiodarone-nal in vivő kezelt kísérleti állatok májmikroszóma frakcióiban sugárzás hatására bekövetkező sejtmembrán-lipidperoxidációt. A folyamatot a malondialdehid (MDA) termék-hozamának megállapításával követtük a sugárdózis függvényében.1. To detect radiation sensitization, we investigated cell membrane lipid peroxidation in the liver microsomal fractions of experimental animals treated with amiodarone in vivo. The process was followed by measuring the yield of malondialdehyde (MDA) as a function of radiation dose.
Felhasznált hatóanyag: amiodarone (150 mg/3 ml ampulla)Active ingredient used: amiodarone (150 mg / 3 ml ampoule)
Kísérleti állatok: 150-200 g egyedsúlyú hím Wistar patkányokExperimental animals: Male Wistar rats weighing 150-200 g
Kezelési mód: per os, (p. o.), ca. 500 mg/testtömegkg/nap, 30 napig, táplálékba keverveTreatment mode: oral, (p. P.), Ca. 500 mg / kg body weight / day for 30 days, mixed with food
Sugárforrás: ^Co-y, 1750 TBq nominális aktivitású, koszorú elrendezésű berendezés, dózisteljesítmény 18 kGy/percRadiation source: ^ Co-y, 1750 TBq nominal activity, wreathed arrangement, dose rate 18 kGy / min
A májmikroszómákat levegővel telített vizes szuszpenzió (ca. 10 mg/ml protein) formájában sugároztuk be, szobahőmérsékleten, folyamatos rázatás mellett, majd meghatároztuk a különböző besugárzási időknél vett mintákban keletkezett MDA mennyiségét. Az eredményeket, az amiodarone-kezelést nem kapott kontrollminták adataival összehasonlítva, az 1. táblázatban mutatjuk be.The liver microsomes were irradiated in the form of an air-saturated aqueous suspension (ca. 10 mg / ml protein) at room temperature with continuous shaking and the amount of MDA produced in samples taken at different irradiation times was determined. The results are shown in Table 1 in comparison with the control samples not receiving amiodarone treatment.
Az amiodarone-nal kezelt mintákban sugárzás hatására létrejövő lipidperoxidáció mértéke szignifikánsan meghaladta az előkezelést nem kapott mintákét, azt jelezve, hogy az amiodarone jelentősen megnövelte a sejtmembrán sugárzással indukált bomlásának sebességét. A sugárdózis növekedésével az amiodarone érzékenyítő hatása (B/A) csökken, ami a mikroszómában dúsult szer fogyására utal.The amount of radiation-induced lipid peroxidation in the amiodarone-treated samples was significantly higher than that of the untreated samples, indicating that amiodarone significantly increased the rate of radiation-induced degradation of the cell membrane. As the radiation dose increases, the sensitizing effect (B / A) of amiodarone is reduced, indicating a loss of microsome-enriched drug.
1. táblázat 60 Co-γ besugárzással indukált lipidperoxidáció (nmól MDA/mg fehérje, ±10%) in vivő kezelt patkányok májmikroszómáibanTable 1 60 Co-γ irradiated lipid peroxidation (nmoles of MDA / mg protein, ± 10%) in liver microsomes of in vivo treated rats
2, Részletes állatkísérleteket végeztünk a következő módon:2, Detailed animal experiments were performed as follows:
Felhasznált hatóanyag: amiodarone (150 mg/3 ml ampulla)Active ingredient used: amiodarone (150 mg / 3 ml ampoule)
Kísérleti állatok: Swiss outbred, illetve BDF, inbred hibrid törzsekből származó hím egerek, testsúly: 23-25 mg/kgExperimental animals: male mice from Swiss outbred and BDF, inbred hybrid strains, body weight: 23-25 mg / kg
Kezelési mód: intraperitoneális (i. p.), hígítás izotóniás nátrium-klorid oldattalTreatment method: intraperitoneal (i.p.) dilution with isotonic sodium chloride solution
Sugárforrás: ^Co-y; Rotacert (Siemens) típusú készülék, fókusztávolság 80 cm, tubus nélküli használat, dózisteljesítmény 1,4 Gy/percRadiation: ^ Co-y; Rotacert (Siemens) type device, focal length 80 cm, tubeless use, dose rate 1.4 Gy / min
A kombinációs kezelések során az amiodarone-t és a sugárkezelést olyan dózisokban alkalmaztuk, amelyek önmagukban nem okoztak pusztulást előidéző toxikus hatást. Vizsgálataink alapján amiodarone esetében ez a dózis 200 mg/kg, sugárkezelésnél pedig 8,0 Gy (lásd 2. táblázat).In combination treatments, amiodarone and radiation were administered at doses that did not in themselves induce lethal toxicity. According to our studies, this dose is 200 mg / kg for amiodarone and 8.0 Gy for radiation treatment (see Table 2).
A 3. táblázat adatai arra utalnak, hogy a sugárkezeléshez viszonyítva különböző időpontokban (-24, -6, -5, -1 óra) alkalmazott amiodarone előkezelések mindegyike szignifikánsan fokozta az egerek egésztest-besugárzással szembeni érzékenységét. A csak sugárkezelt kontrollcsoport 100%-os túléléséhez viszonyítva az amikodarone-nal kezelt csoportokban a túlélés 30-60%-os volt. Az alkalmazott időpontok az amiodarone sugárérzékenyítő hatását nagymértékben nem befolyásolták. A 24 órás előkezelés érzékenyítő hatása bizonyult a legnagyobbnak.The data in Table 3 indicate that amiodarone pretreatments at different time points (-24, -6, -5, -1 hours) relative to radiation treatment significantly increased the sensitivity of the mice to whole-body irradiation. Compared to the 100% survival of the radiation-only control group, the survival rate was 30-60% in the amikodarone-treated groups. The times applied did not significantly affect the radiosensitization effect of amiodarone. The sensitizing effect of the 24-hour pretreatment was greatest.
A fentiek alapján a találmány legfőbb előnye, hogy olyan gyógyászati készítmény előállítását teszi lehetővé, amely daganatos megbetegedés sugárkezelésében igen jelentős sugárérzékenyítő hatással rendelkezik.Therefore, the main advantage of the present invention is that it enables the preparation of a pharmaceutical composition which has a very significant radiation sensitizing effect in the radiation treatment of cancer.
2. táblázatTable 2
Dózisfüggő hatás egerek túléléséreDose-dependent effect on survival of mice
HU 207 217 BHU 207 217 B
3. táblázatTable 3
Amiodarone befolyása Swiss egerek egésztest besugárzással szembeni érzékenységéreInfluence of Amiodarone on whole-body irradiation sensitivity of Swiss mice
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU835090A HU207217B (en) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Process for producing ray-sensibilizator composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU835090A HU207217B (en) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Process for producing ray-sensibilizator composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU908350D0 HU908350D0 (en) | 1991-07-29 |
HUT59823A HUT59823A (en) | 1992-07-28 |
HU207217B true HU207217B (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=10972564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU835090A HU207217B (en) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Process for producing ray-sensibilizator composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU207217B (en) |
-
1990
- 1990-12-20 HU HU835090A patent/HU207217B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU908350D0 (en) | 1991-07-29 |
HUT59823A (en) | 1992-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050159401A1 (en) | Texaphyrin coordination compounds and uses thereof | |
HU221754B1 (en) | Ethylene glycol esters of monohydrobenzoporphyrin derivatives as photoactive agents | |
JP4247110B2 (en) | Novel metalloporphyrins and their use as radiosensitizers for radiotherapy | |
Furuta et al. | Rapid rise in FDG uptake in an irradiated human tumour xenograft | |
CN105164107B (en) | For with radiating the radiosensitization immunomodulator compounds being used in combination | |
EP4309672A1 (en) | Polypeptide coupled boron carrying agent, preparation method therefor, and pharmaceutical formulation | |
US20070248534A1 (en) | Auger effect-based cancer therapy method | |
HU207217B (en) | Process for producing ray-sensibilizator composition | |
JP3253663B2 (en) | Radiosensitizer | |
George et al. | Cytotoxic effect of chlorpromazine and its interaction with radiation on a mouse fibrosarcoma | |
US6894161B2 (en) | Methods and compositions for photo-cross linking photoactive compounds to target tissue | |
Van der Meer et al. | On the mechanism of the radioprotective action of cyanide | |
US6541514B2 (en) | Process for the manufacture of 117Sn diethylenetriaminepentaacetic acids | |
Levin et al. | Chemotherapeutic approaches to brain tumors: Experimental observations with dianhydrogalactitol and dibromodulcitol | |
da Silva et al. | The effect of combination treatment with cis-platinum and low dose rate 125I radiation in a murine brachytherapy model | |
Ara et al. | Multiple modality treatment of carcinoma cells with Pt (Rh‐123) 2 plus X‐ray plus light | |
PT866709E (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations | |
WO2022111541A1 (en) | Pt(ⅳ) chemotherapeutic prodrug and controlled release thereof for treatment of tumors | |
Diemer et al. | Evaluation of the phototoxic properties of some hypolipidemics in vitro: fenofibrate exhibits a prominent phototoxic potential in the UVA and UVB region | |
Schubert et al. | Radiation protection by cyanide of both rats and mice | |
KR100338652B1 (en) | Radioiodination of boronophenylalanine | |
JPS6318567B2 (en) | ||
Chaiken et al. | Positron emission tomography with fluorodeoxyglucose to evaluate tumor response and control after radiation therapy | |
US20010051760A1 (en) | Use of photofrin as a radiosensitizer | |
RU2270045C1 (en) | Method for applying photon-capturing tumor therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |