HU203331B - Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203331B HU203331B HU88254A HU25488A HU203331B HU 203331 B HU203331 B HU 203331B HU 88254 A HU88254 A HU 88254A HU 25488 A HU25488 A HU 25488A HU 203331 B HU203331 B HU 203331B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új farmakológiailag hatásos, helyettesített (I) általános képletű allil-merkáptóacetil-szidnonimih-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik; valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. ‘
Az (I) általános képletben ' \ ‘ ‘
Rí jelentése (1), (2) vagy (3) képletű szekunder amino-csoport, ' ; 1
X jelentéáfe (4), (5), (ty vagy (7) általános képletű csopórt-1 kilétekben ;
R2 jelentése R3OQC-, R4SO2 általános képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentésé azonos R3' jelentésével vagy jelentése (R3)2- általános képletű csoport.
Rl jelentésé előnyösen (8), (9), (10), (11), (12), (2), (13), (14) vagy (15) képletű csoport.
Különösen előnyösen Rí morfolinocsoportot jelent
Az R3 és R4 jelentésében lévő alkilcsoportok lehetnék egyenes Vagy elágazó szénláncúak.
A találmány úrik szerint az (I) általános képletű allil-merkapto- acetil-szÍdnonimin-származékokat úgy áŰítjúk elő; hogy
a) egy (II) általános képletű szidnonimin-származékot - a képletben Rí jelentése a megadott - adott esetbén sója formájában egy (Hla) általános képletű acilezőszerrel - ahol X jelentése távozó csoport - reagáltatunk;'vagy ’b) egy (Ha) általános képletű szidnonimin-származékot - ahol Z jelentése távozó csoport és Rí jelentése a megadott - allil-merkaptánnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket - a képletben Rí jelentése a megadott - például a 23 343. és az 59 356. számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A (Π) általános képletű vegyületek acilezését, amfclynek során a (16) képletű csoportot visszük be, ismert módon megfelelő (Hla) általános képletű acilezőszerrel folytathatjuk le. A (Hla) általános képletben X jelentése például halogénatom, különösen klóratom, arU-oxi-csoport, különösen tolil-oxi-csoport, dinitrofenil-oxi- vagy nitro-fenil-oxi-csoport vagy O-acilcsoport, amelyben az acilcsoport azonos (például saváhhidrid). A (Ha) általános képletben Z jelentése különösen halogénatom, -OSO2CH3 képletű csoport vagy -OSO2Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.
Az acilezőszer és a (II) általános képletű vegyület közötti reakciót célszerűen folyadékfázisban folytatjuk le inért oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben.
Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek például az alkoholok, különösen az 1-6 szénatomos alkoholok, így például a metanol, az etanol, az izo- és n-propanol, tó izo-, szék- vagy terc-butanol, az η-, izo-, szék- vagy terc-pentanol, az n-hexanol, a ciklopentanol, a ciklohexanol; az éterek, különösen a
2-8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, a me-; til-etil-éter, a di-n-propil-éter, a diizopropil-éter, a me2
331 B f2 til- n-butil-étef, az etil-propil-éter, a dibutil-éter, g.tetiahidrofurán, áz 1-4-dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, a bisz-β-metoxi-etil-éter; a poliéterek, így például mintégy (jOft molekulatömegű polietilén-g]ikolók; az ohgo-etíléíi-gíikol-dimetil-éterek,' így például a (-OCHiCH2)p általános képletű étilén-glikolok polimerjei, ahol á képletben p értéke például 4 és ÍO közötti szám, és ahol a gyűnlhöz egy vagy több béúzolgyűrtf lehet kondenzálva; az aza- és a tia-kroné-éterek (koronand-aminoknak, illetve koronand-szulfidoknak is jelölik); a glikolok és a részben éteresített glikolok, így például az etilén-glikol, a propilén-glikol, a trimetilén-glikol, az etilén- glikol-monometil-éter, az etilénglikol-monoetil-éter, a dietilén-glikol-monoetil-éter; az alifás szénhidrogének, így például a benzinek, az alacsony és magas forráspontú petrol éterek; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, a toluol, az 0-, m- és p-xilol, a piridin; a halogénezett alifásvagy aromás szénhidrogének, így például á meiilén-klorid, a kloroform, a széntetraklorid, az etilén-klorid,' a klórbenzol, diklór- benzol; a nitrilek, így például az acetonitril; az amidok, így például a dimetil-formamid, ai N-metil-pirrolidon; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; és a yíz. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek, diszpergálószerek és hígítószerek elegyét is, így például víz/metilén-klorid, víz/toluol elegyet. Az alkalmazott acilezőszer feleslege is alkalmazható oldószerként, diszpergálószerként vagy hlgitószerként.
Az oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként felsorolt alkohólök, glikolok és részben éteresített glikolok, valamint á víz általában csak karbonsav-észterekkel lefolytatott acilezési reakcióban megfelelőek, ugyanakkor más acilezőszerekkel lefolytatott acilezési reakciókban egyéb észterek, glikol- észterek vagy savak keletkezése miatt nem megfelelően inertek és kevésbé alkalmasak.
A (H) általános képletű vegyületnek és az acilezőszemek a mólarány 1:1. Az acilezőszert célszerűen kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában 30 mólóéig alkalmazott felesleg megfelelő, azaz a (Π) általános képletű vegyületnek és az acilezőszemek a mólaránya általában 1:(1-1,3), előnyösen 1:(1-1,2). Ha az acilezési reakcióban sav válik szabaddá’,' savmegkötőszert, így például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így piridint, vagy trietil-amint, alkálifém-karbonátot vagy alkáli-fém-hidrogén-karbonátot, így nátrium-karbonátot vaj$ nátrium- hidrogén-karbonátot, vagy gyenge szerves savak alkálifémsóit, így nátrium-acetátot is alkalmazunk. Az acileZési reakcióban használhatunk megfelelő katalizátorokat, így például 4-dimetil- aminö-piridint.
Az acilezőszer és a (II) általános képletű vegyület közötti reakció hőmérséklete -10 *C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakciót általában 0-50 ’C, előnyösen 0-30 °C-hőmérsékleten, előnyösen'szobahőmérsékleten folytatjuk le.
Az (I) általános képletű allil-merkapto-acetil-szidnonimin- származékok szervetlen vagy szerves savak-2HU 203 331 Β kal.savaddíciós sókat képeznek. ^ savaddíciós sók el,ŐálŰtásához szervetlen va^.szerve$*savalratÁlkidip^hatunL hűegfelelő savak például s tudi^én4c^rfó/a hidrogéü-^bmid, a nafteíte^alfoiBay{^,1^llön^íÍ9 a naftaíin-diszulfonsay(l,5),a foszforsav, # salétröái- 5 sav, kénsav, á tejMv.^ib^cősay.oxáísgy, az ebetsav, a szalipilsay/ aJbenzDcsay, a baiigyasav,' a propionsay, a pivalinsav, adietil-^cetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, afumársav, a. maleinsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glü- 10 konsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav.a p-toluol-szulfonsav, a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, A savaddíciós sókat ismert módon a komponensek egyesítésével állítjuk elő, célszerűen 15 megfelelő oldószerben vagy hígitószerben. Az (I) általános képletű vegyületek szintézise során a vegyületek savaddíciós sók formájában válhatnak ki. A savaddíciós sók^óla szabad (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben ismert módon, például vízben való fel- 20 oldással vagy szuszpendálással, majd ezt követően például nátrium-hidroxid- oldattal való meglúgosítással, és izolálással állíthatók elő.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon a Strccker-féle 25 amino-nitril-szintézis szerint állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületekből formaldehiddel és hidrogén-cianiddal, illetve nátrium-eianiddal lefolytatott reakcióval megfelelő oldószerben, például vízben, amikor is először az (V) általános képletű vegyület 30 keletkezik, amelyet ezután nitrozálunk. A nitrozálást ismét módon folytatjuk le megfelelő oldószeiben, előnyösen vízben 0-10 ’C hőmérsékleten. A reakcióban a salétromos-savat általában alkálifém-nitritből és salétromsavból állítjuk elő. Az R1- NH-CH2-CN általá- 35 nos képletű vegyűletnek az oldatát célszerűen sósavval
1-3 pH-értékre állítjuk be és az oldathoz keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük az alkálifém-nitritnek a vizes oldatát.
A nitrozo-vegyűletnek az így előállított oldatát köz- 40 vétlenül ciklizálhatjuk. Általában előnyös azonban, ha először a nitrozo- vegyületet megfelelő szerves oldószerben felvesszük és ebben adott esetben további oldószer hozzáadagolása mellett ciklizáljuk a (Π) általános képtetű vegyületté. 45
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a szív és a keringési rendszerre hatnajc A kereskedelemben hozzáférhető szerkezetileg, hasonló Molsidomin· vegyűlettel összehasonlítva alacsonyabb dózisban és hosszabb ideig 50 hatnak.
A leírtaknak megfelelően tehát az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazhatjuk embereknél gyógyítás céljára önmagukban, egymással összekeverve vagy 55 gyógyászati készítmények fámájában, amelyeket enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatunk és amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyűletnek vagy savaddíciós sójának a hatásos adagját tartalmazzák a szokásos gyógyászatilag elfogadható hwdozó és adalékanyagok mellett.
. A gyógyászati .készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, például pilulák, tabletták, bevonattal ellátott tabletták, drazsék, kemény’va$y lágy. zselatin kapszulák, oldatok, szirupok, émmzl^~iáw^enzhHt vagy aeroszolos keverékek formájában! Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok fcemájában vagy parentexáHsan, például injekciós, (Mátok formájában vagy perfcután, például kénőésők,v£gy;c|hyrt0rák jfoimájáA gyógyászati készítmények előállításéhoz gyógyászatilag elfogadható inért szervétem vagyázerves horhozóanyagokat alkalmazunk. ÍS(ulál£., tábl^ák, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például használunk laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, szíearin$ávat ysgy ennek sóit A lágy zselatin kapszuláknálés kúpoknál a hordozóanyag például lehet zsff,; viasz, $szi)áfd yagy folyékony poliol, természetes vagy keményített olaj. Az oldatok és szirupok előám^sái^Xh°?^^yM.pél.dául víz, szacharóz, invert cukor» ^Ükó^jpcijoJ. Áz injekciós oldatok ^^Utásán^.hord^t^yaj^üt-ah, kalmazhatunk például vizet ajkoholcűctt^flicerint^po-.. liolokat vagy növényi tkokat < .. - .
A gyógyászati készítmények a hatóanyagok- és aj hordozóanyagok mellett tartalmazhatnak adalékanyagokat is, igy például töltőanyagokat, kötőanyagokat,, szétesést elősegítő anyagokat, sikosí tószereket, nedve-, sítőszereket, stabilizátorokat emulgeátorokat, konzerválószereket, édesítőszereket színezékeket, íz- és aromaanyagokat sűrítőszereket, hígítószereket, pufferanyagokat, valamint oldószereket vagy oldószer-közvetítőket, vagy depot-hatás eléréséhez szükséges anya-; gokat, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat. A készítmények tartalmazhatnak egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és más gyógyászatilag hatásos anyagot is.
Ilyen egyéb gyógyászatilag hatásos anyagok például a következők: β-reoeptor-blokkoló anyagok, így például propranolol, pindolol, metoprolol; értágító hatású anyagok, így például karbokromén; nyugtatószerek, így például barbitursav-származékok, 1-4-benzodiazepinek és meprobamat; diuretikumok, így például klórtiazid; a szívet ionizáló szerek, így például digitális készítmények, vérnyomáscsökkentő anyagok, így például hidralazin, dihidralazin, prazoszin, klonidfo, ra-: uwolfia-alkaloidák; a vérben a zsírszintet beállító anyagok, így például bezafibrát, fenofibrát; a trombózis megelőzésére alkalmas anyagok, így pélsául fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat és az ezeket a ve-, gyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adagolhatjuk embereknek a kandiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a leküzdésére és megelőzésére például vérnyomáscsökkentő szerként magas vérnyomás esetén, valamint az angina pectoris megelőzésére és leküzdésére. A hatóanyag adagolási mennyisége
HU 203 331 Β széles határok között változhat és minden esetben külön kell meghatározni. Orális adagolásnál, embereknél a napi adag általában mintegy 0,5-100 mg, előnyösen
1-20 mg. Egyéb alkalmazási formáknál a napi adag a hatóanyag jó reszorpciója következtében általában szintén 0,5-100 mg/ember. A napi adagot általában több, például 2-4 egységnyi adagra osztjuk fel.
A következő példákkal a találmányunkat mutatjuk be.
1. példa ,,ς-χ í . ?;
3-Morfolino-N-allil?meikapto-acetil-szidnonimin g allil-merkaptánt feloldunk 50 ml metanolban és nitrogénlégkörben 6 g 3-morfolino-N-klór-acetil-szidnoniminnel elegyítjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 2,7 g kálium-terc-butilátnak 20 ml metanolban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogénlégkörben. Az oldhatatlan melléktermékeket kiszűrjük és a kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil- acetátban, a kapott reakcióelegyet ismét szűrjük és ismét bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, leszívatjuk és, szárítjuk.
. Kitermelés: 4,0 g 3-morfolino-N-allil-meikaptoacetil-szidnonimin; op.: 83-84 ’C.
, 2. példa
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin
5,6 g 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin-hidrokloridnak 50 ml vizben készített oldatát lehűtjük 5 ’C hőmérsékletre. Az oldathoz hozzáadunk 4(2 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és a reakcióelegyet 3,8 g allil-merkapto-acetil-kloridnak 50 ml metilén-kloridban készített oldatával elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük éterrel. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk és etil-acetátból átkristályositjuk.
Kitermelés: 5,9 g 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-lil)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin; op.: 96-97 ’C.
Az 1. és 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3. példa
3-(4-Metil-szulfonil-piperazin-l-il)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin;
Op.: 102-103 ’C
4. példa
3-(4-Dimetil-amino-szulfonil-piperazin-l-il)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin
Op.: 79-80 ’C
5. példa
3-(1,1 -Dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin
Op.: 10SL-110 ’C
6. példa
3-(N-Metil-N-l, l-dioxo-tetrahidro-tiofén-3-il-amino)-N-allil-merkapto-acetil-szidnommin
Op.: 105-106 ’C
7. példa
3-(Dimetil-amino)-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin
Op.: 100-101 ’C
8. példa
3-Piperidino-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimm Op.: 97-98 ’C
9. példa
3-Pirrolidino-N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin Op.: 108-109 ’C
A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be: . :
A példa
Tabletták Tablettánként
3-helyettesített N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin találmány szerint előállított vegyület 20 mg laktóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg oldható keményítő 5 mg magnézium-sztearát 5 mg
120 mg
B példa Drazsék
3-helyettesített N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin találmány szerint előállított vegyület 6 mg propranolol 40 mg tejcukor 90 mg kukoricakeményítő 90 mg szekunder kalcium-foszfát 34 mg
260 mg
C példa Kapszulák
3-helyettesített N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin találmány szerint előállított vegyület 5 mg prazoszin 5 mg kukoricakeményítő 185 mg
195 mg
D példa Injekciós oldat
3-helyettesített N-allil-merkapto-acetil-szidnonimin találmány szerint előállított vegyület 4 mg nátrium-klorid 0,7 mg injekciós célra szolgáló víz 1 ml térfogatra
HU 203 331 Β
E példa
Kúpok
3-helyettesített N-allil-merkapto-acetilszidnonimin találmány szerint előállított vegyület 20 mg kúpnál alkalmazott alapmassza 2 g tömegig
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását Godfiaind és Kaba [Arch. Int Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, 1972] és Schumann et al (Naunyn-Schiedebetg’s Arch. Pharmacol. 289, 409418,1975) módszerével határoztuk meg. E célból tengerimalacok artéria pulmonalisából spirális csíkokat kalciummentes Tyrode-oldatban való kiegyensúlyozás után 40 mmól/ liter káliummal depolaiizáltunk, 0,5 mmól/liter kalcium-klorid adagolásával összehúzódást váltottunk ki. A relaxáló hatást a vizsgálati vegyületenek 1/2 lóg 10 lépésenkénti koncentrációkban való kumulatív adagolásával határoztuk meg. A koncentrácíóhatásgörbe alapján (abszcissza -lóg mól/liter vizsgálati anyag, ordináta százalékos gátlás a maximális összehúzódásnál, 4-6 csík átlagértéke) meghatároztuk a viszgálati anyagnak azt a koncentrációját, amelynél az összehúzódást 50 %-kal gátolja (-ICso, mól/liter). A következő táblázatban megadjuk az ICso-értékeket. Az összehasonlítőként alkalmazott Molsidomin (N-etoxikarbonil-3-morfolino-szidnonimin) ICso- értéke 1·10’4 (16 95 897. számú NSZK-beli közzétételi irat), ezzel szemben a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelő értékei sokkal kedvezőbbek.
Táblázat
| (I) általános képletű vegyület az előállítási példa száma | IC50 (mól/liter) |
| 1 | 2·10'5 |
| 2 | 8·10'5 |
| 3 | 3·10-5 |
| 4 | 3·1Ο'5 |
| 5 | 3·1Ο'5 |
| 6 | 1·10’5 |
| 7 | 3*10*5 |
| 8 | 2·1Ο'5 |
| Moldisomin | |
| (N-etoxi-karbonil)-3-morfolino- | |
| -szidnonimin) | |
| (összehasonlító vegyület) | >1·10’4 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű allil-merkaptoacetil- szidnonimin-származékok - a képletben
Rl jelentése (1), (2) vagy (3) képletű szekunder aminocsoport, X jelentése (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű csoport - a képletekben
Rí jelentése RjOOC-, R4SO2 általános képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R4 jelentése azonos R3 jelentésével vagy jelentése (R3)2N- általános képletű csoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű szidnonimin-származékot - a képletben Rí jelentése & megadott - adott esetben sója formájában egy (Illa) általános képletű acilezőszerrel - ahol X jelentése távozó csoport - reagáltatunk, vagy
b) egy (Üa) általános képletű szidnoriimin-származékot - ahol Z jelentése távozó csoport és Rí jelentése a megadott - allil-merkaptánnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
Rl jelentése (1) képletű csoport,
X jelentése (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport és
R2 jelentése R3OOC-, R4SO2- általános képletű csoport,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, és
R4 jelentése metil-, etil, dimetil-amino- vagy diétil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí jelentése (2) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rí jelentése (8) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Eljárás kardiovaszkuláris megbetegedések és angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702083 DE3702083A1 (de) | 1987-01-24 | 1987-01-24 | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50142A HUT50142A (en) | 1989-12-28 |
| HU203331B true HU203331B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=6319474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88254A HU203331B (en) | 1987-01-24 | 1988-01-22 | Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888333A (hu) |
| EP (1) | EP0276710B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63201177A (hu) |
| KR (1) | KR880009015A (hu) |
| AT (1) | ATE70837T1 (hu) |
| CA (1) | CA1309408C (hu) |
| DE (2) | DE3702083A1 (hu) |
| DK (1) | DK640687A (hu) |
| ES (1) | ES2038700T3 (hu) |
| GR (1) | GR3003738T3 (hu) |
| HU (1) | HU203331B (hu) |
| PH (1) | PH24709A (hu) |
| ZA (1) | ZA88446B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3800830A1 (de) * | 1988-01-14 | 1989-07-27 | Cassella Ag | Substituierte 3-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| DE3820210A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4015236A1 (de) * | 1990-05-13 | 1991-11-14 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921460A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-03 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AU3632393A (en) * | 1992-03-24 | 1993-10-21 | Cassella Aktiengesellschaft | Use of sydnonimines to treat erectile dysfunction |
| WO1998047896A1 (fr) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de sydononimine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1987
- 1987-01-24 DE DE19873702083 patent/DE3702083A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-07 DK DK640687A patent/DK640687A/da not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-01-16 DE DE8888100574T patent/DE3867073D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-16 ES ES198888100574T patent/ES2038700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-16 AT AT88100574T patent/ATE70837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-16 EP EP88100574A patent/EP0276710B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-22 PH PH36391A patent/PH24709A/en unknown
- 1988-01-22 JP JP63011031A patent/JPS63201177A/ja active Pending
- 1988-01-22 CA CA000557105A patent/CA1309408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-22 HU HU88254A patent/HU203331B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 ZA ZA880446A patent/ZA88446B/xx unknown
- 1988-01-23 KR KR1019880000504A patent/KR880009015A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-10 US US07/230,846 patent/US4888333A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400078T patent/GR3003738T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3702083A1 (de) | 1988-08-04 |
| KR880009015A (ko) | 1988-09-13 |
| ES2038700T3 (es) | 1993-08-01 |
| US4888333A (en) | 1989-12-19 |
| ZA88446B (en) | 1988-07-22 |
| HUT50142A (en) | 1989-12-28 |
| JPS63201177A (ja) | 1988-08-19 |
| DE3867073D1 (de) | 1992-02-06 |
| DK640687D0 (da) | 1987-12-07 |
| EP0276710B1 (de) | 1991-12-27 |
| PH24709A (en) | 1990-10-01 |
| ATE70837T1 (de) | 1992-01-15 |
| DK640687A (da) | 1988-06-25 |
| GR3003738T3 (hu) | 1993-03-16 |
| CA1309408C (en) | 1992-10-27 |
| EP0276710A1 (de) | 1988-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203331B (en) | Process for producing allyl-mercapto-acetyl-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4551454A (en) | 3-(4-Alkoxycarbonylpiperazin-1-yl)-sydnonimines, a process for their preparation and use | |
| HU183751B (en) | Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide derivatives | |
| HU207730B (en) | Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT72641A (en) | Hydroxymethyl furazane carbocyclic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions for the treatment of cardio-vascular conditions containing said compounds | |
| CA1335989C (en) | Substituted 3-aminosydnone imines, a process for their preparation and their use | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5179206A (en) | Substituted 3-aminosydnone imines | |
| HUT58730A (en) | Process for producing 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA2098779A1 (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazolecarboxamide-2-oxides | |
| HUT66154A (en) | Phenyl-1,2,5-oxadiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| HUT61757A (en) | Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU197325B (en) | Process for producing optically active substituted 1,4-dihydroxypyridines and pharmaceuticals comprising them as active ingredient | |
| US5091398A (en) | Substituted 1,2,3,4-oxatriazolium-5-olates, a process for their preparation and their use | |
| US5120732A (en) | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use | |
| HU203086B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HUT65749A (en) | Process for preparing pyrydyl-1,2,5-oxadiazole-carboneamide-2-oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE920223A1 (en) | Substituted 3-aminosydnone imines, process for the¹preparation therefore and the use thereof | |
| CZ317790A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| HUT61756A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH04226978A (ja) | 置換された３ー アミノシドノンイミン、その製法及び用途 | |
| HUT72438A (en) | Process for producing sidnoniminium-hydrogen-sulfates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |