HU202821B

HU202821B - Process for producing esters of bicyclo (3.3.o)octane-3,7-dion-2-carboxylic acids

Info

Publication number: HU202821B
Application number: HU88868A
Authority: HU
Inventors: Helmut Vorbrueggen; Konrad Krolikiewicz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1988-01-07
Publication date: 1991-04-29
Also published as: AU1104788A; AU621283B2; EP0276653A1; WO1988005429A1; GR3002973T3; US4960907A; HUT51227A; DE3864270D1; ES2025704T3; ATE66461T1; EP0276653B1; JPH02501923A; DE3702385A1

Description

A találmán biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az eljárás kiterjed továbbá a hozzájuk tartozó monoketálok előállítására is.

A biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek fontos potenciális közbenső termékek karbacilin-származékok és szeszkviterpének előállításához, amelyek mind ez ideig csak nagyon nehezen hozzáférhetők.

A (II) általános képletű DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavészterek, e képletben

R jelentése CH₃ és C₂H₅, a hasítása nátrium-metiláttal DMSO/metanol-elegyben csak nyomokban ad D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavésztereket [U. Weiss et al., J. Org. Chem. 42, 3089 (1977)], amelyek az (A) általános képletnek felelnek meg, amelyben R jelentése CH₃ és CjHj csoport.

Meglepő módon azt találtuk, hogy DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek 50-70%os kitermeléssel előállíthatók, ha DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavésztereket, amelyek a (Π) általános képletnek felelnek meg, vízben vagy vizet tartalmazó közegben savak jelenlétében részlegesen elszappanosítunk és dekarboxilezünk.

A találmány tárgya továbbá (II) általános képletű DL-diészterek szelektív hasítása is gyengén savas körülmények között DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterekké.

Az (I) általános képletű DJL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavésztereket, e képletben

R metil- vagy etilcsoport és X /\

Z oxigénatom vagy Ο O ketálrész, amelyben X jelentése etilén-, trimetilén- vagy 2,2-dimetil-trimetilén-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű DJL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavésztert, amelyben R jelentése a fenti, vizes vagy vizet tartalmazó közegben savak jelenlétében részlegesen elszappanosítunk és dekarboxilezünk és kívánt esetben szelektíven ketálozunk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy (ΙΠ) általános képletű biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbonsavésztcreket lúggal kezelünk [J. Org. Chem. 42, 3089 (1977); Org. Synth. 64,27-37 (1985)].

A (II) általános képletű D,L-diészterek savas hasítását (I) általános képletű DL-monoészterekké előnyösen vízben vízoldható savakkal, illetve savelegyekkel végezzük, amelyek lehetőleg metilén-kloridban oldhatatlanok, 0,05-1 mól mennyiségben, 1-6, előnyösen 34 pH-értéken és 20-150 ’C, előnyösen 80-100 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 2 ’C-ra hűtjük, amikor is az átalakulatlan (II) általános képletű diészter kikristályosodik, amelyet ily módon legnagyobb részt elkülönítjük és visszanyerünk. A szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk, így nyersterméket kapunk, amelyből a tiszta (I) általános képletű DL-monoészter, amelyben R = CH₃ és Z = O, kikristályosodik.

A (HŐ általános képletnek megfelelő tetrakarbonsavetilészter (R = C₂H₅), amelynek az olvadáspontja 107 ’C, valamint a (II) általános képletnek megfelelő D,L-dikarbonsav-etilészter (R = C₂H₃), amelynek az olvadáspontja 102,7 ’C, kristályos, míg az (I) általános képletnek megfelelő DL-diketon-monoetilészter (R = = C₂H₃) olaj, így ez a vegyület csak kromatográfiásan kapható tisztán és ezért közbenső termékként a kristályos DL-diketon-monometilészterhez viszonyítva (R = CH₃) csekély jelentőségű.

Vízoldható savakként az észtercsoport lehasítására a citror.'.sav, tejsav, oxálsav, ecetsav, hangyasav, aszparaginsav, glutaminsav, NaH^O₄, amidoszulfonsav és hasonló savak, előnyösen a citromsav, jönnek számításba.

Hangyasav és ecetsav használata esetén, amelyek oldószerekként nagyobb mennyiségben kerülnek alkalmazásra, ezek vákuumban könnyen eltávolithatók lepárlással és így előnyösek.

Areakcióidő megrövidítése érdekében lehetőség sze15 rint 50-90 ’C hőmérséklettartományban célszerű dolgozni.

Mivel a β-ketoészter-rendszerek a (II) általános képletű DL-diészterben gyenge savak (koharens savasság), a (II) általános képletnek megfelelő vegyület vízben vagy szerves oldószerekkel alkotott azeotrópos elegyekben karbonsavak hozzáadása nélkül is átalakítható (I) általános képletnek megfelelő vegyűletté, de kisebb reakciósebességgel. Ily módon olyan (II) általános képletű vegyület például, amelyben R=CH₃, körülbelül 41 %-os kitermeléssel ad olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelyben R = CH₃, ha a kiindulási vegyűletet 1,5 óra hosszat melegítjük xilol/víz-elegyben 120-140 ’C-on.

A DL-monoészterek, amelyek (I) általános képletében Z = O, szelektíven átalakíthatok olyan (I) általános képletnek megfelelő D,L-monoketáIokká, amelyekben X /\

Z = Ο O csoport.

A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol

CH₃

I

X = -(CH^; -(CH^, illetve -CHrC-CH^.

I

CH₃

Ezek a monoketálok előnyös kiindulási anyagok karbaciklinek előállításához és eddig K. C. Nicolaou et al., által a J. Chem. Soc., Comm. 433 (1979) irodalmi helyen leírt módon állították elő biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dionok monoketáljainak karboetoxilálása útján.

A találmány szerinti eljárást kiviteli példák segítségével részletesen is bemutatjuk.

1. példa

DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavmetilészter (R = CHj) előállítása D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavmctilészterből (R = CH₃)

a) citromsavval

105 g (03 mól) citromsav-monohidrátot feloldunk

1,3 liter desztillált vízben és olajfürdőn 85-90 ’C-on (belső hőmérséklet) melegítjük az oldatot Ezután 127 g (0,5 mól) finoman porított dimetilésztert adunk egyszer60 re az oldathoz és a keletkező szuszpenziót élénken keverjük és így 30 perc alatt átlátszó oldat keletkezik. Az oldatot további 90 percig 85-90 ’C-on (belső hőmérséklet) tartjuk a lombikban, majd jeges vízzel lehetőleg gyorsan 2 ’C-os belső hőmérsékletre lehűtjük a lombik tartalmát. Eközben az átalakulatban (II) általános kép-23

HU 202 821 Β lelnek megfelelő diészter kikristályosodik színtelen anyagként. A kristályos anyagot elkülönítjük, miután körülbelül 30 percig 2 ’C-on tartottuk az elegyet, és a kiszűrt anyagot 500 ml jeges vízzel mossuk. Ily módon

33.6 g anyagot kapunk, miután 40-50 ’C-on vákuumszárítószekrényben szárítottuk. Az anyag 103 ’C-on olvad és a bevitt tiszta Gl) képletü diészter 263%-a.

Abban az esetben, ha ezt a reakciót nagyobb menynyiségű GI) képletü vegyülettel és emiatt nagyobb mennyiségű vizes citromsavval végezzük és az oldatot technikai okokból csak viszonylag lassan hűtjük le 2 ’Cra, akkor a reakcióidőt 120 percről 85-90 ’C esetén 60-90percre le kell csökkenteni, mivel az észterhasadás lassúbb lehűlésnél még tovább folyik.

A jéghideg szűrletet 3 x 300 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott 68 g maradékot 250 ml fonó metil-terc-butiléterben oldjuk és lassan 24 ’C-ra hűtjük. Ily módon gyakorlatilag 28 g tiszta G) képletü diketon-monometilészter kristályosodik ki, amelynek az olvadáspontja 67 ’C. (A vékonyrétegkromatográfia csak nyomokban mutat diésztert) Az oldószer lepárlása után a maradékot 150 ml jéghideg 2 normál NAOH-oldatban oldjuk. Az oldatnak egészen lúgosnak (pH = 13) kell lennie. Az oldatot 3 x 250 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk és á kivonatokat Na2SO₄ felett száritj uk. Ily módon a kivonat lepárlása után körülbelül 10,4 g diketont (IV) kapunk, amely 15% az alkalmazott GI) képletü diészterre vonatkoztatva.

A lúgos oldatot telített, vizes citromsavval 3-as pH-ra savanyítjuk és 3 x 300 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk. A kivonatokat NajSO₄ felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 29 g sárga színű olajos maradékot kapunk. A maradékot 50 ml CHjClrben oldjuk és az oldatot 0,06303 mm vasmentes, rövid szilikagél-oszlopon szűrjük, majd összesen 100 ml CH/^rvel mossuk. Ezután a szűrletet bepároljuk, így 263 g maradékot kapunk, amelyet 150 ml metil-terc-butiléterből kikristályosítunk. Qy módon 163 g G) általános képletnek megfelelő diketon-monoészterhez jutunk. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot 30 ml toluolban oldjuk és 100 g vasmentes szilikagélen (0,063-03 mm) kromatografáljuk.

1+2 frakció mindegyik 250-250 ml toluol 3 frakció 250 ml toluol/etilacetát : 5 térfogatarányban GI) képletü 2,4-diészter

4-8 frakció mindegyik 250-250 ml 95 : 5 térfogatarányban (I) képletü diketon-monoészter

9-12 frakció mindegyik 250-250 ml 95 : 5 térfogatarányban GV) diketon

A 4-8 frakció 20 ml metil-terc-butiléterből való kikristályosítás után 5,1 g (I) általános képletnek megfelelő diketon-monoésztert ad.

Az (I) képletü diketon-monoészter összkitermelés

49.6 g, amely 50% az alkalmazott (II) képletü diészterre, 70,5% az átalakult GI) képletü diészterre vonatkoztatva, b) hangyasavval

234 g (0,01 mól) finoman porított GI) általános képletnek megfelelő dimetilésztert 3 ml 98-100 térfogat%os hangyasav és 7 ml víz elegyében 76 ’C-os belső hőmérsékéleten 43 óra hosszat keverünk. Eközben a (Π) képletü vegyület feloldódik. Az oldatot körülbelül 4 óra hosszat melegítjük, utána 22 ’C-ra, majd végül 30 perc alatt 2 ’C-ra lehűtjük és a kikristályosodott (Π) képletü diésztert szűréssel elkülönítjük. By módon 0,46 g diésztert kapunk, amely 16,9%-os kitermelésnek felel meg. A termék 108 ’C-on olvad. A szűrletet 40 ’Con mindenkor 5 ml vízzel kétszer lepároljuk vákuumban és a maradékot 6 ml metil-terc-buriléterből kikristályosítjuk. Ily módon két adagban körülbelül 0,64 g (I) általános képletü vegyületet kapunk, amely 66 ’C-on olvad. Kitermelés 32% az alkalmazott (H) képletü vegyületre és 39,3% az átalakított (Π) képletü vegyületre számítva. Az anyalúgok a vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint még további monoésztert tartalmaznak.

c) ecetsawal

234 g (0,01 mól) finoman porított (Π) általános képletnek megfelelő dimetilésztert 3 ml ecetsav és 7 ml víz elegyében melegítünk. Az elegyet éjszakán át 22 ’C-ra hűtjük, majd tovább hűtjük 1 óra leforgása alatt 2 ’C-ra. Szűréssel 0,68 g (26,77%) (Π) általános képletnek megfelelő vegyületet különítünk el, amelynek az olvadáspontja 108 ’C, majd 5-5 ml víz hozzáadása után kétszer lepároljuk. A keletkezett 1,3 g színtelen maradékot 4 ml metil-terc-butiléterból kikristályosítjuk és így 038 g (III) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 66,4 ’C. Kitermelés 26,9% az alkalmazott GD képletü vegyületre és 40% az átalakult GI) képletü vegyületre számítva.

d) xilol/víz-elegyben

2,54 g (0,01 mól) finoman porított (Π) általános képletnek (R=CH₃) megfelelő diésztert 30 ml xilol és 10 ml víz elegyében 160 ’C-on melegítünk olajfürdőben 13 óra hosszat visszafolyatás közben. A hőmérséklet a lombikban lassan 120 ’C-ról 140 ’C-ra emelkedik.

Ezután a xilolt 35 ’C-on ledesztilláljuk vákuumban, így 2,7 g maradékot kapunk, amelyet 15 ml toluolban oldunk és 80 g vasmentes szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Ezt követően 500 ml toluollal való előfuttatás után 98 : 2 térfogatarányú toluol/etilacetátelegy 0380 g (11%) G0 képletü kristályos diketon-dimetilésztert eluál. További eluálás 300 ml 95 : 5 térfogatarányú toluol/etilacetát-eleggyel 0,80 g (40,8%) (I) általános képletnek megfelelő diketon-monometilésztert (R = CH₃) szolgáltat. Újabb eluálás 300 ml etilacetát/toluol-eleggyel végül 0,6 g (43%) GV) diketont ad.

e) vízben

A tiszta GO általános képletü diészter (R = CH₃) reakciója vízben 85-90 ’C-on az ld) pontban leírt módon megy végbe, de körülbelül 5-6 (kára van szükség ahhoz, hogy hasonló kitermeléssel jussunk (I) általános képletnek megfelelő monoészterhez.

2. példa

Abiciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavmetilészter neopentilketáljainak előállítása (R=CH₃, Z=-O-CHy-CíCHjjrCHrO-)

1,0 g (5,01 mmól) DL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-karbonsavmetilésztert 783 mg (732 mmól) neopentilglikollal és 58 mg (0,25 mmól) DL-kámforszulfonsavval, valamint 1,0 g vízmentes MgSO₄ vegyülettel 8 ml CH₂Cl₂-ben 22-24 ’C-on együtt keverünk 4 óra hosszat. Ezután a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat 4:6 térfogatarányú hexán/dietil-éter-rendszerben a nyomokban jelenlévő kiindulási anyag mellett túlnyomóan je3

HU 202 821 Β lenlévő főtermékként a kívánt DX-monoketál képződését, valamint csekély mennyiségű diketál keletkezését mutatja ki. Telített NaHCO₃-oldattaI való feldolgozás után az egyesített CH₂Cl₂-oldatot MgSO₄ felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkező 1,46 g maradékot 10 g vasmentes szilikagéllel töltött oszlopon 8:2 térfogatarányú hexán/éter-elegyben szűrjük. Szűrés után a szűrlet kikristályosodik körülbelül 4 ml forró hexánból. Ily módon 1,21 g anyagot kapunk. Ezután éjszakán át 24 ’C-on állni hagyjuk és így 1,08 g tiszta D,L-monokctált kapunk 75%-os kitermeléssel.

Op. 68-70 ’C.

A szűrlet bepárlása után a 0,080 g maradékban a diketál láthatóan megnövekedett.

3. példa

A kiindulási anyag előállítása

Referenciapélda

DX-biciklo-[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsav-dímetilészter - (II) általános képletű vegyűlet - előállítása g (2 mól) NaOH 1,5 liter metanollal készített jéghideg oldatához 30 perc alatt hűtés közben hozzácsepegtetünk 348,3 g (2 mól) acetondikarbonsav-metilésztert Eközben sárga színű csapadék válik ki. Ezt követően a metanolos oldatot keverés közben forrásig melegítjük, miközben a csapadék feloldódik. A forró oldathoz 1 <ka alatt hozzácsepegtetünk 164,2 g (1,13 mól) 40 tömeg%-os vizes glikoxál-oldatot, miközben a reakcióelegyet fonaljuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre, majd végül 4 *C-ra hűtjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 4 ’C-on tartjuk, után szűrjük és a sót összesen 600 ml metanollal mossuk mindaddig, ameddig a szűrlet színtelen nem lesz. A (III) képletű sárgás színű tetraészter-dinátriumsót 2 liter vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 120 g (3 mól) NaOH 500 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet körülbelül 18 óra hosszat 22 ’C-on tartjuk, utána az átlátszó oldatot adagonként megsavanyítjuk 195gcitromsav-monohidráttal CO₂-fejlődés közben és a pH-t 8,5-re állítjuk be, miközben a (II) képletű diészter kezd kikristályosodni. Az elegyet lehűtjük és 1 óta hosszat állni hagyjuk 3 ’C-on, majd a (Π) képletű diésztert szűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk és 40 ’C-on vákuumban szárítjuk. Kitermelés 154 g, azaz 60,4% az acetondikarbonsav-dimetilészterre számítva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű DJL-bicikk>[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek előállítására, e képletben

R metil- vagy etilcsoport és X l\

Z oxigénatom vagy Ο O ketálrész, amelyben X jelentése etilén-, trimetilén- vagy 2/2-dimetil-trimetilén-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű DJL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavésztert, amelyben Rjelentése a fenti, vizes vagy vizes-szénhidrogénes közegben savak jelenlétében részlegesen el* szappanosítunk és dekarboxilezünk, majd az izolált (I) általános képletű terméket kívánt esetben szelektíven ketálozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakként vízoldható, illékony savakat vagy vízoldható, nem illékony és metilén-kloridban oldhatatlan savakat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy illékony savakként hangyasavat vagy ecetsavat alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem illékony savakként citromsavat vagy glutaminsavat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt a 20-150 ’C hőmérséklettartományban, Ιό pH-értékcn és 0,5-1 mól sav/mól (II) általános képletű vegyűlet - amelyben R jelentése az 1. igénypontban megadott - reagens-arány beállítása mellett hajtjuk végre.