HU199818B - Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199818B
HU199818B HU854341A HU434185A HU199818B HU 199818 B HU199818 B HU 199818B HU 854341 A HU854341 A HU 854341A HU 434185 A HU434185 A HU 434185A HU 199818 B HU199818 B HU 199818B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
propanediol
ylmethyl
formula
Prior art date
Application number
HU854341A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40094A (en
Inventor
Kenneth Walter Bair
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HUT40094A publication Critical patent/HUT40094A/hu
Publication of HU199818B publication Critical patent/HU199818B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás biocid aktivitású heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány olyan új, heteropoliciklusos aromás gyűrűrendszert tartalmazó aminoalkanol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek tapasztalataink szerint biocid aktivitással, különösen tumorellenes hatással rendelkeznek.
Az irodalomban - Arzneimittelforschunh (Durg Research 32 Π, 1013) 1982 - ismertették már az l-nitro-9-[(3- dimetil-amino-propil)amino-]-akridin (nitakrin) két olyan analógját, amelyek 2-amino-2metil-l,3-propándiol és trisz-(hidroxi-metil)-metilamin csoportokat tartalmaznak és bizonyos egereken vagy patkányokon végzett szkrin-vizsgálatok során tumorellenes aktivitást mutattak.
A találmány értelmében heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok olyan csoportját állítjuk elő, amelyek igen előnyös biocid aktivitással, elsősorban tumorellenes hatással rendelkeznek. Ezeket az új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R jelentése dibenzo-furán, dibenzo-tiofén, naftofurán, nafto-tiofén, acenafto-kinolin, acenafto-furán, acenafto-tiofén, akridin, vagy egy vagy két esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzotieno-indol, benzo-furo-indol vagy dihidropirrolokarbazol gyűrúrendszerből képezett egyvegyértékű csoport;
R1 jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint eljárással előállítható (I) általános képletű vegyűletek közül különösen az alább felsoroltak előnyösek;
2-[(9-akridinil-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-l-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-2-il-metil)-amino] -2-metil-1,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(dibenzo-furan-1 -il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(nafto[2,3-b]tiofén-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[2,l-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2- [(nafto[2,1 -b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l,2-b]tiofén-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l ,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1 ,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l,2-b]furán-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[2,l-b]furán-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-[(acenafto[ 1,2-b]kinolin- 10-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(acenafto[l,2-b)tiofen-8-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol.
2-[(acenafto[ 1,2-c]tiofen-7-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol és ezek savaddiciós sói.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyűletek észterei, valamint e vegyűletek gyógyászati célra nem alkalmas sói köztitermékként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületeknek valamint gyógyászati célokra alkalmas sóiknak a tisztítása során. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknek a jelen találmány szempontjából hasznos sói nem korlátozódnak a gyógyászati szempontból elfogadható sók körére; gyógyászati célokra alkalmas sóként például szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszfosrsavval, továbbá szerves savakkal, mint 2-hidroxi-etil-szulfonsavval (izetionsavval), maleinsavval, malonsavval, borostyánkősavval, szalicilsavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, hangyasavval, laktobionsavval, pantoténsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, naftalin2-szulfonsavval, aszkorvinsavval, valamint aminosavakkal, például glicinnel képezett sók állíthatók elő.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók körében különösen azok előnyösek, amelyek a parentális beadás céljaira alkalmas oldószerekben oldódnak; ilyenek például a hidrokloridok, metánszulfonátok és izetionátok.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyűletek, valamint ezek sabaddiciós sói bármely olyan eljárással előállíthatók, amely alkalmas ismert módón az analóg szerkezetű vegyűletek előállítására. így például az alábbi módszerek alkalmasak az (I) általános képletű vegyűletek előállítására:
a) R-CH^-R1 Π általános képletű vegyűletek ahol R és R1 jelentése a fent megadottal egyező vagy megfelelő módon védett származékaik redukálása, majd szükséghez képest a védőcsoport eltávolítása.
Az ilyen reakciók feltételei és az e célra alkalmas reagensek a szakmabeliek számára jól ismertek; bármely olyan reagens és olyan reakciókörülmény alkalmazható, amely az aromás gyűrűrendszert nem redukálja. A (H) általános képletű vegyűletek redukálására előnyösen valamely fém-hidridet, mint lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk; ez utóbbit célszerűen valamely fémkatalizátor, mint palládium vagy platina jelenlétében folytatjuk le. A redukció céljaira hasonlóképpen alkalmas további vegyületeket és alkalmazható eljárásokat például J. March: Advanced Organic Chemistry,
2. kiadás, 819-820. old., McGraw Hill, New York, 1977 ismerteti. A redukciót célszerűen a (II) általános képletű vegyület valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatával folytatjuk le, például 0°C és 80°C közötti, előnyösen környezeti hőmérsékleten.
Lítium-alumínium-hidrid és hasonló reagensnek alkalmazása esetén oldószerként előnyösen étereket (például tetra-hidrofuránt, dietil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt) használunk, adott esetben valamely szénhidrogén-jellegű segédoldószer (például toluol, benzol vagy hexán) jelenlétében.
Nátrium-bór-hidrid vagy hasonló redukálószerek alkalmazása esetén alkohol (például etanol, metanol vagy izopropanol) oldószerként való alkalmazása el-21 őnyös, adott esetben szintén valamely széndidrát-jellegű (például toluol, benzol vagy hexán) vagy éter (például diéter vagy tetra-hidrofurán) segédoldószer jelenlétében.
Nátrium-ciano-bór-hidrid és hasonló reagensek alkalmazása esetén célszerűen a nátrium-bór-hidrid esetében ajánlott oldószereket alkalmazzuk és a redukciót célszerűen valamely sac, mint jégecet vagy etanolos sósavoldat jelenlétében folytatjuk le, az irodalomból - például: R. Hutchins és munkatársai: Organic Preparations and Procedures Intemacional 11, 201 (1979) - ismert módszerekkel.
Katalitikus hidrogénezés alkalmazása esetén oldószerként célszerű valamely alkoholt (például metanolt vagy etanolt) alkalmazunk, szénhidrogén (például toluol vagy benzol) vagy éter (például dietil-éter vagy tetrahidrofurán) segédoldószerként való alkalmazásával, adott esetben valamely sav (például jégecet vagy etenolos sósav) jelenlétében; alkalmazható azonban a jégecet oldószerként is.
Sok esetben előnyös oly módon eljárni, hogy az R-CH=NR* általános képletű kiindulási vegyületet in situ képezzük valamely R-CHO általános képletű vegyületnek egy NH2-R* általánso képletű vegyülettel - ezekben a képletekben R és R1 jelentése egyezik a fentebb megadottal - való reagáltatása útján, és a kapott reakcióelegyet az R-CH=NR‘ általános képletű vegyület elkülönítése nélkül alkalmazzuk a további reakcióképletben. Az R-CHO és NH2-R1 általános képletű vegyületek egymással való reagáltatását az irodalomból ilyen típusú reakciók esetében ismert reakciókörülmények és reagensek alkalmazásával folytatjuk le, például valamely sav, mint szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétéban, valamely alkalmas és a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, célszerűen toluolban, a képződő víz azeotropos úton történő eltávolításával, majd a kapott reakcióterméket közvetlenül valamely redukálószerrel kezeljük; a redukálószert valamely alkalmas oldószerben, célszerűen etanolban vagy metanolban alkalmazzuk. Az alkalmas oldószerben, egyensúlyi körülmények között képezett R-CH=NR’ álatalános képletű vegyületet in situ például nátrium-ciano-bór-hidriddel is redukálhatjuk.
Az említett R-CHO általános képletű vegyület védett aldehid, például acetál alakjában is alkalmazható; a védett vegyületből az aldehid-funkció az adott reakciókörülmények között szabadítható fel. Magát az R-CHO általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a kívánt aromás poliheterociklusos vegyületet valamely formilezőszerrel, például az ón-tetraklorid és metil-diklórmetil-éter (CI2CHOHCH3) vagy hasonló reagensek alkalmazásával képezett formilezőszerrel reagáltatjuk, például az A. Reiche és munkarársai: Chem. Bér. 93, 88 (1960) által leírt módszer szerint. Alkalmazhatunk azonban erre a célra az irodalomból ismert egyéb formilező eljárásokat és reagenseket is, mint például a Gatterman-Koch reakciót CO/HCl/AlCb/CuCl, Gatterman-reakciót HCN(HCl)ZnCl2, vagy a Vilsmeierreakciót [POCl3PhN CH3CHO] vagy [POCl3(CH3)2NCHO]; vö.: J. March i.m.,494-497. old.
Az R-CHO általános képletű vegyületek előállíthatók valamely alkalmas funkcionális csoporttal helyettesített aromás heteropoliciklusos vegyületekből is, a jelenlevő funkcionális csoportnak ismert módszerekkel aldehidcsoporttá valóátalakítása útján. Alkalmas funkcionális csoportok példáiként a -CHBr2, -CH3, -COR19 (ahol R*9 valamely 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport), -COOH vagy ennek valamely származéka (észter, amid vagy savklorid) vahu-CH csoportok említhetők.
Ha az aromás poliheterociklusos vegyület szubsztituensként alkilcsoportok szerepelnek, az aromás poliheterociklusos vegyületet a Friedel-Crafts-reakció ismert körülményei között reagáltatjuk valamely alkalmas reagenssel; vö.: G. A. Oláh, Friedel Crafts and Related Reactions, 1-3. kötet, Intersciene, New York, 1936-1965.
Az NH2-R1 általános képletű vegyületek szintén ismert módszerekkel állíthatók elő. így például ha R1 valamely a fenti meghatározásnak megfelelő csoport, akkor valamely NO2R20 általános képletű vegyületet - ebben a képletben R20 egy (a) általános csoportot képvisel, amelyben R2 jelentése egyezik a fenteb megadottal - valamely alkalmas aldehiddel, célszerűen acetaldehiddel vagy foramaldehiddel reagáltatunk - vö.: Β. M. Vanderbilt és Η. B. Hass: Ind. Eng. Chem. 32, 34 (1940) -, majd a kapott reakcióterméket redukáljuk (vö.: J. March, i.m. 11251126), célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, fém katalizátor, például platinatartalmu katalizátor alkalmazásával, valamely alkalmas oldószerben, célszerűen jégecetben.
b) Valamely R-CH2-L (III) általános képletű vegyület - ebben a képletben R jelentése egyezik a fentebb megadottal, L pedig valamely lehasadó csoportot képvisel - reagáltatása valamely NH2-R1 általános képletű aminnal (ahol R1 jelentése egyezik a fentebb megadottal).
Az R-CH2-L általános képletű kiindulási vegyületben az L lehasadó csoport például halogénatom, mint klór- vagy brómatom, vagy valamely szulfonsav- például p-toluolszulfonsav-csoport lehet (vö.: J. March, i.m. 325-331. old.). A reakciót célszerűen valamely alkalmas oldószerben, például dipoláris aprotikus oldószerben vagy alkoholban, például 50’C és 100°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az R-CH2-L általános képletű kiindulási vegyület előállítása ismert módszerekkel történhet.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket tehát a találmány értelmében a fenti a)-b) eljárásoknál leírt módon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott RCH=NR’ és R- CH2-L általános képletű kiindulási vegyületek illetőleg köztitermékek — ezekben a képletekben R, R1 és L jelentése egyezik a fentebb megadottal - uj, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek biocid aktivitást mutatnak, így például toxikus hatásúak bizonyos, az ember és emlős állatok szervezésében élő káros sejtek, mint tumorsejtek vagy patogén organizmus ellen.
Az új vegyületeknek a patogén organizmusokkal szembeni toxikus hatását elsősorban különböző vírusok (pl. Herpes simplex l(vero), gombák (pl. Candida albicans), protozoák (pl. Eimera tenella és Trichomonas vaginalis), baktériumok (pl. Mycoplasma 3
HU 199818 Β smegmatis és streptococcus pyogenes) és férgek (pl. Nippostrongylus brasiliensis és Brugia pahangi) ellen mutattuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitását számos elismert szkrin-vizsgálatban mutattuk ki, elsősorban az ascites P388/0 leukémia ellen.
Elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek tumorellenes hatással rendelkeznek. Az ascites-tumorok, például P388/O elleni aktivitást emlős állatokon, például ascites-tumorral fertőzött egereken a tumorsejtek számának csökkentése és az ennek következtében tapasztalható hosszabb túlélés (a kezeletlen tumoros kontroli-állatokkal szemben) bizonyítja. Ugyancsak bizonyítja a tumorellenes aktivitást a szolid tumorok méretének mérhető csökkentése a találmány szerinti szerekkel kezelt állatoknál (a nem kezelt tumoros kontroli-állatokhoz viszonyítva.) Az (I) általános képletű vegyületek egy része aktivitást mutat különböző egér- illetőleg patkánytumorok, mint P388/O limfocitás leukémia, L1210 limfocités leukémia, B16 melanotikus melanoma, P815 masztocitoma (hízósejtes daganat), MDAY/D2 fibroszarkoma, 38 vastagbél-adenokarcinoma, M5076 rabdoszarkoma és Lewis-tüdőkarcinoma ellen.
Az ilyen tumor-tesztek egyikében vagy többjében mutatott aktivitás az irodalom szerint az emberen is alkalmazható tumorellenes aktivitásra mutat, vö.: A. Goldin és munkatársai: Methods in Cancer Research, V.T. Devita Jr. és H. Busch, 16, 165, Acedemic Press, N. Y. 1979.
A P388/0 tumorsejtek körében léteznek olyan alvonalak, amelyek rezisztensekké váltak bizonyos klinikailag hatásosnak bizonyult tumorellenes szerekkel szemben (ilyen szerek a citozin arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-anilin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, D-aktinomicin, cisz-platin és bisz-(klór-etil)-nitrozo-karbamid. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős aktivitást mutatnak ezekkel a gyógyszer-rezisztens tumorokkal szemben is a P388/0 sejtekkel történő fent említett kísérletekben.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosaknak mutatkoztak különféle humán tumorsejtekkel szemben is, tüdő-petefészek-, mell-, vese-karcinoma, melanoma, ismeretlen primer tumor, gyomor- és pajzsmirigy-karcinoma, mezotelinoma, mieloma és vastagbél-karcinoma primer sejtkulturáiban. (A karcinoma kifejezést itt a malignus tumor vagy általánosabban tumor kifejezések szinonimájaként alkalmazzuk, amennyiben más kifejezetten megadva nincs.) Ezt a kísérleti eljárást, amelyben a tumorsejt-kolónia képződését, vagyis a tumorsejtek szaporodását gátolják a vizsgálandó szerekkel, ugyancsak az embereken mutatott klinikai tumorellemes hatás jelének tekintik; vö.: D. D. Von Hoff és munkatársai: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265 (1980); S. Salamon és D. D. von Hoff: Seminars in Onology, 8, 377 (1981).
A tumorellenes hatást mutatható (I) általános képletű vegyületek in vitro kísérletekben beágyazódnak a DNS-be [Ez a tulajdonság viszkozimetriáns módszerrel határozható meg, W. D. Wilson és munkatársai: Nucleic Acids Research, 4, 2697 (1954) módszere szerint]; a lóg P értéket C: Hansch és A. Leó (Substituent Constans fór Correlation Analysis in 4
Chemistry and Blology, Johh Wiley and Sons, New
York, 1979) szerint számítottuk ki; ez az érték -2,0 és +2,5 között van.
Amint tehát fentebb leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tumorok gyógykezelésére alkalmazhatók. Erre a célra ezeket a vegyületeket általában orális, rektális, parentális vagy helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, a hatóanyag klimikailag hatásos mennyiségével történő kezelés utján.
Az (I) általános képletű vegyület biocid hatás kifejtésére alkalmas mennyisége különböző tényezőktől, például a kezelendő személy vagy állat állapotától, a beadás módjától, a készítmény alakijától, a kezelendő beteg testsúlyától, testfelület-nagyságától, korától, általános állapotától, az orvos megítélésétől és az alkalmazott vegyület fajtájától is függ.
Tumorellenes hatás kifejtésére alkalmas adagok 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,1 mg és 120 mg között, előnyösen 1,5 mg és 50 mg között, például 10-30 mg körül lehetnek. A teljes napi adag egyetlen adagban hagy a nap folyanán elosztott többszöri, például 2-6 adagban kerülhet beadásra; alkalmazható intravénás infúzió is meghatározott időtartamra. így például egy 75 kg testsúlyú ember vagy emlősállat kezelésére a napi adag 8 mg és 9000 mg között, célszerűen 2000 mg körül lehet. Ha napi többszöri adag alkalmazása indokolt, akkor az (I) általános képletű hatóanyagok általában 500 mg-os adagokban kerülhetnek a nap folyamán időben elosztva négyszer beadásra.
Az (I) általános képletű hatóanyagok, illetőleg étereik, éztereik vagy sóik önmagukban is beadhatók, előnyösebb azonban a szokásos módszerekkel elkészített gyógyszerkészítmények alkalmazása. Az ilyen gyógyszerkészítmények a hatóanyagot egy-vagy többféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. Vivőanyagként olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek egyrészt összeférnek a készítmény egyéb alkotórészével, másrészt nem fejtenek ki nemkívánatos hatásokat a kezelt szmélyre vagy állatra.
A (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis, éter vagy észter, vagy pedig gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a jelen találmány tárgyát képezi.
Bár a (I) általános képletű vegyületek tumorellenes aktivitása a szabad bázisban rejlik, gyakorlati szempontból gyakran célszerű lehet a ((I) általános képletű vegyületeket savaddiciós só alakjában alkalmazni a gyógyászatban.
A találmány szerint gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban készíthetők el. Különösen az orális vagy parenteriális beadásra alkalmas készítmények előnyösek.
A gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységek alakjában készítjük el; az elkészítés a gyógyszerészeiben jól ismert módszerekkel történhet mindegyik ilyen módszer esetében a hatóanyagot valamely vivőanyaggal keverjük össze, amely egy vagy több egyéb segédanyagot is tartalmazhat. A hatóanyagot alaposan és egyenletesen keverjük össze valamely
HU 199818 Β folyékony vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy ilyen vivőanyagok keverékével és az így elkészített keverékek a szükséghez képest a kívánt készítmény-alakba hozzuk.
Az orális beadás céljaira szolgáló gyógyszerkészítmények általában különálló adagolási egységek, mint kapszulák, ostyatokok, tabletták vagy pilulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségeit tartalmazzák egységenként. Elkészíthető azonban a készítmény por vagy granulátum, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készült szuszpenzió, emulzió, szirup vagy elixir alakjában is.
A tablettákat a hatóanyagot, vivőanyagot és adott esetben egyéb segédanyagot tartalmazó keverék sajtolása utján készítjük erre alkalmas tablettázógéppel; a sajtolandó keverék szabadon ömleszthető por vagy előre elkészített granullátum alakjában alkalmazható, adott esetben valamely kötőanyag, simitőszer, közömbös higítószer, felületaktív anyag vagy diszpergálószer hozzáadásával.
A szirup elkészítése céljából a hatóanyagot valamely előre elkészített tömény vizes cukoroldathoz, például szacharózoldathoz adjuk, kívánt esetben segédanyagok hozzáadásával. Az ilyen célra alkalmas segédanyagok példáiként az ízesítő- vagy illatosítószerek, a cukor kikristályosodását vagy az egyéb alkotóanyagok oldását elősegítő adalékok, mint többértékű alkoholok, például glicerin vagy szorbit említhetők.
Rektális beadás céljaira végbélkúpokat készítünk, szokásos vivőanyagok, példáuk kakaóvaj alkalmazásával.
Parentális beadás céljaira steril vizes oldatokat készítünk, amelyek a hatóanyagot általában az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában tartalmazzák; az oldatot célszerűen a kezelendő személy vagy állat vérével izotóniás alakban készítjük. így az ilyen készítmények általában disztillált vizet, a víz mennyiségére számítva 5% dextróz vagy pedig megfelelő mennyiségű sót tartalmaznak a hatóanyag gyógyászati szempontból elfogadható és a kellő oldhatóságot biztosító savaddíciós sója, például hidrokloridja, izetionátja vagy különösen előnyösen metánszulfonátja mellett.
Ellőállíthatók olyan készítmények is, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot szilárd állapotban vagy tömény oldat alakjában tartalmazzák és amelyek a felhasználás előtt valamely alkalmas oldószerrel való hígítás útján alakíthatók parenterális beadásra alkalmas oldattá.
Az említett gyógyszerkészítmények segédanyagként tartalmazhatnak továbbá egyéb hígítószereket, puffer-anyagokat, ízesítő- vagy illatosítószereket, felületaktív anyagokat, sűrítőket, simítószereket, tartósítószereket, oxidációgátlókat és hasonlókat is.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva.
A példákban említett valamennyi oldószer reagens-minőségű és általában további tisztítás nélkül kerül alkalmazásra, a következő esetek kivételével:
a tetrahidrofuránt közvetlenül a felhasználás előtt nátrium-kálium-ötvözetről, nitrogén-atmoszférában történő ledesztillálás útján szárítjuk. A toluolt ugyancsak nátrium-atmoszférában kalcium-hidridről desztilláljuk és 3A molekulaszűrön tároljuk. Az összes vegyszereket reagens-minőségben alkalmazzuk és amennyiben a példában más megadva nincs - további tisztítás nélkül használjuk fel. Az alkalmazott reagensek és egyéb vegyszerek előállíthatőit az illető anyag első említésénél részletesen megadjuk, a továbbiakban csak rövidített alakban utalunk az alkalmazót anyag eredetére.
A példákban említett nagynyomású folyadék-kromatográfiai műveleteket Watere Prep LC/System 500A készülékkel végeztük, két 500 g-os szilikagél (SÍ02) töltés (amennyiben más megadva nincs) alkalmazásával. A tisztítási művelethez alkalmazott szilikagél-betétek Merck & Co., Inc., Merc Chemical Division, Rahway, NJ, által gyártott flash chromatography silica gél 60, 230-400 szitafinomságú szilikagélt tartalmaztak. A művelet végrehajtása céljából egy megfelelő térfogatú zsugorított üvegtölcsért körülbelül 3/4 részig megtöltöttünk a szilikagéllel és a töltés egyenletes eloszlását a tölcsér kívűről történő kopogtatásával biztosítottuk. Azután egy szűrőpapírt helyeztünk a szilikagél-réteg felületére és a tisztítandó anyag oldatát egyenletesen elosztva öntöttük a szűrőpapírra. Enyhe szívatás alkalmazásával az eluáló oldószer gyorsan áthaladt a szilikagél-betéten. A megfelelő térfogatú frankciókat azután egyesítettük és a szükséges módon dolgoztuk fel tovább.
A példákban az alkalmazott módszereket részletesen ismertetjük. Az olvadáspontok mérése, az oldószerekkel történő átkristályosítás és az elemi analízisek a szokásos módszerekkel történtek, az elemzése adatokban a talált értékekek +0,4%-on belüli eltéréssel egyeztek a várt értékekkel. Az alkalmazott eljárások során az oldószerek, reakcióhőmérsékletek, reakcióidők vagy feldolgozási műveletek terén történt eltéréseket minden esetben megadjuk a példákban.
Az összes új termékeket magmágneses (*H, ,3C) rezonancia, infravörös színkép és tömegspektrum alapján azonosítotttuk; a talált értékek minden esetben egyeztek a feltételezett kémiai szerkezet alapján várható értékekkel. Az egyes szerkezeti izomerek konfigurációtját magmágneses rezonancia-szinképadatok alaőján egyértelműen meghatároztuk.
A végtermékek szárítása minden esetben vákumszárítószekrényben 2,67 103 Pa nyomáson, a példákban megadott hőmérsékleten éjjelen át (12-16 óra hosszat) történt.
1. példa
2-[(-Dibenzo-tiofen- l-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propámdiol-hidroklorid
Egy mágneses keverővei, hőmérővel, Dean-Strak csapdával, nitrogén-bevezetőcsővel, buborékoltatóval és hűtővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 10,0 g (65,7 mmól) dibenzo-tiofén-l-karbaldehidet [M. L. Ttedjamulia és munkatársai, J. Hét. Chem. 21, 321 (1984)], 6,91 g (65,7 mmól) 2-amino-2-metil-l,3propándiolt (Aldrich), 0,1 g p-toluolszulfonsav—monohidrátot (Aldrich) és 300 ml toluolt. Az elegyet keverés közben 3 óra hosszat (illetőleg a vízképződés befejeződéséig) forraljuk a vízelválasztóval felszerelt 5
HU 199818 Β i
visszafolyató hűtő alatt. Ezután a toluol nagyobb részét (200 ml-t) ledesztilláljuk és a visszamaradó reakcióelegyet jégfiirdőben lehűtjük, majd 200 ml abszolút etanolt adunk hozzá és tovább hűtjűk. A reakcióelegyhez azután egyetlen adagban 2,49 g (65,7 £ mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet (MCB Manufacturing Chemista, Inc. 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212) adunk. A jégfürdót ezután eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. Az oldószereket 1 rotációs bepárlóban eltávob'tjuk és a maradékként kapott nyers szilárd terméket 500 ml meleg vízzel élénken keverjük, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni az elegyet, leszűijük, a szűrőn maradt anyagot további vízzel mossuk, majd éjjelen át vákuum-szá- 1 rítószekrényben, 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott szilárd terméket metanol és abszolút etanolos sósavoldat elegyében oldjuk, az oldatot leszűrjük és 2 liter dietil-éterrel hígítjuk. A képződött fehér szilárd terméket elkülönítjük, majd 400 ml metanol és 600 ml dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk, végül szűréssel elkülönítjük, további 300 ml dietil-éterrel mossuk és vákuum-szárítószekrényben, 80’C hőmérskleten éjjelen át szárítjuk. Ily módon összesen 7,38 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 33,2 %-a) kapunk; op.: 236-237’C; az elemzési adatok C, Η, N, Cl, S) megegyeztek a feltételezett összetétellel.
Azokat a további hasonló vegyületeket, amelyeket metánszulfonát alakjában különítettünk el, oly módon állítottunk elő, hogy a fent leírt módon kapott nyers szabad bázist 99,5%-os metánszulfonsavval (Morton Thiokol, Inc., Alfa Products, PO Box 299,152 Aldover Street, Danvers, MA, 01923) kezeltük, majd a fent leírt módon kristályosítottuk a kapott sót. Ennek során adott esetben kristályosítási oldószerként egyéb oldószereket, például abszolút etanolt vagy izopropanolt is alkalmazhatunk dietil-éterrel kombináltan.
2. példa
2-[(Dibenzo-tiofen-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol-hidroklorid
Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-tiofén2-karbaldehid [E. Campaigne and J. Ashby, J. Hét. Chem. 6, 517 (1969)] és 2- amino-2-metil-l,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 194194,5°C; hozam: 33,1%; az elemzési adatok (C, Η, N,
Cl, S) megegyeztek a feltételezett összetétellel.
3. példa
2-[(Dibenzo-tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol-hidroklorid
Az 1. leírt módszerrel, de dibenzo-tiofén-4-karbaldehid [M. L. Tedjamulia és munkatársai J. Hét Chem. 20, 861 (1983)] és 2- amino-2-metil-1,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 194-194,5’C; hozam 33,1% az elemzési adatok (C,
Η, N, Cl S) megegyeztek a feltételezett összetétel szerintivel.
4. példa
2-[(Dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol-hidroklorid
Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-furán-l-karbaldehid és 2-amino-2-metil-l,3-propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 237-238’C;
> hozam: 41,4%; az elemzési adatok (C, Η N Cl) megegyeztek a feltételezett összetétel szerintivel.
5. példa
2-[(Dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-1,30 -propándiol-hidroklorid
Az 1. példában leírt módszerrel, de dibenzo-furán-2-karbaldehid (J. Garmatter, A. E. Siegrist, Helv. Chim. Acta 57, 945 (1974)] és 2-amino-2-metil-l,3propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkal5 mazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.: 237-238’C; hozam: 41,4% az elemzési adatok (C, Η, N, Cl) megegyeztek a feltételezett szerkezet szerintivel.
6. példa
2-[(Nafto[2,3-b]tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol
a) Nafto [2,3-b]tiofén-4-karbaldehid
A. Rieche és munkatársai, Chem. Bér. 93, 88 25 (1960) módszere szerint nyers nafto[2,3-b]tiofén-4karbaldehid és nafto [2,3- b]tiofén-9-karbaldehid 4:1 arányú elegyét (az összetételi arány meghatározása az *H-NMR szintkép alapján történt) állítjuk elő nafto [2,3-b]tiofén (H. G. Pars Pharmaceutical La30 boratories, Inc.) kiindulási anyagként való alkalmazásával: hozam.: 61,6%.
Ezt az elegyet sem kromatográfiás módszerrel, sem frakciónált kristályosítással nem lehet szétválasztani. Az elegyet tetrahidrofurános oldatban nátri35 um-bór-hidriddel redukáljuk és így a megfelelő alkoholok elegyét kapjuk. Preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiai módszerrel (Waters HPLC 500A készülékkel), toluol eluáló oldószerként való alkalmazásával tiszta állapotban kapjuk a 4-(hidroxi40 metil)-nafto[2,3-b]tiofént. Ezt az anyagot bárium-permanganáttal oxidáljuk és így a reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 2,95 g nafto [2,3- b]tiofen-4-karbaldehidet (az elméleti hozam 45 82,7%-a) kapunk; op.: 113’C; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerintivel.
b) 2-[(Nafto[2,3-b]tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-1,3- propándíol-hidroklorid-1/20 hidrát.
Az 1. példában leírt módszerrel, de a fenti módon előállított nafto[2,3-b]tiofén-4-karbaldehid és 2-metil2-amino-l,3- propándiol (Aldrich) kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; op.:205-207’C (boml.); hozam: 56,6%; az elemzési adatok (C, Η, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerintivel.
7. példa
2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b]tiofen-5-il-metil)-amino]60 -1,3-propándiol
a) 5-Foimil-nafto[2, l-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter
A nafto[2,1 -b]tiofén-2-karbonsav-metilésztert [J. Org. Chem. 21, 39 (1956)] Riecha és munkatársai 65 [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] módszere szerint formi-61
HU 199818 Β lezzük és így 5-formil-nafto[2,l-b]tiofén- 2-karbonsav-metilészteit kapunk, amely 196-198 ’C-on olvad. Hozam: 52,4%: az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett összetétel szerinti értékekkel.
b) Nafto[2,l-b]tiofén-5-karbaldehid
Egy mágneses keverővel, nitrogén-bevezetőcsővel, buborékoltatóval és hűtővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 9,75 g (36 mmól) fenti módon előállított
5-formil-nafto-[2,l-b]tiofén-2-karbonsav- metilésztert, 18,0 g (320 mmól) 85%-os kálium-hidroxidot (Mallinckrodt), 40 ml metanolt és 80 ml vizet. Ezt az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 3 n sósavoldattal (500 ml) semlegesítjük. A képződött sárga szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, 300-300 ml vízzel háromszor mossuk és vákuum-szárítószekrényben éjjelen át szárítjuk; így elméleti hozammal kapjuk a nyers 5-formil-nafto [2,l-b]tiofén-2-karbonsavat Ezt az anyagot azután 60 ml kinolinban szuszpendáljuk 6,2 g (43,3 mmól) réz (I)-oxid (MC and B) hozzáadásával és az elegyet olajfürdőben 1 óra hosszat melegítjük 185’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyuk kihűlni, majd 500 ml dietil-éter és 100 ml tömény ammónium-klorid-oldat és 200 ml tömény sósav elegye között megoszlatjuk. ‘ A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget további dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 300 ml n sósavoldattal, majd kétszer 300-300 vízzel, végül kétszer 300-300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradéként kapott világosbarna szilárd nyers terméket szilikagélen történő kromatrafálással tisztítjuk, kloroform és hexán elegyével eluálunk, majd az eluátumból kapott terméket kloroform és ciklohexán elegyéből átkristálosítjuk. Ily módon 4,98 g nafto[2,l-b]tiofén5-karbaldehidet (az elméleti hozam 65,2%-a) kapunk; op.: 101-102’C; az elmélemzési adatok megegyeznek (C, H, F) a feltételezett szerkezet szerinti értékekkel.
c) 2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b]tiofen-5-il-metil)-amino]-l,3- propándiol-hidroklorid
A fenti módon előállított nafto[2,l-b]tiofén-5-karbaldehidet 2- metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárás szerint így 80,9% hozammal kapjuk a cím szerinti-vegyöletet; op.: 208,5-210’C (boml.); az elemzési adatok (C, H, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet szerinti számított értékekkel.
8. példa
2-Metil-2- [(nafto[2,1 -b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-hidroklorid
Nafto[2,l-b]tiofén-2-karbaldehidet [K. Garke és munkatársai, J. Chem. C. 537 (1969)] 2-metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk az 1. példában leírt eljárás szerint. Ily módon 75,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 189190’C; az elemzési adatok (C, Η, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel.
9. példa
2-Metil-2-[(nafto[l ,2-b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-hidroklorid
Nafto[l,2-b]tiofén-2-karbaldehidet (M. L. Tedjamulia és munkatársai. J. Hét Chem. 20, 1143 (1983)] az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk 2metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich); így 53,3%os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 224-224,5'C; az elemzési adatok (C, Η, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel.
10. példa
2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol
a) 5-Formil-nafto[ 1,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter
Nafto[l,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészterből a 7. példa a) szakasza szerinti eljárással 5-formil-nafto[l,2b]-tiofén-2- karbonsav-metilésztert állítunk elő; op.:
207,5-208,5’C; hozam: 61%; az elemzési adatok (C,
H, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel.
B) Nafto[l,2-b]tiofén-5-karbaldehid
Nafto[l,2-b]tiofén-2-karbonsav-metilészterből (amelyet az előző bekezdésben leírt módon állítunk elő) a 7. példa b) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő a nafto [l,2-b]tiofén- 5-karbaldehid; op.: 9696,5’C; hozam: 62%; az elemzési adatok (C, H, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel.
c) 2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-l,3- propándiol
Az előző bekezdésben leírt módon előállított nafto-[l,2-b]tiofén- 5-karbaldehidből 2-metil-2-aminoI, 3-propándioIlal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 196-198’C (boml.); hozam: 61,3% nz elemzési adatok (C, Η, N, Cl, S) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
11. példa
2-Metil-2-[(nafto[lJ2-b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol
a) Nafto[l,2-b]furán-2-metanol
Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén- bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 6,85 g (28,5 mmól) nafto[l,2-b]furán-2-karbonsav- etilésztert (H, G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.), 0,62 g (28,5 mmól) lítium-bór-hidridet és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd vízbe öntjük. A reakcióelegyet n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált fehér szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk, majd 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük 200 ml térfogatra bepároljuk és 500 ml hexánnal hígítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml hexánnal mossuk és vákuum-szárítószekrényben éjjelen át szárítjuk. így 4,8 g cím szerinti vegyület kapunk; op.: 105,5-107’C; az elemzési adatok (C, H) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékkel.
b) Nafto[l,2-b]fiirán-2-karbaldehid
Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 4,8 g fenti módon előállított (24,2 mmól) nafto[l,2-b]furán-2-metanolt, 12,4 7
HU 199818 Β g (48 mmól) bárium-manganátot (Aldrich) és 500 ml vízmentes diklór-metánt. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd leszűrjük és a kapott sötétsárga szűrletet a szervetlen sók és színező szennyezések eltávolítása céljából egy kisméretű szilikagéldugón keresztül újból leszűrjük. Az így kapott szűrletből az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékként kapott nyers terméket diklór-metán és pentán elegyéből átkristályositjuk. Szárítás után 4,02 g cím szerinti vegyűletet (az elméleti hozam 84,7%-a) kapunk; op.: 123’C; az elemzési adatok (C, H) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
c) 2-Metil-2-[(nafto[ 1,2-b]furán-2-il-metil)-amino]1.3- propándiol-hidrokloridot
Az előző szakaszban leírt módon előállított nafto[l,2-b]furán-2- karbaldehidből 2-metil-2-amino-l,3propán-diollal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján 43,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet; op.: 197-199’C (boml.); az elemzési adatok (C, Η, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
12. példa
2-Metil-2-[(nafto[2,1 -b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol-hidrokloridot
Nafto[2,l-b]furán-2-karbaldehid [G. Giovaninetti és munkatársai, Farmaco, Ed. Sci. 36, 94 (1981)] 2-metil-2-amino-l,3- propándiollal (Aldrich) az 1. példában leírt módon történő reagáltatás útján a cím szerinti vegyűletet kapjuk; op.: 228- 23O°C (boml.); hozam 51,1%; az elemzési adatok (C, Η, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
13. példa
2-[(9-Akridinil-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol-dihidroklorid
9-Metil-akridin (Lancaster Synthesis Ltd., Ρ. O. Box 1000, Industrial Drive, Wyndham, NH 03087) A. Campbell és munkatársai (J. Chem. Soc. 1145. (1958)] módszere szerinti brómozása útján 9- brómmetil-akridint lapunk.
Egy mágneses keverővei, hűtővel, nitrogén-bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 10,5 g (38,58 mmól) 9-bróm-metil-akridint, 4,06 g (38,58 mmól) 2-amino-2-metil1.3- propándiolt (Aldrich), 10,50 g (76,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot (Mallinckrodt) és 150 ml abszolút etanolt. Az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és szüljük. A szűrletből az oldószer rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékként kapott nyers terméket 200 ml metanolban oldjuk, szűrjük és a szűrletet 2 liter dietiléterrel hígítjuk. A kapott sötét színű nyers terméket metanol és dietil-éter elegyéből egyszer, majd metanolból kétszer átkristályositjuk; ily módon 2-[(9akridinil-metil)-amino]-2- metil-1,3-propándiol.O.óHiO-ot kapunk, amely 210-211’C-on olvad; elemzési adatai (C, Η, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
14. példa
2-[(Acenafto[ l,2-b]kinolin-10-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol
a) Acenafto [1.2-b]kinolin-10-metanol
Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén-bevezetőcsővel és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 6,75 g (23 mmól) acenafto[l,2-b]kinolin- 10-karbonsav-etilésztert (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories Inc.), 0,5 g (23 mmól) lítium-bór-hidridet és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet keverés és visszafolyatás közven 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kapott fehér sziláid terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml vízzel mossuk, majd 500 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, egy kisméretű szilikagél-dugón keresztül szűrjük és diklór-metánnal eluálunk. Az eluátumnak a kívánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük, 100 ml térfogatra bepároljuk és 400 ml hexánnal hígítjuk. Az így kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 100 ml hexánnal mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben egy éjjelen át szárítjuk. Ily módon 5,52 g acenafto[l,2-b]kinolin-10-metanolt kapunk, amely 215-218”C-on olvadt; elemzési adatai (C, Η, N) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel.
b) Acenafto[l,2-b]kinolin-10-kaibaldehid
Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogén-bevezetésével és buborékoltatóval felszerelt gömblombikba beadagolunk 2,25 g (8 mmól) fenti módon előállított acenafto[l,2-b]kinolin-10-metanolt, 40 g (16 mmól) bárium-manganátot (Aldrich) és 1 liter vízmentes diklór-metánt. Az elegyet 1 napig forraljuk viszafolyatás közben, majd leszűijűk és a kapott sötétsárga szűrletet szilikagél-dugón újból átszűijűk, majd az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kapott sötétzöld színű maradékot 700 ml etil-acetátban és 200 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, az oldatot egy kisméretű szilikagél-dugón átszűrjük és etil-acetáttal eluálunk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és így 71,1 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, amely 245-246 C-on olvad; az elemzési adatok (C, Η, N) megegyeznek a feltételezett szerkezet alapján számított értékekkel
C) 2-[(Acenafto[ 1,2-b]kinolin- 10-il-metil)-amino]2-metil-1,3- propándiol-dihidroklorid-1,25hidrát
Acenafto[l,2-b]kinolin-10-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárás szerint 2-metil-2-amino-l,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk és így 55,7%-os hozmmal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, amely 242-245 ’C-on olvad bomlás közben; az elemzési adatok (C, Η, N, Cl) megegyeznek a feltételezett szerkeze alapján számított értékekkel.
75. péda
2- {[(Acenafto[ 1,2-b]tiofen-8-il)-metil]-amino]-2-metil-1,3-propándiol-hidroklorid
Az 1. példa szerinti eljárással acenafto[l,2-b]-tiofén-8- karbaldehidből (gyártó H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból (Aldrich) 73,8%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 208-210 ’C (boml.).
16. példa
2-( [(Acenafto[ 1,2-b]tiofen-7-il)-metil]-amino )-2-metil-1,3-propándiol
HU 199818 Β
a) Acenaftof 1,2-c]tiofén-7-karbaldehid
Acenafto[l,2-c]tiofént (gyártó: H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] módszere szerint formilezzünk; így 83,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti karbaldehidet, op.: 123-125,5’C.
b) 2- {(Acenafto[ 1,2-c] tiofen-7-il)-metil]-amino} -2metil-1,3- propándiol
A fenti a) szakasz szerint kapott acenafto[l ,2-c]tiofén-7- karbaldehidet az 1. példában leüt eljárással 2-amino-2-metil- 1,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk; így 57,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 220-223 ’C (boml.).
17. példa
2-Metil-2- {[(1 -metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g] indol-3-il)-metil]-amino} -1,3-propándiol
a) 1 -Metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilészter
Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, gumi-válaszfallal, valamint nitrogéngáz-bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 3,62 g (0,075 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrit-diszperzióL Az olajat a diszperzió 100-100 ml hexánnal történő háromszori mosása utján eltávolítjuk. Egy bevezetőcsövön keresztül 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk a lombikba a nátrium-hidrid elfedésére. Ezután 18,57 g (0,063 mól) lH-[l]-benzotieno[2,3g]indol-2-karbonsav-etilésztert (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a lombikba, ugyancsak bevezetőcsövön keresztül. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 9,5 g (0,075 mól, 6,86 ml) dimetil-szulfátot (Aldrich) adunk a lombik tartalmához injekciós fecskendő segítségével, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyhez a nátrium-hidrid feleslegének elbontására 20 ml vizet adagolunk a lombikba, majd az elegyet 1-1 liter diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot 50-50 ml vízzel háromszor, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal (500-500 ml) ugyancsak háromszor mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 28,7 g sárga, szilárd, nyers terméket kapunk, ezt szilícium-dioxiddal töltött oszlopon folytatjuk keresztül, majd toluollal eluáljuk az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként szárítás után l-metil-lH-[l]benzotieno[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert kapunk menynyiségi hozammal; op.: 85-86 ’C (toluolból).
b) 1 -Metil-3-formil-1 Η- [ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol2-karbonsav- etilészter
Az elzőző szakaszban leírt módon kapott 1-metil- 1 Η- [1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert A.Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] módszere szerint formilezzük és így 58,7%-os hozammal kapjuk az l-metil-3-formil- lH-[l]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyébŐl kristáylosítva 145-147 ’C-on olvad.
c) 1 -Metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-3-karbaldehid
-Metil-3-formil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2karbonsav-etilészteréből kiindulva, a 7. példa b) szakasza szerinti eljárással 31,8%-os hozammal kapjuk az 1-metil-1H-[1]- benzotieno[2,3-g]indol-3-karbaldehidet, amely diklór-metán és petroléter elegyébŐl kristályosítva 192-194 ’C-on olvad.
d) 2-Metil-2- {[(1 -metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-3-il)- metil]-amino} -1,3-propándiol-hidroklorid
A fenti c) szaksz szerint kapott karbaldehidet az
1. példában leírt eljárással 2-amino-2-metil-l,3-probándiollal (Aldrich) reagáltatjuk és így 56,7%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyébŐl történő kristályosítás után bomlás közben 228-230 ’C-on olvad.
18. példa
2- {[(6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c] karbazol- -3-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol
a) 6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c]karbazol2- karbonsav-etilészter
6-Etil-1,6-dihidro-pirrolo[3,2-c]karbazol-2- karbonsav-etilészterből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratiries, Inc.) a 17. példa a) szakaszában leüt eljárással 90,5%-os hozammal kapjuk a 6-etil-l,6-dihidro-pirilo[3,2-c]karbazol-2- karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyébŐl kristályosítva 115,5-116 ’C-on olvad.
b) 6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirollo[3,2-c]karbazol3- karbaldehid
Az előző szakasz szerint előállított 6-etil-l,6-dihidro- 1-metil- pirollo[3,2-c]karbazol-2-karbonsav-etilészterből az A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] által leírt eljárással, majd a 7. példa b) szakaszában leírt további művelettel 9,3%-os hozammal kapjuk a 6-etil-l,6-dihidro-l-metil-pirrolo[3,2- c]karbazol-3-kaibaldehidet, amely diklór-metánból kristályosítva 144-146 ’C-on olvad.
c) 2- {(6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c]karbazol-3-il)- metil]-amino]-2-metil-l,3-propándiolhidroklorid.0,6 H2O
A fenti b) szakasz szerint kapott 6-etil-l,6-dihidro1-metil- pirrolo[3,2-c]karbazol-3-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárás szerint 2-ámino-2-metil-l,3prpándiollal reagáltatjuk és így 48,3%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely etanol és dietil-éter elegyébŐl kristályosítva 265-267 ’C-on olvad.
19. példa
2-Metil-2- {[(1 -metil-1 H-benzofuro [2,3-g]indol-3-il) -metil]-amino]-l,3-propándiol
a) 1 -Metil-1 H-benzofuro[2,3-g] indol-2-karbonsavetilészter lH-Benzofuro[2,3-g]indol-2-karbonsav -etilészterből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) a
17. példa a) szakaszában leírt eljárással 86,3%-os hozammal kapjuk az 1-metil-IH- benzofuro[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert, amely etil-acetátból kristályosítva 114-116 ’C-on olvad.
b) l-Metil-3-foimil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-2karbonsav- etilészter
A fenti a) szakasz szerint kapón 1-metil-lH-benzofuro[2,3- g]indol-2-karbonsav-etilésztert A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)] eljárása szerint formilezzük és így 82,5%-os hozammal kapjuk az l-metil-3-formil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyébŐl kristályosítva 190-192 ’C-on olvad.
HU 199818 Β
c) l-Metil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-3-karbaldehid A fentimódon kapott l-metil-3-formil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert a 7. példa b) szakasza szerinti eljárással feldolgozva 28,1%-os hozammal kapjuk az l-metil-lH-benzofuro[2,3- g]indol-3-karbaldehidet, amely diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítva 163-165 ’C-on olvad.
d) 2-Metil-2-{ [(-m,etil-lH-benzofuro[2,3-g]indol3-il)-metil]- amino J -1,3-propándiol-hidroklorid
A fenti c) szakasz szerint kapott 1-metil-lH-benzofuro[2,3- g]indol-3-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárással 2-amino- 2-metil-1,3-propándiollal reagáltatjuk és így 63,9%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 234-236 ’C-on olvad.
20. példa
2-Metil-2-([(3-metil-3H-[l]-benzotieno[2,3-ejindol-1 -il)-metil]-amino} -1,3-propándiol-hidroklorid
a) 3-Metil-3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-l- karbaldehid.0,25H2O
3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-2-karbonsav-etilész térből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva a 17. példa a) szakasza szerinti eljárással közel mennyiségi hozammal kapjuk a nyers 3-metil3H-[ l]-benzotieno[2,3-e]indol-2-karbonsav- etilésztert. Ezt a vegyületet A. Rieche és munkatársai (Chem. Bér. 93, 88 (1960)] eljárása szerint formilezzük; így nyers aldehid-elegyet kapunk, amelyet tisztítás nélkül dekarbonilezzük a 7. példa b) szakaszában leírt eljárással. 19,0%-os hozammal kapjuk a
3-metil-3H-[ 1 ]-benzotieno-[2,3-e] indol-1 -karbaldehid. 0,25H2O terméket, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 223,5-224 ’C-on olvad.
b) 2-Metil-2-{ [(3-metil-mH-[l]-benzotieno[2,3e] indol-1 -il)- -metil]-amino} -1,3-propándiol-hidroklorid
A fenti módon kapott 3-metil-3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-l- karbaldehidet az 1. példában leírt eljárásra 2-amino-metil-l,3- -propándiollal reagáltatjuk és így 41,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 228-230’C-on olvad.
21. példa **’
2- {[(10-Metil-10H-[ 1 ]-benzotieno(3,2-b]indol-6-il)-metil]-amino} -metil-1,3-propándiol
a) 10-Metil- 10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol
10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indolt (amelyet K. E.
Chippendale és B. Iddon [J. Chem. Soc. Pertun Trans. I, 2023 (1972)] módszere szerint állítunk elő) a 19. példa a) szakaszában leírt módon feldolgozva 91,9%os hozammal kapjuk a 10-metil-10H-[l]- benzotieno[3,2-b]indolt, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 175-176’C-on olvad.
b) 10-MetiI-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6-karbaldehid.0,1 H2O
c) 10-Metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6-karb aldehid
A fenti módon előállított 10-metil-10H-[l]-benzotieno[3,2- b]indolt A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)]módszere szerint formilezve, alacsony hozammal kapjuk a fenti két aldehid elegyét. Szilikagélen kromatografálva, toluollal eluálva a 1010 metil-10H-[l]-benzotieno [3,2-b]indol-6- karbaldehid.0,lH2O (R(=0,39, diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva op.: 128-130’C) hozama 6,7%-nak, a 10- metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-3-karbaldehid (R{=0,ll, toluol és hexán elegyéből kristályosítva op.: 188-189,5’C) hozama 22,3%-nal mutatkozik.
d) 2-{ [(10-Metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6il)-metil]- -amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidroklorid
A fenti módon kapott 10-metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6- karbaldehidet az 1. példában leírt módszerrel 2-amino-2-metiI- 1,3-propándiollal reagáltatjuk és így 26,9%-os hozammal kapjuk a 2-{[(10metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]-indol-6-il)-metil]-am ino)-2-metil-1,3- -propándiol-hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 249,5250’C-on olvad.
22. példa
2- {[(10-Metil- 10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol-3-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidrokloridot
A 2. példa c) szakasza szerint előállított 10-metil-10H-[l]- benzotieno[3,2-b]indol-3-karbaldehidet az
1. példában leírt módon 2-amino-2-metil-1,3-propándiollal reagáltatva 39,4%-os hozammal kapjuk a 2{[(10-metil-10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]-indol-3-il)metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva
258,5-259,5 ’C-on olvad.
Tumorellenes szkrin-vizsgálatok eredményei
A talákmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumorellenes aktivitásának értékelésére lényegileg a Development Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A, Goldin és munkatársai: Methods in Cancer Research XVI. kötet, 165. old Academic Press (1979) által leírt és alkalmazott módszereket használtuk. Az adagolás szintje és módja terén némi módosításokat eszközöltünk, a kísérletek hatásosságának növelése céljából.
P388I0 limfás leukémia teszt
Ezekben a kísérletekben 20 ± 3 g testsúlyú, egynemű CD2-Fi törzsű egereket használtunk. A kísérleti és a kontroll állatokat egyaránt 106 életképes P388/O tumorsejt szuszpenziójával fertőztük intraperitoneális injekcióban a kísérlet kezdeti napján. Mindegyik kísérletben a vizsgálandó vegyület különböző, az LDőOértékéig menő adagjait alkalmaztuk; minden egyes adagolási szinttel 6-6 állatból álló csoporttal végeztük kísérletet. A vizsgálandó vegyületet vagy 0,05% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban vagy 5% dextrózt tartalmazó desztillált vízben adtuk be intraperitoneális úton, a tumor-implantációtól számított 1., 5. és 9. napon. Az adagolást az egyes állatok testsúlyára számított mg/kg-ban határoztuk meg. Mindegyik állatnál regisztráltunk az elhullás napját és mindegyik csoportra kiszámítottuk ennek átlagát, valamint a kezelt állatok túlélési idejének a kontroll állatokéhoz viszonyított T/C arányát. Az egyes vegyületek aktivitásának kritériumaként a T/C. 100 120% értéket tekintettük. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze.
-101
HU 199818 Β
l. táblázat
Vegyület (Példa sz.) Optimális adag mg/kg T/C. 100, (a 30 napig túlélők kizárásával) % LD20 mg/kg
13. 440 +130 540
1. 240 +140 240
2. 225 +130 200
3. 275 +155 200
4.c. 225 +140 200
5. 225 +120 225
6.b. 150 +125 150
lO.c. 150 +125 115
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemléltetik.
A) Tabletták (I) képletű vegyület (hidroklori-alakban) 500,0 mg zselatinált kukorica keményítő 60,0 mg keményítő-glikolat-nátriumsó 36,0 mg magnézium-sztearát 4,0 mg
Az (I) általános képletű hatóanyagot finomra őröljük és alaposan összekeverjük a poralaku segédanyagokkal, a zselatinált kukoricakeményítővel és a keményítő-glikolát-nátriumsóval. A poikeveréket vízzel megnedvesítve granuláljuk. A granulákat megszáritjuk és hozzákeverjük a magnézium-sztearátot. Ezt a keveréket azután kb. 600 mg egyenkénti súlyú.
B) Tabletták
(I) képletű vegyület 500,0 mg
kukoricakeményítő 70,0 mg
tejcukor 83,8 mg
magnézium-sztearát 4,2 mg
polivini-pirrolodon 14,0 mg
sztearinsav 28,0 mg
Az (I) általános képletű hatóanyagot finoman pontjuk és alaposan összekeveijük a porított kukoricakeményítővel és tejcukorral. Ezt a porkeveréket megnedvesítjük a polivinil-pirrolidon desztillált víz és denaturált alkohol elegyével készített oldatával és granuláljuk. A granulákat megszárítjuk, hozzákeverjük a porított asztearinsavat és a magnézium-sztearátot. Ezt a keveréket azután kb. 700 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.
C) Kapszulák (I) képletű vegyület 500,0 mg kukoricakeményítő 50,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg
A finoman porított (I) általános képletű vegyületet összekeveijük a porított kukoricakeményítővel és a porkeveréket sűrítés céljából alkohollal nedvesítjük. Szárítás után a porkeveréket összekeverjük a sztearinsavval és kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
D) Szirup (I) képletű vegyület 250,0 mg etanol 250,0 mg glicerin 500,0 mg szacharóz 3500,0 mg ízesítőszer q.s tartósítószer 0,1% színezék q.s.
tisztított víz q.s. 5,0 ml-re
Az (I) általános képletű hatóanyagot feloldjuk az etanol, glicerin és víz egy része elegyében. A víz másik részében forrón feloldjuk a szacharózt és a tartósítószert, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk a színezéket és ezt is feloldjuk. Ezután a két oldatot összekeverjük, lehűtjük, majd hozzáadjuk az ízesítő (illatósító) adalékot. Az így elkészített elegyet vízzel feltöltjük a kívánt végső térfogatra és a kapott szirupot alaposan összekeverjük.
E) Intravénás injekció (I) képletű vegyület (metánszulfonát alakban) 5,0 mg glicerin az oldat izotóniássá tételére szükséges mennyiségben q.s.
tartósítószer 0,1% sósav vagy nátrium-hidroxid a pH beállítására szükséges mennyiségben q.s.
víz (injekció céljaira alkalmas minőség) q.s. 1 ml-re
Az (I) általános képletű hatóanyagot és a tartósítószert összekeverjük a glicerinnel és a víz egy részével. A pH-értéket sósavval vagy nátrium-hidroxiddal a kívánt módon beállítjuk. Ezután az elegyet vízzel a végső térfogatra feltöltjük és az oldatot alaposan összekeverjük. Az így kapott oldatott 0,22 mikrométeres membránszűrőn történő átszűréssel sterilizáljuk és aszeptikus módon steril 10 ml-es ampullákba vagy üvegcsékbe tültjük.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű heteropoliciklikus aromás alkanolszármazékok - ebben a képletben
R jelentése dibenzo-furán, dibenzo-tiofén, naftofurán, nafto-tiofén, acenafto-kinolin, acenafto-furán, acenafto-tiofén, akridin, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzo-tieno-indol, benzo-furo-indol vagy dihidropirrolo-karbazol gyűrűrendszerből képezett egyvegyértékű csoport;
R1 jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsopórt valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely R-CH=N-R* általános képletű vegyületet - ahol R és R* jelentése a fentivel egyező redukálunk, majd a szükséghez képest a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
b) valamely R-CH2-L általános képletű vegyületet
- ahol R jelentése a fentivel egyező, L pedig egy kilépő csoportot képvisel - valamely NH2-R általános képletű aminnal - ahol R1 jelentése a fentivel egyező
- reagáltatunk;
és a kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 11
-111
HU 199818 Β vegyűletet savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek 2- [(9-akridinil-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-1 -il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-2-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(dibenzo-tiofen-4-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(dibenzo-furán-4-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(dibenzo-furan-2-il-metil)-amino]-2-metil-l,3-propándiol,
2-[(nafto[2,3-b]tiofén-4-il-metil)-amino]-2-metil- 1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[2,l-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[2,l-b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l,2-b]tiofen-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l,2-b]tiofen-5-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[l,2-b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-metil-2-[(nafto[2,l-b]furan-2-il-metil)-amino]-1,3-propándiol,
2-[(acenafto[l,2-b]kinolin-10-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol,
2-[(acenafto[l,2-b]tiofen-8-il-metil)-amino]-2-metil-l ,3-propándiol,
2-[(acenafto[l,2-c]tiofen-7-il-metil)-amino]-2-metil-1,3-propándiol, valamint ezek savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítani kívánt vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk
3. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol R és R1 jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy ezek savaddiciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellelmezve, hogy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászati szempontból elefogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alkítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) általános képletű hatóanyagként a 2. igénypontban felsorolt vegyületek valamelyikét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sabaddiciós sóját alkalmazzuk.
HU854341A 1984-11-15 1985-11-14 Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them HU199818B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848428930A GB8428930D0 (en) 1984-11-15 1984-11-15 Polycyclic biocidal compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40094A HUT40094A (en) 1986-11-28
HU199818B true HU199818B (en) 1990-03-28

Family

ID=10569799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854341A HU199818B (en) 1984-11-15 1985-11-14 Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0183439B1 (hu)
JP (1) JPH0745475B2 (hu)
KR (1) KR920001777B1 (hu)
AT (1) ATE85333T1 (hu)
DE (1) DE3587066T2 (hu)
DK (1) DK526785A (hu)
ES (3) ES8801202A1 (hu)
GB (1) GB8428930D0 (hu)
GR (1) GR852762B (hu)
HU (1) HU199818B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
US9312501B2 (en) 2012-09-28 2016-04-12 Polyera Corporation Semiconducting compounds and optoelectronic devices incorporating same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022805A (en) * 1974-03-07 1977-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. 8-Halo-dibenzofuran-3-acetic acids and certain esters thereof
JPS5283455A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Hoffmann La Roche Benzofuran derivatives
CH628045A5 (en) * 1976-03-24 1982-02-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dibenzothiophene derivatives
US4219657A (en) * 1977-12-19 1980-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dibenzothiophenes
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3587066T2 (de) 1993-08-12
DK526785A (da) 1986-05-16
KR920001777B1 (en) 1992-03-02
HUT40094A (en) 1986-11-28
EP0183439A3 (en) 1988-08-10
ES557176A0 (es) 1988-02-16
ES557177A0 (es) 1988-03-16
DK526785D0 (da) 1985-11-14
DE3587066D1 (de) 1993-03-18
ES548868A0 (es) 1987-12-16
GB8428930D0 (en) 1984-12-27
EP0183439B1 (en) 1993-02-03
ATE85333T1 (de) 1993-02-15
KR860004046A (ko) 1986-06-16
ES8802024A1 (es) 1988-03-16
JPH0745475B2 (ja) 1995-05-17
ES8801630A1 (es) 1988-02-16
JPS61122274A (ja) 1986-06-10
EP0183439A2 (en) 1986-06-04
GR852762B (hu) 1986-03-13
ES8801202A1 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4797495A (en) Benzo[c]carbazole propanediol compound and salts thereof
WO1991014688A1 (en) Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medecine
CA1256114A (en) Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them
US4910218A (en) Phenanthro[2,3-6]thiophene derivatives, pharmaceutical compositions and use
HU199818B (en) Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them
US4965285A (en) Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives
US4999369A (en) Tetracyclic heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and use
US5017600A (en) Tricyclic derivatives
US4873258A (en) Benzo[c] carbazole propanediol containing anti tumor compositions and use
US4970227A (en) Carbazole derivatives
US4952597A (en) Benzo[c]curbazole derivatives, compositions and use
US4866070A (en) Acenaphtho[1,2b]quinolinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4866073A (en) Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5008286A (en) Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US4918101A (en) Tetracyclic phenanthro furan heterocyclic derivatives compositions and use
US5075455A (en) Tricyclic derivatives
US5049581A (en) Dibenzofurans having anti-tumor activity
AU640135B2 (en) Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medicine
US4855453A (en) Tetracyclic thiophene derivatives
CA2012626A1 (en) Hetero polycyclic biocidal compounds, their synthesis and intermediates therefor, formulations containing them, and their use in medicine
US4791233A (en) Carbocyclic derivatives
US4818443A (en) Carbocyclic derivatives
US4882358A (en) Carbocyclic derivatives
US4827034A (en) Carbocyclic derivatives
US4814502A (en) Carbocyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee