HU198125B - Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis - Google Patents

Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis Download PDF

Info

Publication number
HU198125B
HU198125B HU18586A HU18586A HU198125B HU 198125 B HU198125 B HU 198125B HU 18586 A HU18586 A HU 18586A HU 18586 A HU18586 A HU 18586A HU 198125 B HU198125 B HU 198125B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
acetyl
cysteine
keratolytic
sulfate
Prior art date
Application number
HU18586A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Gyula Kincses
Istvan Lampe
Barna Kocsar
Csongor Szabo
Zoltan Trestyanszky
Gyoergy Bacsa
Istvan Telessy
Laszlo Krusper
Istvan Kovacs
Katona Klara Barnane
Janosne Katona
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Priority to HU18586A priority Critical patent/HU198125B/en
Publication of HU198125B publication Critical patent/HU198125B/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmányunk szerinti eljárással előállítható fülcsepp hatóanyagként szulfhidrilcsoporíot tartalmazó aminosavat, előnyösen acetil-ciszteint, panteteint vagy diszulfiramot, emellett aminoglükozid típusú antibiotikumot vagy polimixin B-t, valamint szteroid gyulladásgátlót, továbbá adott esetben keratolitikus hatású szert tartalmaz- A készítményekben szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületként előnyösen N-acetil-L-ciszteint alkalmazunk. -1-As the active ingredient of the present invention, the ear drops comprise the amino acid sulfhydryl group, preferably acetyl cysteine, pantetine or disulfiram, plus an aminoglycoside antibiotic or polymyxin B, as well as a steroidal anti-inflammatory agent, and optionally a keratolytic agent. L-cysteine is used. -1-

Description

Találmányunk szerinti eljárás olyan gyógyszerkompozíciók előállítására vonatkozik, amelyek a középfülgyulladásban, különösen krónikus otitis médiában szenvedő betegek állapotának javítására, a középfül egészséges állapotának visszaállítására alkalmasak.The present invention relates to the preparation of pharmaceutical compositions for improving the condition of patients suffering from otitis media, especially chronic otitis media, and for restoring the middle ear to a healthy state.

A krónikus otitis média különösen felnőttkorban, de gyermekkorban is a népesség viszonylag jelentős százalékában előforduló betegség. Korai felismerése és helyes kezelése nemcsak az akut szövődmények elkerülését, hanem a későbbi nagyothaliás és süketség elkerülését Is szolgálja. Az összes nagyothallók közel egynegyedében a hallásrotnlás gyermekkori otitlsckrc vezethető vissza, amelyek gyakran fertőző betegségekkel kapcsolatosan fejlődtek ki. Azoknál a gyermekeknél, akik gyakran szenvednek otitis médiában, nagyobb százalékban találunk subakut és krónikus otitist is. Alapvető jellemzői közé tartozik a dobhártya folytonossági hiánya, a dobüregi elváltozások, visszatérő fellángolások. A gyulladást követő általános reakciók közepette a helyi tünetek manifesztáltak vagy latensek lehetnek. E folyamatok kezelés hiányában életveszélyes szövődményekhez is vezethetnek.Chronic otitis media is a disease that occurs in a relatively large percentage of the population, especially in adulthood but also in childhood. Early detection and correct treatment not only serve to avoid acute complications, but also to prevent later throat and deafness. In nearly one quarter of all hearing aids, hearing loss can be traced back to childhood otitlsckcrc, which is often associated with infectious diseases. Children who often suffer from otitis media also have a higher percentage of subacute and chronic otitis. Its main features include lack of tympanic membrane discontinuity, abdominal cavity lesions, recurrent outbreaks. In the general post-inflammatory reaction, local symptoms may be manifested or latent. These processes can lead to life-threatening complications if left untreated.

A mezotimpanális krónikus otitisben a nagy és centrálisán elhelyezkedő dobhártya perforáció, bű mukózus váladékozás és nyálkaliártya-proliferáció a jellemző. Igen könnyen kialakul csontkárosodás, illetve idült mastoidis. A váladékból jellemzően kitenyészthető mikroorganizmusok a Staphylococcus és a Pseudomonas genusokba tartoznak.Mesothympanic chronic otitis is characterized by large and centrally located perforation of the ear, buccal mucous discharge and mucosal proliferation. Very easily develops bone damage or chronic mastoid. Typically, the cultivable microorganisms from the mucus belong to the genus Staphylococcus and Pseudomonas.

Az epitimpanálís krónikus otitisben kisebb és marginálisan elhelyezkedő perforáció, dobüregi hámmetapiázia és kisebb mértékű váladékképzés a jellemző, mely váladék igen sűrű, gyakran gennyes és általában bűzös. A hallójárat elszarusodó laphámja bekúszik a dobüregbe és elfoglalja az ott lévő nyálkahártya helyét, majd a folyamatos leválások folytán hámsejtmasszát ún. gyöngydaganatot képez. Ez a sűrű massza tönkreteszi a dobüreg csontos képleteit, végül is életveszélyes szövődményeket okozhat. Az ilyen esetekben fellépő gyulladás nemcsak a nyálkahártya folyamata, hanem a csontra is mindig rátérjed. A krónikus otitis média e formájában a feiülfertőzés is jellemző.In epitimpanic chronic otitis, small and marginally located perforation, tympanic epithelial apoptosis, and lesser exudation, which is very dense, often purulent, and generally odorous. The corneal cortex of the auditory canal enters the tympanic cavity and takes the place of the mucous membrane there, and, due to the continuous peeling, the so-called epithelial cell mass. forms a pearl tumor. This dense mass destroys the bony structures of the tympanic cavity and can eventually lead to life-threatening complications. The inflammation in such cases is not only the process of mucous membranes but also the bone. This form of chronic otitis media is also characterized by superinfection.

A krónikus otitisek jellemzője ily módon a felsorolt esetekben az, hogy dobhártya folytonossági hiány következtében a dobüreg szabadon érintkezik a külvilággal és a kóros folyamatok előrehaladtával irreverzibilis dobhártyakárosodás, ezáltal gyakran nagyfokú halláskárosodás jön léire, ami a megbetegedés időtartamával párhuzamosan fokozódik. A gyulladásos folyamatok következtében a dobhártya teljesen el is pusztulhat.Thus, in the cases listed above, chronic otitis is characterized by the fact that, due to a lack of peritoneal continuity, the tympanic cavity is exposed to the outside world and irreversible peritoneal damage occurs, which often results in severe hearing loss, which is associated with morbidity. As a result of inflammatory processes, the eardrum may be completely destroyed.

A gyógyászatban korábban az ilyen típusú megbetegedésekre bórsav, alkohol, hidrogénperoxíd, ezüstnitrát, triklórecetsav, ultraseptil, balzsamikum vagy kloramfenikol tartalmú fülcseppeket javallottak, amelyek csak a tüneti kezelés feltételeit, illetve a másodlagosan fellépő feiülfertőzés tüneteit tudták megszüntetni. Nem voltak alkalmasak azonban arra, hogy elősegítsék a váladék, illetve a gyöngydaganat fokozott mérvű eltávolítását és egyidejűleg abakteriá2 lis és gombás fertőzött.séget megszüntessék. A forgalomban lévő külföldi készítmények e cél elérésére nem alkalmasak. Az. Qtosporin márkanevű fülcsepp alkalmazása perforált dobhártya esetén kifejezetten kontraindikált.Early therapies for the treatment of this type of disease include ear drops containing boric acid, alcohol, hydrogen peroxide, silver nitrate, trichloroacetic acid, ultraseptil, balsam or chloramphenicol, which are only conditions for the treatment of symptoms and secondary infections. However, they have not been able to promote increased removal of mucus and pearl tumors and at the same time eliminate bacterial and fungal infections. Foreign preparations on the market are not suitable for this purpose. The use of Qtosporin branded ear drops for perforated eardrum is strongly contraindicated.

Célul tűztük ki eljárás kidolgozását olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek perforált dobhártya esetén adekvát, mukolitikus és/vagy keratoiiíikus hatással rendelkeznek, emellett a fertőző mikroorganizmusok - baktériumok és gombák — hatását is vissza tudják szorítani.It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of a pharmaceutical composition which has an adequate, mucolytic and / or keratolytic action on perforated peritoneum and which can suppress the action of infectious microorganisms such as bacteria and fungi.

Találmányunk szerinti eljárás alapvető felismerése az, hogy szulfhiddl csoportot, vagy csoportokat tartalmazó vegyületeket mukolitikus, illetve keraíolitikus hatásuknál fogva sikerrel lelret alkalmazni — más általánosan ismert hatóanyagok mellett — krónikus otitis médiában szenvedő betegek gyógyítására.It is a fundamental discovery of the process of the present invention that compounds having a sulfhydd1 moiety or moieties, due to their mucolytic and kerolyolytic activity, are successful in the treatment of patients with chronic otitis media, among other commonly known active substances.

A szulfhidril csoportot tartalmazó vegyületek mukolitikus hatását légzőszervi megbetegedések gyógyítására már számos formában leírták. Több gyógyszerkészítmény is forgalomba került ilyen hatóanyaggal többek között a Mucomyst, Mucolyticum Lappé, Fluimucil, Aibron, Acetein, Mueosoivin elnevezésűek.The mucolytic effect of sulfhydryl-containing compounds in the treatment of respiratory diseases has been described in many forms. A number of pharmaceutical products are marketed with such active ingredients including Mucomyst, Mucolyticum Lappé, Fluimucil, Aibron, Acetein, Mueosoivin.

A szulfhidril csoportot tartalmazó vegyületek felhasználása a inucus viszkozitásának csökkentésében ily módon számos esetben bizonyítást nyert, legyen szó akár orális, lokális vagy parenterális kezelésről. A legáltalánosabban alkalmazott szulfhidril csoportot tartalmazó vegyület az acetil-cisztein LD50 értékeit tekintve orális alkalmazáskor — kielégíti a követelményeket.The use of sulfhydryl group compounds in reducing the viscosity of the inucus has thus been demonstrated in many cases, whether oral, topical or parenteral. The compound having a sulfhydryl group most commonly used acetylcysteine considering LD50 values when administered orally - does satisfy these requirements.

kutya LD50 1000 mg/kg patkány LD50 6000 mg/kg egér LD50 3000 mg/kgdog LD 50 1000 mg / kg rat LD 50 6000 mg / kg mouse LD 50 3000 mg / kg

A légzőszervi megbetegedések vizsgálatakor a rnucus viszkozitásának csökkenésével egyidejűleg megnehezül a baktériumflóra implantációja, továbbá igen lényeges megfigyelés az is, hogy szuífliidrilcsoportot tartalmazó vegyületek jelenlétében a baktériumok sem tokozódást, sem más morfológiai elváltozást nem mutatnakIn the study of respiratory diseases, the implantation of bacterial flora becomes more difficult with the decrease of viscous viscosity, and it is very important to observe that in the presence of sulfhydride group compounds the bacteria show no encapsulation or other morphological changes.

A jelenségek magyarázata a tiolvegyüictek hatásmechanizmusában van, konkrétan abban a kicserélődési reakcióban — ami lévén proteolitikus hatás — ahogyan azok a peptidláncokat egymástól szétválasztják.The explanation for these phenomena lies in the mechanism of action of the thiol compounds, specifically in the exchange reaction, which is a proteolytic effect, as they separate peptide chains from one another.

Találmányunk szerinti eljárás alapját az a megfigyelés képezi, hogy a légzőszervi megbetegedésekhez hasonlóan a krónikus otitis médiában is erősen viszkózus - gyakran a perforált dobhártyán át is kifolyni képtelen — magas fehérjetartalmú, az esetek legtöbbjében, felülfertözötí váladék keletkezik. Kísérleteink során azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a szuiíhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek in vitro az ilyen típusú váladék viszkozitásának gyors és jelentős mérvű csökkentésére képesek. A betegektől vett fülváladékok például acetil-cisztein jelenlétében pH 6,5-7,5 értéken in vitro rövid idő alatt elfolyósodnak.The process of the present invention is based on the observation that, as with respiratory diseases, high-protein, high-protein, in most cases, supersaturated mucus is produced in the media of chronic otitis media, often unable to drain through the perforated membrane. In our experiments, it was surprisingly found that compounds containing a sulfhydryl group can rapidly and significantly reduce the viscosity of this type of mucus in vitro. For example, ear swabs from patients are liquefied in vitro in the presence of, for example, acetyl cysteine at pH 6.5-7.5.

További kísérleteink, amelyekben a gyulladás, feiülfertőzés és a szuiíhidrilcsoportot tartalmazóFurther experiments in which inflammation, superinfection and the

198 125 vegyületekkel szemben fellépő inkompatibilitást vizsgáltuk, azokra az eredményekre vezettek, hogy a szulfhidrilcsoportot tartalmazó, eltérő szerkezetű vegyületek kombinálhatók antibakteriális, antifungális, aspecifikus gyuiladásgáiló és adott esetben keratolitikus hatóanyagokkal. Ezek alapján az irodalomban is leírt megfigyeléssel összhangban azt tapasztaltuk, hogy a reaktív szulfhidril csoportot tartalmazó vegyületek nem kívánt reakcióba léphetnek aldehidekkel, epoxidokkal, laktonokkal és bizonyos beta-laktámokkal is. [Eur. J. Respir. Dis. 61, Suppl., 111, 151—7 (1980)]. Azonban egyes antibiotikumok gyomorból történő adszorpcióját a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek, különösen az acetil-cisztein, nem befolyásolja hátrányosan. Ezen antibiotikumok közé tartozik az amoxicillin,doxiciklin,vagy az eritromicin is. A eefalexin esetén bizonyos fokú, de nem szignifikáns retardáció tapasztalható, de ha relatíve savas pH-t biztosítunk, akkor ennek foka is csökkenthető. Ezek alapján kialakíthatónak véltünk olyan körülményeket, amelyekben a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek a felsorolt antibiotikumokkal egy készítményben jelen képesek lenni.The incompatibility of the compounds with 198,125 compounds has been investigated, leading to the finding that compounds of different structure containing the sulfhydryl group can be combined with antibacterial, antifungal, non-specific anti-inflammatory and optionally keratolytic agents. Based on these, it has been found, in accordance with the observation described in the literature, that compounds containing a reactive sulfhydryl group may also react undesirably with aldehydes, epoxides, lactones and certain beta-lactams. [Eur. J. Respir. Dis. 61, Suppl., 111, 151-7 (1980)]. However, adsorption of certain antibiotics from the stomach is not adversely affected by compounds having a sulfhydryl group, in particular acetyl cysteine. These antibiotics include amoxicillin, doxycycline, or erythromycin. Eefalexin exhibits some but not significant retardation, but providing a relatively acidic pH may reduce the degree. Based on these, it was believed that conditions were present in which the sulfhydryl-containing compounds could be present in a formulation with the antibiotics listed.

M. F. Parry et. al. megfigyelése szerint [J. Clin. Microbiol 5, 1, 58—61 (1977)] a szulfhjdrilcsoportot tartalmazó vegyületek, különösen az acetil-cisztein gátolni képes bizonyos Gram(+) és Gram(—) baktériumok növekedését, közéjük értve a Pseudomonas aeruginosát is. Az alkalmazott vizsgálati körülmények között az acetil-cisztein bizonyos béta-laktdmokkal in vitro körülmények között szinergista hatást mutat.M. F. Parry et. al. observed [J. Clin. Microbiol 5, 1, 58-61 (1977)], compounds containing a sulfhydryl group, in particular acetylcysteine, are capable of inhibiting the growth of certain Gram (+) and Gram (-) bacteria, including Pseudomonas aeruginosa. Under the test conditions used, acetyl cysteine exhibits synergistic activity in vitro with certain beta-lactams.

Vizsgálataink a következőkben arra az eredményre vezettek, hogy a szuifhidríl csoportot tartalmazó vegyületek közül az N-acetü-L-cisztein, illetve annak farmakológiailag elfogadható sói, mint nátrium-, ammónium sója vagy cink-merkapíidja adja a legjobb eredményt, de mukolitikus hatás mutatható fel olyan vegyületek alkalmazásakor is, mint ditioerithrol, dísulfiram, dimerkaptosuccinat, glutation, penicillamin vagy karbocisztein is.In the following, our studies have shown that N-acetyl-L-cysteine or its pharmacologically acceptable salts, such as the sodium, ammonium salt or zinc mercapide, have the best results, but have a mucolytic effect. also with compounds such as dithioerythrol, disulfiram, dimercaptosuccinate, glutathione, penicillamine or carbocysteine.

A gyulladáskor fellépő bakteriális fertőzöttség leküzdésére a dcrmatológiai kezeléskor általánosan alkalmazott kemoterápiás szerek alkalmazására kerülhet sor. Ezek közé tartoznak: neomicin, poiimixin 3, gentamicin, tobramicin, kanamicin, paromomicin, tetracikiinek, kloramfenikol, nitrofurazon származékok, tiiOtricin, fuzidsav, amfomicin, penicillin származékok és cefalosporin származékok.The use of chemotherapeutic agents commonly used in dermatological therapy may be used to combat bacterial infections due to inflammation. These include: neomycin, polymyxin 3, gentamicin, tobramycin, kanamycin, paromomycin, tetracyclines, chloramphenicol, nitrofurazone derivatives, thiOtricin, fusidic acid, amphomycin, penicillin derivatives and cephalosporin derivatives.

A gyulladáskor egyidejűleg fellépő gombás fertőzöttség leküzdésére az általánosan használt gomba elleni kemoterápiás szerek közül az alábbiak alkalmázhatok: nistatin, amfotericin B, pimaricin, variotin, clotrimazol, miconazol, econazol, tolnaftat, ciklopiroxol-amin, PVP-Jód komplex, ambruticin, amfoterícin B-metiiészter, benzil-benzoát, bíasticidin S, kandicidin, cikloheximid, griseofulvin, haioprogin, miconazol-nitrát, polioxin D, pirrol-nitrin, sinefungin, tiabendazol, natamicin.Among the commonly used anti-fungal chemotherapeutic agents for the treatment of co-fungal infections are: nistatin, amphotericin B, pimaricin, variotin, clotrimazole, miconazole, econazole, tolnaftat, cyclopyroxolamine, PVP-ampridine, methyl ester, benzyl benzoate, bicalastidine S, candicidin, cycloheximide, griseofulvin, haloprogin, miconazole nitrate, polyoxin D, pyrrole nitrine, sinefungin, thiabendazole, natamycin.

Találmányunk szerinti eljárással előállított készítményekben gyuliadásgátlóként szintetikus kortikoídokat, hídrokortizont, dexametazont, fluokinolonl, fludroxicortídot, kortizon-acetátot, triamcinolonacetonidot, fluorocinolon-acetonidot, mazipredonhidrokloridot, beelometazon-dipropionátot alkalmazunk.Synthetic corticoids, hydrocortisone, dexamethasone, fluoquinolone, fludroxycortide, cortisone acetate, triamcinolone acetonide, fluoroquinolone acetonide, mazipredone hydrochloride, be used as anti-inflammatory agents in the compositions of the present invention.

A találmányunk szerinti eljárással előállított szekretolitikus és kemoicrapcutikus hatású gyógyszerkészítmény legelőnyösebb gyógyszerformája a fülcsepp. A fülcsepp ugyanis könnyen behatol olyan helyekre, ahol a sűrű, viszkózus váladék felgyülemlett és viszonylag könnyen elősegíti annak eltávolítását.The most preferred dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention having a secretolytic and chemo-rapcutic effect is the ear droplet. The eardrops easily penetrate areas where the dense, viscous mucus has accumulated and facilitate its removal relatively easily.

A vizsgálataink során legelőnyösebben aikalmazhatónak bizonyult szekretolitikus hatóanyag az N-acctil-L-cisztein egy százalékos vizes oldatának pH-ja 2,0—2,76 között van. Az N-acetil-L-cisztein viszont pH 6,0-8,0 közötti, tartományban képes maximális viszkozitáscsökkentő hatás kifejtésére. Amennyiben az N-acetil-L-cisztcin farmakológiailag elfogadható sóit alkalmazzuk, akkor nem ennyire jelentős a pH függés, viszont a mukolitikus hatás mértéke is alul marad az N-aeetil-L-ciszteinhez. viszonyítva [Am. Rév. Respir. Dis. 90, 721—9 (1964)].Most preferably, the secretolytic agent which has been found to be useful in our studies has a pH of 2.0 to 2.76 in a 1% aqueous solution of N-acctyl-L-cysteine. N-acetyl-L-cysteine, on the other hand, is capable of maximal viscosity reduction in the range of pH 6.0-8.0. If the pharmacologically acceptable salts of N-acetyl-L-cystine are used, the pH dependence is not so significant, but the degree of mucolytic effect on N-acetyl-L-cysteine is also lower. relative to [Am. Port. Respir. Dis. 90: 721-9 (1964)].

Találmányunk szerinti eljárásban a készítményhez hárnoldó (keratolitikus) hatású szereket is adagolhatunk, előnyösen tretíonint, szalicilsavat és származékait, benzoesavat, rezorcinolt.In the process of the present invention, agents having a litholytic (keratolytic) activity, preferably tretionine, salicylic acid and its derivatives, benzoic acid, resorcinol, may also be added.

A Debreceni Orvostudományi Egyetem Fül-, Orr-, Gégeklinikáján felnőtt és gyermek betegek bevonásával vizsgálatokat végeztünk a krónikus otitis médiában és gyakran a subakut otitis médiában szenvedők fülváladékaiban előforduló kórokozók típusainak megállapítására.At the Ear, Nose and Throat Clinic of the Medical University of Debrecen, we have investigated the types of pathogens found in chronic otitis media and often in the subacute otitis media in patients with adult and pediatric patients.

Vizsgálatainkban bakteriális fertőzöttség szempontjából 510 beteg fülváladékát elemeztük. Eredményeinket az 1., 2. és 3. táblázatok mutatják.In our study, we analyzed the ear secretions of 510 patients for bacterial infection. Our results are shown in Tables 1, 2 and 3.

1. táblázatTable 1

Kórokozók előfordulási aránya a gyermek anyagbanOccurrence rate of pathogens in child material

Kórokozó Pathogen Esetszám Number of cases Eset % Case% Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 92 92 32,97 32.97 Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis 40 40 14,33 14.33 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 33 33 11,82 11.82 Escherichia Coli Escherichia Coli 28 28 10,03 . 10.03. Pseudomonas sp. Pseudomonas sp. 17 17 6,09 6.09 Klebsiella sp. Klebsiella sp. 17 17 6,09 6.09 Proteus sp. Proteus sp. 11 11 3,94 3.94 Bacillus sp. Bacillus sp. 8 8 2,86 2.86 Streptococcus faecalis Streptococcus faecalis 7 7 2,50 2.50 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae 6 6 2,15 2.15 Streptococcus alfa- Streptococcus alpha- haemolyticus haemolytic 6 6 2,15 2.15 Streptococcus béta- Streptococcus beta haemolyticus haemolytic 5 5 1,79 1.79 Escherichia alkal.-dispar Escherichia alkal.-dispar 4 4 1,43 1.43 Haemophylus sp. Haemophylus sp. 3 3 1,07 1.07 AlcaJigenes faecalis AlcaJigenes faecalis 1 1 0,35 0.35 Acinetobacter Acinetobacter 1 1 0,35 0.35 279 279 100 100

198 125198 125

2. táblázatTable 2

Kórokozók előfordulási aránya a felnőtt anyagbanOccurrence rates of pathogens in adult material

Kórokozók pathogens Esetszám Number of cases Eset % Case% Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 72 72 31,16 31.16 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 45 45 19,48 19.48 Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis 31 31 13,41 13.41 Pseudomonas sp. Pseudomonas sp. 22 22 9,52 9.52 Proteus sp. Proteus sp. 21 21 9,09 9.09 Streptococcus alfa- Streptococcus alpha- haemolyticus haemolytic 8 8 3,46 3.46 Klebsiella sp. Klebsiella sp. 6 6 2,59 2.59 Bacillus sp. Bacillus sp. 5 5 2,16 2.16 Streptococcus béta- Streptococcus beta haemolyticus haemolytic 5 5 2,16 2.16 Escherichia alkal.-dispar Escherichia alkal.-dispar 4 4 1,73 1.73 Streptococcus faecalis Streptococcus faecalis 4 4 1,73 1.73 Escherichia coli Escherichia coli 3 3 1,29 1.29 Ilacmophylus sp. Ilacmophylus sp. 2 2 0,86 0.86 Acinetobacter sp. Acinetobacter sp. 2 2 0,86 0.86 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae 1 1 0,43 0.43 Alcaligenes faecalis Alcaligenes faecalis 0 0 0 0 231 231 100 100

3, táblázatTable 3

Kórokozók előfordulási aránya, teljes anyagOccurrence rate of pathogens, total material

Kórokozók pathogens Esetszám Number of cases Eset % Case% Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 164 164 32,15 32.15 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 78 78 15,29 15.29 Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis 71 71 13,92 13.92 Pseudomonas sp. Pseudomonas sp. 39 39 7,64 7.64 Proteus sp. Proteus sp. 32 32 6,27 6.27 Escherichia coli Escherichia coli 31 31 6,07 6.07 Klebsiella sp. Klebsiella sp. 23 23 4,5 4.5 Streptococcus alfa- Streptococcus alpha- haemolyticus haemolytic 14 14 2,74 2.74 Bacillus sp. Bacillus sp. 13 13 2,54 2.54 Streptocöccus faecalis Streptocöccus faecalis 11 11 2,15 2.15 Streptococcus béta- Streptococcus beta haemolyticus haemolytic 10 10 1,96 1.96 Escherichia alkal.-dispar Escherichia alkal.-dispar 8 8 1,56 1.56 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae 7 7 1,37 1.37 Haemophylus sp. Haemophylus sp. 5 5 0,98 0.98 Acinetobacter sp. Acinetobacter sp. 3 3 0,58 0.58 Alcaligenes faecalis Alcaligenes faecalis 1 1 0,19 0.19 510 510 100 100

4. táblázatTable 4

Hatóanyag agent 0 0 R R M M E E 11 11 neonácin neonácin 465 465 5 5 13 13 27 27 88,9 88.9 tobramicin tobramycin 247 . 247. 61 61 86 86 116 116 79,2 79.2 oxacillin oxacillin 22’9 22'9 77 77 13 13 191 191 72,6 72.6 methicillin methicillin 242 242 95 95 27 27 146 146 64,6 64.6 carbenicillln (pyopen) carbenicillln (pyopen) 260 260 91 91 22 22 137 137 63,6 63.6 gentainicin gentainicin 255 255 118 118 72 72 65 65 53,7 53.7 cefaloridin (ceporin) cephaloride (ceporin) 131 131 182 182 27 27 170 170 51,9 51.9 streptomicin streptomycin 342 342 87 87 42 42 39 39 48,2 48.2 polimicin B Polymycin B 330 330 103 103 8 8 69 69 42,7 42.7 ainpicillin ainpicillin 307 307 120 120 11 11 72 72 40,8 40.8 oleandomicin oleandomycin 213 213 179 179 4 4 114 114 39,7 39.7 klorocid klorocid 196 196 197 197 11 11 106 106 37,2 37.2 suinetrolim suinetrolim 99 99 259 259 12 12 140 140 36,9 36.9 eritroinicin eritroinicin 183 183 208 208 6 6 113 113 36,4 36.4 penicillin penicillin 203 203 218 218 22 22 67 67 29,4 29.4 tetraciklin tetracycline 136 136 279 279 16 16 79 79 25,4 25.4 összes all vizsgálat: 510 examination: 510

A táblázatban használt jelek magyarázata:Explanation of symbols used in the table:

= nem vizsgált esetek száma R = hatástalan (rezisztens)= number of untested cases R = ineffective (resistant)

M = mérsékelt hatás E = terápiás hatás (szenzitív)M = moderate effect E = therapeutic effect (sensitive)

H = hatásosság (%)H = efficacy (%)

A fülváladékokban előforduló gomba specieseket a baktériumflórához hasonló mélységben nem vizsgáltuk, azt azonban — az irodalmi adatokkal összhangban - megállapítottuk, hogy a legjellemzőbb fajok:The fungal species found in the ear secretions were not examined at depths similar to the bacterial flora, but it was found, in accordance with literature data, that the most characteristic species:

Aspergillus flavusAspergillus flavus

Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus

Aspergillus nigerAspergillus niger

Candida albicansCandida albicans

Eredményeinket példákon keresztül kívánjuk bemutatni anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.We would like to present our results by way of examples, without limiting our claims to protection.

1. példa (mikrokristályos szuszpenzió) Összetétel:Example 1 (microcrystalline suspension) Composition:

N-acetil-L-cisztein 500 mg tobramicin-szulfát 100 mghidrokortizon-acetát 100 mg (mikrokristályos) neomicin-szulfát 100 mg propilén-glikol vizes oldat ad 10,0 mlN-acetyl L-cysteine 500 mg tobramycin sulfate 100 mg hydrocortisone acetate 100 mg (microcrystalline) neomycin sulfate 100 mg aqueous propylene glycol solution 10.0 ml

Mint az a táblázatokból látható, jelentős egyezés áll fenn a gyermek és felnőtt betegek középfülgyulladásakor észlelhető bakteriális fertőzöttségben. A leggyakrabban előforduló baktériumok Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis.As shown in the tables, there is significant agreement between bacterial infections observed in pediatric and adult patients with otitis media. The most common bacteria are Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis.

A következőkben a váladékok antibakteriális szerekkel történt kezelésének eredményeit mutatjuk be összesítve:The results of the treatment of secretions with antibacterial agents are summarized below:

2. példa (oldat) •összetétel:Example 2 (solution) • composition:

N-acetil-L-cisztein 500 mg tobrninícin-sz.ulfát 100 mg mazipredon-klorid 50 mg neomicin-szulfát 100 mg propilén-glikol vizes oldat ad 10,0 mlN-acetyl-L-cysteine 500 mg tobrinicin sulfate 100 mg mazipredone chloride 50 mg neomycin sulfate 100 mg propylene glycol aqueous solution 10.0 ml

-4198 125-4198 125

500 mg500 mg

100.000 IE100,000 IE

100 mg mg ad 10,0 ml100 mg mg ad 10.0 ml

3. példa összetétel:Example 3 Composition:

N-acetil-L-clszteln polimixin-B-szulfál neomícin-szulfát rnazipredon-klorid propilén-glikol vizes oldatN-Acetyl-L-Clistol Polymyxin B-Sulfal Neomycin Sulfate Razazedredone Chloride Propylene Glycol Aqueous Solution

4. példaExample 4

Összetétel:Ingredients:

disulfiram szaliciísav polimixin B-szulfát neomícin-szulfát hidrokortizon-acetát propilén-glikol vizes oldatdisulfiram salicylic acid polymyxin B sulfate neomycin sulfate hydrocortisone acetate propylene glycol aqueous solution

5. példa összetétel:Example 5 Composition:

pantetein benzoesav polimixin B-szulfát neomícin-szulfát beclometazon-dipropionát propilén-glikol vizes oldatpantethine benzoic acid polymyxin B sulfate neomycin sulfate beclometazone dipropionate propylene glycol aqueous solution

6. példa összetétel:Example 6 Composition:

N-aeetilL-cisztein tobramieln szulfát hidrokortizon-acetát (mikrokristályos) propilén-glikol vizes oldatN-Acetyl L-cysteine tobramieln sulfate hydrocortisone acetate (microcrystalline) propylene glycol aqueous solution

7. példa összetétel:Example 7 Composition:

N-acetil-L-cisztein neomícin-szulfát mazipredon-klorid propilén-glikol vizes oldatN-acetyl L-cysteine neomycin sulphate mazipredone chloride propylene glycol aqueous solution

8. példa összetétel:Example 8 Composition:

N-acetil-L-cisztein tobramicin-szulfát triamcinolon-acetonid benzoesav propilén-glikol vizes oldatN-acetyl L-cysteine tobramycin sulfate triamcinolone acetonide benzoic acid propylene glycol aqueous solution

9. példa összetétel:Example 9 Composition:

N-acetil-L-cisztein tobramicin-szulfát hidrokortizon-acetát (mikrokristályos) propilén-glikol vizes oldatN-acetyl L-cysteine tobramycin sulfate hydrocortisone acetate (microcrystalline) propylene glycol aqueous solution

500 mg 500 mg 100.000 IE 100 mg 100 mg ad 10,0 ml500 mg 500 mg 100.000 IE 100 mg 100 mg ad 10.0 ml

450 mg 100 mg 100.000 IE 100 mg 100 mg ad 10,0 ml450 mg 100 mg 100.000 IE 100 mg 100 mg ad 10.0 ml

850 mg 100 mg 100 mg ad 10,0 ml850 mg 100 mg 100 mg ad 10.0 ml

1100 mg1100 mg

100 mg 60 mg ad 10,0 ml100 mg 60 mg ad 10.0 ml

10. példa összetétel:Example 10 Composition:

N-acetil-L-ciszíein 5 tobramicin-szulfát rnazipredon-klorid propilén-glikol vizes oldat , 11. példaN-acetyl-L-cysteine 5 tobramycin sulfate nasipredone chloride propylene glycol aqueous solution, Example 11

1«J1 «J

Összetétel:Ingredients:

N-acetil-L-cisztein tobramicin-szulfát dcxamethazon-nátriuw-foszfát propilén glikol vizes oldatN-acetyl L-cysteine tobramycin sulfate dcxamethazone sodium phosphate propylene glycol aqueous solution

12. példa összetétel:Example 12 Composition:

onyou

N-acctil-L-cisztcin polimixin B-szulfát tobramicin-szulfát prednizolon-nátriuin-szukciiiát propilén-glikol vizes oldatN-acyl-L-cystic polymyxin B sulfate tobramycin sulfate prednisolone sodium succinate propylene glycol aqueous solution

13. példa összetétel:Example 13 Composition:

3θ disulfiram szalicilsav polimixin B-szulfát gentamicin-szulfát dexameíhazon-nátríum-foszfát propilén-glikol vizes oldat3θ Disulfiram Salicylic Acid Polymyxin B Sulfate Gentamicin Sulfate Dexamachine Sodium Phosphate Propylene Glycol Aqueous Solution

14. példa összetétel:Example 14 Composition:

pantcteiii benzoesav polimixin B-szulfát tobramicin-szulfát betametazon-dinátrium-foszfát propilén-glikol vizes oldatpantethylene benzoic acid polymyxin B sulfate tobramycin sulfate betamethasone disodium phosphate propylene glycol aqueous solution

600 mg 125 mg mg ad 10,0 ml600 mg 125 mg mg ad 10.0 ml

550 mg 125 mg mg ad 10,0 ml550 mg 125 mg mg ad 10.0 ml

700 mg 100.000 NE 125 mg mg ad 10,0 ml700 mg 100,000 IU 125 mg mg ad 10.0 ml

500 mg 500 mg 100.000 NE 100 mg mg ad 10,0 ml500 mg 500 mg 100,000 IU 100 mg mg ad 10.0 ml

450 mg 100 mg 100.000 NE 100 mg mg ad 10,0 ml450 mg 100 mg 100.000 IU 100 mg mg ad 10.0 ml

600 mg 100 mg 40 mg 120 mg ad 10,0 ml600 mg 100 mg 40 mg 120 mg ad 10.0 ml

500 mg 125 mg 100 mg ad 10,0 ml500 mg 125 mg 100 mg ad 10.0 ml

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás fülcsepp-készítmény előállítására, azzalA process for the preparation of an ear drop composition 50 jellemezve, hogy 3—19 t.%, előnyösen 5--15 t.% mennyiségű szulíhidril csoportot tartalmazó aminosavat előnyösen acetil-ciszteint, illetve farmakológiailag elfogadható sóit vagy panteteint, vagy disulfiramot valamint 0,01-6,00 t.% előnyösen 0,1-3,0 t.% mennyiségű, valamely aminoglikozíd típusú antibiotikumot vagy polimixin B-t, valamint 0,01—5,00 t.% mennyiségű szteroid gyulladásgátlót és adott esetben 1 — 11 t.% mennyiségű keratolitikus hatású, aromás savat önmagában ismert módon, a füigyógy ászaiban általánosan alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal együttesen készítménnyé egészítjük ki.50 characterized in that amino acids containing from 3% to 19% by weight, preferably from 5% to 15% by weight, of the sulfhydryl group are preferably acetyl cysteine or its pharmacologically acceptable salts or pantethine or disulfiram and 0.01 to 6.00% by weight, preferably 0.1 to 3.0% by weight of an aminoglycoside antibiotic or polymyxin B, and 0.01 to 5.00% by weight of steroidal anti-inflammatory drugs and optionally 1 to 11% by weight of keratolytic aromatic acid alone in a known manner, in combination with excipients and carriers commonly used in physiological aces. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetil-ciszteinként előnyösen N-acetil-L65 eiszteint alkalmazunk.Process according to claim 1, characterized in that the acetyl cysteine is preferably N-acetyl-L65 eistein. -5nátot, triamcinolon-acetonidot, dexameíazon-nátriumfoszfátot, prednisolon-nátrium-szukcinátot vagy betametazon-dinátrium-foszfátot alkalmazunk.-5nate, triamcinolone acetonide, dexamicol sodium phosphate, prednisolone sodium succinate or betamethasone disodium phosphate are used. 5· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,The method of claim 1, wherein 5 hogy keratolítikus hatású aromás savként szalicilsavat vagy benzoesavat alkalmazunk.5 using a salicylic acid or a benzoic acid as a keratolytic aromatic acid. 198 1 1515.1.1981 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminoglikozid típusú antibiotikumként tobramicint vagy neomicint, illetve ezek farmakológiailag elfogadható sóit alkalmazzuk.3. The method of claim 1 wherein the aminoglycoside antibiotic is tobramycin or neomycin or a pharmacologically acceptable salt thereof. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szteroid gyulladásgátlóként mazipredon-kloridot, hidrokortizon-acetátot, beclometason-dipropioRajz nélkül4. The method of claim 1, wherein the steroidal anti-inflammatory agent is mazipredone chloride, hydrocortisone acetate, beclomethasone dipropio.
HU18586A 1986-01-15 1986-01-15 Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis HU198125B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU18586A HU198125B (en) 1986-01-15 1986-01-15 Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU18586A HU198125B (en) 1986-01-15 1986-01-15 Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU198125B true HU198125B (en) 1989-08-28

Family

ID=10948373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU18586A HU198125B (en) 1986-01-15 1986-01-15 Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU198125B (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5061729A (en) Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US9314482B2 (en) Methods and compositions for promoting wound healing
EP1715858A2 (en) Topical treatment of otitis externa with antifungals or antibacterials
MXPA00007530A (en) Process for the preparation of aqueous formulations for ophthalmic use.
US20100009009A1 (en) Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections
AU614349B2 (en) Topical preparation for treating otopathy
JP2002503684A (en) Dry-dose antibiotics for the treatment of shallow ulcers of the oral mucosa
US6352711B1 (en) Lesion and ulcer medication
Rohn et al. Ototoxicity of topical agents
INOUYE et al. Protective effect of fosfomycin on the experimental nephrotoxicity induced by dibekacin
US20040208842A1 (en) Antimicrobial cleansing compositions and methods of use
Jang et al. Topical vancomycin for chronic suppurative otitis media with methicillin-resistant Staphylococcus aureus otorrhoea
HU215443B (en) Pharmaceutical compositions, first of all vaginal suppositorium, containing more active components with bactericide, fungicide, antiprotozoonic and antiviral combined activity
WO2008036292A2 (en) Method for treating otitis externa
EP0343268A1 (en) Pharmaceutical composition and process for preparing the same
HU198125B (en) Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis
US20110230431A1 (en) Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections
Yu et al. Bactericidal and synergistic activity of moxalactam alone and in combination with gentamicin against Pseudomonas aeruginosa
EP0763359A1 (en) Pharmaceutical composition for topical use
Leach et al. Effect of topical fosfomycin on polymyxin B ototoxicity
JPH01313423A (en) Novel pharmaceutical composition of ear drop for otitis
Nawasreh et al. Topical ciprofloxacin versus topical gentamicin for chronic otitis media
US20070010582A1 (en) Use of N-chlorotaurine for treatment of oozing tissue deficiencies
CS273281B1 (en) Auricular drops and method of their preparation
MX2007008648A (en) Substance mixture.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee