HU197006B - Process for producing ergolene derivatives by isomerization - Google Patents
Process for producing ergolene derivatives by isomerization Download PDFInfo
- Publication number
- HU197006B HU197006B HU384886A HU384886A HU197006B HU 197006 B HU197006 B HU 197006B HU 384886 A HU384886 A HU 384886A HU 384886 A HU384886 A HU 384886A HU 197006 B HU197006 B HU 197006B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- isomerization
- boehmite
- lysergol
- catalyst
- Prior art date
Links
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
A találmány új eljárás az (!) általános képletű 6 metil - ergol - 9 - én - származékok — ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy hidroxi-metil-csoport,The present invention provides a novel process for the preparation of 6-methyl-ergol-9-ene derivatives of formula (I) wherein R 1 is hydrogen, lower alkyl, or hydroxymethyl;
R2 jelentése halogénatom vagy acil-oxi-csoport, továbbá hidroxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 hidroxil-csoport, R, nemjelenthet hidrogénatomot,R 2 is halogen or acyloxy, and hydroxy, with the proviso that when R 2 is hydroxy, R cannot be hydrogen,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom — előállítására izomerizálás útján.X is hydrogen or halogen by isomerization.
A találmány szerint előállított vegyületek minden esetben ismert vegyületek, melyek már meglévő vagy még fejlesztés alatt álló gyógyszerkészítmények vágyezek alapanyagbázisául szolgálnak.In any case, the compounds of the present invention are known compounds which serve as a longing base for pharmaceutical compositions which are already present or in the process of being developed.
Az utóbbi években az ergolén-vázas vegyületek gyógyászatban betöltött szerepe tovább nőtt. Az ismert d-lizergsavamid szerkezetű vegyületeken túlmenően d-lizergolbóí is fejlesztettek ki gyógyászatban használható készítményeket. Ilyen módon a d-lizergol-származékok jelentősége felerősödött.The role of ergolene skeletal compounds in medicine has continued to grow in recent years. In addition to the known d-lysergic acid amide compounds, d-lysergolic compounds have been formulated for pharmaceutical use. In this way, the importance of d-lysergol derivatives is enhanced.
Az irodalomban a lizergol, ill. lizergol-származékok előállítására több módszer ismert. így leírták a d-lizergsav karboxil-csoportjának hidroxi-metillé történő redukcióját (lásd 7 102 982 sz. holland szabadalmi leírást), vagy növényből való extrakciót (lásd például 1 398 997 sz. angol szabadalmi leírást) vagy elimoklavin izomerizációját [Bull. Ag. Chem. Soc. Japán 20 95 (1956)].In the literature, lysergol or lysergol. There are several methods for preparing lysergol derivatives. Thus, the reduction of the carboxyl group of d-lysergic acid to hydroxymethyl has been described (see, for example, Dutch Patent No. 7,102,982), or extraction from a plant (see, for example, British Patent No. 1,398,997) or isoclomerization of organoclavine [Bull. Ag. Chem. Soc. Japan, 20, 95 (1956)].
Ez utóbbi módszer—az elimoklavin izomerizációja — egyre fontosabb ipari jelentőséget kapott.The latter method, the isomerization of elimoclavine, has gained increasing industrial importance.
Az 1 935 556 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt eljárás szerint nagy aktivitású (BrockmannNo. 1,935,556. High activity according to the procedure described in German Patent Publication (Brockmann
l)-alumí»iumoxid adszorbens alkalmazásával benzolban vagy piridinben végezték az izomerizálást. Az eljárás ipari méretben történő alkalmazásának legnagyobb akadálya az, hogy igen híg oldatban, hosszú ideig tartó forralással is csak gyenge konverzió érhető el.l) -Aluminum oxide adsorbent was carried out in benzene or pyridine. The biggest obstacle to the application of the process on an industrial scale is that only a very poor conversion can be achieved even in a very dilute solution with prolonged boiling.
Az ipari megvalósítás további nehézsége, hogy a megkívánt Brockmann I aktivitásnak ugyan eleget tevő, de különböző eredetű alumíniumoxidok alkalmazása során igen jelentős eltérés mutatkozik az elérhető konverzió és a melléktermékek mennyisége között. Ezzel bizonytalanná válik a reprodukálhatóság, illetve nagy szóródás mutatkozik az eredményekben.A further difficulty in industrial implementation is that there is a significant difference in the amount of conversion available and the amount of by-products used when using alumina that satisfies the desired Brockmann I activity, but with different origins. This results in uncertainty of reproducibility and high variance in the results.
Történtek próbálkozások a reakcióidő és a katalizátor mennyiségének csökkentésére. így például a 7 009 793 sz. holland szabadalmi leírás szerint palládium-, rádium-, platina-fémet vagy fémoxidokat tartalmazó aiumíniumoxidot vagy aktívszenet használtak. A konverziót 50—55% fölé így sem tudták növelni.Attempts have been made to reduce the reaction time and the amount of catalyst. For example, U.S. Patent No. 7,009,793. According to the Dutch patent, aluminum oxide or activated carbon containing palladium, radium, platinum or metal oxides was used. The conversion could not be increased above 50-55%.
A 193 780 számú magyar szabadalmi leírás olyan vegyületek előállítását ismerteti, ahol az (I) általános képletben R; jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxil-csoport és X jelentése pedig halogénatom. Ezeket a vegyületeket az analóg 2 - halogén - elimoklavin származékokból állították elő, alumíniumoxidkatalizátor és aromás oldószer jelenlétében izomerizációval, 50—60%-os kitermeléssel.Hungarian Patent No. 193,780 discloses the preparation of compounds wherein, in formula (I): R ; is hydrogen, R 2 is a hydroxy group and X is halogen. These compounds were prepared from the analogous 2-halo-haloclavine derivatives in the presence of an alumina catalyst and an aromatic solvent in 50-60% yield.
Az irodalmi adatokat összefoglalva, tehát megállapítható, hogy a különböző eljárásokat iparszerűen alkalmazva még optimalizálás után sem érték el az 55—Summarizing the literature data, it can be concluded that even after optimization, various methods were not used to achieve 55-
60%-nál magasabb kitermeléseket és azokat is igen jelentős szórással.Yields greater than 60% and also with very significant variation.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelylyel az elimoklavin-származékok 8,9-helyzetű kettős kötésének 9,10-hslyzetbe való átizomerizálása ipari méretbenjó! reprodtikálhatóan és jó konverzióval elvégezhető.It is an object of the present invention to provide a process for the industrial isomerization of the 8,9-position double bond of the elimoclavine derivatives to the 9,10-position. reproducible and with good conversion.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy az izomerizáció reakcióideje nagyságrendileg csökken böhmit [AlO(OH)j és/vagy gibbsit [A!(OI-1)3] vagy ezeket legalább 30 tömeg %-ban tartalmazó és 6% alatti víztartalmú A12O3 alkalmazásával. Meglepő módon az izomcrizációt elinioklavin-szái mazékból végezve, lényegesen magasabb kémiai konverzió érhető cl, mintha elimoklavinból indulnánk ki és tíz izomerizáció után kapott lizergolt alakítanánk a kívánt származékaivá.In our experiments, it has been found that the reaction time of isomerization is reduced to a lesser extent by the presence of boehmite [AlO (OH) j and / or gibbsite [Al (OI-1) 3 ] or Al 2 O 3 containing at least 30% by weight and application. Surprisingly, muscle elution from elinoclavine derivatives results in a significantly higher chemical conversion cl than starting from elimoclavine and converting the lysergol obtained after ten isomerization to the desired derivatives.
Ez a felismerés azért váratlan, mert igazoltuk, hogy az eredményes izoméi izációs átalakítás döntő feltétele az AI2O3-tól eltérő más koordinációs számú és vegyérték-állapotú centrális alumíniumatom jelenléte. Nem volt előre látható az sem, hogy az általunk használt reakcióelegyben az ergolén-vázon lévő szubsztituensek még inkább elősegítik a kettős kötés A8'9-helyzetből A91c-helyzetbe történő átizomerizálódását.This finding is unexpected because we have shown that the presence of a central aluminum atom with a different coordination number and valency other than Al 2 O 3 is crucial for successful isomerization of the isomers. It was not foreseeable by the fact that the reaction medium as used in the substituents ergolene skeleton further facilitate the double bond on the átizomerizálódását -helyzetből 8 '9 91 c-position.
Kísérleteink során megállapítottuk, hogy azeddig ismert eljárásokban a kereskedelmi termékekben szennyezésként különböző mennyiségben előforduló más és más koordinációs számú alumínium-hidroxiddal, illetve aíumíniumoxid-hidroxiddal végezték a reakciót. Ezért volt többeseiben reprodukálhatatlan az eljárás, hiszen a felhasznált A!2O3 „szennyezettsége” döntő befolyású a reakcióra. Ezt igazolja az a kísérleti tapasztalat, hogy amennyiben alumíniumoxid- hidroxidot, illetve alumínium-hidroxidot nem tartalmazó különböző Brockmann aktivitású A!2O3-dal dolgozunk, gyakorlatilag nem tapasztalható izomerizáció. Amennyiben viszont a tiszta aiumíniumoxidot szenynyezzük legalább 30 tömeg %-nyi és/vagy böhmittcl, a reakciók kitűnően lejátszódnak.In our experiments, it has been found that the processes known so far have been carried out by reacting different amounts of aluminum hydroxide and aluminum hydroxide, which are present in various amounts as impurities in the commercial products. Therefore, the procedure was in most cases not reproducible, since the A! The "contamination" of 2 O 3 is crucial to the reaction. This is proved by the experimental experience that when A !, with different Brockmann activity does not contain alumina or alumina. We are working with 2 O 3 , there is practically no isomerization. On the other hand, if the pure alumina is contaminated with at least 30% by weight and / or boehmite, the reactions are excellent.
Megállapítható, hogy a legjobb eredmények tiszta böhmit [AlQ(OH)j vagy gibbsit [Á1(OH)3] alkalmazásával érhetők el. Megfelelőnek bizonyult az olyan kereskedelmi termék is, melynek böhmit- és/vagy gibbsittartalma legalább 30 tömeg %-of ér el. ilyen esetben is már egyértelműen kedvező átalakítás érhető el.It can be stated that the best results can be obtained using pure boehmite [AlQ (OH) 3 or gibbsite [A 1 (OH) 3 ]. A commercial product having a Boehmite and / or Gibbsite content of at least 30% by weight has also proved to be suitable. in such a case, a clearly favorable transformation can already be achieved.
A fentiek alapján a találmány eljárás az (1) általános képletű — ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy hidroximetil-csoport,Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R 1 is hydrogen, lower alkyl, or hydroxymethyl.
R2 jelentése halogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoíl-oxi-csoport, továbbá hidroxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 hidroxil-csoport, Rj nem jelenthet hidrogénatomot,R 2 is halogen or C 2 -C 4 alkanoyloxy, and hydroxy, with the proviso that when R 2 is hydroxy, R 1 is not hydrogen,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom — 6 - metil - ergo! - 9 - én - származékok előállítására valamely (Π) általános képletű — ahol a képletben Rj, R2 és X jelentése a fenti — elimoklavin-származék oldószer jelenlétében történő katalitikus izornerizálása, majd a kapott termék izolálása útján, úgy, hogy az izomerizálást benzolban vagyX is hydrogen or halo-6-methyl-ergo! For the preparation of 9-ene derivatives by catalytic isomerization of an organoclavine derivative of formula (Π), wherein R 1, R 2 and X are as defined above, in the presence of a solvent, followed by isolation of the resulting product by benzene or
-2197 006-2197 006
1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzolszármazékban, a rendszer forráspontján böhmit és/vagy gibbsit vagy 0,1— 6 tömeg% vizet és legalább 30 tömeg % böhmitet és/vagy gibbsitet tartalmazó A12O3 jelenlétében végezzük.In a benzene derivative substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, it is carried out at the boiling point of the system in the presence of Al 2 O 3 containing boehmite and / or gibbsite or 0.1 to 6% water and at least 30% by weight boehmite and / or gibbsite.
A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint katalizátorként böhmitet [AIO(OH)], gibbsitet [A1(OH)3] használunk.In a preferred embodiment of the invention, the catalyst used is boehmite [Al (OH)], gibbsite [Al (OH) 3 ].
Jó termeléssel elvégezhető a reakció 6 % alatti víztartalmú és legalább 30 tömeg % böhmit és/vagy gibbsit tartalmú A12O3 jelenlétében is.The reaction can also be carried out in good yield in the presence of Al 2 O 3 with a water content of less than 6% and at least 30% by weight boehmite and / or gibbsite.
A találmány szerinti eljárásban benzolt, toluolt vagy xilolt használunk.The process of the invention uses benzene, toluene or xylene.
Az Al2O3-kataIizátoi víztartalmát (Drockmann I-aktivitásnak megfelelően) 3,5-4,5 közötti súlyszázalékra célszerű beállítani, amit víz hozzáadásával vagy azeotropos kidesztillálással érhetjük el.The water content of the Al 2 O 3 catalyst (according to Drockmann I activity) is preferably adjusted to 3.5-4.5% by weight, which can be achieved by adding water or azeotropic distillation.
Előnyös az, ha a katalizátorról való leoldást hígított vizes savval vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és hígított vizes sav keverékével végezzük.Preferably, the catalyst is dissolved in a dilute aqueous acid or a mixture of a water-miscible organic solvent and a dilute aqueous acid.
A különböző kiindulási vegyületként használt elimoklavin-származékokat ismert módon állítjuk elő. így például a 193 780 számú magyar szabadalmi leírás szerint az elimoklavint 2-halogén-elimokIavinná alakítjuk, amikor is azergolén-váz C2-es helyére a halogénatomot építjük be; N-bróm-szukcinimiddel vagy dimetilszulfoxid - haloidsav - rendszerrel. Az elimoklavint az irodalomból ismert fermentációs technológiával (Gaviceps Purpurea mikroorganizmussal) igen egyszerűen, gazdaságosan lehet előállítani.The various starting compounds of the elimoclavine are prepared in a known manner. For example, according to Hungarian Patent No. 193,780, the halocellin is converted to 2-haloeliminoavin by incorporation of the halogen at the C 2 position of the azergolene backbone; N-bromosuccinimide or dimethylsulfoxide-haloic acid system. Elimoclavine can be produced very simply, economically using fermentation technology known in the art (Gaviceps Purpurea microorganism).
Az etimoklavin, ilietve 2 - haló - elimoklavjn - származékok alkilezését irodalomból ismert módon végezzük [például Helv. Chim, Acta. (7957) 1721]. Ennek megfelelően az alkilezést folyékony ammóniában fém-kálium és alkil-jodid jelenlétében végezzük, vagy az ergolén-származékok körében szélesen alkalmazott módszer szerint (lásd például a 4 664 számú európai szabadalmi leírást) járunk el, amikor is vízmentes dímedlszulfoxidban nagy feleslegben kálium-hidroxidot szuszpendálunk, majd beadagoljuk az alkilezendő elimoklavint vagy annak 2-halogén-származékát és az alkilezőszert. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, majd vízreöntés után a terméket egyszerű szűréssel vagy extrakcióval távolítjuk el. Az índoi-nitrogénen a hídroximetílezést ismert módon, például a C. A. 55 17 678 cikk szerint, hajtjuk végre, amikor is az elimoklavint oldjuk formaldehidben, majd forralás után a visszahűtött oldatból extrakcióval izoláljuk a terméket. Az ergolén-váz Cg-as centrumán az észteresítést karbonsavval, savhalogeniddel, savanhidriddel végezhetjük. A savanhídriddcl végzett észteresítés esetén szobahőmérsékleten dolgozunk, amikor is oldószerként magát a savanliidridet vagy az abból levezethető savat használjuk. Az észteresítést szobahőmérsékleten hajtjuk végre, majd a terméket áthígosítás után, extrakcióval izoláljuk. Az eítmokiavin, illetve 2 - haló - elitnoklavin Ce-as helyzetű halogénezését ismert módon hajtjuk végre (CoHect, Czech. Chem. Cornmon. 39, 2819 (1969)].Alkylation of etymoclavine or 2-halo-elloclavine derivatives is carried out in a manner known in the art (e.g., Helv. Chim, Acta. (7957) 1721]. Accordingly, the alkylation is carried out in liquid ammonia in the presence of metal potassium and alkyl iodide, or according to a method widely used in ergolene derivatives (see, for example, European Patent No. 4,664), whereby a large excess of potassium hydroxide is suspended and then adding the elloclavine or its 2-halo derivative to be alkylated and the alkylating agent. The reaction was carried out at room temperature and after pouring into water, the product was removed by simple filtration or extraction. Hydroxymethylation of the indodium nitrogen is carried out in a manner known per se, for example CA 55 17 678, whereby the elloclavine is dissolved in formaldehyde and, after boiling, is isolated by extraction from the cooled solution. The ergolene skeleton C g -as centers esterification can be carried out with a carboxylic acid, acid halide, acid anhydride. In the case of esterification with acid anhydride, we work at room temperature using the acid anhydride or the acid derivative thereof as the solvent. Esterification is carried out at room temperature and the product is isolated by extraction after dilution. The eítmokiavin or 2 - halo - C e elitnoklavin -as halogenation is carried out in a known manner (CoHect, Czech Chem Cornmon 39, 2819 (1969)]....
A halogénezendő anyagot valamilyen apoláris aprotikus vagy dipoláris aprotikus oldószerben oldjuk fel, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forrásliőmérséklctig terjedő hőmérsékleten valamilyen halogéntartalmú foszforvegyülettel, például foszforpentakloriddal vagy foszforoxikloriddal kezeljük. A reakció lejátszódása után, a reakcióelegyet visszahűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és extrakció útján izoláljuk a terméket.The material to be halogenated is dissolved in an apolar aprotic or dipolar aprotic solvent, such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and at room temperature to the reflux temperature of the solvent used, with a halogen-containing phosphorous compound such as phosphorus phosphorus. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, basified with ammonium hydroxide and isolated by extraction.
A találmány szerinti eljárással kapott terméket a katalizátorral való leoldás után savaddiciós sóvá, előnyösen foszfáttá alakíthatjuk, majd a foszfátból kívánt esetben a bázist is felszabadíthatjuk. Ilyen esetben a foszfátot vizes formamidos borkősavas oldatban feloldjuk, majd 1 N töménységű kálium hidroxid - oldattal izoláljuk a lizcrgol-származék bázisvcgyiiletét.The product obtained by the process according to the invention can be converted, after dissolution with the catalyst, into an acid addition salt, preferably a phosphate, and the base may be liberated from the phosphate if desired. In this case, the phosphate is dissolved in an aqueous solution of tartaric acid in formamide and the basic compound of the lyscrgol is isolated with 1 N potassium hydroxide solution.
A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye, hogy az izomerizáció igen jó konverzióval és az eddig ismert eljárásoknál gyorsabban végrehajtható.The most important advantage of the process according to the invention is that the isomerization can be carried out with very good conversion and faster than previously known processes.
További előnyként jelentkezik az is, hogy nincs szükség katalizátorrcndszer lúgos közegű, nehézkes ún. aktiválására és a nagyobb reakciósebesség miatt kevesebb melléktermék kíséri a célvegyület előállítását.A further advantage is that there is no need for a cumbersome so-called catalytic system. activation and higher reaction rates will result in less byproducts accompanying the production of the target compound.
Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük:The following examples illustrate our process:
1. példaExample 1
2-klór-lizergol előállítása g tiszta böhmitet szuszpendálunk 120 ml toluolban és légköri nyomáson 20 ml oldószert desztillálunk le a rendszerről, miközben a forrásban lévő rendszer hőmérséklete 108 ’C-ra emelkedik. A visszahűtött toluolos oldatba adagolunk 2,0 g (0,00693 mól) 2 - klór - elimoklavint, melynek HPLC alapján 2 - klór - agroklavín-tartalma 3% és összalkaloid-tartalma perklórsavas titrálás alapján 97%.Preparation of 2-chloro-lysergerol Pure g boehmite is suspended in 120 ml of toluene and 20 ml of solvent are distilled off from the system at atmospheric pressure while the boiling system temperature rises to 108 ° C. To the cooled toluene solution was added 2.0 g (0.00693 mol) of 2-chloro-elloclavine having a HPLC content of 3% and a total alkaloid content of 97% based on perchloric acid titration.
A fenti rendszert 60 percig forraljuk. A reakció lejátszódását UV-spcklrofotometriával ellenőrizzük.The above system was refluxed for 60 minutes. The completion of the reaction is monitored by UV spectroscopy.
A visszahűtött reakcióelegyből a böhmitet kiszűrjük, szárítjuk. A böhmitről a 2 - klór - lizergolt 3X40 ml 4% bórkősavat tartalmazó aceton—víz (1:3) eiuens elcgyével mossuk le és az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson acetonmentesre pároljuk.The boehmite is filtered off from the cooled reaction mixture and dried. The boehmite was washed with 2-chloro-lysergol in 3 x 40 mL of 4: boric acid / acetone / water (1: 3) and the combined filtrate was evaporated under reduced pressure to acetone-free.
A bepárlási maradékot 1 g aktív szénnel derítjük, szűn'ük és a szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal pH = 9-re lúgosítjuk. A kivált bázist szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk.The residue was triturated with charcoal (1 g), filtered off and the filtrate was basified to pH 9 with concentrated ammonium hydroxide. The precipitated base is filtered off, washed with water and dried.
Nyeredék: 1,9 g 2 - klór - lizergol bázis (mely átalakulatlan 2 - klór - elimoklavin-tartalma HPLC-vel mérve 1,2%, 2 - klór agroklavin-tartalma 0,55%, és összalkaloid-tartalma 94%)Yield: 1.9 g of 2-chloro-lysergol base (1.2% unconverted 2-chloro-elimoclavine content, 0.55% 2-chloro agrocavine content and 94% total alkaloid)
1,9 g nyers 2 - klór - lizergol - bázist (mely 1,2% átalakulatlan 2 - klór - elimoklavint és 0,55% 2 klór - agroklavint tartalmaz) oldunk 80°C-on 40 ml 2%-os vizes foszforsav oldatban. Oldódás után a kristályosodás rögtön megkezdődik.Dissolve 1.9 g of crude 2-chloro-lysergol base (containing 1.2% unmodified 2-chloro-elloclavine and 0.55% 2-chloro-agro-clavin) in 40 ml of 2% aqueous phosphoric acid solution. . After dissolution, the crystallization begins immediately.
órai +5 ’C-on történő kristályosítás után a kivált színtelen kristályokat szüljük és vízzel mossuk, szárítjuk.After crystallization for 1 hour at + 5 'C, the colorless crystals which formed are collected and washed with water and dried.
-3197 006-3197 006
Nyeredék: 1,9 g 2 - klór - lizergol - foszfát (0,004915 mól) (71,0% (a kiindulási 2 - klór - elimoklavinra vonatkoztatva). HPLC-vel mérve 2 - klór - elimokíavin szennyezés: max. 0,15%, egyéb ismeretlen szennyezés 0,65%. Hatóanyagtartalom 98% (HC1O4 titrálással).Yield: 1.9 g of 2-chloro-lysergol-phosphate (0.004915 mol) (71.0% (based on the starting 2-chloro-lymeloclavine). Measured by HPLC 2-chloro-limeo clavine impurity: max. 0, 15%, other unknown impurities 0.65%. Active ingredient content 98% (4 HC1O titration).
2. példaExample 2
2-klór-lizergol előállításaPreparation of 2-chloro-lysergol
A kiindulási 2 - klór - elimokíavin mennyisége és minősége azonos az 1. példában megadottakkal. Mindenben az 1. példa szerint járunk el, csak katalizátorként gibbsitet alkalmazunk, melynek menynyisége 20 g.The amount and quality of the starting 2-chloro-elimokavavin are the same as in Example 1. In all of the procedures of Example 1, only 20 g of gibbsite was used as a catalyst.
Nyeredék: 1,8 g (0,004657 mól) 2 - klór - lizergol - foszfát (67,2% a kiindulási 2 - klór elimoklavinra vonatkoztatva). 2 - klór éli mo klavin-szen nyezés: 0,2%, egyéb ismeretlen szennyezés: 0,55%. Hatóanyag-tartalom HClO4-el titrálva: 99%.Yield: 1.8 g (0.004657 mole) of 2-chloro-lysergol phosphate (67.2% relative to the starting 2-chloro-elimoclavine). 2 - Chlorine edge moiety: 0.2%, other unknown impurity: 0.55%. Drug content by titration with HClO 4 added: 99%.
3. példaExample 3
2-klór-lizergol előállításaPreparation of 2-chloro-lysergol
A kiindulási 2 - klór - elimokíavin mennyisége és minősége azonos az 1. példában megadottakkal.The amount and quality of the starting 2-chloro-elimokavavin are the same as in Example 1.
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, csak katalizátorként böhmit-gibbsit 6:4 súlyarányú keverékét alkalmazzuk, mely mennyisége 20 g. Nyeredék: 1,9 g (0,004915 mól) 2 - klór - lizergolIn each case, the procedure of Example 1 was followed, except that a 6: 4 mixture of boehmite-gibbsite (20 g) was used as a catalyst. Yield: 1.9 g (0.004915 mol) of 2-chloro-lysergol
- foszfát (71,0% a kiindulási 2 - klór elimoklavinra vonatkoztatva). HPLC-mérés alapján 2 - klór - elimoklavin szennyezés 0,2%, egyéb ismeretlen szennyezés összesen: 0,45%.phosphate (71.0% relative to the starting 2 - chloro elimocavin). According to HPLC measurement, 2-chlorine-elimoclavine impurity is 0.2%, other unknown impurities total: 0.45%.
5. példa l-metil-2-klór-lizergol g (0,00661 mól) 1 - metil - 2 - klór - elimoklavint, az 1. példában megadottak szerint eljárva izomerizálunk. Katalizátorként 20 g böhmitet alkalmazunk.Example 5 1-Methyl-2-chloro-lysergol g (0.00661 mole) was 1-methyl-2-chloro-elloclavine as isomerized as in Example 1. The catalyst used is 20 g boehmite.
Nyeredék: 1,6 g (0,00528 mól) 80%.Yield: 1.6 g (0.00528 mol) 80%.
6. példaExample 6
J -hidroximetil-lizergolJ-hydroxymethyl-lysergol
2,0 g (0,00704 rnol) 1 - hidroximetil-elimoklavint az 1. példában megadottak szerint eljárva izomerizálunk. Katalizátorként 20 g böhmitet alkalmazunk.2.0 g (0.00704 µmol) of 1-hydroxymethyleneloclavine were isomerized as described in Example 1. The catalyst used is 20 g boehmite.
Nyeredék: 1,55 g (0,00545 mól) 77,5% Olvadáspont: 210—212 °C.Yield: 1.55 g (0.00545 mol) 77.5% Melting point: 210-212 ° C.
7. példaExample 7
2-klór-8-acetoximetil-lizergol2-chloro-8-acetoxymethyl-lysergol
2,0 g (0,00606 mól) 2 - klór - 6 - acetoximetil elimoklavint az 1. példában megadottak szerint eljárva izomerizálunk. Katalizátorként 20 g böhmitet alkalmazunk.2.0 g (0.00606 mole) of 2-chloro-6-acetoxymethyleneloclavine were isomerized as described in Example 1. The catalyst used is 20 g boehmite.
Nyeredék: 1,4 g (0,0042 mól) 70%.Yield: 1.4 g (0.0042 mol) 70%.
8. példaExample 8
8-klórmetil-lizcrgol8-chloromethyl-lizcrgol
2,0 g (0,00651 mól) 8 - klórmetil-elimoklavint az 1. példában megadottak szerint izomerizálunk. Katalizátorként 20 g böhmitet alkalmazunk. Nyeredék: 1,9 g (0,00618 mól) 95%.2.0 g (0.00651 mole) of 8-chloromethyl-elloclavine was isomerized as in Example 1. The catalyst used is 20 g boehmite. Yield: 1.9 g (0.00618 mol) 95%.
Olvadáspont: 206—207 ’C.Melting point: 206-207 ° C.
4. példaExample 4
2-klór-lizergol előállításaPreparation of 2-chloro-lysergol
A kiindulási elimoklavin-szárinazék mennyisége és minősége megegyezik az 1. példában megadottakkal.The amount and quality of the starting elimoclavine dehydrate are the same as in Example 1.
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, csak katalizátorként 100 g alumíniumoxidot használunk, melynek böhmittartalma 30 tömeg%. A reakció-idő: 2 óraIn all the procedures of Example 1, 100 g of alumina with a boomite content of 30% by weight were used as catalysts only. Reaction time: 2 hours
Nyeredék: 1,4 g (0,003622 mól) 2 - klór - lizergol - foszfát (48,5—52,2% 2 - klór - elimoklavinra vonatkoztatva). HPLC-mérés szerint 2 - klór - elimoklavin szennyezés 0,9%, ismeretlen szennyezés 0,65%.Yield: 1.4 g (0.003622 mol) of 2-chloro-lysergol phosphate (48.5-52.2% relative to 2-chloro-elloclavine). According to HPLC measurement, the content of 2-chloro-elimoclavine is 0.9%, unknown is 0.65%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU384886A HU197006B (en) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | Process for producing ergolene derivatives by isomerization |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU384886A HU197006B (en) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | Process for producing ergolene derivatives by isomerization |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45999A HUT45999A (en) | 1988-09-28 |
HU197006B true HU197006B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=10965763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU384886A HU197006B (en) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | Process for producing ergolene derivatives by isomerization |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU197006B (en) |
-
1986
- 1986-09-05 HU HU384886A patent/HU197006B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT45999A (en) | 1988-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
McKay et al. | PREPARATION AND CHEMISTRY OF Δ8-HEXAHYDRO-1, 4, 8-PYRIMIDAZOLE, Δ9-1, 5, 9-TRIAZABICYCLO (4.4. 0) DECENE, AND Δ9-1, 4, 9-TRIAZABICYGLO (5.3. 0) DECENE | |
EP3757089B1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
EA026617B1 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)acetic acid esters | |
US3167579A (en) | Substituted 4, 10-dioxo-5-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracenes | |
HU197006B (en) | Process for producing ergolene derivatives by isomerization | |
GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
US3641003A (en) | Method of preparing an alpha-amino-omega-lactam | |
US5099067A (en) | Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration | |
HU193317B (en) | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin | |
CA1339533C (en) | T-butyl ergoline derivatives | |
US3005854A (en) | Process of producing dl-threo-l-phenyl-2-nitro propane-1, 3-diol | |
US5473072A (en) | Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof | |
US3578670A (en) | Nicotinamide intermediates and process for preparing same | |
HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid | |
US2967869A (en) | Process for obtaining d(-)-alpha-hydroxy-beta, beta-dimethyl-gamma-butyrolactone | |
US3413293A (en) | Method for producing 2, 3, 4, 6, 7, 12-hexahydroindolo-[2, 3-a] quinolizine | |
KR800000976B1 (en) | Process for the preparation of 3,3'-triarylmethane-dicaboxylic acid derivatives | |
HU183234B (en) | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan | |
EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
IL22600A (en) | Alkylation of lactones and lactams | |
HU202474B (en) | Process for producing methyl 3-aminocrotonate | |
US5097031A (en) | Steroselective hydrogenation process | |
US20080293938A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Didanosine Using Novel Intermediates | |
HU176218B (en) | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine | |
US6548692B1 (en) | Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |