HU196197B

HU196197B - Process for producing mono- and bifunctional anthraquinone-(oxy-2,3-oxidopropane) derivatives and pharmaceutics comprising the same

Info

Publication number: HU196197B
Application number: HU843191A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Stache; Hans P Kraemer; Hans-Harald Sedlacek
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1988-10-28
Also published as: DK414984A; PT79159B; ES535483A0; EP0137262A1; IL72811A0; ATE40824T1; EP0137262B1; AU3256584A; GR80256B; DE3476753D1; ES544750A0; CA1230598A; JPS6078974A; DK414984D0; US4762648A; ZA846784B; HUT36077A; PT79159A; DE3331296A1; ES8602730A1

Description

A találmány tárgya új (1) általános képletű mono- és bifunkciós antrakinon-(oxi-2,3-oxido-propánl-szarmazékok, és hatóanyagként az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás.

Az (1) általános képletben

Rí és Rí’ jelentése hidrogénatom vagy egyikük (a) képletű csoportot jelent,

R2 és R2’ azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, vagy egy vagy több hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatoin vagy nitrocsoport; azzal a kikötéssel, hogy ha R2 és Rz' jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor csak két szubsztituens lehet jelen,

Rj jelentése hidrogénatom és

Rj’ jelentése (a) képletű csoport A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy egy (II) általános képletű antrakinont - ahol a képletben Rí és Rí’ hidrogénatomot, R2 és Rz’ a fent megadottat jelentik - bázis jelenlétében, adott esetben valamilyen inért szerves oldószer hozzáadásával 0 °C és forráspont közötti hőmérsékleten epiklói— vagy epibrómhidrinnel kezelünk, és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.

A reakcióban bázisként előnyösen valamilyen szervetlen bázist - igy például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy ezek metilátjét, etilátját vagy terc-butirát ját, továbbá kálium- vagy kalcium-karbonátot vagy -bikarbonátot - használunk. Bázisként hidroxi-formában lévő DEWEX gyantát is használhatunk. Inért oldószerként előnyösen acetont, etil-metil-ketont, dimetil-formamidot, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy alkoholokat - így például terc-butanolt használhatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az éterképzésnél keletkező vizet előnyösen folyamatos vizelválasztóval távolítjuk el. Különösen abban az esetben járunk így el, ha epiklórhidrint vagy epibrómhidrint oldószer hozzáadása nélkül használunk. Kíméletesen és előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet 1 és 480 óra közötti ideig metil-etil-ketonban halogén-hidrogén megkötőként kálium-karbonátot használva visszafolyás közben forraljuk. Ebben a reakcióban a dihidroxi-antrikinon származékokból epiklórhidrinnel rövid ideig tartó forraláskor - így például 48 óráig vagy ennél hosszabb ideig is - szelektíven a két hidroxicsoport közül csak az egyikből keletkezik glicidil-éter, míg a másik hidroxicsoport átalakításához lényegesen hosszabb reakcióidő - így például 500 óra vagy még ennél is hosszabb - szükséges. Azonban dihidroxi-antrakinon származékból a hisz-glicidil-étert meglepő módon a hozam szempontjából előnyösebben (kb. 60%) és rövidebb reakcióidő alalt állíthatjuk elő a reakcióképesebb epibrómhidrinnel. Továbbá - miként az epiklcrbidrinncl végzett reakció esetén is - oxi-2, J-oxido-propán-csoportot tartalmazó származékokat kapunk; azaz (III) általános képletű elsődleges terméket egyáltalán nem, vagy csak kevesebbet kapunk. Ha azonban mégis az (I) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű elsődleges vegyülettel keverékként keletkezik, akkor a keverék szerves oleószerben alkáliéval végzett visszafolyás közbeni forralásával, vagy tetrahidrofuránban trietil-aminnal végzett kezelésével megvalósított klór- vagy bróm-hidrogén eliminációval egységesen (I) általános képletű vegyületet kapunk. A találmány szerint kapott termékeket átkristályosítással, vagy aluminiuir-oxidon vagy szilikagélen végzett szokásos kromatográfiás módszerrel tisztíthatjuk. Termékkeveréket - így például di- vagy polihidroxi-antrakinonok mono- vagy diglicidil-éter származékait - célszerűen szintén kromatográfiásan választunk szét. A reakciók végbemenetelét és szelektivitását - különösen a dihidroxi-antrakinonok alkalmazásakor -, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg. A kiindulási di- vagy polihidroxt-antrakinok mono- és diglicidil-étereinek Rf értékei nagymértékben különböznek egy mástól. A vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés különösen a hidroxi-antrakinon-oxi-2,3-epoxi-propán származékok előállításakor vélik be, hiszen a reakciót az antrakinon-di(oxi-2,3-epoxi-propán)-származékhoz vezető további reakció előtt időben meg kell szakítanunk; továbbá az antrakinon-di(oxi-2,3-oxido-propán) származékok keletkezésé1 nek megállapításához is alkalmas.

I A fentiekben körvonalazott reakciókörülmények az analóg - bázisok illetve lúgok jelenlétében végzett - éter-előállítási reakciókra érvényesek.

Meglepő a találmány szerinti vegyületek előállítási reakciója során tapasztalt szelektivitás.

A találmány szerinti (I) általános képletű antrakinon- mono- vagy bisz(oxi-2,3-oxidc-propán) előállításához kiindulási anyagként a következő hidroxi-antrakinon származékokat - melyek az irodalomban ismertek használjuk: adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, előnyösen halogénatommal, alkil-, alkoxi-, acil-oxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített 1vagy 2-hidroxi-antrakinon; 1,5- 1,6-, 1,7-,

1,8-, 2,6- és 2,7-, 1,2-, 1,3-, 1,4- és 2,4-dihi iroxi-antrakinon, továbbá tri- és tetrahidroxi-antrakinon.

A kiindulási antrakinonszármazékokból a találmány szerinti eljárással a következő glicidil-éter származékokat kapjuk:

-2196197

Antrakinon-l-oxi-l 2,3-oxido-propánt

Antrakinon-2-oxi-(2,3-oxido-propán) l-Hidroxi-antrakinon-5-oxi-í2,3-oxi<jo-propán)

5- · -11- -66- .. .. -11- Hidroxi-antrakinon-7-oxi-(2,3~oxi<io-propáii)

7- · -11- ·· -8g- .. .. -i2- - -66- .. .. -22- .. .. -77- '· · -2Antrakinon-l,5-bisz(oxi-2,3-oxido-propán) „ -1,6

-1,7 '·

- 1,8 · -2,6 ·· -2,7 · „ -1,2 · · „ -1,3

-1,4 „ -2,3

E vegyületek adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, előnyösen halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, acil-oxi- vagy nitrocsoporttal helyettesítettek.

A találmány szerinti eljárással kapott termékek köztitermékek 6-receptor blokkoló szívre és keringésre ható szerek előállításában. Továbbá az antrakinon-bisz(oxi-2,3-epoxi-propán) származékokat polimerek - igy például epoxigyanták és - lakkok - előállításánál a műanyag és lakk iparban újszerű, eddig nem ismert keresztszálas ágensekként használhatjuk. Mindezen túl, a találmány szerinti termékek meglepő módon különböző in vitro és úgyszintén in vivő próbákban az adriamicin tumorellenes hatásával Összevethető vagy gyakran azt meghaladó hatással rendelkeznek, ugyanakkor akut toxicitásuk szignifikánsan alacsonyabb, és így terápiás indexük nagyobb a standardként használt adriamicinénál.

Az alábbiakban ismertetjük azokat a próbákat, amelyekkel a vegyületek tumorellenes hatását in vivő és in vitro körülmények között megállapítjuk, valamint ismertetjük az akut toxicitási adatok meghatározásának körülményeit is.

a) A citotoxikus hatás vizsgálata in vitro körülmények között

A találmány szerinti vegyületek citotoxikus hatását egér L 1210 leukémiasejteken az alábbiak szerint határozzuk meg.

Proliferációs vizsgála t

Megállapítjuk, hogy a vizsgálandó anyag különböző koncentrációival in vitro inkubált sejtek mennyi radioaktivan jelzett DNS élőár:,vágót - igy például ¹⁴C-gyel jelzett timidint - képesek beépíteni.

L 1210 exponenciális növekedési fázisban lévő (5xl0³/ml RPMI 1640-ben) sejteket mikrotérfogatú lemezen 72 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxid és 95% relatív nedvességtartalom mellett a vizsgált vegyület kiilónböző koncentrációival inkubáljuk. Kontrollcsoportként olyan sejteket használunk, amelyeket csak friss táptalajjal inkubálunk. Minden meghatározást négyszer végzünk. 65 óra múlva 50 pl 1,5 uc/ml aktivitású ¹⁴C timidint adunk hozzá, igy a sejtek DNS-ét radioaktivan jelezzük. 7 órás inkubáció után a sejteket leszűrjük, a DNS-t 5%-os triklór-ecetsavval kicsapjuk, és egymás után vizzel illetve metanollal mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. Ezután 5 ml szcincillációs folyadékot adunk hozzá, és a DNS-be beépült radioaktivitást meghatározzuk.

Az eredményeket úgy adjuk meg, hogy a kezeletlen kontrollra vonatkoztatjuk a vizsgált vegyülettel végzett inkubáció után kapott szcintillációs adatokat. Az igy kapott méröszámokból felvesszük a dózis-hatás görbékét, és grafikusan meghatározzuk az ICso értékeket, azaz azokat a koncentrációkat, amelyekben - a vizsgálati körülmények között - a radioaktív timidin beépülése a kontrolihoz képest 50%-kal csökken.

Az 1. táblázatban foglaltuk össze a találmány szerinti vegyületek ICso értékeit, összehasonlítva az adriamicin (ADM) ICso értékével.

b) L 1210 leukémiasejtek telepképzödésének vizsgálata lágy agaron

E vizsgálat során a vizsgálandó vegyületeknek a sejtek növekedését több nemzedéken át befolyásoló hatását állapítjuk meg (10-12 órás sejtciklusidö esetén a 7 napos vizsgalat idején mintegy 14 egymást követő nemzedéket figyelünk meg). A citosztatikus hatású vegyületek, a kezeletlen kontrollcsoporthoz képest, a megfigyelt telepszámot csökkentik. A vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.

Lemezenként 500 leukémiasejtet a vizsgált anyag különböző koncentrációival 1 órán át, 37 °C-on inkubálunk. Ezt kővetően a sejteket McCoy 5a tápoldattal kétszer mossuk, majd 0,3% agar hozzáadásával Petri csészékbe öntjük. A kontrollcsoportba csak friss táptalajjal inkubálunk. 1 órás inkubációs idő uöán bizonyos esetekben a fenti agarréteghez különböző koncentrációkat és vizsgált vegyüietet hozzákeverünk, és igy a teljes inkubációs periódusban a sejtek folyamatos kezelését valósítjuk meg. Az agar megdermesztése után a lemezeket 7 napon át 37 °C-on 5% szén-dioxid és 95% relatív nedvességtartalmú inkubátorban tartjuk, majd a keletkezett 60 u átmérőjű telepek számát megálla-37 pitjuk, és a kezelt agarlemezeken lévő telepek számát százalékosan a kezeletlen kontrollcsoporthoz viszonyítjuk. Felvesszük a dózis-hatás görbéket, és a vegyületek hatásának jellemzésére megállapítjuk az ICso érté- 5 keket. Az adriamicinre vonatkoztatott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

Az 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti termékek - meglepő módon - in vitro körülmények között L 1210 leuké- 10 miaegérsejteken az adriamicin hatásával öszszemérhető vagy - a szerkezettől függően gyakran annak hatását felülmúló tumorellenes hatással rendelkeznek.

Az akut toxicitás meghatározása

NMRI egereket a 0. napon a vizsgált vegyület különböző dózisainak 0,5%-os karboxí-nietil-cellulózzal készített 0,5 ml-es szuszpenzióiból készített intraperitoniális injekciókkal kezelünk. A kontrollcsoportokat csupán 0,5 ml karboxi-metil-cellulóz oldattal kezeljük. A vizsgált vegyület minden egyes koncentrációjából 5 egeret kezelünk. A 14. napon megállapítjuk a túlélő egerek számát, és Litchfiled Uilcoxon módszer szerint az LDso értékeket meghatározzuk. A toxicitási adatokat az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1, táblázat

A vizsgált anyag	Proliferációs vizsgálat ICsolug/ml)	Sejttelep képződés	Akut toxicitás (mg/kg) LD50
vizsgálata ICsotpg/ml) Inlubáció: foly	/1 ó.
Adriamicin	6 x IO-³	2 x IO-² 4.4 _x	IO-²	14
5. példa szerinti vegyület	4.4 x IO-³	1 x IO-² 8.3 _x	10-3	200
4. példa szerinti vegyület	2.2 x IO-³	3.3 x 10-3 4 _x	IO'³
3. példa szerinti vegyület	2.8 x IO*²	3 x IO’² 6.6 x	IO-²
8. példa szerinti vegyület	2.8 x IO'²	8.5 x IO-³ 3 χ	IO'²

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

•1

Kísérleti körülmények ismertetése

Az olvadáspontokat Tottoli (Büchi) készüléken határoztuk meg, az értékek korrigálatlanok. 4

IR-spektrum: kálium-bromid pasztilla; Perkin-Elmer 521 rácsos spektrofotométer, csak a karakterisztikus sávokat adjuk meg. UV-spektrum: metanol oldószer, Becknian DK 1A. spektrofotométer. ^-NMR-spektrum: CDCb 5 (amennyiben nem tüntetünk fel külön más oldószert), tetrametil-szilán, mint belső standard, Varian A 60 vagy T 60 spektrométer. Tőmegspektrum: MS9 (AEI) spektrométer. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Kiesel- 5 gél F254 (Merck) típusú lemezek. Eluálószer (amennyiben külön mást nem említünk) metilén-klorid - etil-acetát=4 : 1 összetételű oldószerelegy. Futtatási távolság: 15 cm; egyszeri előhívás. Amennyiben az antrakinon- 6 -származék saját színe alapján a foltot azonosítani nem tudnánk, az előhívást UV fényben végezzük.

Az osziopkromatográfiás tisztításokat, amenynyiben külön mást nem említünk semleges θ alaminium-oxidon (Woelm), melynek aktivitása

II. végezzük. Az epoxicsoport érzékenysége miatt mindig szigorúan savmentes metilén-lloridot használunk.

1. példa

Antrakinon-2-toxi-2,3-oxido-propán) előállítása

a) 10 g 2-hidroxi-antrakinon 100 ml epiklórhidrinnel készített oldatához vagy szuszpenziójához vízelválasztóval ellátott lombikba visszafolyás közben (kb. 150 °C fürdóhőmérsékleten) 30 perc alatt 3 g nátrium-hidroxi 7 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Ezt követően további 8 órán át erős keveréssel visszafolyatás közben forraljuk. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, a szűrletet kb. 100 ml savmentes metilén-klorildal mossuk. Ezt kővetően a szűrletet enyhe vákuumban 1,06-1,3-10⁴ Pa nyomáson az oldószer és a felesleges epiklórhidrin eltávolítása céljából bepároljuk. A kapott maradékot metilén-kloridban feloldjuk és alumínium-cxid tartalmú oszlopon (amelynek magassága IC cm, átmérője 3 cm) átszűrjük, eluálószerként kb. 500 ml metilén-kloridot használunk.

Az oldószert lepároljuk, és a kapott maradékot metilén-klorid-metanol oldószerelegyből éter hozzáadásával - a teljes mennyiség kiválása céljából - átkristályosítjuk. igy 4,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 19-1-197 °C.

Tömegspektrum: m/e=280 (MU;

^-NMR-spektrum: iDMSO): az a) csoporthoz tartozó jelek:

í=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2), á=3,4 ppm (m, 2-CH),

S=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2). IR-spektrum: 3080, 1675, 1590, 1580, 1500,

1330, 1300, 1240, 1150, 1030, 935, 850, 775, 715 cnr*.

Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer: metilén-klorid : metanol=19 : 1), Rf=0,6. (A kiindulási anyag Rf=0,8).

b) 3,5 g 2-hidroxi-antrakinon 29 ml dioxánnal készített keverékéhez 21,9 ml epibrómhidrint és 29 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk, és 2,5 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt kővetően bepároljuk, és a maradékot metílén-kloriddal többször extraháljuk. A továbbiakban az 1. példa a) pontja szerint járunk el, és így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai és spektrális jellemzői megegyeznek az la) szerinti vegyülettel.

2. példa

An t rak inon-1~( oxi-2,3-o.\ j do-propé η I előáliitása g 1-hidroxi-antrakinon 630 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 27 g kálium-karbonátot és 135 ml epibrómhidrint adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szűrjük deritöszűrőn a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot etil-metil-ketonból a teljes oldódás elérése céljából metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. igy 13,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 177-180 °C.

Tömegspektrum: m/e=280 (MU;

¹H-NMR-spektrum: (DMSO): az a) csoporthoz tartozó jelek:

<5=3,0 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), é=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2), az aromás jelek 7,25 és 8,3 ppm között azonosíthatók.

3. példa

-Hidroxi-an trakinon—l-loxi-2,3-oxido-propán) előállítása

a) 20 g 1,4-dihidroxi-antrakinon 500 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 20,5 g kálium-karbonátot és 100 ml epiklórhidrint acunk, és a reakcióelegyet keverés közben 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt kővetően az oldatlan részt szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot acetonból, adott esetben a teljes oldódás biztosítása céljából metilén-klorid hozzáadásával, többször átkristólyositjuk. igy 11,2 g téglavörös színű cí :i szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148 °C.

Tómegspektrum: m/e=296 (M‘) (a 4. példa szerinti biszepoxid mólcsúcsénál [352=m/e (NU nem jelenik meg mólcsúcs];

Ml-NMR-spektrum: (CDCb): az a) csoporthoz tartozó jelek:

í=2,9 ppm (ABS-spektrum AB-része, 3-CH2), c=3,4 ppm (m, 2-CH), é=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2). Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,8 (Rf a kiindulási anyag esetén 0,95).

b) A 3a) példa szerinti módon 20 g 1,4-cihidroxi-antrakinon 500 ml etil-metil-ketonnal vagy acetonnal készített oldatához 20,5 g kálium-karbonátot és 50 ml epibrómhidrint adunk, majd a reakcióelegyet 8 órán át viszszafolyás közben forraljuk. A továbbiakban a 3s) példa szerinti módon járunk el, és igy acetonból végzett többszöri átkristályosítás után a 3a) példa szerinti vegyülettel fizikai adataikat tekintve azonos terméket kapunk. Azonban a kapott nyers termékben vékonyrétegkromatográfiás analízissel a 4. példa szerinti 1,4-biszepoxidot, mint mellékterméket azonosítani tudjuk, amelytől azonban a 3a) példa szerinti vegyület acetonból végzett frakcionélt átkristályosítással vagy semleges alumínium-oxidon végzett oszlopkromatogréfiával elválasztható.

Vékonyrétegkromatográfia:

1) tisztított termék: Rf=0,8 (egyéb foltok nem láthatók);

2) nyerstermék: főfolt Rf=0,8 mellé kfolt Rf=0,4

3) kiindulási anyag Rf=0,95.

4. példa

Antrakinon-l,4-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g 1,4-dihidroxi-antrakinon 150 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 61,5 g kalium-karbonátot és 300 ml epibrómhidrint adunk, majd 100 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban betöményitjük, a kapott olajat kb. 1 1 dietil-éterrel kristályosítjuk. A kapott kristályokat szűrjük, dietil-éterrel többször mossuk, majd szárítjuk. így 64 g piszkos-sárgás-zöld kristályokat kapunk, melyek vékonyréLegkroma-511 tográfiás analízis szerint kevés szennyezést tartalmaznak. A kristályokat kb. 200-300 ml savmentes metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot semleges, II aktivitású alumínium-oxid (Woelm) tartalmú oszlopon {melynek magassága 10 cm, átmérője 8,5 cm) kromatografáljuk. Kb. 200 ml először lejövő eluátumot elkülönítjük, majd az elúciót savmentes meLilén-kloriddal mindaddig folytatjuk, amíg terméket tartalmazó eluátumot kapunk (mintegy 1,5-4 1 oldószert használunk az elúcióhoz). Ezután az eluálószert vákuumban bepároljuk és a kapott sárga maradékot aceton-metilén-klorid oldószerelegyból kristályosítjuk (forrón oldjuk a kristályos sárga maradékot, és a metilén-kloridot kidesztilláljuk) olyan módon, hogy a még meleg oldathoz dietil-étert adunk. Szűrés és dietil-éterrel végzett mosás után a csapadékot szárítjuk, és így kb. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 168 °C,

H-NMR-spektrum (CDCb): az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABS-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2); Tömegspektrum: m/e=352 (ΜΊ; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,4.

5. példa

Antrakinon-2,6-bisz-( oxi-2,3-oxido-propán ) előállítása

a) 40 g 2,6-dihidroxi-antrakinon 1000 ml 2-butanonnal készített oldatához illetve szuszpenziójához 40,8 g kálium-karbonátot és 200 ml epibrómhidrint adunk, és keverés közben 110 órán át visszafolyatássai forraljuk. Az oldhatatlan részt szűrjük ezt követően, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot adott esetben metilén-klorid hozzáadásával etil-metil-ketonban feloldjuk. Az oldatot rövid ideig aktivszénnel kezeljük, majd szűrjük és az oldószer egy részét ledesztilláljuk. A terméket kikristályosítása után elkülönítjük, majd 2-butanonból és/vagy acetonból többször átkristályositjuk. így 5-10 g világossárga cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188-191 °C. Ez a termék az átkristályositás folyamán némelykor magasabban olvadó formájában is kiválhat, amelynek olvadáspontja 218-220 °C.

b) A fentiek szerint szűréssel elkülönített oldhatatlan részt Soxleth-extrakciós készülékben abszolút acetonnal extraháljuk. Az extrakciós közeg lehűlése után kivált világoszöld kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük (súlya kb. 20 g) és ismételten, ez esetben abszolút metilén-kloriddal, Soxleth-extrakciós készüléken extraháljuk. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk, és a kapott maradékot acetonból vagy 2-butanonból metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. így kb. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C. A cim szerinti vegyület mindkét formája, igy az alacsony és a magas olvadáspontú alakja is, azonos IR-, NMR-, és tömegspektrum adal.ükkal, valamint vékonyrétegkromatogrammon azonos Rr-értékkel jellemezhető.

Tömegspektrum: m/e=352 (M*);

H-NMR-spektrum: (DMSO): az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, l-CHz), = 3,4 ppm (m, 2-CH),

6=1,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2); Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,78 (Rf a kiindulási anyag esetén 0,37).

c) Hasonló módon kivitelezett reakcióelegyet 110 óra reakcióidő után szobahőmérsékletre hütünk, az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük és a b) példa szerinti módon Soxleth-extrakciós készülékben acetonnal extraháljuk. A 20 °C hőmérsékleten kivált kristályokat a b) példa szerinti módon elkülönítjük és metilén-kloriddal Soxleth-extrakciós készülékben extraháljuk. Ezt követően az elkülönítést a b) példa szerint végezzük és igy 24 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 219-222 °C. Az így kapott tennék spektrális adatai és vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott Rf-értéke azonosak az a) és b) pont szerinti vegyületeiével.

6. példa

Antrakinon-2,7-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g 2,7-hidroxi-antrakinon 700 ml etilmetil-ketonnal készített oldatához 30,6 g kálium-karbonátot és 150 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 120 órán át visszafolyatássai forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük deritőszürön, a ezűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot a 4. példa szerint alumínium-oxidon metilén-kloriddal kromatografáljuk. A kapott anyagot et:l-meLil-ketonból a teljes oldódás biztosítása céljából metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. Így 10,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203-212 °C.

Tömeg.-|.«.ktruni: m/e=352 (M·); H-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

= 2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm (m, 2-CiI),

6=1,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

-613

7. példa

Antrakinon-1,2- (oxi-2,3-oxido-propá n1 előállítása g 1,2-dihidroxi-antrakinon 700 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 30,6 g kálium-karbonátot és 150 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 100 órán át visszafolvatással forraljuk. Ezt kővetően forrón szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot etil-metil-ketonból adott esetben a teljes oldódás biztosításához metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. így 13,0 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C. Tömegspektrum: m/e=352 (M'l;

Ή-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CHz), 5=3,45 ppm (m, 2-CH),

5=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CII2).

8. példa

An trak inon-1,8-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g 1,8-dihidroxi-antrakinon 700 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 30,6 g kálium-karbonátot és 150 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a kapott maradékot etil-metil-ketonból adott esetben a teljes oldódás biztosításához metilén-klorid hozzáadásával átkristélyositjuk. igy 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187-189 °C. Tömegspektrum: m/e=352 (M*);

Ή-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 5=3,45 ppm (m, 2-CH),

5=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, 1-CHz).

9. példa

An trakinon-1,5-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g 1,5-dihidroxi-antrakinon 700 un etil-metil-ketonnal készített ...Hutához 30,6 g kálium-karbonátot és 150 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot adott esetben metilén-klorid eluálószerrel a 4. példa szerinti módon aluminium-oxidori kromatografáljuk, és etil-metil-ketonból adott esetben a teljes oldódáshoz metilén-klorid hozzáadásával átkristáiyosítjuk. igy 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C.

Tömegspektrum: m/e=352 (M‘);

Ή-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 5=2,45 ppm (in, 2-CH),

5=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

10. példa

An trakinon-6-(metoxi-karbonil)-l,4-bisz~(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,4-dihidroxi-6-(metoxi-karbonil)-antrakinon 70 ml abszolút etil-metil-ketonnal készített oldatához 3 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet a nedvesség teljes kizáráséval keverés és visszafolyatás közben 100 órán át forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, a szürletet vákuumban bepároijuk és etil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódáshoz metilén-klorid hozzáadásával átkristáiyosítjuk. így 1,2 g amorf cim szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: ra/e=410 (M*);

Ή-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), = 3,45 ppm (in, 2-CH),

5=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

11. példa

Antrakinon-3-metil-l,8-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,8-dihidroxi-3-metil-antrakinon 70 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 3 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, vákuumban bepéro'juk a szűrletet, és a kapott maradékot etil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódáshoz metilén-klorid hozzáadásával étkristályosítjuk. így 1,6 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 193-209 °C.

Tömegspektrum: m/e=368 (M‘);

Ή-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 5=3,45 ppm (m, 2-CH),

5=1,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

12. példa

Antrakinon-5,8-diklór-l,4-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,4-dihidroxi-5,8-diklór-antrakinon

-715 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 3 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhitlrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt kővetően forrón szűrjük, a szürletet vákuumban bepároíjuk, és a kapott maradékot elil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódásig metilén-klorid hozzáadásával átkristályosítjuk. igy 1,1 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 201-212 °C. Tömegspektrum: m/e=421 (M’l;

^-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), ó=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm. (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

13. példa

Antrakinon-2-acetoxi-l,4-hisz-íoxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,4-dihidroxi-2-acetoxi-antrakinon 70 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 3 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot etil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódáshoz metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. igy 1,0 g amorf cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum: m/e=41ű (M‘l;

^-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CII2).

14. példa

An trakinon-5-nitro-l,l-bisz~(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,4-dihidroxi-5-nitro-antrakinon ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 3 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot etil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódásig metilén-klorid hozzáadásával átkristályosítjuk. így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 171-182 °C. Tómegspektrum: m/e=401 (M*l;

Hl-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum ΛΒ-része, I-CH2).

15. példa

Antrakinon-3-metoxi-l,8-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g l,8-dihidroxi-3-metoxi-antrakinon 70 ni etil-metil-ketonnal készített oldatához 3,0 g kálium-karbonátot és 15 ml epibrómhidrint. adunk. A reakcióelegyet keveréssel 100 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ezt követően forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot etil-metil-ketonból, adott esetben a teljes oldódásig metilén-klorid hozzáadásával átkristályositjuk. igy 1,0 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 160-185 °C ( elhúzódó).

Töniegspektrum: m/e=382 (M¹);

Ml-NMR-spektrum: az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm lm, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2).

16. példa

Antrakínon-hidroxí-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) előállítása g 1,1,6-trihidroxi-antrakinon 150 ml etil-metil-ketonnal készített oldatához 6,15 g kálium-karbonátot és 30 ml epibrómhidrint adunk. Λ reakcióelegyet keveréssel mindaddig visszafolyatás közben forraljuk, míg egy kivett próba tömegspektrumában m/e=368 IM') mólcsúcs egyértelműen meg nem jelenik. A>368 mólcsúcsok összehasonlíthatóan kisebbek kellenek hogy legyenek.

Ez esetben a reakcióidő általában 2-4 nap.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és az oldatlan részt szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat kb. 20 ml dietil-éterrel a kristályosodásig kezeljük. A csapadékot szűrjük, dietil-éterrel többszőr mossuk, majd szárítjuk. igy 10 g piszkos-vörös színű kristályos anyagot kapunk, amelyet metilén-1,lórid - aceton - dietil-éter oldószerelegyből többször átkristályosítunk. így 2,9 g cím szerinti vörös színű terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 198-214 °C (igen elhúzódó, amelynek oka abban áll, hogy antrakinon-hidroxi-bisz-(oxi-2,3-oxido-propán) izomerek keveréke van jelen).

^JH-NMR-spektrum (CDCb): az a) csoporthoz tartozó jelek:

6=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), 6=3,45 ppm (m, 2-CH),

6=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, I-CH2). Tómegspektrum: m/e=368 (M*).

-817

7. példa

Antrakinon-dihidroxi-bisz-(oxi-2,3-oxido-ρι-ορβη) előállítása g 1,4,5,8-letrahidroxi-antrakínon 150 ml etil-metil-ket.onnal készíteti, oldatához 6,15 g kálium-karbonátot és 30 ml epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet keveréssel mindaddig visszafolyatás közben forraljuk, mig egy kivett próba tömegspektrumában m/e=384 (M*) mólesúes egyértelműen meg nem jelenik. A>384 mólcsúcsok összehasonlíthatóan kisebbek kellenek hogy legyenek. Ez esetben a reakcióidő általában 3-5 nap. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és az oldatlan részt szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat kb. 20 ml dietil— -éterrel a kristályosodásig kezeljük. A csapadékot szűrjük, dietil-éterrel többször mossuk, majd szárítjuk, igy 11 g piszkos-vörös színű kristályos anyagot kapunk, amelyet metilén—klorid - aceton - dietil-éter oldószerelegyböl többször átkristályositunk. igy 2,4 g cim szerinti vörös szinü terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 194-212 °C (igen elhúzódó, amelynek oka abban áll, hogy an t ráki non-dihid roxi-bisz-( oxi-2,3-oxido-propán) izomerek keveréke van jelen.

hi-NMR-spektrum (CDCb): az a) csoporthoz tartozó jelek:

<5=2,8 ppm (ABX-spektrum AB-része, 3-CH2), é=3,45 ppm (m, 2-CH), é=4,3 ppm (ABX-spektrum AB-része, 1-CJ12), Tömegspektrum: m/e=348 (M'l.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben

Ri és Ri’ jelentése hidrogénatom vagy egyikük (a) képletű csoportot jelent,

R2 és R2’ azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, vagy egy vagy több hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—1 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport; azzal a kikötéssel, hogy ha R2 és R2’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor csak két szubsztituens lehet jelen,

Ra jelentése hidrogénatom és

R.-' jelentése (a) képletű csoport

5 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben

Ri ésRi’ jelentése hidrogénatom és R: és R2’ jelentése a fent megadott - bázis

10 jelenlétében epiklór - vagy epibrómhidrinnel kezelünk. Elsőbbsége: 1984. 08. 24.

2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben

15 Ri és Ri’ jelentése hidrogénatom vagy egyikük (a) képletű csoportot jelent,

R? és R2’ azonosak vagy különbözőek, jelentésűk hidrogénatom, vagy egy

20 vagy több hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport;

25 azzal a kikötéssel, hogy ha R2 és R2’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor csak két szubsztituens lehet jelen,

Ri jelentése hidrogénatom és

30 l;/ jelentése (a) képletű csoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben

Fi és Ri' jelentése hidrogénatom és

35 F'2 és R2¹ jelentése a fent megadott - bázis jelenlétében epiklór - vagy epibrómhidrinnel kezelünk. Elsőbbsége: 1983. 08. 31.

3. Eljárás rosszindulatú dagana40 tok ellen hatásos gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, Rí', R2’, és R3’ jelentése az 1. igény45 pontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. Elsőbbsége: 1984. 08. 24.

4. Eljárás rosszindulatú daganatok ellen hatásos gyógyászati készítmény

50 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, Ri’, R2', és Ra’ jelentése az 2. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben

55 szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. Elsőbbsége: 1983. 08. 31.