HU194811B

HU194811B - Process for cleaning of verapamil

Info

Publication number: HU194811B
Application number: HU299586A
Authority: HU
Inventors: Istvan Jelinek; Laszlo Ledniczky; Vilmos Simonidesz; Tamas Kallay; Eva Somfai; Jozsefne Peredy; Lajos Nagy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1986-07-23
Publication date: 1988-03-28

Abstract

A találmány tárgya eljárás II és III képletű vegyülettel szennyezett I képletű vegyület mellől a szennyezések szelektív eltávolítására, oly módon, hogy a három vegyületet, illetve azok sóját dipoláros-aprotikus szerves oldószerben tartalmazó reakcióelegyet 30— 100°C-on acilező — előnyösen acetilező — szerrel kezelik, majd az így kapott elegyből az I képletű vegyületet hűtéssel kikristályosítják és kiszűrik. CHj CH3 uj -1-The present invention relates to a method for selectively removing impurities from a compound of formula I contaminated with a compound of formula II and III by reacting the reaction mixture containing the three compounds or their salt in a dipolar-aprotic organic solvent with an acylating agent, preferably acetylating at 30 to 100 ° C. and the compound thus obtained is crystallized from the compound of formula I by cooling and filtered. CHj CH3 New -1-

Description

Ismeretes, hogy az 5-( (3’,4’-dimetoxi-fenetil) -metil amino)-2- (3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-valeronitril — szabad nevén Verapamil — kitűnő farinakon, amely mint kalcium antagonista befolyásolja a sejtek ionháztartását és anti-anginális, antiaritmiás, antihipertenzív hatása révén széles körben elterjedt szívre ható készítmények hatóanyagként (Drugs, 15 (1978) 169).5 ((3 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) methylamino) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile, also known as Verapamil, is known to be an excellent farinone calcium antagonist has an effect on the cellular ion balance and is widely used as an active ingredient in cardiac preparations having anti-anginal, antiarrhythmic, antihypertensive effects (Drugs, 15, 1978, 169).

Több mint húsz év telt el azóta, hogy a különböző bázikusan szubsztituált fenilacetonitril származékok, így a Verapamil előállítására is vonatkozó első szabadalmi leírás ismertté vált az 1960-as években (1154810 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás).More than twenty years have passed since the first patent for the preparation of various basic substituted phenylacetonitriles, such as Verapamil, became known in the 1960s (US Patent No. 1154810).

Idővel számos, az első szintézis út stratégiájától többé-kevésbé eltérő eljárás szabadalmaztatására láthatunk törekvést (pl. 1158083 és 2263527 lsz. NSZK-beli, 1367677, 1377209, 1534213 lsz. brit szabadalmi leírás). Ipari szempontból jelentős a már fent említett első eljárás a legkisebb kémiai lépésszáma, kiindulási anyagok hozzáférhetősége, viszonylagos műveleti „egyszerűsége, gazdaságossága miatt (1154810 lsz. NSZK-beli szabadalmi leírás).Over time, efforts have been made to patent a number of processes that are more or less different from the strategy of the first synthesis pathway (e.g., U.S. Patent Nos. 1158083 and 2263527, U.S. Patent Nos. 1367677, 1377209, 1534213). From the industrial point of view, the aforementioned first process has the smallest chemical steps, the availability of starting materials, and the relative simplicity and economical operation of the process (U.S. Patent No. 11,548,101).

Ezen eljárás egyik lehetséges variánsaként α-izopropil-homoveratronitrilt N(3-klórpropil)-N-metil-3,4-dimetoxifeniI-etilaminnal reagáltatták nátriumamid jelenlétében és így jutottak el az I képletű 5-((3’,4’-dimetoxi-fenetil) -metilamino) -2- (3,4-dimetoxifenil)-2-izopropil-valeronitrilhez.As a possible variant of this procedure, α-isopropyl-homoveratronitrile was reacted with N (3-chloropropyl) -N-methyl-3,4-dimethoxyphenyl-ethylamine in the presence of sodium amide to yield the 5 - ((3 ', 4'-dimethoxy) phenethyl) methylamino) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile.

Az egyébként racionális ún. „kapcsolási reakció — felismerésünk szerint — a termék minősége szempontjából azonban bizonyos hátránnyal jár, különösen a reakció nagyüzemi megvalósítás során. Ennél a lépésnél ugyanis a bázikus kondenzáló szer jelenlétében az éter-kötés önmagában ismert hasadása is végbemegy nemkívánatos mellékreakcióként (171.731 lsz. szabadalmi leírás).The otherwise rational so-called. However, the coupling reaction has been found to have some drawbacks in terms of product quality, especially in the case of large scale commercialization. In this step, in the presence of a basic condensing agent, the known cleavage of the ether linkage itself takes place as an undesirable side reaction (U.S. Patent No. 171,731).

így az I képletű végterméket szennyező II és III képletű vegyületek jelennek meg, és a termék minősége nem felel meg az újabb követelményeknek, köztük az 1980. évi British Pharmacopoea 1982. évi Addendum-ban rögzítetteknek. A legújabb piaci követelmények ezen túlmenően az ismert gyógyszerkönyvek minőségi előírásait is méghaladják bizonyos országokban és várható, hogy ezt az újabb gyógyszerkönyvek is tükrözni fogják. Ezért a kimutatható szennyezések eliminálása a gyakorló kémikus számára vonzó feladatot, a gyógyszeriparinak a piaci jelenlét feltételét jelenti.Thus, compounds of formulas II and III contaminating the final product of Formula I appear and the quality of the product does not meet the new requirements, including those set out in the British Pharmacopoeia 1980 Addendum 1982. In addition, recent market requirements go beyond the quality standards of known pharmacies in some countries and are expected to be reflected in more recent pharmacies. Therefore, the elimination of detectable impurities is an attractive task for the practicing chemist, a condition of the pharmaceutical industry's presence in the market.

Találmányunk egyik alapja az a felismerésünk, hogy az általunk először izolált II és III képletű anyagok jelentik a szennyeződéseket. Ezek szerkezetét megállapítottuk, a vegyületek tulajdonságait megismertük.One of the foundations of the present invention is the discovery that the substances of Formulas II and III we first isolated are contaminants. Their structure was determined and the properties of the compounds were known.

A II és III szennyezéseket a következőképpen azonosítottuk:Impurities II and III were identified as follows:

Az irodalomban ismert ipari szintézisekkel (1154810 lsz. NSZK-beli, 119579 és 144052 sz. NDK-beli szabadalmi leírások stb.) előállított Verapamil-hidroklorid az 1980 évi brit gyógyszerkönyv 1982. évi Addendumában előí.rt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálómódszerrel számos szennyezőanyag jelenlétét mutatja. MERCK HPTLC Fertigplatten — Kieselgel 60 F₂₆₄ (Art., 5635) vékonyréteg-kromatográfiás lápon toluol-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:5 arányú elegyében futtatva, szárítás után jódgőzzel előhíva az Rf 0,46-nál jelentkező (1 képletű) főtermék sósavsó mellett a detektálható szennyezések közül említésre méltók az adott körülmények között R,: 0,68; Rj: 0,66; Rf: 0,50; R/: 0,33; Rf: 0,30; Rf: 0,25 értékeknél jelentkező foltok.Verapamil hydrochloride, prepared by known industrial syntheses (U.S. Patent Nos. 1154810, 119579 and 144052, etc.), shows numerous thin-layer chromatographic assays as described in the 1982 Addendum to the British Pharmacopoeia. . MERCK HPTLC Fertigplatten - Kieselgel 60 F ₂₆₄ (Art. 5635), TLC on toluene-methanol-acetone-acetic acid (70: 20: 5: 5), dried over Rf 0.46 (1) after iodine vapor drying. Among the detectable impurities under the given conditions, the main product of formula (II) is notable, Rf: 0.68; Rj: 0.66; Rf: 0.50; Rf: 0.33; Rf: 0.30; Rf: spots at 0.25.

A főtermék mellől a szennyezéseket az alábbi módszerrel izoláltuk:Impurities were isolated from the main product by the following method:

g Verapamil-sósavsót feloldottunk 1 ml tol uol - metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:2,5 arányú oldószerelegyben és 200 g szilikagélen (MERCK GEDURAN ; szemcseméret: 0,663— 0,2) oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk.Verapamil hydrochloride salt (g) was dissolved in 1 ml toluene / methanol / acetone / acetic acid (70: 20: 5: 2.5) and purified by column chromatography on silica gel (MERCK GEDURAN, 200 g; 0.663-0.2).

Eluens: toluol-metanol-aceton-ecetsavEluent: toluene-methanol-acetone-acetic acid

70:20:5:2,5 arányú oldószerelegy70: 20: 5: 2.5 solvent mixture

Frakciók nagysága: 10 ml/frakcióFraction size: 10 ml / fraction

Csepegési sebesség: 7,5 ml/perc.Drip rate: 7.5 ml / min.

Az egyes frakciók rész-analízisét vékonyréteg-kromatográfiával, a fenti eluáló oldószerelegyben futtatva végeztük el. Az oszlopkromatográfiás eredményeként a fenti szenynyzések az Rf értékek csökkenő sorrendjében az alábbi sorszámú frakciókból izolálhatóak:Partial analysis of each fraction was performed by thin layer chromatography using the above elution solvent mixture. As a result of column chromatography, the above impurities can be isolated from the following fractions in descending order of Rf values:

1. ) 21—30. s. sz. frakció — megfelel az Rf 0,68-nál detektálható szennyezésnek.1.) 21-30. s. s. Fraction - corresponds to a detectable impurity of Rf 0.68.

Az anyag szerkezetét a ’H és ¹³C NMR spektrumok egyértelműen igazolták — így megfelel az N-bisz-(4’ciano-4’-izopropil-4’- (3”,4”-dimetoxi-fenil) - butiI-3,4-dimetoxi-fenil-etil-aminnak.The structure of the material was clearly confirmed by ¹ H and ¹³ C NMR spectra, corresponding to N-bis (4'-cyano-4'-isopropyl-4'- (3 ', 4' -dimethoxyphenyl) -butyl-3, 4-dimethoxy-phenyl-ethylamine.

2. ) 32—37. s. sz. frakció — megfelel az Rf 0,66-nál detektálható szennyezésnek.2.) 32-37. s. s. Fraction - corresponds to a detectable impurity of Rf 0.66.

Az Ή és ^l3C NMR spektrum igazolja, hogy az anyag — 3,4-dimetoxi-fenii-karbonsav (veratrumsav).The Ή and ¹³ C NMR spectra confirm that the substance is 3,4-dimethoxyphenylcarboxylic acid (veratric acid).

3. ) 41—50. s. sz. frakció megfelel az Rf 0,50-nél detektálható szennyezésnek. Szerkezete: 5- (3”,4’-dimetoxifenetil)-amino-2-(3,4-dimetoxifeniI)-2-izopropil-valeronitril. Ez a ’H NMR spektrum alapján egyértelmű.3.) 41-50. s. s. Fraction 1 corresponds to a detectable impurity of Rf 0.50. Structure: 5- (3 ', 4'-Dimethoxyphenethyl) amino-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile. This is clear from 1 H NMR.

4. ) 180—193. s. sz. frakció — megfelel az Rf 0,33-nál detektálható szennyezéseknek. Szerkezete a II képletű 5- [ (3”-dimetoxifenetil)-metilamino] -2- (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-izopropil-valeronitril a ’H NMR spektrum alapján.4.) 180-193. s. s. Fraction - corresponds to impurities detected at Rf 0.33. It has the structure of 5 - [(3 '- dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile of Formula II according to 1 H NMR.

5. ) 194—198. s. sz. frakció megfelel az Rf 0,30-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete ’H NMR spektrum alapján a III képletű 5- [ (3’,4’-dimetoxi-fenetil)-metilamino] -2- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -2-izopropil -valeronitril.5) 194-198. s. s. Fraction 1 corresponds to a detectable impurity of Rf 0.30. Structure: 1 H-NMR of 5 - [(3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile of formula III.

6. ) 200—208. s. sz. frakció megfelel az Rf 0,28-nál detektálható szennyezésnek. Szerkezete (N-metil) -N- (2’-propenil) - (3,4-21948116.) 200-208. s. s. Fraction 1 corresponds to a detectable impurity at Rf 0.28. Structure (N-methyl) -N- (2'-propenyl) - (3,4-2194811)

-dimetoxi-fenil)-etilamin a ’H NMR spektrum alapján.-dimethoxyphenyl) ethylamine based on 1 H NMR.

Ezen ismeretek vezettek ahhoz a további felismeréshez, hogy az I képletű végtermék, illetve annak hidrokiorid sója csak úgy választható el a II és III képletű származékoktól, ha azokból származékokat képezünk, úgy, hogy közben célvegyületünk ne szenvedjen átalakulást vagy bomlást. Az így létrehozott IV és V képletű új származékok a I képletű célvegyülettől már egyszerű fiziko-kémiai módszerekkel, előnyösen átkristályosítással elkülöníthetők.This knowledge has led to the further realization that the final product of Formula I or its hydrochloride salt can be separated from the derivatives of Formulas II and III only if they are derivatized without the conversion or degradation of the target compound. The novel derivatives of formulas IV and V thus formed can be isolated from the target compound of formula I by simple physico-chemical methods, preferably by recrystallization.

A fenti felismeréseket a technológiába iktatva sikerült a termék minőségét jelentősen megjavítani, minek következtében az jelentősen felülmúlja a British Pharmacopoea 1980. Addendum 1982 gyógyszerkönyvben rögzített igen magas követelmény-szintet és a legújabb piaci igényeknek is megfelel.By incorporating the above insights into technology, we have been able to significantly improve the quality of the product, thereby significantly exceeding the very high level of requirement of the British Pharmacopoeia 1980. Addendum 1982 and meeting the latest market demands.

Találmányunk tárgya eljárás a II és 111 képletű vegyülettel szennyezett I képletű vegyület mellől a szennyezések szelektív eltávolítására, oly módon, hogy e három vegyületet, illetve azok sóját dipolár-aprotikus szerves oldószerben tartalmazó reakcióelegyet 30—100°C-on acilező — előnyösen acetilező — szerrel kezeljük, majd az így kapott elegyből az I képletű vegyületet hűtéssel kikristályosítjuk és kiszűrjük.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the selective removal of impurities from a compound of formula I contaminated with compounds II and 111 by reacting a mixture comprising these three compounds or their salts in a dipolar aprotic organic solvent at 30-100 ° C with an acylating agent, preferably acetylating agent. the resulting mixture is crystallized by cooling and filtered.

A IV és V általános képletű új származékokat a visszamaradó anyalúgból kívánt esetben izoláljuk.The novel derivatives of formulas IV and V are optionally isolated from the remaining mother liquor.

Előnyösen úgy járunk el, hogy az acilezést ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében végezzük el.Preferably, the acylation with acetic anhydride is carried out in the presence of pyridine.

Oldószerként alifás ketont, előnyösen metil-etil-ketont alkalmazunk.The solvent is an aliphatic ketone, preferably methyl ethyl ketone.

Eljárásunkat a példákban mutatjuk be részletesebben.The process is illustrated in more detail in the examples.

1. Példa összesen 0,05 t% II és III képletű anyagot tartalmazó 168 g 5- ](3’,4’-dimetoxi-fenetil) - metilamino] -2- (3,4-dimetoxi-fenil) -izopropil-va leronit ril-hidroklorid tömegére számított háromszoros térfogatú metil-etilketon oldatához 10,4 ml ecetsavanhidridet és 4 ml piridint adunk, majd 2 órán keresztül forraljuk az elegyet.Example 1 168 g of 5-] (3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3,4-dimethoxyphenyl) isopropyl containing 0.05% by weight of a compound of the formula II and III To a solution of triethyl methylethylketone (3.times. by weight) of leronite ril hydrochloride was added acetic anhydride (10.4 ml) and pyridine (4 ml), and the mixture was refluxed for 2 hours.

Közben a II és III képletű szennyező kom ponensek acileződését vékonyréteg-kromato gráfiával Kieselgel 60 F₂₅₄ (Art., 5635— MERCK HPTLC Fertigplatten) lapon, toluolMeanwhile, the acylation of the impurity components of formulas II and III by thin-layer chromatography on Kieselgel 60 F ₂₅₄ (Art. 5635— MERCK HPTLC Fertigplatten), toluene

-metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:5 a'rányú ele gyében futtatva, a lapok szárítása után jódgőz zel előhíva követhetjük. Szükség esetén to vábbi ecetsavanhidrid és piridin hozzáadá savai tesszük teljessé a reakciót, amíg a fen10 ti körülmények között kromatografált elegy bői eltűnik a II és III képletű O-demetil származékokra jellemző R/ 0,33 és R/ 0,30 folt és helyettük megjelenik a IV és V képletű új származékokra jellemző 0,6—0,65 R/ értéknél ész15 lelhető folt.run in methanol: acetone: acetic acid (70:20: 5: 5), followed by drying of the sheets with iodine vapor precursor. If necessary, add additional acetic anhydride and pyridine acids until the R / 0.33 and R / 0.30 spots characteristic of the O-demethyl derivatives of Formulas II and III disappear from the chromatographed mixture. A spot is found at 0.6-0.65 R / R for the novel derivatives of formulas IV and V.

A szükséges reakcióidő elteltével az oldatot forrón szűrjük, majd lassan lehűtjük, és 0°C-on kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket végül leszívatjuk, 50—55°C-on tömeg20 állandóságig szárítjuk.After the required reaction time, the solution was filtered hot, cooled slowly and allowed to crystallize at 0 ° C. The precipitated product is finally filtered off with suction and dried at 50-55 ° C to constant weight.

A termék 160 g 5- ](3’,4’-dimetoxi-fenetil)-metilamino] -2- (3,4-dimetoxiíenil)-2-izopropil-valeronitril-hidroklorid.160 g of 5-] (3 ', 4'-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitrile hydrochloride.

A kapott termék minősége lényegesen fe25 lülmúlja az 1980. évi Brit Gyógyszerkönyv 1982. Addenduma által rögzített igen magas minőségi szintet is, így a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint idegen szennyezést csupán a kimutathatóság határán, leg30 feljebb csak néhány ezreléknyi mennyiségben tartalmaz.The quality of the product obtained is also significantly higher than the very high quality level set by the 1982 Addendum to the British Pharmacopoeia, so that thin-layer chromatography shows only a few thousandths of extraneous impurity at the limit of detection.

Claims

PATENT CLAIMS

1. A process for the selective removal of impurities from a compound of formula I contaminated with compounds II and III, characterized in that the reaction mixture containing these three compounds or salts thereof in dipolar-aprotic organic solvent40 is acylated at 30-100 ° C, preferably acetylated. After cooling, the compound of formula I is crystallized by cooling and filtered off.

45

2. A process according to claim 1, wherein the acylation with acetic anhydride is carried out in the presence of pyridine.

3. The process according to claim 1, wherein the solvent is an aliphatic ketone, preferably methyl ethyl ketone.