HU188393B - Process for producing lactandiol derivatives - Google Patents
Process for producing lactandiol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU188393B HU188393B HU444883A HU444883A HU188393B HU 188393 B HU188393 B HU 188393B HU 444883 A HU444883 A HU 444883A HU 444883 A HU444883 A HU 444883A HU 188393 B HU188393 B HU 188393B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- aprotic
- compounds
- product
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Találmányunk tárgya szelektív, mellékreakciók nélküli detritilezési eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív biciklusos laktondiol származékok előállítására, ahol Rl jelentése pfenil-benzoil-, benzoil-, vagy p-fenil-karbamoilcsoport lehet.The invention selective detritylation procedure without side reactions to racemic or optically active Formula (I) laktondiol bicyclic derivatives, in which R l is selected from .beta.-benzoyl, benzoyl, or .beta.-carbamoyl.
Az (I) általános képletű vegyületek a természetes prosztaglandinok és prosztanoidok szintézisének fontos intermedierjei. (J. Am. Chem. Soc. 1969 91, 5675, Tetrahedron Letters 1972, 2063).The compounds of formula I are important intermediates in the synthesis of natural prostaglandins and prostanoids. (J. Am. Chem. Soc. 1969 91, 5675, Tetrahedron Letters 1972, 2063).
A 174 555 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban eljárást írnak le az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy az 5-ös helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó biciklusos laktondiol primer hidroxilcsoportját szelektíven, például tritilezéssel védik, ezután a szekunder alkoholt a kívánt védőcsoporttal acilezik, majd a kapott (II) általános képletű vegyületeket - ahol R1 jelentése a fent megadott; R2 jelentése pedig trifenilmetil-csoport - homogén reakció során, víz és ecetsav elegyében detritilezik.Hungarian Patent No. 174,555 discloses a process for the preparation of compounds of formula (I) by selectively protecting the hydroxy group of a primary bicyclic lactondiol having a 5-hydroxy group, for example by tritylation, then acylating the secondary alcohol with the desired protecting group. the compounds of formula (II) wherein R 1 is as defined above; R 2 is triphenylmethyl - detritylated in a homogeneous reaction mixture of water and acetic acid.
Az (I) általános képletü vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből történő előállítására a szokásos savas detritilezési eljárások (80%-os ecetsavban történő forralás, vagy melegítés sósavgázzal telített kloroformban vagy hidrogén-bromid gázzal telített kloroformban) a 174 555 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint nem alkalmazhatók, mivel ezekben az esetekben a detritilezési követően az acilcsoport vándorlása 5-10% mennyiségben detektálható. (Egy órás reakcióidő után mind a szekunder -♦ primer, mind a primer -> szekunder vándorlást detektálták). így a detritilezési lépés ilyen formában való elvégzése nem vezetett egységes végtermékhez.Conventional acid detritylation processes (boiling or heating in 80% acetic acid in chloroform saturated with hydrogen chloride gas or chloroform saturated with hydrogen bromide gas) for the preparation of compounds of formula I from compounds of formula II are disclosed in U.S. Patent No. 174,555. are not applicable since in these cases the migration of the acyl group can be detected in the range of 5-10% after detritylation. (After one hour reaction time, both secondary - ♦ primary and primary -> secondary migration were detected). Thus, carrying out the detritilization step in this form did not result in a uniform final product.
A 174 555 lajstromszámú szabadalmi leírás 10. példája szerint elvégezve a detritilezési (80%-os vizes ecetsavban, 30 percen keresztül, 60 °C-on melegítve) az acilcsoport vándorlása nem következett be, de ebben az esetben egy másféle mellékterméket izoláltak, 10-20% mennyiségben.According to Example 10 of U.S. Patent No. 174,555, the acyl group was not migrated by detritilization (in 80% aqueous acetic acid for 30 minutes at 60 ° C), but in this case another by-product was isolated. 20%.
Megállapítottuk, hogy a kapott termékelegy egyszerű módszerekkel, így kristályosítással nem volt szétválasztható, mert a képződő termékek olvadáspont értékei és oldhatóságai nagyon közel vannak egymáshoz. A kromatográfiás módszerek alkalmazása viszont az ipari prosztaglandin szintézisekben mindenképpen hátrányos.It was found that the product mixture obtained could not be separated by simple methods such as crystallization because the melting point values and solubilities of the products formed were very close to each other. However, the use of chromatographic methods in industrial prostaglandin synthesis is certainly disadvantageous.
A fenti nehézségek kiküszöbölése érdekében végzett kísérleteink során nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű tritil származékok kitűnő termeléssel, melléktermék képződése nélkül heterogén, háromfázisú reakcióban erős ásványi sav vizes oldatával például vizes sósavoldattal végzett hidrolízissel alakíthatók át a megfelelő (I) általános képletű termékekké.In order to overcome these difficulties, it has been unexpectedly found that the trityl derivatives of formula II can be converted to the corresponding (I) hydrolysis reaction with excellent yields, without formation of a by-product, in a heterogeneous three-phase reaction with products of the general formula.
Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű biciklusos trjtil-acil vagy tritilkarbamoil laktonokat feloldjuk*valamílyen vízzel nem elegyedő aprotikus öldószerben, majd keverés közben erős ásványi sav vizes oldatát adjuk a reakcióelegybe. A két egymással nem elegyedő oldószerkeverékből egységes (I) általános képletű kristályos detrilezett termék válik ki a rendszerből. Az új, szilárd fázis képződése egyben a reakció hajtó2 : erejének is tekinthető, mivel így a reakció egyensúlya teljesen a termékképződés irányába tolódik el. A fentiek szerint kivitelezett detritilezési reakciót követően a terméket szűréssel nyerjük ki az elegyből, majd megszárítjuk. Az így kapott (I) általános képletnek megfelelő termék a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 99% fölötti tisztaságú. A reakció oldószerközegének megválasztásakor aromás oldószereket, például toluolt, benzolt, klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, diklór-etánt és szén-tetrakloridot is alkalmazhatunk.According to the present invention, the bicyclic trityl acyl or tritylcarbamoyl lactones of formula II are dissolved in a water-immiscible aprotic lubricant and then, while stirring, an aqueous solution of a strong mineral acid is added. The two immiscible solvent mixtures form a single crystalline detrilylated product of formula (I). The new solid phase formation serves as a reaction hajtó2: constituted by the power, since thus the reaction equilibrium is completely shifted towards products formation. Following the above-described detritilation reaction, the product is recovered from the mixture by filtration and dried. The product of formula (I) thus obtained was found to be more than 99% pure by TLC. In the choice of reaction media, aromatic solvents such as toluene, benzene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane and carbon tetrachloride may also be used.
Előnyösen úgy járunk el, hogy erős ásványi savként sósavat, kénsavat vagy hidrogén-bromidot használunk, aprotikus, vízzel nem elegyedő szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy aprotikus, vízzel nem elegyedő szerves oldószerként klórozott szénhidrogéneket, előnyösen metilénkloridot, diklór-etánt vagy széntetrakloridot alkalmazunk.Preferably the hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid is used as the strong mineral acid, and the aromatic hydrocarbons, preferably toluene, are used as the aprotic, water-immiscible organic solvent. It is also possible to use chlorinated hydrocarbons, preferably methylene chloride, dichloroethane or carbon tetrachloride as an aprotic, water immiscible organic solvent.
Találmányunk további részleteit a példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention.
PÉLDÁK 1. példa ( — )-3,3aP,4,5,6,6aP-hexahidro-4 β-hidroximetil5a-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán2-on.EXAMPLES Example 1 (-) - 3,3aP, 4,5,6,6aP-Hexahydro-4β-hydroxymethyl-5α- (p-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
g (33,6 mmol) (-)-3,3ap,4,5,6,6aP-hexahidro-4P-(trifenil-metiloxi-metíl)-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2^on-t feloldunk 80 ml toluolban majd 50-55 ’C között keverés közben 10 perc alatt 10 ml 10 mólos sósavoldatot adagolunk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet 50 °C-on tovább kevertetjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követjük. (Benzol: etilacetát = 7:1 futtatóelegyben a kiindulási anyag Rf értéke 0,7 míg a termék Rf értéke 0,1/1 órányi keverés után a kristályos terméket tartalmazó szuszpenziót 20-25 ’C közé hűtjük, majd 30 ml vizet adunk az elegyhez. A szuszpenziót ezután 0 ’C-ra hűtjük és 1 órás kevertetés után szűrjük.g (33.6 mmol) of (-) - 3,3ap, 4,5,6,6aβ-hexahydro-4β- (triphenylmethyloxymethyl) -5α- (p-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopentane [b Furan-2H-one is dissolved in 80 mL of toluene and 10 mL of 10M hydrochloric acid is added over 10 minutes with stirring at 50-55 ° C. The reaction mixture was further stirred at 50 ° C and the progress of the reaction was monitored by TLC. (Benzene: ethyl acetate = 7: 1 Rf value silica plate after the starting material is 0.7 and the product R f = 0.1 / 1 hour of mixing the suspension of crystals is cooled to 20-25 ° C and then 30 ml of water The suspension is then cooled to 0 ° C and filtered after stirring for 1 hour.
A kiszűrt kristályokat 10 ml hideg toluollal majd 20 ml vízzel mossuk. Az így izolált terméket infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk, így 11,1 g (93,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői a következők:The filtered crystals were washed with cold toluene (10 mL) and water (20 mL). The product thus isolated was dried under infrared light to constant weight to give 11.1 g (93.7%) of the title compound. The analytical characteristics of the product are as follows:
Rf (etilacetát futtatóban) 0,3 (a)“ = -89’ (c = 1,0 CHClj)R f (ethyl acetate run) 0.3 (a) “= -89 '(c = 1.0 CHCl 3)
NMR/CDC13> δ: 3,72/d, 2H, CH2OHNMR / CDCl 3 δ: 3.72 / d, 2H, CH 2 OH
5,05/m, 1H, 6a-H, CHO 5,42/q, 1H, 5-H)5.05 / m, 1H, 6a-H, CHO 5.42 (q, 1H, 5-H)
2. példa (— )-3,3a3,4,5,6,6a,P-hexahidro-4p-hidroxiníetil5a-benzoiloxi-2H-ciklopentano[b]furán-2-on.Example 2 (-) - 3,3a3,4,5,6,6a,? -Hexahydro-4? -Hydroxyethyl-5? -Benzoyloxy-2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal aThe procedure of Example 1 is followed by a
188 393 különbséggel, hogy kiindulási anyagként 17,4 g (33,6 mmol) (- )-3, 3ap, 4, 5, 6, 6a|3-hexahidro-4P(trifenil-metiloxi-metil)-5a-benzoiloxi;2H-ciklopentano[b]furán-2-on-t mérünk be. így 8,74 g (94,1%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: op.: 118-119 °C, IR max (KBrpasztilla), 3450,2920, 1770, 1710, 1600, 1580, 1540,188,393, except that 17.4 g (33.6 mmol) of (-) - 3, 3ap, 4, 5, 6, 6a, 3-hexahydro-4β-triphenylmethyloxymethyl-5α-benzoyloxy is obtained as starting material; 2H-Cyclopentano [b] furan-2-one was weighed. 8.74 g (94.1%) of the title compound are obtained. Analytical characteristics of the product: mp 118-119 ° C, IR max (KBrpastilla), 3450, 2920, 1770, 1710, 1600, 1580, 1540,
1270, 1200, 1165, 1110, 1070, 1030 cm’1 1270, 1200, 1165, 1110, 1070, 1030 cm -1
3. példa (- )-3,3aP, 4,5,6,6aP-hexahidro:4P-hidroximetil5a-(p-fenil-fenilkarbámoil-oxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2-on.Example 3 (-) - 3,3aP, 4,5,6,6aP-Hexahydro : 4β-hydroxymethyl-5α- (p-phenylphenylcarbamoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 20,5 g (33,6 mmol) (—)-3,3aP, 4,5,6,6a|3-hexahidro-4p(trifenil-metiioxi-metil)-5a-(p-fenil-fenilkarbamoiloxi)-2H-ciklopentano[b]-furán-2-on-t mérünk be.The procedure described in Example 1 was followed except that 20.5 g (33.6 mmol) of (-) - 3,3aP, 4,5,6,6a, 3-hexahydro-4p (triphenylmethyloxy) -methyl) -5a- (p-phenylphenylcarbamoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
így 11,24 g (91,1%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői:11.24 g (91.1%) of the title compound are obtained. Analytical characteristics of the product:
Rf = 0,15 (Benzol: Etilacetát = 3:1)R f = 0.15 (Benzene: Ethyl acetate = 3: 1)
NMR/CDClj, ε : 3,75/d, 2H, CH2OHNMR / CDCl, ε: 3.75 / d, 2H, CH 2 OH
5,0-5,5/n, 2H, 6a-H és 5-H5.0-5.5 / n, 2H, 6a-H and 5-H
4. példa (-)-3, 3ap, 4, 5, 6, 6aP-hexahidro-4p-hidroximetil-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2-onExample 4 (-) - 3,3ap, 4,6,5,6,6a-Hexahydro-4β-hydroxymethyl-5α- (p-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy toluol helyett diklóretánban oldjuk fel a (-)-3,3aP,4,5,6,6aP-hexahidro-4p(trifenil-metiloxi-metil)-5a-(p-fenil-benzoiloxi)2H-ciklopentano[b]furán-2-on kiindulási anyagot, így 10,17 g (85,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.The procedure described in Example 1 was followed except that (-) - 3,3aP, 4,5,6,6aP-hexahydro-4β- (triphenylmethyloxymethyl) -5α- (p) was dissolved in dichloroethane instead of toluene. -phenylbenzoyloxy) 2H-cyclopentano [b] furan-2-one, to give 10.17 g (85.8%) of the title compound.
Analitikai jellemzők: Rf = 0,3 (etilacetát)Analytical characteristics: R f = 0.3 (ethyl acetate)
NMR/CDCG, δ: 3,7/m, 2H, CH2OH 5,02/m, IH, 6a-H 5,4/m, IH, 5-H)NMR / CDCG, δ: 3.7 / m, 2H, CH 2 OH 5.02 / m, IH, 6a-H 5.4 / m, IH, 5-H)
7,25-8,3/m, 9H, aromás protonok7.25-8.3 / m, 9H, aromatic protons
5. példa (-)-3,3ap,4,5,6,6ap-hexahidro-4p-hidroximetil5a-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2-on.Example 5 (-) - 3,3ap, 4,5,6,6ap-hexahydro-4β-hydroxymethyl-5α- (p-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 10 ml 10 mólos sósavoldat helyett 10 ml 5 mólos kénsavoldatot használunk a detritilezéshez. így 9,54 g (80,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.The same procedure as in Example 1 was followed, except that 10 ml of 5 molar sulfuric acid solution was used instead of 10 ml of 10 M hydrochloric acid for detritilization. 9.54 g (80.5%) of the title compound are obtained.
Fiziko-kémiai állandók: lásd 1. példaPhysico-chemical constants: see Example 1
6. példa (— )-3,3aP,4,5,6,6aP-hexahidro-4p-hidroximetil5ci-(p-fenil-benzoiloxi)-2H-ciklopentano[b]furán-2-on.Example 6 (-) - 3,3aP, 4,5,6,6aP-Hexahydro-4p-hydroxymethyl-5c- (p-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopentano [b] furan-2-one.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 10 ml 10 mólos sósavoldat helyett 10 ml 10 mólos hidrogén-bromid oldatot használunk a detritilezéshez. így 9,36 g (79,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.The procedure described in Example 1 was followed, except that 10 ml of 10 molar hydrobromic acid was used instead of 10 ml of 10M hydrochloric acid solution for detritilization. 9.36 g (79.0%) of the title compound are obtained.
Fiziko-kémiai állandók: lásd 1. példa.Physico-chemical constants: see Example 1.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU444883A HU188393B (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Process for producing lactandiol derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU444883A HU188393B (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Process for producing lactandiol derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT35657A HUT35657A (en) | 1985-07-29 |
HU188393B true HU188393B (en) | 1986-04-28 |
Family
ID=10967987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU444883A HU188393B (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Process for producing lactandiol derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU188393B (en) |
-
1983
- 1983-12-23 HU HU444883A patent/HU188393B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT35657A (en) | 1985-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1384707B1 (en) | 4-Nitroxybutylester of naproxene | |
JPH09176140A (en) | Production of 2-chloro-5-chloromethylthiazole | |
JPS6014030B2 (en) | Method for producing antidepressant | |
US3936447A (en) | 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production | |
KR970008315B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-methylpyridine | |
HU188393B (en) | Process for producing lactandiol derivatives | |
US4146724A (en) | Process for the manufacture of isopropyl 4-methylimidazole-5-carboxylate | |
KR20010029563A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PENTAACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSE | |
KR870001922B1 (en) | Preparation process for imidazol derivatives | |
US4051126A (en) | Process for the preparation of 6-alkoxy-substituted penicillins | |
US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
EP0490326B1 (en) | Astaxanthin intermediates | |
KR100424341B1 (en) | A process for preparing 1-Methyl- indazole-3-carboxylic acid | |
NO152607B (en) | OUTPUT MATERIALS FOR USE IN THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE PYRIDINE DERIVATIVES. | |
KR0181636B1 (en) | Substituted tri-6-hydroxysalicylide derivatives and process for preparation thereof | |
US4659515A (en) | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyclin and the 11A-chloro-derivative thereof | |
KR860000850B1 (en) | Process for preparing indoleacetic acid derivatives | |
JP2518350B2 (en) | Method for producing benzothiazolones | |
US4363926A (en) | Preparation of novel 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid intermediates | |
KR910008666B1 (en) | O-aryl n-aryl-n-substituted methyl carbamate derivatives | |
EP0478803B1 (en) | Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide | |
KR20010073096A (en) | Process for producing oxazole compound | |
US4260544A (en) | Halogenomethylene-indoxyls | |
JP2669961B2 (en) | Azetidinone derivatives and their production | |
US4261894A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |