HU186989B - Process for preparing new ergoline derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új ergolinszármazékok — a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metileso- port, R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R* jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—5 szén- atomos alkenilcsoport, X j elentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport, A jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport, B jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott eset- ben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására. A találmány szerint valamilyen (II) általános képletű ergolinamint — a képletben R*, R2, R3, R* és n jelentése a tárgyi körben megadott — szerves oldószerben valamilyen (III) általános képletű izocianáttal, izotiocianáttal vagy izoiminocianáttal — a képletben X, A és B jelentése a fent megadott — reagáltatnak. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak és hatásosak a gyomor-bél rendszerre. X»C«N-A-B -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű ergolinszármazékok — a képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,

R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport,

X jelentése oxigénatom, kénatom vagyiminocsoport, A jelentése karbonil- vagy szulfonilesoport,

B jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Az (I) általános képletben a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, de jelenthet fluoratomot is.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:

6-metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-10f}-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-tioureidometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-propil-tioureidometil)-ergolin,

6-metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-tioureido)-ergolin,

6-metil-8a-(3-benzoil-ureidometil)-10^-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-ureidometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-acetil-ureidometil)-ergolin,

6-metil-8a-(3-benzoil-ureidometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-ureido)-ergolin,

6-metil-8(3-(3-acetil-ureido)-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-tioureidoetil)-ergolin,

6-metil- 8 β- (3- acetil-tioureidoetil) -argolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin,

6-metil-83-(3-acetil-tioureido)-ergolin,

6-metil-8p-(3-benzoil-guanidinometil)-ergolin,

6-metil-8p-(3-acetil-guanidinometil)-ergolin,

1.6- dimetil-8p-(3-acetiltioureidometil)-ergolin,

1.6- dimetil-8p-(3-nikotinoil-guanidinometil)-ergolin,

1.6- dimetil-8p-(3-p-toluolszulfonil-ureidometil)-ergolin,

10-metoxi-6-metil-8p-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin,

10-metoxí-l,6-dimetü-8p-(3-acetiI-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin, 6-metil-8a-(3-acetil-ureidometil)-ergolin, 6-propil-8f}-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin, 6-allil-8p-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin,

2.6- dimetil-8a-(3-acetil-ureidometil)-ergolin és 2-bróm-6-metil-8p-(3-acetil-ureidometil)-ergolin.

A találmány szerinti (I) általános képletű ergolinszármazékokat — a képletben R_lt R₂, R₃, R₄, X, A, B és n jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű ergolin-amint — a képletben Rj, R₂, R₃, R₄ és n jelentése a már megadott — valamilyen (III) általános képletű izocianáttal, izotiocianáttal vagy izoiminocianáttal — a képletben X, A és B jelentése a már megadott — reagáltatunk.

A kondenzációs reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például acetonitrilben, dioxánban vagy toluolban szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 0,5 órától 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. A reakció befejeződése után a nyersterméket kristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk.

Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános Hépletű ergolin-aminok — a képletben R_n R₂, R₃, R₄ és n jelentés a már megadott — ismert vegyületek vagy a megfelelő 8-karbamoil-(alkil)-ergolinszármazékokból állíthatók elő lítium- vagy alumínium-hidriddel történő redukció útján (3 238 211 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás).

A találmány szerinti ergolinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik jó vérnyomáscsökkentő hatásúak és hatásosak a gyomor-bél-rendszerre. Különösen antiulcerogén, antiszekretorikus és elhanyagolható mértékben antikolinergikus hatásúak és így a gyógyászatban alkalmazhatók peptikus, például duodenális, gasztrikus és exoflagális fekélyek kezelésére és megszüntetésére, valamint a gyomorsavszekréció gátlására.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Rj, R₂, R₃, R₄, X, A, B és n jelentése a már megadott — és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó készítményeketparenterálisan vagy orálisan alkalmazzuk. A vegyületek hatásos mennyiséget megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal keverjük össze.

A hatásos mennyiség a vegyület azon mennyisége, amely a kívánt hatást kifejti, anélkül, hogy mellékhatás lépne fel.

A gyógyászati hordozóanyagok lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, minőségüket az alkalmazási módtól függően választjuk meg.

A szilárd hordozó lehet például laktóz, szacharóz, zselatin és agar, a folyékony hordozó pedig víz, szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj.

A hatóanyagot és a hordozót ismert módon például tablettákká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká, emulziókká, porokká vagy szirupokká alakítjuk.

A találmány szerinti vegyületek hatásossága a gyomorhél-rendszerre

A találmány szerinti vegyületek antiulcerogén hatásosságát például patkányoknál a nyílt fekélyek gátlása útján vizsgáljuk [(Bonflis et ah, Therapie, 15, 1096 (1960)]. Ebben a vizsgálatban a vizsgálandó vegyületeket az elkülönítés előtt 1 órával orálisan adagoljuk. Hat hím Sprague—Dawley patkányt (100—120 g súlyúak) alkalmazunk a vizsgálatban, amelyeket 24 órán át éheztettünk. Sűrű dróthálóból készített rugalmas négyszögletes ketrecbe helyezzük a patkányokat és 4 óra elteltével megöljük őket, gyomrukat eltávolítjuk és a sebeket boncmikroszkóp alatt megszámoljuk.

A találmány szerinti vegyületek gasztrikus és antiszekretorikus hatásúak is. Ezen hatásukat patkányoknál vizsgáltuk a gyomorszekréció gátlásán a hatóanyagoknak intraduodenális adagolásával [(H. Shay et al., Gastroenter. 43, 5 (1945]. A vizsgálatban a hatóanyagokat az elkötés időpontjában intraduodenálisan injektáljuk. Hat hím Sprague—Dawley patkányt (110— 130 g súlyúak) alkalmazunk csoportonként. A vizsgálat előtt 24 órával az állatok nem kapnak táplálékot, csak vizet. A vizsgálat napján enyhe altatás közben elkötjük a gyomorkaput. Négy órával az elkötés után a patkányokat megöljük. A gyomorváladékot összegyűjtjük és 10 percig 3500 ford/perc mellett centrifugáljuk és meghatározzuk az üledéktől mentes anyag térfogatát. A gyomorváladékban lévő szabad sósavat 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal való titrálással határozzuk meg pH-= 7 érték eléréséig.

Az I. táblázat mutatja patkányoknál az antiulcerogén hatás (orális adagolás) és az antiszekretorikus hatás (intraduodenális adagolás) vizsgálatánál kapott ED_S0értékeket.

I. táblázat

Vegyület	Antiulce-	Antiszekre-
	rogén	torikus
	aktivitás	aktivitás
	(EDS0,	(ED50,
	mg/kg p.o.)	mg/kg i.d.)

6-Metil- 8 β- (3-b enzoil-tioureidometil)-ergolin

(2. példa)	0,7	1,4	(9. példa)	5	—25	—17	—57	—56
6-Metil-8a-(3-benzoil-			6-Metil-8a-(3-
-tioureidometil)-10[3-			25 -aeetil-ureido-
-ergolin (1. példa)	4,2	2,5	metil)-ergolin
6-Metil-8a-(3-benzoil-			(26. példa)	5	—28	—60	—45	—36
-ureidometil)-ergolin			Hidralazin	1	—5	—15	—5	0
(10. példa)	7	1		5	—40	—20	—20	—7
			30 a-Metil-dopa	30	—10	—20	—10	0
Mivel sok antiulcerogén	hatóanyag számottevő, nem-		100	—10	—25	—20	—25

III. táblázat kívánt antikolinergiás mellékhatást mutat fel — például az atropin —, vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek antagonizmusát egereknél az oxotremorin által kiváltott tünetek alapján [(G. P. Leszkovszky és L. Tardos, Europ. J. Pharmac. 15, 310 (1971)].

A vizsgálatban öt hím egeret (20—25 g súlyúak) alkalmaztunk csoportonként. A kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek 100 mg/kg p.o. adagolásig nem mutattak fel antikolinergiás hatást.

A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása

Négy 8—10 hetes spontán hipertóniás patkányból (SHR, Kyoto) álló csoportokon índirekt mérjük a szisztólés vérnyomást. .

Az állatokat 10—15 percig 36 °C hőmérsékletű térben tartjuk és feljegyezzük a pulzus nyomását. Ezt kővetően az indirekt farokverési módszerrel 8005 típusú W + W, BP-rekorderrel mérjük a szisztólés vérnyomást és szívverést.

A vegyületeket orálisan, 5 % gumiarábikumban szuszpendálva négy egymást követő napon, naponta egyszer adagoljuk. A méréseket a kezelés kezdetekor, majd az adagolás után 1 és 5 órával, valamint a kezelés első és ötödik napján végezzük.

A kontroll csoport tagjai csak a hordozóanyagot (0,2 ml/100 g testsúly) kapják. Összehasonlító anyagként a hidralazint (1—5 mg/kg p.o.) és az a-metil-dopát (30—100 mg/kg p.o.) alkalmazzuk.

A hatóanyagok alkalmazásával kapott szisztólés vérnyomás és szívverés értékeket a kezelés előtt mért értékekhez hasonlítjuk.

II. táblázat

Hatás a szisztólés vérnyomásra (S. Β. P.) SH-patkányoknál (a kezelés előtt mért értékekhez viszonyított 5 átlagos eltérést (Hgmm) adjuk meg négy patkányból álló csoportokon végzett vizsgálat alapján).

	Vegyület	Ada-	Az S. Β, P. változása
10		golás	(Δ Hgmm)
	(mg/	A hatóanyag adagolása
		/kg	után
		p. o.)	1 órá- 5 órá- 1 órá- 5 óra-
			val val val val
15	6-Μβΐϊ1-8β-(3-
	-acetil-tioureido-
	raetil)-ergolin (3. példa)	5	—22 —36 —16 —40

6-Metil-8p-(3-acetil-ureidometil)-ergolin

Hatás a szívverésre (HR) SH-patkányoknál (a kezelés előtt mért értékekhez viszonyított átlagos eltérést (verós/perc) adjuk meg négy patkányból álló csoporton végzett vizsgálat alapján)

Vegyület	Adagolás (mg/ /kg p. o.)	A szívverés változása (verós/perc) 1. nap 4. nap a hatóanyag adagolása után 1 órá- 5 órá- 1 órá- 5 órá-
		val val val val

6-Μ«4ί1-8β-(350 -acetil-tioureidometil)-ergolin (3. példa) 5

6-Metil-8p-(3-acetilureido55 metil)-ergolin (9. példa) 5

6-Metil-8a-(3-acetil-ureidometil)-ergolin (26. példa) 5

Hidralazin 1 a-Metil-dopa 30

100

—10	—20	—15	—21
+ 10	—15	—17	—22

+ 5	-|-8	+ 9	+ 10
+ 30	+ 35	+ 25	+ 15
+ 40	+ 45	+ 18	+ 15
+ 35	+ 40	+ 45	+ 30
+ 70	+ 40	+ 50	+ 10

A II. táblázat adatai alapján a találmány szerinti vegyületek spontán hipertóniás patkányokon tartós szisztólés vérnyomáscsökkenést eredményeznek.

A vérnyomás csökkenése nemcsak a kezelést követő első, hanem a negyedik napon is tapasztalható, ami azt jelenti, hogy ellenállóképesség nem fejlődött ki. A találmány szerinti vegyületek a hidralazinnal és az a-metil-dopával összehasonlítva 5 mg/kg mennyiségben erősebb hipertóniás hatást mutatnak fel, különösen a negyedik napon.

A vegyületeknek a szívverésre kifejtett hatását (III. táblázat) vizsgálva megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek a szívverést a hidralazinnal és az α-metil-dopával ellentétben nem gyorsítják, hanem ezzel ellentétben brachikardiát váltanak ki.

Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be közelebbről, anélkül, hogy azokra korlátoznánk.

1. példa

6-Metil-8a-(3-benzoil-tioureidometil)-10p-ergolin előállítása (R₄=R₂=R₃=H, R₄=—CH₃, X=—S-, A= = CO, B = —C_eH₅, n= 1) g 8a-aminometil-6-metil-10p-ergolin 22 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 80 °C- hőmérsékleten rázás közben hozzáadunk 1,05 ml benzoil-izotiocianátot. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 5 ml kloroform/metanol (1 : 1) elegyében, majd szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluálószer 2 %) metanolt tartalmazó kloroform). így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. dietil-éterből történő átkristályosítás után 153— 155 °C.

2. péda

6-MetiI-8p-(3-benzoil-tioureidometil)-ergoIin előállítása (R₁=R_z=R₃=H, r₄=— ch₃, x=—s,—a=co, B= =—C_eH₅, n=l)

Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8(3-aminometil-ergolint alkalmazunk a 8a-aminometil-10p-ergolin helyett. A cfm szerinti vegyület olvadáspontja 236—237 °C, kitermelés 70 %.

3. példa

6-Metil-8p-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin előállítása (Rj=R₂=R₃=H, R,= B==—CH₃, X=—S—, A= = C0,n=l)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-ízotiocianát helyett acetil-izotiocianátot, acetonitril helyett toluolt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 209—210 °C, kitermelés 55 %.

4. példa

6-Metil-8p-(3-propionil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R₁=R₂=R₃=H, R₄=—CH_3i X=—S—, A= = CO, B=—C₂H₆, n= 1)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a benzoil-ízotiocianát helyett propionil-izotiocianátot és az acetonitril helyett dioxánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 225—226 °C, kitermelés 58 %.

5. példa

6-Metil-8«- (3-benzoil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R_i=R₂=R₃=H, R₄=—CH_s, X=—S—, A=CO,

B=—C,H₃,n=l)

Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8a-aminometil-6-metil-10p-ergolin helyett 8«-aminometil-6-metil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 65 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 155—156 °C.

6. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-tioureido)-ergolin előállítása (R₁₌R₂=R₃=H, R₄=—CH₃, X=—S—, A=CO,

B=—C_cH₅,n=0)

Az 7. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8«-aminometil-6-metil-10p-ergolin helyett 8[i-amino-6-metil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 70 %-os kitermeléssel kapjuk, op.: 224—225 °C.

7. példa

6-Metil-8a-(3-benzoil-ureidometil)-10p-ergolin előállítása (Rj=R₂=R₃=H, R₄=—CH₃, X=—O, A= =CO, B=—C_eH_s,n=l)

Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-ízotiocianát helyett benzoilizocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet %-os kitermeléssel kapjuk, op. 142—144 °C.

8. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-ureidometil)-ergolin előállítása (R₁₌R₂=R₃=H, R₄=—CH_3j X=—0—, A=CO,

B=—C₆H₅,n=l)

A 3. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-ízotiocianát helyett benzoil-izocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 73 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 180—181 °C.

9. példa

6-Metil-8[3-(3-acetil-ureidometil)-ergolin előállítása (R₁₌R₂=R_s=H, R₄=B=—CH_3i X=—0—, A= = CO, n=l)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-ízotiocianát helyett acetil-izocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet %-os kitermeléssel kapjuk, op. 256—257 °C.

10. példa

6-Metil-8«- (3-benzoil-ureidometil)-ergolin előállítása (R₁₌R₂=R₃=H, R₄=—CH₃, X=—0—, A=CO,

B=—C_eH_s, n= 1)

Az 5. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett benzoilizocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 70 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 190—191 °C.

11. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-ureido)-ergolin előállítása (R,= = R₂=R₃=H, R₄=—CH_3j X=—0—, A=CO, B= = —C_eH₅,n=0)

A 6. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a benzoil-izotiocianát helyett benzoil-izocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 74 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 239—241 °C.

12. példa

6-Metil-8^-(3-acetil-ureido)-ergolin előállítása (R₄= = R₂=R₃=—H, R₄=B=— CH₃, X=—0—, A= = CO,n=0)

A 6. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-izöcianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 54 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 237—239 °C.

13. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-tioureidoetil)-ergolin előállítása (R₁=R₂=R₃=—H, R₄=— CH₃, X=—S—, A=C0,

B= — C_eH,„n=2)

Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8«-aminometil-6-metil-10p-ergolin helyett 8j3-aöiinoetil-6-metil-ergolint alkalmaztunk. A cím szerinti vegyületet 85 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 205—207 °C.

14. példa

6-Metil-8 β- (3-acetil-tioureidoetil)-ergolin előállítása (R_i=R₂=R₃=H, R₄=B=CH₃, X= — S—, A=CO, n=2)

A 13. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-izotiocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 78 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 213—115 °C.

15. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin előállítása (R₁=R₂=R₃=—H, R₄=— CH₃, X=—O—, A=CO,

B = — C₆H₆, n=2)

A 13. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett behzoilizocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 72 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 215—-217 °C.

10. példa

6-Metil-8p-(3-acetil-tioureido)-ergolin előállítása (R,= = R₂=R₃=—H, R₄=B=—CH,, X = —S—, A= = CÖ, n=0)

A 6. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-izotiocíanátot alkalmazunk. Á cím szerinti vegyületet 68 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 240—242 °C,

27. példa

6-Metil-8p-(3-benzoil-guanidmometil)-ergolin előállítátása (R₁=R₃=R_s=—H, R₄=—CH₃, X=NH, A = = C0, B= — C_eH₅, n=l)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett benzoil-ciánamidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 64 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 190—191 °C. ..

28. példa

6- Metil-8 β- (3-acetil-guanidinometil)-ergolin előállítása (R₁=R₂=R₃=H, r₄=b=ch₃, Χ=\Ή, A=CO, n=l)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-ciánamidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 58 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 218—220 °C.

19. példa l,6-Dimetil-8p-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R₂= R₃=—H, R₁₌ R₄= B= —CH₃, X= —S—, A=CO,n=l)

A 3. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8p-aminometil-6-metil-ergolin helyett Sp-aminometil-l.ö-dimetil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 70 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 195—197 °C.

20. példa l,(i-Dimetil-8{S-)3-nikotinoil-guanidinometil)-ergolin előállítása (R₂=R₃=—H, R₄=R₄=—CH„, .Χ=ΝΉ, A= CO, B=3—C_sH₄N— n= 1)

A 19. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetil-izotiocianát helyett nikotinoil-ciánamidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 48 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 207—209 °C.

21. példa l,6-Dimetil-8p-[3-(5-bróm-nikotinoil)-guanidinometil]-ergolin előállítása (R₂=R₃=—H, R,= R₄= =—CH₃, X=NH, A=CO, B=5—Br—3—C₅H₃N—, n= 1)

A 19. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetil-iz'dtiocianát helyett 5-bróm5

-510

-nikotinoil-ciánamidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 55 %-os kitermeléssel kapjuk op. 140—142 °C.

22. példa

6-Metil-8p-(3-p-toluolszulfonil-utreidometil)-ergolin előállítása (Rj=R₂=R₃=H, R_t=—CH₃, X=O=, A=—SO₃, B=4=CH₃—C₂H₄n= 1)

A 2. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy henzoil-izotiocianát helyett p-toluolszulfonil-izocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 73 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 234—236 °C·

23. példa

10-Metoxi-6-metíl-8{J-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R₁=R_J-—H, R₃=—0CH„ R₄=B= = —OH,, X=—S—, A=CO, n=l)

A 3. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8j3-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8p-aminometil-Í0-metoxi-6-metil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 75 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 212—214 °0.

24. példa

10-Metoxi-l,6-dimetil-8p-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R₂=—H, R₃=—OCH₃, R₄=R₄= = B=—CH„, X=—S—, A=CO, n=l)

A 3. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8p-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8p-aminometil-10-metoxi-l,6-dimetil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 73 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 170—172 °C.

25. példa

6-Metil-8a-(3-acetil-tioureidometil)-ergolin előállítása (R₁₌ R₁₌: R₃—H, R₄=B=—CH₃, X= —S—, A= = CO,n=l)

Az 5. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-izotiocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 71 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 204—205 °C.

26. példa

6-Metil-8«-(3-aeetil-ureidomefcil)-ergolin előállítása (R₁=Rj=R₃=—H, R₄=B=—CH₃, X=—O—, A= = C0,n=l)

Az 5. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy benzoil-izotiocianát helyett acetil-izocianátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 70 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 182—183 °C.

27. példa

6-Propil-8p-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin előállítása (Rj—R₃—R₃——H, R₄—nC₃H₇, X=—O—, A=C0,

B=—C„H₅, n= 2)

A 8. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8^-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8(i-aminoetil-6-propil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 71 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 194—196 °C.

28. példa

6-Allil-8p-(3-benzoil-ureidoetil)-ergolin előállítása (R₄= = Rj= R₃=—H, R₄=—CH₂—CH=CH_2j X=—O—,

A=CO,B=—C₆H₅,n=2)

A 8. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8p-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8p-aminoetil-6-allil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 64 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 173—175 °C.

29. példa

2,6-Dimetil-8p-(3-acetil-ureidometil)-ergolin előállítása (Rj=R₃=—H, R_s=R₄=B=—CH₃, X=— 0—,

A=CO, n= 1)

A 9. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8p-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8p-aminometil-2,6-dimetil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 69 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 275—277 °C.

30. példa

2-Bróm-6-metil-8(i-(3-acetil-ureidometil)-ergolin előállítása (Rj=íR₃=—H, R₈=Br, R₄=B=_CH_3> X= = — O—, A=C0,n=l)

A 9. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 8p-aminometil-6-metil-ergolin helyett 8p-aminometil-2-bróm-6-metil-ergolint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 73 %-os kitermeléssel kapjuk, op. 210—212 °C.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű új ergolinszármazékok — a képletben

   Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,

   R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkenil-csoport,

   X jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport, A jelentése karbonil- vagy szulfonilcsoport,

   B jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   -612 valamilyen (II) általános képlet ergolinamint — a képletben Rj, R₂, R₃, R₄ és n jelentése a tárgyi körben megadott — szerves oldószerben valamilyen (III) általános képletű izocianáttal, izotiocianáttal vagy izoiminocianáttal — a képletben X, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként acetonitrilt, dioxánt vagy toluolt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j ellemezve, hogy a reakciót

   18 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, fél és 2 óra közötti ideig folytatjuk le.
4. 4. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású és a gyomorbél-rendszerre hatásos gyógyszerkészítmények előállí5 tására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R_u R_s, R₃, R₄, X, A, B, és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal ösz10 széké verve gyógyszerkészítményekké alakítunk.