HU185062B - Process for producing diphenyl-alkanone-oxim-ethers - Google Patents

Process for producing diphenyl-alkanone-oxim-ethers Download PDF

Info

Publication number
HU185062B
HU185062B HU339380A HU339380A HU185062B HU 185062 B HU185062 B HU 185062B HU 339380 A HU339380 A HU 339380A HU 339380 A HU339380 A HU 339380A HU 185062 B HU185062 B HU 185062B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
preparation
halogen
Prior art date
Application number
HU339380A
Other languages
English (en)
Inventor
Keiichi Ono
Hajime Kawakami
Junki Katsube
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of HU185062B publication Critical patent/HU185062B/hu

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás értágító és az oxigénhiányos állapotot enyhítő hatású (I) általános képletű difenil-alkanon-oxim-éterek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 és R2 jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos aikilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
A1 jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport,
A2 jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és
Z1 jelentése valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú telített heterociklikus gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet) olymódon, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és A1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű halogén-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben D1 halogénatomot jelent, A2 jelentése a fent megadott és Z2 jelentése a helyettesítetlen piperazino-csoport kivételével megegyezik Z* fenti jelentésével), vagy
b) valamely (ÍV) általános képletű vegyületet (ahol D2 halogénatomot jelent és R*, R2, A1 és A2 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol Z1 jelentése a fent megadott), ingd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
R1-C-A'l-Rz
N
O-Az-Z4 (|)
H-Z1 (V)
185.062
A találmány tárgya eljárás uj difenil-alkanon-oximéterek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes biológiai hatással, elsősorban agyi értágító és az oxigénhiányos állapotot enyhítő hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol a képletben
R1 és R2 jelentése adott esetben halogénatom. mai vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
A1 jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,
A2 jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport, és
Z1 jelentése valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú tehtett heterociklikus gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásában a „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az 1—4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó alkilén-láncot tartalmazhatnak, ezek közül példaként a metil-, etü-, η-propil-, izopropil-, n-butil-csoportot említjük meg. A ,,2—6 szénatomos alkiléncsoport” és a 2—4 szénatomos alkiléncsoport” megjelölésen egyenes- vagy elágazóláncú alkilencsoportokat, így etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, metüen-etüén-, metil-propilén- és hasonló csoporto. kát értünk. Az -NR3R4 heterociklikus csoport például pirrolídino-, piperidino-, homopiperidino-, piperazino- vagy N-fenil-piperazino-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló difenil-al kán-éter-származékokat a J. Pharmacol. Exptl. Therap. 112,318—325 (1954) szakcikk ismerteti. Az ott ismertetett (A) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R többek között hidrogénatomot, halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent - hisztamin-ellenes hatással rendelkeznek.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új difenil-alkanon-oxim-éter-származékok a hisztamin-ellenes hatás helyett számos egyéb értékes biológiai aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban agyér- és koszorúér-tágító hatással rendelkeznek, javítják a szerves oxigénellátását, görcsoldó hatást fejtenek ki, és meggátolják a vérlemezkék aggregációját. Az (I) általános képletű vegyületek igen erős hatást fejtenek ki, patkányokon meghatározott agyi értágító hatásuk például sokszorosan felülmúlja az (A) általános képletű vegyületek megfelelő aktivitását. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ennek megfelelően a gyógyászatban az agyér- és koszorúér-elnieszesedés, a szenilitás és az agyi vérkeringési rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatjuk fel. A gyógyászati felhasználás szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 fenil- vaey szubsztituált fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot, A‘ pedig trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot jelent. Kiemelkedően előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 fenil- vagy halogén-fenil-csoportot, Z1 pedig dimetilamino- vagy piperidino-csoportot képvisel.
Az (1) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R2 és A1 jelentése a fent megadott) valamely (IH) általános képletű halogén-vegyületteí reagáltatunk (mely képletben D* halogénatomot jelent, A2 jelentése a fent megadott és Z2 jelentése a helyettesítetlen piperazino-csoport kivételével megegyezik Z1 fenti jelentésével), vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol D2 halogénatomot jelent és R\ R2, A2 és A2 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol Z1 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
A fent felsorolt reakciókat a következőkben részletesen ismertetjük.
a) (I) általános képletű vegyületek előállítása (U) és (III)általános képletű vegyületek reakciójával:
A (U) általános képletű vegyületeket rendszerint lúg (például egy alkálifém-hidrid, alkálifém-alkoxid, alkálifém-amid vagy alkálifém) jelenlétében, közömbös oldószerben (így benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil szulfoxidban), 30 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50—150 7C-on) reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel.
b) (I) általános képletű vegyületek előállítása (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával:
A (IV) általános képletű vegyületeket rendszerint közömbös oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel. Közömbös oldószerként például alkoholokat (így metanolt vagy etanolt), étereket (így tetrahídrofuránt vagy dioxánt), amidokat (így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot), aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt vagy xilolt), ketonokat (így metü-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont) vagy dimetil-szuifoxidot használhatunk fel. A reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre.
A kiindulási anyagokként felhasznált (II) és (IV) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő — ahol a képletekben R2, R2, A2, A2 és D2 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (VI) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében hidroxilamin-hidroldoiiddal reagáltatjuk. A kapott (U) általános képletű vegyületeket ezután (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol D3 halogénatomot jelent, A2 és D2 jelentése pedig a fenti. Ekkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. A reakciót közömbös oldószerben (igy benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), bázis jelenlétében, 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (előnyösen 50-150 C-on) hajthatjuk végre. Bázisként például alkálifémeket alkáJifém-alkoxidokat, alkálifém-amidokat vagy alkálifém-hidiideket használhatunk fel.
A találmány szerinti eljárással például a következő (I) általános képletű difenii-aucanon-oxlm-étereket állíthatjuk elő:
0-(3-/N,N-dimetil-amino/-propil)· 1,4-difeniI-l -buta-21
185.062 non-oxim,
Ö-(2-/N,N-dimetil-amino}etíl)-l,4-difénil-l-butaησπ-öxim,
Ö-(3-/4-fenil-piperazino/-propil)-l,4-difeniI-l-butanon-oxim,
0-(3-/N,N-dimetíl-amino/-propil)-l-(p-fluor-fenil)-4-fenil-1 -butanon-oxim,
0-(3-/N,N-dimetü-arnlno/-propil)-l ,3-difenil-l -propanori-oxim,
0-(2-/N N-dimetil-amino/-eti])-l,4-difeníl-l-butanon-oxún,
Ö-(3Jrexametilénimino-propil)-l,4-difenil-l-butanon-oxim,
0-(3-piperidino-propil)-l,4-diftenil-l-butanon-oxim,
0-(3-/N,N-dimetil-amino /-propil)-1,4-bisz(3,4-dimetü-fenü). 1 -b u tanon-oxim,
0-(3-/N, N-dimetil-amino/-propil )-1-(3,4 -düdór-fenil)-4-fenil-1-butanon-oxim,
0-(4-/N,N-dimetil-amino/-butil)-l,4-bisz(o-klór-fenil)-l-butanon-oxim,
0-(3-/N,N-dimetil-amino /.propil). 1 -(metiJ-fenilj-ő· -fenil- 1-hexanon-oxim.
Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatását tengeri malac ileumon végzett teszt segítségével, az anti-bárium-klorid aktivitás mérésével határozzuk meg. A kapott eredményeket az alábbi I. Táblázatban ismertetjük.
I. Táblázat
Példa száma ICj 0 (g/mj)
1. 2x10'*
2. 3 x 10'* 2 χ 10'* 9x 10‘7 2 x 10‘6 2 x 10'* 2x 10“* 4x10* 6 x 10'*
4. 2x10'*
A találmány szerint előállított (1) általános képletű difeníl-alkanon-oxim-étereket ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal képezett addiciós sóikká alakíthatjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagokhoz szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, így hordozóanyagokat, hígítószereket, síkosítóanyagokat, töltőanyagokat és/vagy kötőanyagokat (például laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot, keményítőt, talkumot, kazeint, magnézium-sztearátot, metilcellulózt, poliglikolokat és/vagy tragakantátj, továbbá adott esetben stabilizálószereket és/vagy emulgeálószereket adhatunk. A kapott keveréket ismert módon alakíthatjuk tablettákká, kapszulákká, pirulákká, ampullákká és hasonló készítményekké. A hatóanyagok szokásos napi dózisa - orális adagolás esetén - körülbelül 10-200 mg lehet.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
3,0 g l,4.difenil.l-butanon-oxim, 5,0 g γ-dimetilamino-propil-klorid, 1,5 g (65%-os) nátrium-hidrid és ml toluol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízbe öntjük, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátiium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk. 0-(3 -/N,N-Dimetil-amino/-propil> -1,4-difenil-l-butanon-oximot kapunk. A tennék oxalátja 122-124 °C-on, fumarátja 97-98,5 °C-on, dtrátja pedig 99-100,5 °C-on olvad. Kitermelés: 68%.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
0-(2-/N,N-dimetil-amino/-etil)-l,4-difenil-l-butanon-oxim, op.: 121,5-123 °C (oxalát), kitermelés: 43%,
0-(3 -/N,N-dimetil-amino/-propil)· 1 -(p-fluor-fenil )-4-fenil-l-butanon-oxim, op.: 110-111,5 °C (oxalát), kitermelés; 56%,
0-(3-/N js[-dimetil-amino/-propil)-l13-difenil-l-pro. panon-oxim, op.: 123,5 — 124 °C (oxalát), kitermelés: 78%,
0-(2-/N,N-dietil-amino/ctil)-l,4-dífenil-l-butanon-oxim, op.; 107-108 °C (oxalát), kitermelés: 62%,
0-(3-/N,N-dimetil-amino/-propil)-l,4-difenil-l-pentanon-oxim, op.: 106-111 °C (oxalát), kitermelés: 75%,
0-(3-piperidino-propil)-l,4-difenil-l-butanon-oxim, op.; 124-125 °C (oxalát, kitermelés: 81%,
0-(3-/N,N-dimetil-amino/-propil)-l,4-bisz(3,4-dimetil-fenil)-l-butanon-oxim, op.: 107-108 °C (oxalát), kitermelés: 52%, és
0-(3-/N,N-dimetil-amino/-propil)-l -(3,4-diklór-fenil)4-fenil-l-butanon-oxim, op,; 106-111 °C (oxa lát), kitermelés: 78%.
3. példa
3,0 g 0-(3-klór-propil)-l,4-difenil-l-butanon-oxim, 10 ml N-fenil-piperazin, 3 g kálium-karbonát és 30 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán át 100 °C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk. 0-(3-/4-Fenil-piperazino/-propil)-l ,4-difenil-l -butanon-oximot kapunk, a termék oxalátja 153-155 °C-on olvad. Kitermelés: 10%.
γ
4. példa
A 3. példában közölt eljárással állítjuk elő az 0-(3-hexametilénimino-propil)-l ,4-difenil-1-butanon-oxímot. A termék oxdátja 110-111 °C-on olvad. Kitermelés ; 30%.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű difenil-alkanon-oxim-éterek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    R1 és R1 jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
    185.062
    A1 jelentése
  2. 2-6 szénatoinos alkiléncsoport,
    A2 jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és
    Z* jelentése valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-7-tagú telített heterociklikus gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet), azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és A1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű halogén-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben D1 halogénatomot jelent, A2 jelentése a fent megadott és Z2 jelentése a helyettesítetlen piparazino-csoport kivételével megegyezik Z1 fenti jelentésével), vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol D2 halogénatomot jelent és R1, R2, A* és A2 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol Z* jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
    5 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja R1 helyén fenil- vagy halogén-fenil-csoportot, Rl helyén fenilcsoportot és AT helyén trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására (ahol Z’ és A2 jelentése az 1. igénypontban megadott),
    10 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) vagy (IV) és (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rl, R2 és A1 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és D1, A2, Z2, D2 és Z1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (ahol R1, R2, Z1, A1 és A2 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyá2Q szatilag alkalmazható savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
    1 db rajz
    Kiadia: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán KÓDEX
    -4185.062
    Nemzetközi osztályozás C 07 C 131/00 C 07 D 295/12
    -AVp>Z R4—C-A4-R2 D4—A1-Z2
    II II
    Ν N
    Í-a2-z4 (I) OH (II) (IH)
    R4-C-A4 -R2 H-Z4 D3-A2-D2
HU339380A 1979-08-13 1980-03-28 Process for producing diphenyl-alkanone-oxim-ethers HU185062B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10334079A JPS5626863A (en) 1979-08-13 1979-08-13 Novel diphenylalkanone oxime derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185062B true HU185062B (en) 1984-11-28

Family

ID=14351408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU339380A HU185062B (en) 1979-08-13 1980-03-28 Process for producing diphenyl-alkanone-oxim-ethers

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS5626863A (hu)
HU (1) HU185062B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK270488D0 (da) * 1988-05-18 1988-05-18 Novo Industri As Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5626863A (en) 1981-03-16
JPS6251264B2 (hu) 1987-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
Wasson et al. . beta.-Adrenergic blocking agents. 3-(3-Substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1, 2, 5-thiadiazoles
US4822811A (en) Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
EP0018076B1 (en) 9-aminoalkylfluorenes, process therefor and antiarrhythmic formulations thereof
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1068282A (en) 1,2-benzisoxazole derivatives and the production thereof
US3459767A (en) Aminomethylindoles
HU185062B (en) Process for producing diphenyl-alkanone-oxim-ethers
EP0017217B1 (en) Diphenylalkanoether and diphenylalkanone oximeether derivatives, a process for their production, pharmaceutical compositions and their use
US3337546A (en) Certain 1, 3 oxazines and a process for their preparation
US3532722A (en) Spiro(dibenzo(a,d) (1,4) cycloheptadiene-5-4' - tetrahydrofurfurylamine) and mono- and dialkylated derivatives and their salts
GB1565022A (en) Methylamine derivatives and provesses for preparing the same
US3646060A (en) Derivatives of 4a 9b - dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran and of 4a 9b-dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran-3(4h)-one
US3763169A (en) Isonipecotic acid compounds
US4026899A (en) Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
EP0150891A1 (en) Tricyclic compounds, processes for their preparation, compositions containing such compounds and their use in medicine
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
US4176230A (en) 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones
US4080450A (en) 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
US3268533A (en) 4-aminophenylcyclopropyl ketones
US3542927A (en) Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles
US3896133A (en) Substituted 10-heterocyclicaminoalkyl-9,10-dihydroanthracenes

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee