HU182938B - Process for producing novel benzimidazole-2-derivatives - Google Patents
Process for producing novel benzimidazole-2-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182938B HU182938B HUCI001850A HU182938B HU 182938 B HU182938 B HU 182938B HU CI001850 A HUCI001850 A HU CI001850A HU 182938 B HU182938 B HU 182938B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új benzimidazol-2-származékok — a képletben R jelentése egy karboxilcsoport, amely adott eset- ben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal észterezett, vagy egy hidroximetilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett, Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, Rí és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése metiléncsoport — és ezek sói előálb'tására. Az új vegyületek elsősorban allergiaellenes hatásúak. (I) -1-The present invention relates to novel benzimidazole-2 derivatives of formula I wherein R is a carboxyl group optionally esterified with an alkanol of up to 4 carbon atoms, or a hydroxymethyl group optionally etherified with up to 4 carbon atoms, R C 1 -C 6 alkyl, R 1 and R 3 are hydrogen or C 1-4 alkyl and X is methylene and salts thereof. The novel compounds are primarily anti-allergic. (I) -1-
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű benzimidazol-2-származékok - a képletben R jelentése egy karboxilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal észterezett, vagy egy hidroximetilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett,The present invention relates to novel benzimidazole-2 derivatives of formula I wherein R is a carboxyl group optionally esterified with up to 4 carbon atoms or an hydroxymethyl group optionally etherified with up to 4 carbon atoms,
Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,R 1 is C 1-6 alkyl,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, ésR 2 and R 3 are hydrogen or C 1-4 alkyl, and
X jelentése metiléncsoport — és ezek sói előállítására.X is a methylene group - and salts thereof.
Az R jelentésében az éterezett hidroximetilcsoportban az éterezett hidroxilcsoport például a metoxi-, az etoxi-, az η-propoxi-, az izopropiloxi-, az η-butiloxi-, az izobutiloxi-, a terc-butiloxi-, vagy a terc-butiloxi-csoport.Examples of etherified hydroxy in the etherified hydroxymethyl group in R include methoxy, ethoxy, η-propoxy, isopropyloxy, η-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, or tert-butyloxy. group.
A legfeljebb 4, illetve 6 szénatomos alkilcsoport például a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az nbutil-, az izobutil-, a tere-butil-csoport, továbbá a legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport esetében az n-pentilvagy az n-hexil-csoport.Examples of alkyl groups having up to 4 or 6 carbon atoms are methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl and alkyl having up to 6 carbon atoms. n-pentyl or n-hexyl.
Sókat képeznek például bázisokkal az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése karboxilcsoport. Ilyen sók különösen a gyógyszerészetileg felhasználható, nem toxikus sók, például az alkálifém-, vagy az alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az ammóniával, vagy aminokkal, például rövidszénláncú alkil-aminokkal, így trimetilaminnal, vagy trietilaminnal alkotott sók. A bázikus oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is képezhetnek sókat, pl. ásványi savakkal, ezek például a megfelelő hidrogénhalogenidek, például hidrogénkloridok.For example, salts with bases are those compounds of formula I wherein R is carboxyl. Such salts are, in particular, pharmaceutically acceptable, non-toxic salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium or magnesium, and also with ammonia or amines such as lower alkyl amines such as trimethylamine, or salts with triethylamine. Compounds of formula I containing a basic side chain may also form salts, e.g. with mineral acids such as the corresponding hydrogen halides such as hydrochlorides.
A benzo-részben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-karbonsavak és -2-metanol-származékok már ismertek. Pl. a 766,749 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás javasolja, hogy ilyen benzimidazolokat — például az 5,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat vagy 5,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt — kobalaminba építsenek be.Benzimidazole-2-carboxylic acids and -2-methanol derivatives substituted with one or two alkyl groups are known. For example, U.S. Patent No. 766,749. United Kingdom Patent No. 5,123,125 proposes to incorporate such benzimidazoles, such as 5,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid or 5,6-dimethylbenzimidazole-2-methanol, into cobalamin.
Ismeretes továbbá a 243,766 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból, hogy a 2-etoxi-metil-benzimidazol lázcsillapító tulajdonságú.Further, it is known from U.S. Patent No. 243,766. United Kingdom Patent No. 2,900,125, which discloses that 2-ethoxymethylbenzimidazole has antipyretic properties.
A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban allergiaellenes hatást mutatnak, mely például patkányokon 10—100 mg/kg orális adagolás esetén a passzív kután túlérzékenységi vizsgálattal (PCA-reakció) a Goose, és Blair, Immunology, 16, 749 (1969) által leírt módszerrel mutatható ki, mikor is a passzív kután túlérzékenységi reakciót Ovary, Progr. Allergy, 5, 459 (1958) módszerével indukáltuk. Az allergiaellenes, főleg sarjadzásgátló hatást in vitro kísérlettel is kimutathatjuk, patkányok hashártyasejtek hisztaminfelszabadításával, immunológiai úton indukált felszabadítás esetén (például Nippostrongylus brasiliensis-szel fertőzött patkányok esetén), illetve kémiailag indukált felszabadítás esetén (melyet például az N-metoxi-feniletil-N-metilamin valamely polimerjével végzünk. A találmány szerinti vegyületek ezért allergiás reakciók gátlójaként alkalmazhatók, például allergiás megbetegedések, például asztma, így külső és belső eredetű asztma, vagy más allergiás megbetegedések, például allergiás Rhinitis, például szénanátha, Konjuktivitis, vagy allergiás bőrbetegségek, például Utricaria vagy ekcémák kezeíésére, illetve megelőző kezelésére alkalmasak.The novel compounds of the present invention have valuable therapeutic properties. Thus, they primarily exhibit an antiallergic effect, such as in the rat passive cutaneous hypersensitivity assay (PCA reaction) at oral doses of 10-100 mg / kg in rats, according to the method described by Goose and Blair, Immunology, 16, 749 (1969). the passive cutaneous hypersensitivity reaction Ovary, Progr. Allergy, 5, 459 (1958). The antiallergic, predominantly antiproliferative effect can also be demonstrated by in vitro assays with histamine release of rat peritoneal cells, immuno-induced release (e.g., rats infected with Nippostrongylus brasiliensis), and chemically-induced release of N-methyl (e.g. The compounds of the present invention are therefore useful as inhibitors of allergic reactions such as allergic diseases such as asthma, such as asthma of external and internal origin, or other allergic diseases such as allergic rhinitis such as hay fever, conjunctivitis, or allergic skin diseases such as Utricaria or eczema. and preventive treatment.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben R egyrészt elsősorban karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot, vagy másrészt elsősorban hidroximetilcsoportot, vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot jelent, Rí legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, η-propil-, n-butil- vagy terc-butilcsoportot.The invention relates in particular to the preparation of compounds of formula I wherein R is, on the one hand, an esterified carboxyl group containing up to 4 carbons or an etherified hydroxy group, such as methoxy or ethoxy, or, on the other hand, a hydroxyl group containing 4 or more carboxylates. an ethereal hydroxymethyl group containing an alkoxy group such as methoxy or ethoxy; R1 being an alkyl group having up to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, η-propyl, n-butyl or tert-butyl.
X jelentése metiléncsoport, R2 jelentése hidrogénatom, továbbá legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport és R3 hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. AzRj-X- általános képletű csoport és az R3 csoport abban az esetben, ha hidrogénatomtól eltérő jelentésű, előnyösen a benzimidazol gyűrű 5- vagy 6-helyzetben van. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen (I) általános képletű, R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására.X is methylene, R 2 is hydrogen, and alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, and R 3 is hydrogen, or alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl. AzRj-X- and the group R 3 in the case when not hydrogen, preferably is a benzimidazole ring of 5- or 6-position. The present invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of such compounds of formula (I) which contain a carboxyl group as R.
A találmány elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében R karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot jelent, Rj-X- jelentése 2—7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport, R2 és R3 hidrogénatomot, továbbá főleg legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás az.ilyen (I) általános képletű, R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására.The present invention relates in particular to the preparation of compounds of formula I wherein R is a carboxyl group or an esterified carboxyl group containing up to 4 carbon atoms as etherified hydroxy group, for example methoxy or ethoxy group, R 1 -X- is alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, e.g. , n-propyl, isopropyl, η-butyl, n-pentyl or n-hexyl, R 2 and R 3 are hydrogen, and in particular alkyl up to 4 carbon atoms, such as methyl. The present invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of such compounds of formula (I) which contain a carboxyl group as R.
A találmány mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxil-, hidroximetil- vagy alkoxikarbonilcsoport, vagy összesen legfeljebb 5 szénatomos alkoximetilcsoport, például metoxi- vagy etoxikarbonil- vagy -metilcsoport, Ri-X- legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, péídául metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoport, és R2 és R3 egymástól függetlenül legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, valamint az ilyen, R helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik.The present invention relates in particular to the preparation of compounds of formula I wherein R is a carboxylic, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl group, or an alkoxymethyl group having up to 5 carbon atoms in total, for example methoxy or ethoxycarbonyl or methyl group, e.g. methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, and R 2 and R 3 are each independently alkyl containing up to 4 carbon atoms, such as methyl, and the base salts thereof with compounds containing R; It applies.
A találmány elsősorban például olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxilcsoport, vagy összesen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, például metoxil- vagy etoxikarbonilcsoport, és ahol Rj-X 2—7 szénatomos alkilcsoport, például etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport, és R2 és R3 legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, és az Rj X-csoport a benzimidazolgyűrű 5-helyzetében, az R3 alkilcsoport pedig a 6-helyzetében áll, és az ilyen R helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozik.The present invention relates, in particular, to the preparation of compounds of formula I wherein R is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group containing up to 5 carbon atoms in total, such as methoxyl or ethoxycarbonyl, and wherein R 1 -X 2 -C 7 alkyl group such as ethyl, η-propyl , isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and R 2 and R 3 are alkyl groups of up to 4 carbon atoms, such as methyl, and R 3 is at the 5-position of the benzimidazole ring, and the alkyl group is in the 6-position and refers to the preparation of base salts of compounds having such an R group with a carboxyl group.
A találmány tárgya legelsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R karboxilcsoport, Rx legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,The present invention relates, in particular, to the preparation of compounds of formula I wherein R is a carboxyl group, R x is an alkyl group of up to 4 carbon atoms,
-2182 938 például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butílcsoport, X metiléncsoport, R2 hidrogénatom és R3 hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, ahol az Rí -X-csoport a benzimidazolgyűrű 5-helyzetében, az.R3 alkilcsoport pedig 6-hely- 5 zetében áll, valamint az ilyen vegyületek gyógyszerészetileg felhasználható sóinak előállítására vonatkozik.-2 182 938 for example, methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl or n-butyl, X is methylene, R 2 is hydrogen and R 3 is hydrogen or up to 4 carbon atoms such as a methyl group, wherein the group -X-R the benzimidazole ring is in the 5-position and the R 3 alkyl group is in the 6-position and is intended for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of such compounds.
A találmány tárgya különösen a példákban külön is megnevezett vegyületek előállítása.The present invention relates in particular to the preparation of the compounds specifically named in the Examples.
Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerek 10 szerint állíthatjuk elő. így például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben az Xi és X2 szubsztituensek egyike egy —C(= 0)—R általános képletű csoportot, másika pedig hidrogénatomot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját gyűrűzáquk, és 15 kívánt esetben egy így kapott vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává, vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy valamely másik sóvá alakítunk át, 20The novel compounds can be prepared by methods known per se. For example, by reacting the compound (II) is a compound of formula wherein Xi and X 2 substituents are each -C (= 0) -R radical, the other is hydrogen, or gyűrűzáquk a salt of such a compound, and 15 optionally converting the compound thus obtained to another compound of formula (I) and / or converting a resulting free salt-forming compound into one of its salts or converting a resulting salt into the free compound or another salt;
A gyűrűzárási reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek sóiként az R csoportként adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek például savaddiciós sói, így 25 például hidrohalogenidjei, például hidrokloridjai, illetve R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek például alkálifém- vagy ammóniumsóí, például nátriumsói jönnek számításba.The salts of the compounds of formula II used as starting materials for the ring closure reaction are, for example, the acid addition salts such as the hydrohalides, e.g. the hydrochlorides, and the carboxyl group containing the R, the carboxyl group containing the hydroxymethyl group optionally etherified with up to 4 carbon atoms. ), for example, alkali metal or ammonium salts, such as sodium salts.
A gyűrűzárást a szokásos módon, normál vagy fő- 30 ként az R csoportként adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításánál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 50 °C—160 °C-on, előnyösenThe ring closure is carried out at a higher temperature, such as from about 50 ° C to about 160 ° C, preferably at about 50 ° C to about 160 ° C, in a conventional manner, for preparing compounds having a hydroxymethyl group normal or predominantly C 1-4 alkanol etherified.
110—140 °C-on, szükség esetén valamely savas konden- 35 zálószer, például egy hidrogénhalogenid, például sósav, és/vagy egy vízmegkötő szer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és előnyösen inertgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük.110-140 ° C, if necessary in the presence of an acidic condensing agent such as a hydrogen halide such as hydrochloric acid and / or a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide and preferably under an inert gas such as nitrogen.
Az említett eljárás különösen olyan (I) általános kép- 40 letű vegyületek előállítására alkalmas, ahol a képletben R jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximetilcsoport, amelyek azután szokásos módszerekkel könnyen átalakíthatok más (I) általános képletű vegyületekké. 45Said process is particularly suitable for the preparation of compounds of formula I wherein R is a hydroxymethyl group optionally etherified with an alkanol having up to 4 carbon atoms, which can then be readily converted to other compounds of formula I by conventional means. 45
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat célszerűen in situ állitjuk elő, például úgy, hogy egy megfelelő, 1,2-feniléndiamint, mely az R1-X-általános képletű csoporttal szubsztituált és adott esetben még további szubsztituenseket is tartalmazhat, azaz egy (Ila) általá- 50 nos képletű vegyületet, vagy ilyen vegyületnek valamely savaddiciós sóját, például hidrokloridját, egy R—COOH (Ilb) általános képletű savval, vagy egy ilyen savnak valamely reakcióképes származékával, előnyösen észterével, például rövidszénláneú alkilészterével, amidjával vagy 55 anhidridjével, például savhalogenidjével, iminoéterével, így imino-(rövidszénláncú)-alkilészterével vagy iminoészterével, például iminokloridjával, például adott esetben éterezett glikolsavval, vagy klór-, illetve brómoxálsavetilészterrel reagáltatjuk, szükség esetén oldó- vagy hígító- 60 szer, például valamely rövidszénláneú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, és/vagy melegítés közben, körülbelül 50—160 °C-on, például kb. 110—140 °Con. Az ennél a reakciónál kiindulási anyagokként alkalmazott 1,2-feniléndiaminok a megfelelő 1,2-nitranilin vegyületekből például szokásos módon redukcióval, például valamely kémiai redukálószerrel, például nátriumdirionittal történő reagáltatással, vagy megfelelően akthált, például egy nemesfém katalizátorral aktivált hidrogénnel, bázisos közegben, például Raney-nikkel metanolban vagy etanolban katalitikusán aktivált hidrogénnel kaphatók. E módszer egyik változata szerint az 1,2-feniíéndiaminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a közbenső terméket képező 1,2-nitranilineket a fent említett savakkal, például glikol- vagy oxálsavval, vagy ezeknek valamely megfelelő reakcióképes származékával, például etoxiecetsav- vagy klóroxálsav-(rövidszénláncú)-alkil-észterével reagáltatjuk, majd ezt követően a nitrocsoportot például hidrogénnel redukáljuk Raney-nikkel jelenlétében.The starting materials of formula (II) are conveniently prepared in situ, for example, by the preparation of a suitable 1,2-phenylenediamine which may be substituted with R 1 -X and may optionally contain further substituents, e.g. IIa) or an acid addition salt such as a hydrochloride, an acid of formula R-COOH (IIb) or a reactive derivative of such an acid, preferably an ester such as a lower alkyl ester, an amide or an anhydride thereof, with an acid halide, an iminoether such as an imino (lower) alkyl ester or an imino ester such as an iminochloride such as optionally etherified glycolic acid or ethyl chloro or bromo oxalic acid, optionally as a solvent or diluent, e.g. in the presence of methanol or ethanol and / or during heating at about 50-160 ° C, e.g. 110-140 ° C. The 1,2-phenylenediamines used as starting materials for this reaction are, for example, by reaction with the corresponding 1,2-nitraniline compounds, for example, by reduction, for example by reaction with a chemical reducing agent, such as sodium dithionite, or by a suitably actuated hydrogen such as a noble metal catalyst. Raney nickel is available in methanol or ethanol catalytically activated hydrogen. Alternatively, 1,2-phenylenediamines may be prepared by reacting the intermediate 1,2-nitranilines with the aforementioned acids, such as glycolic or oxalic acid, or a corresponding reactive derivative thereof, such as ethoxyacetic acid or chloroxalic acid (e.g. and then reduce the nitro group with, for example, hydrogen in the presence of Raney nickel.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításához szükséges 1,2-nitranilin-vegyületeket, amennyiben nem ismertek, például a megfelelő H-PhH-Cl képletű klórbenzolokból állíthatjuk elő. A klórbenzolokat a szokásos módon, például egy Rj-X-Hal vagy Rj-X-OH általános képletű vegyülettel, illetve a megfelelő alkénnel vagy cikloalkénnel alumíniumklorid jelenlétében reagáltatva szubsztituáljuk, az így kapott (Ilc) általános képletű vegyületet salétromsav-kénsav eleggyel nitráljuk, majd az így kapott (Ild) általános képletű klórnitroveg/ületet ammóniával vagy R2NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk.The 1,2-nitraniline compounds required for the preparation of the starting compounds of formula II, if not known, can be prepared, for example, from the corresponding chlorobenzenes H-PhH-Cl. The chlorobenzenes are substituted in a conventional manner, for example by reaction with a compound of formula Rj-X-Hal or Rj-X-OH or the corresponding alkene or cycloalkene in the presence of aluminum chloride, and the compound of formula IIc obtained is then nitrated with nitric acid-sulfuric acid. reacting the thus obtained chloronitrile compound (IId) with ammonia or an amine of formula R 2 NH 2 .
Az ismertetett eljárás egy előnyös változata szerint valamely (Ila) általános képletű vegyületet egy R-COOH (Ilb) általános képletű savval, vagy ennek valamely megfelelő funkciós származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy kapott, szabad, sóképző csoporttal rendelkező vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót szabad vegyületté, vagy valamely másik sóvá alakítunk át.In a preferred embodiment of the process described, a compound of formula (IIa) is reacted with an acid of formula R-COOH (IIb) or a corresponding functional derivative thereof and, if desired, the resulting compound is converted into another compound of formula (I) and / or converting a resulting compound having a free salt-forming group into a salt or a resulting salt into a free compound or another salt.
A (Ilb) általános képletű savak megfelelő funkciós származékai például az észterek, például rövidszénláneú ilkilészterek, vagy anhidridek, például savhalogenidek. \ fenti eljárásváltozatban alkalmazható (Ilb) általános képletű savak és funkciós származékaik például az adott esetben 1-4 szénatomos alkenilcsoporttal éterezett glikolsav és klór-, illetve brómoxálsavetilészter.Suitable functional derivatives of the acids of formula IIb include, for example, esters, such as lower alkyl esters, or anhydrides, such as acid halides. The acids and functional derivatives of formula (IIb) which may be used in the above process variant include, for example, glycolic acid optionally etherified with C 1 -C 4 alkenyl and ethyl chloro or bromo oxalic acid.
A reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer, például egy rövidszénláneú alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében, szükség esetén 50—160 °C hőmérsékleten, előnyösen 110-140 °C-on melegítve végezzük.The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol such as methanol or ethanol, if necessary heated at 50-160 ° C, preferably 110-140 ° C.
Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben — ahol X3 formilcsoport, egy, R alkoxikarbonilcsoporttól eltérő, funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, vagy egy észterezett, vagy R 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoporttól eltérő éterezett hidroximetilcsoport-, a formilcsoportot karboxilcsoporttá oxidáljuk vagy egy funkcionálisan átalakított karboxilcsoportot karboxilcsoporttá, vagy R észterezett karboxilcsoporttá szolvolizáljuk, illetve egy észterezett vagy éterezett hidroximetilcsoportot hidroximetilcsoporttá hidrolizálunk, és/vagy kivánt esetben egy kapott sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy egy szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává alakítunk.The novel compounds may also be prepared by reacting a compound of formula III wherein X 3 is formyl, a carboxyl group which is functionally rearranged other than R 4 alkoxycarbonyl, or an etherified hydroxymethyl group other than an R 4 -C 4 alkoxymethyl group. , oxidizing the formyl group to a carboxyl group or solubilizing a functionally converted carboxyl group to a carboxyl group or an esterified carboxyl group R or hydrolyzing an esterified or etherified hydroxymethyl group to a hydroxymethyl group and / or optionally converting the resulting salt or , a salt-forming compound is converted to one of its salts.
A formilcsoport in situ is képezhető az oxidációs reakció folyamán például valamely szervetlen savval, így hídrogénhalogeniddel, például sósavval észterezett, vagy egy ciklusos 2-hidroxiéterrel, például 2-hidroxitetra3The formyl group may also be formed in situ during the oxidation reaction, for example, by esterification with an inorganic acid such as a hydrogen halide such as hydrochloric acid or a cyclic 2-hydroxyether such as 2-hydroxytetra3.
-3182 938 hidropiránnal, vagy egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxitioéterrel, például 2-hidroxitetrahidrotiopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránnal éterezett hidroximetilcsoportból, vagy ezek valamely származékából, például egy rövidszénláncú alkilén- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilacetétból vagy iminből, például benziliminből, illetve iminiumsóból, például N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-, például N,N-dimetiliminiumsóból, például -kloridból vagy -metoszulfátból szabaddá tehető.-3182 938 of hydroxymethyl etherated with hydropyran, or with a cyclic 2- or 4-hydroxythioether such as 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiophene or 4-hydroxy-4-methoxytetrahydropyran, or a derivative thereof, e.g. lower alkyl acetate or an imine such as benzylimine, or an iminium salt such as N, N-di (lower) alkyl such as N, N-dimethyliminium salt such as chloride or methosulfate.
Az oxidációt önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, például egy oxidáló nehézfém-vegyülettel, előnyösen króm-VI-ot vagy mangán-VII-t tartalmazó oxidáló vegyülettel, például krómtrioxiddal vagy különösen káliumpermanganáttal végzett kezeléssel, és az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagnál, amelynek képletében X3 jelentése a fent említett éterezett hidroximetilcsoportok egyike, mangán-IV-et tartalmazó vegyülettel, így mangándioxiddal is végezhetjük. Az oxidációt előnyösen egy alkalmas oldó- vagy hígítószerben, például acetonban vagy piridinben, vagy ezek előnyösen vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.The oxidation is carried out according to methods known per se, for example by treatment with an oxidizing heavy metal compound, preferably an oxidation compound containing chromium VI or manganese VII, such as chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, and the starting material of formula III. wherein X 3 is one of the aforementioned etherified hydroxymethyl groups, may also be carried out with a manganese-IV-containing compound such as manganese dioxide. The oxidation is preferably carried out in a suitable solvent or diluent, such as acetone or pyridine, or preferably in an aqueous mixture thereof, if necessary under cooling or heating, preferably at a temperature from 0 ° C to 80 ° C.
Az R alkoxikarbonilcsoporttól eltérő funkcionálisan átalakított karboxilcsoportok például a cianocsoport, halogén-, például klórkarbonilcsoportok, a reaktív észterezett karboxilcsoportok, például mono-, di- vagy trihalogén-, például klór-, diklór- vagy triklóretoxikarbonil-, fenoxi- vágy 4-nitrofenoxi-, illetve 2,4-dinitrofenoxikarbonilcsoportok, karbamoilcsoport vagy reaktív karbamilcsoportok, például az imidazolil-2-karb onil-, nyíltláncú vagy ciklusos iminoétercsoportok, például iminoalkilcsoportek vagy 4,4- vagy 5,5-dimetil-4,5-dihidrooxazolil-(2)-, vagy 4,4,6-trimetil-5,6-dihidro-oxazinil-(2)csoport, vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkoxi- vagy a trihalogénmetilcsoportok, például a triklórmetilcsoport. Ezeket a csoportokat szolvolízissel, például hidrolízissel, szokásos módon valamely savas vagy bázisos hidrolizálószer, például valamely szerves szulfonsav, például ptoluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy valamely ásványi sav, például kénsav, vagy egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében a karboxilcsoporttá, a trialkoximetii- vagy iminoalkilétercsoportot R alkoxikarbonilcsoporttá alakíthatjuk. A cianocsoport és a trihalogénmetilcsoportok hidrolízisét előnyösen bázisos, az iminoétercsoportok hidrolízisét előnyösen savas közegben végezzük. Ha egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben X3 halogénkarbonil- vagy valamely fenti reaktív észterezett karbonilcsoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkanollal kezelünk, szükség esetén megfelelő bázikus szer, például piridin jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R észterezett karboxilcsoportot, például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Abban az esetben, ha egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben X3 trihalogénmetilcsoportot, főként triklórmetilcsoportot jelent, egy 1—4 szénatomos alkanollal, majd vízzel reagáltatunk, közvetlenül juthatunk olyan I általános képletű vegyületekhez, amelyekben R észterezett karboxilcsoportot jelent. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerek szerint végezhetjük, rendszerint valamely oldó- vagy hígítószerben, vagy ezek keverékében, és szükség esetén, hűtés vagy melegítés közben, például 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. 4Functionally modified carboxyl groups other than alkoxycarbonyl R include, but are not limited to, cyano, halo, e.g., chlorocarbonyl, reactive esterified carboxyl, such as mono-, di-, or trihalogen, e.g. or 2,4-dinitrophenoxycarbonyl groups, carbamoyl groups or reactive carbamyl groups such as imidazolyl-2-carbonyl, open chain or cyclic iminoether groups such as iminoalkyl groups or 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl- (2) or 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydroxyazazinyl (2) or tri- (lower) alkoxy or trihalomethyl groups such as trichloromethyl. These groups can be solubilized, e.g. can be converted to an alkoxycarbonyl group. The hydrolysis of the cyano group and the trihalomethyl groups is preferably carried out in a basic medium, and the hydrolysis of the iminoether groups is preferably carried out in an acidic medium. If a formula (III) starting material of formula I where X 3 halogénkarbonil- or one of said reactive esterified carbonyl group is, treated with a C1-4 alkanol in combination with appropriate basic agent such as pyridine in the presence of (I) a compound of formula to give wherein R is an esterified carboxyl group such as a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group. In the case of an (III) starting material of formula in which X 3 trihalogénmetilcsoportot, especially trichloromethyl, with a C 1-4 alkanol and water, can be obtained directly from compounds of general formula I, wherein R is esterified carboxy. The aforesaid reactions may be carried out according to methods known per se, usually in a solvent or diluent, or a mixture thereof, and, if necessary, under cooling or heating, for example at a temperature from 0 ° C to 120 ° C. 4
Észterezett hidroximetilcsoportok például valamely szervetlen savval, például halogénhidro génsavval, észterezett hidroximetilcsoportok, például a brómmetil- vagy a klórmetilcsoport, továbbá egy karbonsavval észterezett hidroximetilcsoport, így egy 2—7 szénatomos alkanoiloximetil-csoport vagy adott esetben 1 —4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített benziloxímetilcsoport. A fenti definíciónak megfelelő éterezett hidroximetilcsoportok például valamely ciklusos, előnyösen 5- vagy 6-gyűrűatomot tartalmazó 2- vagy 4-hidroxiéterrel vagy -tioéterrel, például 2-hidroxitetrahidropiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi4-metoxi-tetrahidropiránnal, vagy valamely szilanollal, például tri-(rövidszénláncú)-alkilszilanollal, például trimetilszilanollal éterezett hidroximetilcsoportok. Az említett csoportok a szokásos módon, például egy savas vagy mindenekelőtt bázisos hidrolizálószer, például egy szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy egy ásványi sav, például kénsav vagy sósav, vagy egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid segítségével hidrolizálhatók hidroximetilcsoporttá. Az észterezett hidroximetilcsoportok hidrolízisénél előnyösen bázisos közegben, például nátriumhidroxidos közegben dolgozunk. A hidroxiéterekkel és hidroxitioéterekkel éterezett hidroximetilcsoportok hidrolízisét előnyösen enyhén savas közegben végezzük, például p-toluolszulfonsavval metanolban vagy toluolban. A tioétervegyületek ezüstsók, például ezüstnitrát jelenlétében, semleges közegben is hidrolizálhatók. A szilaniloximetilcsoportok hidrolízisénél nincs szükség segédanyagra.Esterified hydroxymethyl groups include, for example, an inorganic acid such as halohydrogen acid, esterified hydroxymethyl groups such as bromomethyl or chloromethyl, and a carboxylic acid esterated hydroxymethyl group such as a C2-C7 alkanoyloxymethyl group or optionally C1-C4 alkyl, benzyloxymethyl substituted with C alk alkoxy and / or halogen. Etherified hydroxymethyl groups as defined above include, for example, cyclic, preferably 5- or 6-ring, 2- or 4-hydroxyethers or thioethers, such as 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiophene, or 4-hydroxy-4-methoxy, hydroxymethyl groups etherified with a silanol such as tri- (lower) alkylsilanol such as trimethylsilanol. Said groups may be hydrolyzed by conventional means, for example, by hydrolysis with an acidic or, above all, basic hydrolyzing agent such as an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or mesitylene sulfonic acid or a mineral acid such as sulfuric or hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide. The hydrolysis of the esterified hydroxymethyl groups is preferably carried out in a basic medium such as sodium hydroxide. Hydrolysis of hydroxymethyl groups etherified with hydroxyethers and hydroxyethioethers is preferably carried out in a slightly acidic medium, for example with p-toluenesulfonic acid in methanol or toluene. The thioether compounds can also be hydrolyzed in the presence of silver salts, such as silver nitrate, in a neutral medium. No additives are required for the hydrolysis of the silanyloxymethyl groups.
A kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő.The starting materials may be prepared by methods known per se.
Az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X3 egy ciklusos iminoétercsoportot vagy egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxiéterrel vagy 2- vagy 4-hidroxitioéterrel éterezett hidroximetilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Illa) általános képletű vegyületet, mely képletben Y egy -Μ-Hal vagy M/2 képletű csoportot jelent, ahol M jelentése a periódusos rendszer II csoportjának valamely fématomja és Hal halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, egy Rj-X-Hal képletű halogeniddel reagáltatunk, és adott esetben a képződött primer terméket hidrolizáljuk. Az ennél a reakciónál alkalmazott (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy egy (IHb) általános képletű vegyületben, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és Yi jelentése karboxil-, ciano- vagy hidroximetilcsoport, először az Yi csoportot valamely X3 csoporttá, majd a Hal csoportot egy megfelelő fémmel, például magnéziummal reagáltatva például -MgHal képletű Y csoporttá alakítjuk. Az olyan (Illa) általános képletű vegyületeket, melyekben Y magnéziumatomtól eltérő jelentésű, például egy -Cd/2 csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogénmagnézium vegyületeket egy MHal2 képletű sóval, például kadmiumkloriddal reagáltatjuk. Az Yi csoport említett csoportokká történő átalakítását a szokásos módon végezzük. A karboxilcsoportot például vagy először tionükloriddal metilénkloridos közegben halogénkarbonilcsoporttá alakítjuk. Ezután egy megfelelő aminoalkanollal, például aminoizobutanollal, vagy egy megfelelő aziridinnel, például 2,2-dimetil-aziridinnel reagáltatjuk. Ezt követően savasan katalizált gyűrűbőví-4182 938 téssel az említett iminoétercsoportok egyikévé, példáulThe starting materials of formula (III) wherein X 3 represents a cyclic iminoether group or a hydroxymethyl group etherified with a cyclic 2- or 4-hydroxyether or 2- or 4-hydroxythioether may be prepared by reacting a corresponding compound of formula (IIIa), wherein Y is -Μ-Hal or M / 2, wherein M is a metal atom in Group II of the Periodic Table and Hal is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine is reacted with a halide of formula R 1 -X-Hal, and optionally hydrolyzing the resulting primary product. Preferably, the starting materials of formula (IIIa) used in this reaction are prepared in situ by reacting a compound of formula (IIIb) wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and Y1 represents a carboxylic, cyano or hydroxymethyl group. , first, the Yi group is converted to an X 3 group and then the Hal group is reacted with a suitable metal, such as magnesium, for example to form a -MgHal Y group. Compounds of formula IIIa wherein Y is other than magnesium, such as -Cd / 2, can be prepared by reacting the corresponding halogen magnesium compounds with a salt of MHal 2 , such as cadmium chloride. Conversion of the Yi group to said groups is carried out in the usual manner. For example, the carboxyl group is converted, for example or first, into a halocarbonyl group with thionichloride in methylene chloride. It is then reacted with a suitable aminoalkanol such as aminoisobutanol or a suitable aziridine such as 2,2-dimethylaziridine. Subsequently, acid-catalyzed ring extension-4182 938 is added to one of said iminoether groups, e.g.
4,4- vagy 5,5-dimetil-4,5-dihidro-oxazolil-(2)-csoporttá alakíthatjuk. A cianocsoportot megfelelő aminoalkanollal vagy alkándiollal, például 4-amino-2-metilpentán-2-ollal vagy 2-metil-pentán-2,4-diollal, savas közegben szintén egy iminoétercsoporttá, például a 4,4,6trimetil-5,6-dihidro-oxazinil-(2)-csoporttá alakíthatjuk. A hidroximetilcsoportot például egy klórszilánnal, például trimetilklórszilánnal, piridinben éterezhetjük, vagy egy megfelelő ciklusos telítetlen éterrel vagy tioéterrel, például dihidropiránnal, dihidrotiopiránnal, 2,3-dihidrotiofénnel vagy 4-metoxi-l,2-dihidro-7-tiopiiánnal, savkatalizátorként például toluolos vagy acetonos közegben p-toluolszulfonsavat alkalmazva, egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxiéterrel vagy -tioéterrel éterezett hidroximetilcsoporttá, például 2-tetrahidropiraniloximetil-, 2-tetrahidrotiopiraniloximetil-, 2-tetrahidrotieniloximetil- vágj' 4-(4-metoxi)-tetrahidropiraniloixmetil-csoporttá alakíthatjuk át. Hasonlóképpen az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X3 formilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Illb) általános képletű vegyületben, ahol Yj acetálozott formilcsoportot, például rövidszénláncú alkiléndioxicsoportot vagy di-(rövidszénláncú)-alkoximetil-csoportot jelent, a Hal csoportot egy Y csoporttá, majd Ri-X-képletű csoporttá alakítjuk, és az acetálozott formilcsoportot pedig például savas körülmények között hidrolizáljuk.It can be converted to a 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl (2) group. The cyano group may also be converted into an iminoether group, e.g. 4,4,6-trimethyl-5,6-, with an appropriate aminoalkanol or alkanediol such as 4-amino-2-methylpentan-2-ol or 2-methylpentan-2,4-diol, in acidic medium. can be converted to the dihydrooxazinyl (2) group. The hydroxymethyl group may be etherified, for example, with a chlorosilane, such as trimethylchlorosilane, pyridine, or a suitable cyclic unsaturated ether or thioether, e.g. using 4- (4-methoxy) methylhydroxymethyl-4-methoxymethyl ether as the hydroxymethyl group etherified with a cyclic 2- or 4-hydroxyether or thioether in acetone, e.g. over. Similarly, the (III) starting materials of formula I wherein X means 3 is formyl may be prepared to a (IIIb) wherein Yj acetalized formyl group, such as a lower alkylenedioxy group or a di (lower alkyl) -alkoximetil group means, converting the Hal group into a Y group, then a R 1 -X group, and hydrolyzing the acetalized formyl group, for example, under acidic conditions.
Más (III) általános képletű kiindulási anyagokat megfelelő (Ila) általános képletű 1,2-fenüéndiaminokból állíthatunk elő, melyek az Rí -X- általános képletű csoporttal szubsztituáltak, és adott esetben egy R3 szubsztituenst is tartalmazhatnak. Az 1,2-feniléndiaminokhoz a megfelelő nitroanilin-vegyületek nitrocsoportjának például hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében történő redukciójával juthatunk. A reakciót hasonló módon végezzük, mint ahogy azt már a fent említett vegyületek glikolsavval, vagy ennek valamely megfelelő reakcióképes származékával történő kezelésnél leírtuk, például egy X3-COOH általános képletű savval, például mono- vagy trihalogénecetsavval, di-(rövidszénláncú)-alkoxiecetsavval vagy 5 -di- (rövidszénlá ncú)-alk oximetil fii rán-2-karb onsawal, vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatunk.Other starting materials of formula (III) may be prepared from the corresponding 1,2-phenylenediamines of formula (IIa) which are substituted with R 1 -X- and may optionally contain a R 3 substituent. 1,2-Phenylenediamines can be obtained by reduction of the nitro group of the corresponding nitroaniline compounds with, for example, hydrogen in the presence of Raney nickel. The reaction is carried out in a manner similar to that described for the treatment of the above compounds with glycolic acid or a corresponding reactive derivative thereof, for example, with an acid of the formula X 3 -COOH, for example mono- or tri-haloacetic acid, di- (lower) alkoxyacetic acid or Reaction with 5-di- (lower) alkoxymethylfuran-2-carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
Az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X3 formil- vagy cianocsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy 1- és 2 -helyzetben szubsztituálatlan, a karbociklusos gyűrűben az Ri-X- általános képletű csoportot és adott esetben egy R3 szubsztituenst tartalmazó benzimidazolt 2-klór-l,l,2-trifluor-etánnal reagáltatunk, és az így kapott 2-helyzetben szubsztituálatlan l-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-benzimidazolt, mely a karbociklusos részében az Rí csoportot és adott esetben további szubsztituenseket tartalmaz, egy alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal, például etanollal reagáltatjuk, egy bázis, például egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében, vagy egy hidroxilamin-savaddíciós sóval, például hidroklorid dal reagáltatjuk, egy bázis, például piridin jelenlétében. így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X3 acetálozott formilcsoportot, például di-(rövidszénláncú)-alkoximetil-csoportot, például dietoximetilcsoportot, illetve hidroxiiminometilcsoportot jelent és önmagukban ismert módszerek szerinf például az X3 formilcsoportot hidrolizáiva, illetve például foszforpentoxiddal vagy 4-metilfenilszulfonilkloriddal dihidratizálva, az X3 cianocsoporttá alakítjuk át.Compounds of formula (III) starting materials of formula in which X 3 is formyl or cyano, may also be prepared by reacting a substituted 1- and 2-position, the carbocyclic ring is R -X- and optionally one R 3 of formula benzimidazole containing a substituent is reacted with 2-chloro-1,1,2-trifluoroethane to give the 2-chloro-unsubstituted 1- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) benzimidazole in its carbocyclic moiety R1 and optionally additional substituents are reacted with an alcohol such as a lower alkanol such as ethanol in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or a hydroxylamine acid addition salt such as hydrochloride, e.g. presence. Thus, a compound of formula (III) is obtained wherein X 3 is an acetalized formyl group such as a di- (lower) alkoxymethyl group such as diethoxymethyl group or hydroxyiminomethyl group, and by methods known per se by hydrolyzing the formyl group X 3 or phosphorus pentoxide. -metilfenilszulfonilkloriddal dihidratizálva, X 3 is converted to the cyano group.
Egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben X3 cianocsoportot jelent, úgy is előállíthatunk, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet, melyben X3 trihalogénmetilcsoportot, például triklórmetilc söpört ot jelent, vizes ammóniával kezelünk.A (III) starting material, wherein X 3 represents a cyano group may also be prepared by reacting a formula (III) compound, in which X 3 trihalogénmetilcsoportot such triklórmetilc was swept, is treated with aqueous ammonia.
Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelő (V) általános képletű vegyületben — ahol X6, l-hidroxi-(2-7 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 2—7 szénatomos alkanoilcsoport — vagy ennek egy sójában az X6 csoportot a kívánt Rí -X- általános képletű csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben valamely így kapható (I) £ ltalános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá és/vagy valamely szabad, sóképző vegyületet sóvá alakítunk át.The novel compounds may also be prepared by reacting a compound of formula V wherein X 6 is 1-hydroxy (C 2 -C 7) alkyl or C 2 -C 7 alkanoyl or a salt thereof with X 6. reducing the group to the desired R 1 -X- and optionally converting the thus-obtained compound of general formula (I) into another compound of general formula (I) and / or optionally a salt obtained to the free compound or another and / or converting a free salt-forming compound into a salt.
Az említett Ri-X-csoporttá redukálható X$ csoporlok például Ri-C(=0),-, illetve Ri-CH(OH)- általános képletű csoportok.Examples of X 0 groups which can be reduced to the said Ri-X group are, for example, Ri-C (= O), or Ri-CH (OH) - groups.
Az X6 csoport redukcióját — ahol egy hidroxilcsoportot tartalmazó X6 csoport, például egy Rj -CH(OH)altalános képletű csoport az oxidáció során in situ, például a megfelelő, oxoszubsztituenst tartalmazó csoportból, például Ri-CO- általános képletű csoportból képezhető, vagy annak valamely származékából, például észeréből, például halogénhidrogénsav- vagy rövidszénláncú ilkánkarbonsavészteréből szabadítható fel — önmagukban ismert módszerekkel végezzük. Redukálószerként például katalitikusán aktivált hidrogént, például hidrogént valamely hidrogénező katalizátor, például egy platina-, palládium- vagy nikkelkatalizátor, például palládium/szén katalizátor jelenlétében használunk- A reakció során előnyösen egy megfelelő oldó- vagy higítószer, például etanol jelenlétében, szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0-80 °C hőmérséklet-tartományban dolgozunk.Reduction of the X 6 - wherein X 6 is a hydroxy group, such as an R-CH (OH) group of the formula in situ, as appropriate, from the group consisting of an oxo substituent, for example R-CO- group of the formula can be formed in the oxidation, or or a derivative thereof, such as a rationale such as a hydrohalic acid or a lower alkanecarboxylic acid ester thereof, by methods known per se. The reducing agent is, for example, catalytically activated hydrogen, for example hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst such as palladium on carbon, preferably in the presence of a suitable solvent or diluent such as ethanol at room temperature or during cooling or heating, for example in the range of 0-80 ° C.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy önmagukban ismert módszerek szerint egy megfelelő (IIc) általános képletű klórbenzolt egy Xé csoport bevitelére alkalmas vegyülettel, például egy Rx-COHal általános képletű vegyülettel vagy (RiCO)2O általános képletű vegyülettel alumíniumtriklorid jelenlétében reagáltatva acilezünk, és az így kapott (Via) általános képletű vegyületet salétromsav-kénsav keverékkel nitráljuk, és az így képződött (VIb) általános képletű, klómitrovegyületet ahol X6 jelentése például Rí —C(= 0)- általános képletű csoport ammóniával, vagy egy R2NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, és a kapott (VIc) általános képletű vegyületet enyhe reakciókörülmények között, például hidrogénnel, palládiumszén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy inért oldószerben, például etanolban, adott esetben hidrogénklorid jelenlétében és normál nyomáson és hőmérsékleten redukálunk, és az így kapott (VId) általános képletű vegyületeket, ahol X6 például az Ri-CH(0H)- általános képletű csoport, egy R—COOH általános képletű savval, vagy ennek egy megfelelő funkcionált származékával, például rövidszénláncú alkilész terével kondenzáljuk.The starting materials of formula (VI) can be prepared according to known methods with a suitable (IIc) chlorobenzene formula for introducing a Xe group compound such as an Rx-COHal compound or (Rico) 2O compound of formula reaction with aluminum trichloride in the presence of acylated, and the compound thus obtained (VIa) is nitrated with nitric acid-sulfuric acid mixture, and the resulting (VIb) wherein klómitrovegyületet wherein X6 is selected from R, -C (= 0) - group of the formula with ammonia, or with an amine R 2 NH 2 and the resulting compound VIc is reacted under mild conditions such as hydrogen in the presence of a palladium on carbon catalyst, preferably in an inert solvent such as ethanol, optionally in the presence of hydrogen chloride and reducing at normal pressure and temperature to give compounds of formula VId, wherein X 6 is, for example, R 1 -CH (O H) -, with an acid of formula R-COOH, or a corresponding functional derivative thereof, e.g. condensed with a lower alkyl ester.
A találmány szerinti (I) általános_képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át más, (I) általános képletű vegyületekké.The compounds of formula (I) of the present invention can be converted to other compounds of formula (I) by methods known per se.
-5182 938 így például egy olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol R karboxilcsoportot jelent, ezt a csoportot önmagukban ismert észterező eljárásokkal alakíthatjuk át R észterezett karboxilcsoporttá. Ilyen észterező eljárás például valamely 1 -4 szénatomos alkánnal, egy megfelelő N,N-di(l—4 szénatomos alkil)-formamidacetállal, például Ν,Ν-dimetilformamid-dietilacetállal vagy N,Ndimetilformamid-metoszulfáttal, vagy egy tri-(l—4 szénatomos)-alkiloxónium-tetrafluoroboráttal vagy -hexafluorofoszfáttal, egy karbonáttal vagy pirokarbonáttal, például dietil(piro)-kaib onát tál, vagy egy szerves szulfittal vagy foszfittal, például di-(l— 4 szénatomos)-alkilszulfittal vagy tri-(l— 4 szénatomos)-alkilfoszfittal, egy megfelelő savas anyag, például p-toluolszulfonsav jelenlétében történő kezelés. További észterező eljárás például egy 1—4 szénatomos alkanollal megfelelő kondenzálószer, például egy dehidratálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében történő reakció.For example, in a compound of formula (I) wherein R is a carboxyl group, this group may be converted to the esterified carboxyl group by R by known methods. Such esterification processes include, for example, a C 1 -C 4 alkane, a suitable N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) formamide acetal such as Ν, Ν-dimethylformamide diethyl acetal or N, N-dimethylformamide methosulfate, or a tri- (1- C 4 -alkyloxonium tetrafluoroborate or hexafluorophosphate, a carbonate or a pyrocarbonate such as diethyl (pyro) -calonate, or an organic sulfite or phosphite such as di (C 1-4) alkylsulfite or tri- C 4 alkyl alkyl phosphite in the presence of a suitable acidic material such as p-toluenesulfonic acid. A further esterification process is, for example, reaction with a C 1-4 alkanol in the presence of a suitable condensing agent such as a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
R észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületből, melyekben az R karboxilcsoport sóalakban, például egy alkálifémsó, például nátriumsó alakjában van jelen. Az észterező reakciót valamely 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, például egy erős savval, képezett észterével, például egy megfelelő 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, -kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, vagy egy di(l —4 szénatomos alkilj-szulfattal végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az R szabad karboxilcsoport anhidrid alakban van jelen, előnyösen egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoport alakjában, egy fém(1 -4 szénatomos)-alkanoláttal vagy egy 1 -4 szénatomos alkanollal egy savmegkötő bázis jelenlétében reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R észterezett karboxilcsoportot jelent. R szabad karboxilcsoportot anhidrid alakban tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületekből állíthatunk elő halogénezőszerekkel, például tionilkloriddal reagáltatva, melyekben az R szabad karboxilcsoportot jelent.Compounds of formula (I) containing an esterified carboxyl group may be prepared from a compound of formula (I) wherein the carboxyl group R is present in a salt form, such as an alkali metal salt, such as a sodium salt. The esterification reaction is carried out with a reactive ester of a C 1-4 alkanol such as a strong acid such as a suitable C 1-4 alkyl halide, chloride, bromide or iodide, or a di (C 1-4 alkyl) Compounds of formula (I) in which the free carboxyl group R is present in the anhydride form, preferably in the form of a halocarbonyl group such as chlorocarbonyl, a metal (C 1 -C 4) alkanolate or a C 1 -C 4 alkanol are an acid acceptor. in the presence of a base, compounds of formula (I) wherein R is an esterified carboxyl group can be prepared by reacting compounds of formula (I) containing an free carboxyl group in an anhydride with halogenating agents such as thionyl chloride wherein R is a free carboxylic acid. je below.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R észterezett karboxilcsoportot, például p-nitro-, illetve 2,4-dinitrofenoxi- vagy -benziloxikarbonil-csoportot jelent, átészterezéssel, például egy 1 -4 szénatomos alkanollal, szükség esetén egy megfelelő átészterező katalizátor, például adott esetben szubsztituált alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-(l—4 szénatomos)-alkanolát jelenlétében történő reakcióval, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.Compounds of formula (I) wherein R represents an esterified carboxyl group such as p-nitro, or 2,4-dinitrophenoxy or benzyloxycarbonyl by transesterification, for example with a C 1 -C 4 alkanol, optionally with a suitable transesterification catalyst , for example, by reaction with an optionally substituted alkali metal, such as sodium or potassium (C1-C4) alkanolate, to form compounds of formula (I) containing an esterified carboxyl group.
Olyan, már az előzőekben említett (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R halogenid alakban jelenlévő karboxilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatunk elő, valamely tionilhalogeniddel, például tionilkloriddal reagáltatva, melyekben R karboxilcsoportot jelent. Ha R2 hidrogénatomot jelent, ezek (VII) általános képletű vegyületekké dimerizálhatnak. Egy ilyen közbenső terméket például egy megfelelő 1-4 szénatomos alkanoláttal, például egy alkálifém-, például nátrium- vagy káliumalkanoláttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkanollal egy ásványisav, például sósav jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át, melyekben R észterezett karboxilcsoportot jelent.The aforementioned compounds of formula (I) wherein R represents a carboxyl group in the halide form can be prepared from compounds of formula (I) by reaction with a thionyl halide such as thionyl chloride in which R represents a carboxyl group. When R 2 is hydrogen, they may dimerize to compounds of formula VII. Such an intermediate can be converted, for example, with a suitable C 1 -C 4 alkanolate, for example an alkali metal such as sodium or potassium alkanolate, or a C 1 -C 4 alkanol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, wherein represents an esterified carboxyl group.
R csoportként észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekben ezeket a csoportokat szokásos módon alakíthatjuk át szabad karboxilcsoporttá, például hidrolízissel, általában alkálikus közegben, például vízzel egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, például ká‘iumhidroxid jelenlétében.In compounds containing a carboxyl group esterified as an R group, these groups can be converted to the free carboxyl group in a conventional manner, for example by hydrolysis, usually in an alkaline medium such as water in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as potassium hydroxide.
Olyan (I) általános képletű vegyületekben, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, ezt egy megfelelő 1-4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, például egy halogeniddel, egy bázis, például egy alkálifém alkoholét jelenlétében reagáltatva alifás csoportra cserélhetjük ki.In compounds of formula I wherein R 2 is hydrogen, it can be replaced with an aliphatic group by reaction with a reactive ester of a suitable C 1 -C 4 alkanol such as a halide in the presence of a base such as an alkali metal alcohol.
Egy R 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy halogenid- vagy sóalakban jelenlévő karboxilcsoportot egy könnyűfémbórhidriddel vagy hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor jelenlétében kezelve hidroximetilcsoporttá redukálhatunk. Abban az esetben, ha a karboxilcsoport adott esetben észterezett vagy alkálifém-, például nátriumsó alakjában van jelen, a redukciót előnyösen egy könnyűfémhidriddel, például boránnal, például diboránnal, vagy borántetrahidrofurán-komplexszel vagy di-könnyűfémhidriddel, például litiumalumíniumhidriddel, nátriumcianobórhidriddel vagy nátriumbórhidriddel végezzük. A halogénkarbonilcsoportokat, például a klórkarbonilcsoportot előnyösen hidrogénnel redukáljuk palládium katalizátor jelenlétében, katalizátor-hordozóként előnyösen báriumszulfátot alkalmazunk, és szükség esetén kéntartalmú társkatalizátort, például tiokarbamidot adagolunk.A C 1-4 alkoxycarbonyl group or a carboxyl group in the halide or salt form may be reduced to a hydroxymethyl group by treatment with a light metal borohydride or hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. When the carboxyl group is optionally in the form of an esterified or alkali metal salt such as sodium, the reduction is preferably carried out with a light metal hydride such as borane, e.g. Halogen carbonyl groups such as chlorocarbonyl are preferably reduced with hydrogen in the presence of a palladium catalyst, barium sulfate is preferably used as the catalyst support and a sulfur-containing co-catalyst such as thiourea is added if necessary.
Az R hidroximetilcsoportot karboxilcsoporttá és az R éterezett hidroximetilcsoportokat észterezett karboxilcsoport okká oxidálhatjuk. Az oxidációt önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, például egy oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyülettel reagáltatva. Ha kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R hidroximetilcsoportot jelent, oxidálószerként előnyösen króm-VI- vagy mangán-VIItartalmú oxidáló vegyületet, például krómtrioxidot, vagy főként káliumpermanganátot használunk. Éterezett R hidroximetilcsoport oxidációjánál oxidálószerként egy mangán-IV-tartalmú vegyületet, például mangándioxidot is alkalmazhatunk. Az oxidációs reakciók során előnyösen egy megfelelő oldó- vagy hígítószer, például aceton vagy piridin jelenlétében, vagy ezeknek előnyösen vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.The hydroxymethyl group R can be oxidized to the carboxyl group and the etherified hydroxymethyl group R to the esterified carboxyl group. The oxidation is carried out according to methods known per se, for example by reaction with a heavy metal compound with oxidizing properties. When starting materials are compounds of formula I wherein R is hydroxymethyl, the oxidizing agent preferably contains a chromium-VI or manganese-VII-containing oxidant such as chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate. A manganese-IV compound such as manganese dioxide may also be used as the oxidizing agent for the oxidation of etherified hydroxymethyl group R. The oxidation reactions are preferably carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, such as acetone or pyridine, or preferably in an aqueous mixture thereof, if necessary under cooling or heating, for example at temperatures from 0 ° C to 80 ° C.
A kapott szabad, sóképző (I) általános képletű vegyületeket, önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatjuk sókká. A savak például egy bázissal, vagy egy karbonsav megfelelő sójával, és a bázisok egy ásványi savval alakíthatók át sóvá, rendszerint oldó- vagy hígítószer jelenlétében reagáltatva.The resulting free salt-forming compounds of formula (I) may be converted into salts according to methods known per se. For example, the acids may be converted to a salt with a base or a suitable salt of a carboxylic acid and the bases reacted with a mineral acid, usually in the presence of a solvent or diluent.
A keletkezett sók az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók a szabad vegyületekké, például egy savas reagenssel, például egy ásványisavval reagáltatva.The salts formed may be converted into the free compounds by methods known per se, for example by reaction with an acidic reagent such as a mineral acid.
Az új vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is nyerhetjük, vagy a kristályosításuknál használt oldószert tartalmazhatják.The novel compounds and their salts may also be obtained in the form of their hydrates or may contain the solvent used for their crystallization.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sóik kifejezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.Due to the close association between the free form and the salt form of the novel compounds, the term "free compounds and their salts" as used hereinbefore and hereinafter is understood to mean, preferably, the corresponding salts or free compounds.
-6182 938-6182 938
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek.The process of the invention preferably utilizes starting materials that lead to the compounds mentioned as particularly valuable in the introduction.
Szintén a találmány tárgyát képezi az eljárás az új (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatban alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérú'eknek enterálisan, például orálisan, nazálisán vagy rektálisan, valamint párén te ralisán vagy topikusan adagolhatok, és a gyógyászati hatóanyagot egymagukban, vagy más, gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától, egyedi tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától.The present invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the novel compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered enterally, for example, orally, nasally or rectally, as well as in the mammal, topically or topically, and contain the active pharmaceutical ingredient alone or in combination with other pharmaceutically acceptable carriers. The dosage of the active ingredient depends on the type, age, individual characteristics of the warm-blooded animal and the mode of administration.
Az új gyógyászati készítmények körülbelül legfeljebb 95%, előnyösen körülbelül 5—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula, vagy kúp, valamint ampulla, továbbá inhalációs készítmény, továbbá topikus és lokális (például inszufflációhoz) adagolásra alkalmas alakúak.The novel pharmaceutical compositions contain up to about 95%, preferably from about 5% to about 90%, of the active ingredient. The pharmaceutical compositions of the present invention are in the form of a dragee, tablet, capsule or suppository, as well as an ampoule, and for topical and topical (e.g., for insufflation) administration.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló-eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a keletkezett keveréket granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by methods known per se, for example, by conventional mixing, granulating, dragee-making, dissolving or lyophilizing processes. For example, pharmaceutical compositions for oral administration may be prepared by combining the active ingredient with a solid carrier, granulating the resulting mixture, and preparing the mixture or granules, if desired or necessary, in the form of tablets or dragee cores.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a kemény ítőcsirizek, melyek kukorica-, búza-, rizs- és burgonyakeményítő felhasználásával készültek, a zselatin, tragant, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a feszítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a kereszthálós polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav és sói, például a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, például a magnézium- és kalciumsztearát és/vagy polietílénglikol. A drazsék megfelelő, adott esetben gyomornedv rezisztens bevonattal rendelkezhetnek, mely bevonatok többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, melyek megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készültek, a gyomornedv rezisztens bevonatok előállításához megfelelő cellulóz készítmények, például acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózflatát oldatait. A tablettákat vagy a drazsébevonatokat a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsék és tabletták azonosítása, illetve felismerése céljából színezőanyagok vagy pigment hozzáadásával készíthetik.Suitable carriers are, in particular, fillers such as sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose formulations and / or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and binders such as starch, and potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or, if desired, stretching agents such as the aforementioned starches, as well as carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid and salts thereof such as sodium alginate. Excipients are, in particular, flow-regulating and tackifying agents, for example silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium and calcium stearate and / or polyethylene glycol. The dragees may have a suitable, optionally gastric-resistant coating, which may include, but is not limited to, concentrated sugar solutions, optionally containing gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and lacquer solutions containing suitable organic solvents or solvent mixtures. solutions of suitable cellulose formulations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose fllatate. Tablets or dragee coatings may be prepared by the addition of coloring agents or pigments to identify or recognize dragees and tablets containing various amounts of the active ingredient.
További orális adagolásra alkalmas dózisforma a zselatinból készült nyitható kapszula, továbbá a zselatinból egy lágyító anyaggal, például glicerinnel vagy szorbitollal készült zárt kapszula. A nyitható kapszulák a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy síkosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal együtt, granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen fgy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, melyekhez adott esetben stabilizáló anyagokat adagolnak.Further dosage forms suitable for oral administration include a gelatin openable capsule and a closed capsule made of gelatin with a plasticizer such as glycerol or sorbitol. Opening capsules may contain the active ingredient in the form of granules with excipients such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally stabilizers. Soft capsules preferably contain the active ingredient dissolved or suspended in a suitable liquid such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, optionally with the addition of stabilizers.
Rektális adagolásra alkalmas készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffin!.zénhidrogének, polietilénglikolok és a hosszabb szénláncú alkanolok említhetők. Rektális adagolásra alkalmasak a zselatin-végbélkúpok, melyek a hatóanyagot egy :ilapmasszával együtt tartalmazzák. Kúpalapanya^ként a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok és paraffinszénhidrogének említhetők.Suitable formulations for rectal administration are, for example, suppositories consisting of a mixture of the active ingredient and a suppository base. Suitable suppository bases are natural and synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols and longer-chain alkanols. Gelatin suppositories for rectal administration which contain the active ingredient together with a ciliary mass are suitable. As suppository bases liquid triglycerides, polyethylene glycols and paraffin hydrocarbons can be mentioned.
Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban a vizes oldatok, például valamely hatóanyag vízddható alakjának, például egy vízoldható sójának vizes oldata, 'ovábbá a hatóanyag szuszpenziója, például megfelelő olajos injekciószuszpenzió, melyek készítéséhez alkalmas ’iofil oldószereket, például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például jtiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas továbbá a hatóanyag vizes injekciószuszpenziója, mely viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbítot és/vagy iextrant és adott esetben stabilizáló anyagokat is tartalmazhat.Suitable formulations for parenteral administration include aqueous solutions such as an aqueous solution of an active ingredient, such as a water-soluble salt, and suspensions of the active ingredient, for example, a suitable oily injection, for use in the preparation of lyophilic solvents such as fatty oils, for example, jtiloleate or triglycerides. Aqueous injection suspensions of the active ingredient, which may contain viscosity enhancing agents such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or iextran and optionally stabilizing agents, are also suitable for parenteral administration.
A légutak nazális vagy bukkális úton történő kezelésére alkalmas készítmények például az aeroszolok vagy sprayek, melyek a hatóanyagot púder alakban, vagy oldat- vagy szuszpenziócseppenként képesek eloszlatni. A púderformában eloszlatható készítmények a hatóanyagon kívül általában folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények hordozóanyagokat, például folyékony vagy szilárd nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígítóanyagokat is. Az olyan készítmények, melyekben a hatóanyag oldatként van jelen, ezenkívül megfelelő hajtóanyagot, valamint kívánt esetben további oldószert és/vagy stabilizátort tartalmaznak. A hajtógáz helyett túlnyomásos levegőt is alkalmazhatunk, melyet megfelelő nyomáscsökkentő berendezéssel tetszőlegesen állíthatunk elő.Formulations suitable for nasal or buccal administration of the respiratory tract include, for example, aerosols or sprays, which are capable of delivering the active ingredient in powder form or as droplets in solution or suspension. Formulations for distribution in powder form generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant boiling below room temperature. If desired, the compositions may also contain carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surfactants and / or solid diluents. Formulations in which the active ingredient is present as a solution further comprise a suitable propellant and, if desired, an additional solvent and / or stabilizer. Instead of the propellant, pressurized air may be used, which may be produced arbitrarily by a suitable pressure relief device.
A topikus és lokális alkalmazású gyógyászati készítmények például a bőrelixírek és krémek, melyek folyékony vagy félszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, és a kenőcsök (melyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére alkalmas szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a szerirkenőcsök, melyeket előnyösen steril formában állítunk elő, az orr kezelésére alkalmas púderek, melyek az orrlyukakon keresztül történő felszippantásra alkalmasak, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a száj helyi kezelésére alkalmas szopogatós „bonbonok”, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készült masszában tartalmazzák, melyekhez ízesítőanyagok is adagolhatok, valamint pasztillák, melyek a hatóanya-7182 938 got inért masszában, például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák.Pharmaceutical formulations for topical and topical application include skin elixirs and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion, and ointments (preferably containing a preservative), eye drops suitable for treating the eye. the active ingredient in the form of an aqueous or oily solution, and serum ointments, preferably in sterile form, nasal powders for nasal aspiration, and nasal drops containing the active ingredient in aqueous or oily solution for topical administration to the mouth. suitable lozenges "bonbons" containing the active ingredient in a mass generally of sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavoring agents may be added, and lozenges which contain the active ingredient 7182 938 in an inert mass such as gelatin and glycerol or of sugar and gum arabic.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, főleg allergiaellenes készítmények előállítására. A napi d<?zis 70 kg testsúlyra számítva az adagolás formájától függően 2 —7000 mg.The present invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing the compounds of the formula I and their salts, in particular anti-allergic formulations. The daily dose is 70 to 7000 mg / kg body weight, depending on the dosage form.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag csak a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg.The process of the present invention will now be described in more detail, without, however, being limited to the scope of the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
A találmány szerinti eljárással 20-95%-os kitermelés érhető el, akitermelési értékek az eljárás paramétereinek optimalizálásával könnyen növelhetők.The process of the present invention achieves a yield of 20-95%, which can be easily increased by optimizing the process parameters.
1. példa g nyers_4-butil-l,2-fenilén-diaminhoz 20,8 getoxiecetsavat adunK, majd 90 percen át melegítjük 130°-on. A reakcióelegyet lehűlés után ecetsavetilészterben oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szürletet végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Kis mennyiségű eluátum felfogása után a fő frakcióban nyerjük a 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt.Example 1 To g of crude 4-butyl-1,2-phenylene diamine is added 20.8 g of getoxyacetic acid and then heated at 130 ° for 90 minutes. After cooling, the reaction mixture was dissolved in ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution, three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was finally evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (600 g), eluting with chloroform. After trituration of a small amount of eluate, 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole is obtained in the main fraction.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material can be prepared as follows:
18,3 g 4-klór-butirofenon 100 ml kénsawal —20°-on készített oldatához -20° és —15° közötti hőmérsékleten 5 perc alatt 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav elegyét adjuk, eközben tiszta oldatot nyerünk. A reakcióelegyet 45 percen át keveijük —15° és —10° közti hőmérsékleten, majd 1000 g jégre öntjük, szüljük, vízzel utánamossuk, és a szüredéket kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűqük, végül szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml metanollal digeráljuk. így a 4-klór3-nítro-butirofenont kapjuk, mely 52—54°-on olvad.To a solution of 18.3 g of 4-chlorobutyrophenone in 100 ml of sulfuric acid at -20 ° C is added a mixture of 40 ml of sulfuric acid and 21 ml of fuming nitric acid over 5 minutes at -20 ° to -15 ° to obtain a clear solution. After stirring for 45 minutes at -15 ° to -10 °, the reaction mixture is poured onto 1000 g of ice, filtered, washed with water and the filtrate is dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution, then twice with water, dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. The residue was digested with 25 ml of methanol. There is thus obtained 4-chloro-3-nitrobutyrophenone, m.p. 52-54 ° C.
22.8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített oldatára autoklávban 50 g ammóniát nyomatunk. A reakcióelegyet 10 órán át melegítjük 100°-on, majd szobahőmérsékletűre történő hűtés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután 200 ml 2 n sósavval 1 órán át melegítjük 80—90°-on, majd jég hozzáadásával 15°-ra hűtjük le, végül szűqük és vízzel mossuk. A szüredéket 1000 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ezután 60—80° forráspontú petrolétert adunk hozzá, és a metilénkloridot teljesen lepároljuk. A kristályos anyag alakjában kiváló 4-amino-3-nitro-butirofenont szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így nyert termék 128—129°-on olvad.A solution of 22.8 g of 4-chloro-3-nitrobutyrophenone in 300 ml of ethanol is autoclaved with 50 g of ammonia. The reaction mixture was heated at 100 ° C for 10 hours and then, after cooling to room temperature, evaporated to dryness under reduced pressure. The reaction mixture was heated with 80 ml of 2N hydrochloric acid for 1 hour at 80-90 ° C, then cooled to 15 ° with ice, finally filtered and washed with water. The filtrate was dissolved in methylene chloride (1000 mL), dried over sodium sulfate and evaporated. Then petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) was added and the methylene chloride was completely evaporated. The 4-amino-3-nitrobutyrophenone, which is crystalline, is filtered off and dried under reduced pressure. The product thus obtained melts at 128-129 °.
19.9 g 4-amino-3-nitro-butirofenont oldunk körülbelül 300 ml etanol és 15 ml 12,8%-os sósavas etanol elegyében, majd 2 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 30—35°-on hidiáljuk. 11,2 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést befejezzük, a katalizátort kiszú'qük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk.19.9 g of 4-amino-3-nitrobutyrophenone are dissolved in a mixture of about 300 ml of ethanol and 15 ml of 12.8% hydrochloric acid ethanol, and after addition of 2 g of 5% palladium on carbon, the mixture is hydrolyzed at 30-35 °. After uptake of hydrogen (11.2 L), the hydrogenation is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and the ether solution was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
így nyeqük a 4-butil-l,2-feniléndiamint, melyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.There is thus obtained 4-butyl-1,2-phenylenediamine which can be used without further purification.
2. példaExample 2
4,65 g 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt oldunk 100 ml aceton és 5 ml víz elegyében, 5 g káliumpermanganátot adunk hozzá, és 6 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A forralás folyamán körülbelül félórás időközönként 1-1 g, összesen 10 g káliumpermanganátot adunk a reakcióelegyhez, melyet 6 óra eltelte után forrón szűrünk, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, jeget adunk hozzá, majd enyhén savanyú kémhatású nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer mossuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett száríquk, szűqük, majd bepároljuk. így az 5-butil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, sárgás színű olajos anyag alakjában, mely állás közben kikristályosodik, A kristályos termék olvadáspontja 129—130°.Dissolve 4.65 g of 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole in 100 ml of acetone and 5 ml of water, add 5 g of potassium permanganate and reflux for 6 hours. During the course of refluxing, 1-1 g of potassium permanganate (10 g) was added at intervals of about half an hour, which was filtered hot after 6 hours, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, ice was added and the mixture was extracted with a slightly acidic sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was separated and washed twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The ethyl ester of 5-butylbenzimidazole-2-carboxylic acid is thus obtained in the form of a yellowish oily substance which crystallizes on standing, m.p. 129-130 °.
3. példa g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-bisz-hidroklorid 150 ml 2n sósavval készített oldatához 15,6 g etoxiecetsavat adunk, és 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után jeget adunk hozzá, a pH-t tömény nátriumhidroxidoldattal alkálikusra állítjuk, és háromszor extrahálunk etilacetáttal. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárijuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így a 2-etoxime til-5 -bu til-1,6-dime til-benzimidaz olt nyerj ük.Example 3 To a solution of 5-butyl-6-methyl-2-methylaminoaniline bis hydrochloride (150 g) in 2N hydrochloric acid (150 mL) was added 15.6 g of ethoxyacetic acid and refluxed for 5 hours. After cooling, ice was added, the pH was made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted three times with ethyl acetate. The extract was washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Thus, 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole is obtained.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material can be prepared as follows:
900 ml 3-klór-toluol és 367,5 g finoman porított alumíniumklorid sárga színű szuszpenziójához egy óra alatt 266 g vajsavkloridot adunk. A hozzácsepegtetés ideje alatt klórgáz fejlődik. A reakció exoterm, hagyjuk, hogy a hőmérséklet 70°-ra emelkedjék. Közben az alumíniumklorid feloldódik. A vajsavklorid hozzáadásának befejezése után a hőmérsékletet a gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 45 perc) 70°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 50° hőmérsékletűre hűtjük le és 2500 g jégre öntjük.To a yellow slurry of 900 ml of 3-chlorotoluene and 367.5 g of finely powdered aluminum chloride was added 266 g of butyric acid chloride per hour. During the instillation, chlorine gas evolves. The reaction is exothermic, allowing the temperature to rise to 70 °. Meanwhile, the aluminum chloride dissolves. After the addition of the butyric acid chloride, the temperature was maintained at 70 ° until gas evolution ceased (about 45 minutes). The reaction mixture was cooled to 50 ° C and poured onto 2500 g of ice.
Etilacetáttal történő extrahálás után a szerves extraktumot kétszer 2 n sósavval, egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal, kétszer 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és még egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szánquk és bepároljuk. Az így keletkezett barna olajos maradékot desztilláljuk, így egy keveréket kapunk, mely 4-klór-2-metil-butirofenont és 2-klór-4-metil-butirofenont tartalmaz.- A keverék forráspontja 14 Hgmm nyomáson 160—164°.After extraction with ethyl acetate, the organic extract was washed twice with 2N hydrochloric acid, once with saturated aqueous sodium chloride solution, twice with 2N aqueous sodium carbonate solution and once more with saturated aqueous sodium chloride solution. The resulting brown oily residue is distilled to give a mixture of 4-chloro-2-methylbutyrophenone and 2-chloro-4-methylbutyrophenone. The mixture boils at 160-164 ° C at 14 mm Hg.
1275 ml tömény kénsavat széndioxid-kloroform keverék segítségével -20° és —25° közötti hőmérsékletűre hűtünk le, és erős keverés közben 10 perc alatt 285,5 g 4-klór-2-metil-butirofenont és 2-klór-4-metil-butirofenont tartalmazó keveréket csepegtetünk hozzá. A keletkezett oldatot —20°--25°-on 30 percen át kezeljük1275 ml of concentrated sulfuric acid were cooled to -20 ° to -25 ° C with carbon dioxide-chloroform and, with vigorous stirring, 285.5 g of 4-chloro-2-methylbutyrophenone and 2-chloro-4-methyl butyrophenone-containing mixture is added dropwise. The resulting solution was treated at -20 ° to 25 ° for 30 minutes
240 ml tömény kénsav és 75 ml 100%-os salétromsav (d — 1,52) elegyével, majd további 15 percen át keverjük, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet -15°-ra emelkedjék. Ezután a reakcióelegyet 8000 ml jeges vízre önqük, és a kiváló olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizes nátriumhidrogénkar-8182 938 bonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárijuk, és bepároljuk, A maradékot kétszeres mennyiségű fonó metanolban oldjuk, és 16 órán át állni hagyjuk. A kristályos maradékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, és 18 órán át szárijuk szobahőmérsékleten, 100 Hgmm nyomáson. így a 4-klór-2-metil-5-nitro-buti> rofenont kapjuk, amely 71— 72°-on olvad.After stirring for a further 15 minutes, the temperature was allowed to rise to -15 °. The reaction mixture was poured into ice water (8000 mL) and the oily residue was extracted with chloroform. The organic extract was washed with aqueous sodium bicarbonate 8182 938 and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was dissolved in two volumes of spinning methanol and allowed to stand for 16 hours. The crystalline residue was filtered, washed with cold water and dried at room temperature under 100 mmHg for 18 hours. There was thus obtained 4-chloro-2-methyl-5-nitrobutyrophenone, m.p. 71-72 °.
24,1 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 250 ml 33%-os etanolos metilaminnal készített keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben a kristályos kiindulási anyag feloldódik. A keletkezett oldat halványsárga színű. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük a reakcióelegyet, hogy a metilamin nagyobb mértékű élillanását megakadályozzuk. 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk, melyből csapadék kiválása indul meg. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml dietilétert, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. Ezt kétszer mossuk vízzel és a vizes fázist dietiléterrel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk, és lehűtjük. A sárga színű kristályos 2-metíl-4-metílamino-5-nítro-butirofenon válik ki, melyet szűrünk, petroléterrel mosunk, és szabad levegőn szárítunk. Olvadáspontja 107-1080.A mixture of 24.1 g of 4-chloro-2-methyl-5-nitrobutyrophenone in 250 ml of 33% ethanol in methylamine is allowed to stand at room temperature while the crystalline starting material is dissolved. The resulting solution is pale yellow. The reaction is mildly exothermic, so the reaction mixture is cooled with a water bath to prevent the methylamine from becoming more volatile. After 20 minutes, a clear solution is obtained, from which precipitation begins. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure. Diethyl ether, ice and sodium carbonate (about 1000 ml) were added to the residue, shaken and the organic layer was separated. This was washed twice with water and the aqueous phase re-extracted with diethyl ether. The combined organic solutions were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to a volume of about 300 mL, diluted with 100 mL of petroleum ether, and cooled. The yellow crystalline 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenone is precipitated, which is filtered off, washed with petroleum ether and dried in the open air. M.p. 107-1080.
A 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 4-amino-2-metil5-metilamino-butirofenonná történő átalakítását a következőképpen végezhetjük (kiindulási anyagként nyers izomeikeveréket is alkalmazhatunk):Conversion of 4-chloro-2-methyl-5-nitrobutyrophenone to 4-amino-2-methyl-5-methylaminobutyrophenone can be accomplished as follows (starting material may also be a mixture of crude muscle):
241 g nyers klór-metil-nitro-butirofenont (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) 1200 ml etanolban szuszpendálunk, és 1200 ml 33%-os metilamin-oldatot adunk hozzá. A reakció exoterm, ezért oldódás következik be. A reakcióelegyet két napon át hagyjuk állni, ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 600 ml 2 n sósavat adunk, és 1 órán át melegítjük 80—90°-on. Ezután jég hozzáadásával körülbelül 15°-ra hűtjük le, a képződött kristályos csapadékot szűrjük, vízzel utánamossuk, metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson ciklohexán és petroléter (60-80° forráspontú) hozzáadása közben a metilénkloridot lepároljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és a kiváló 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont szűrjük. A termék olvadáspontja 105—107°.241 g of crude chloromethyl nitrobutyrophenone (containing about 75% of 4-chloro-2-methyl-5-nitrobutyrophenone) are suspended in 1200 ml of ethanol and 1200 ml of 33% methylamine solution are added. The reaction is exothermic and therefore dissolution occurs. The reaction mixture was allowed to stand for two days, then evaporated to dryness under reduced pressure, 600 ml of 2N hydrochloric acid was added and the mixture was heated at 80-90 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to about 15 ° with ice and the crystalline precipitate formed was filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The solution was dried over sodium sulfate, filtered, and the methylene chloride was evaporated under reduced pressure with cyclohexane and petroleum ether (60-80 ° C). The reaction mixture was cooled and the precipitated 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenone was filtered. Melting point 105-107 °.
23,6 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont oldunk 240 ml etanol és 57 ml 12,8%-os sósavas etanol elegyében, 7,4 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és 30-35°-on hidrogénezzük. A hidrogénezést 11,6 liter hidrogén felvétele után megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk. A vizet azeotrop desztillácioval távolítjuk el. A képződött kristályos 4-butil-6-metil-2-metilamino-anilinbisz-hidrokloridot szűrjük. A termék 160° felett olvad.Dissolve 23.6 g of 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenone in 240 ml of ethanol and 57 ml of 12.8% hydrochloric acid in ethanol, add 7.4 g of 5% palladium-on-carbon catalyst, and Hydrogenate at 30-35 °. The hydrogenation was discontinued after taking up 11.6 L of hydrogen, the catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was suspended in toluene. The water is removed by azeotropic distillation. The resulting crystalline 4-butyl-6-methyl-2-methylaminoaniline bis hydrochloride was filtered. The product melts above 160 °.
4. példaExample 4
27,0 g nyers 2-etoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt a 2. példában leírt eljárás szerint 50 g káliumpermanganáttal reagáltatva 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészterré oxidálunk. A termék 56-57°-on olvad.Crude 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole (27.0 g) was reacted with 50 g of potassium permanganate in the same manner as in Example 2 to give ethyl 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid. The product melts at 56-57 ° C.
5. példa g nyers 4-butil-2-metilamino-anilin-bisz-hidrokloridot oldunk 200 ml 2n sósavban, az oldathoz 23,4 g etoxiecetsavat adunk, és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, A reakcióelegyhez lehűlése után kimondottan alkálikus kémhatás eléréséig tömény nátriumhidroxidot adunk, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot petreléterb51 kristályosítjuk át. így a 2-etoximetil-5-butil-l-metilbenzimidazolt kapjuk, mely 55—58°-on olvad.EXAMPLE 5 Crude 4-butyl-2-methylaminoaniline bis hydrochloride (g) was dissolved in 2N hydrochloric acid (200 mL), and ethoxyacetic acid (23.4 g) was added to the solution and refluxed for 2 hours. sodium hydroxide was added and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from petroleum ether 51. There is thus obtained 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methylbenzimidazole, m.p. 55-58 ° C.
A kiindulási anyagot a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő, klórbenzolból, 4-klórbutirofenonon és 4-klór-3-nitrobutirofenonon, mint közbenső termékeken át.The starting material can be prepared in a similar manner to the procedure described in Example 3, using chlorobenzene, 4-chlorobutyrophenone and 4-chloro-3-nitrobutyrophenone as intermediates.
6. példaExample 6
8,9 g 2-etoximetil-5-butil-l-metil-benzimidazolt oltunk 180 ml aceton és 9 ml víz elegyében, 10 gkáliumpermanganátot adunk hozzá, és 2 órán át keveqük szobahőmérsékleten. Ezután 7 órán át forraljuk visszafolyatás közben, mialatt körülbelül félórás időközönként 2—2 g, összesen 22 g káliumpermanganátot adunk a reakcióelegyhez. Lehűlés után diatomaföldön át szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot nátriumhid:ogénkarbonát-oldattal kirázzuk, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként azonos mennyiségű kloroformot, petrolé*ert és etilacetátot tartalmazó elegyet használunk. így az8.9 g of 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methylbenzimidazole were seeded in a mixture of 180 ml of acetone and 9 ml of water, 10 g of potassium permanganate was added and stirred for 2 hours at room temperature. It is then refluxed for 7 hours, with 2 g of potassium permanganate (2 g, 22 g total) being added at intervals of about half an hour. After cooling, it is filtered through diatomaceous earth, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The solution was extracted with sodium hydroxide carbonate solution, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel. The eluent was a mixture of chloroform, petroleum ether and ethyl acetate in the same amount. so it is
5-butil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav-e tilésztert kapjuk, mely 49—50°-on olvad.The ethyl ester of 5-butyl-1-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid is obtained, m.p. 49-50 ° C.
7. példa g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert oldunk 140 ml etanolban, majd 3,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után 20—50°-on hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazva. így az 5-butil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilé szte rt kapjuk, mely 123-125°-on olvad.EXAMPLE 7 Ethyl 5-butyryl-6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester (g) was dissolved in ethanol (140 ml) and hydrogenated at 20-50 ° C after addition of 3.5 g of 5% palladium on carbon. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. This gives 5-butyl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 123-125 °.
A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:The breeding material can be prepared as follows:
22,2 g 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenont 230 ml metanolban oldunk, 2 g Raney-nikkelt adunk hozzá, majd 15-25°-on normál nyomáson 4,9 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután nitrogén atmoszférában 20,8 g etoxiecetsavat adunk hozzá, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és 3 órán át melegítjük 130°-on. Lehűtés után 200 ml 2 n sósavban oldjuk, kétszer mossuk a sósavas oldatot etilacetáttal, majd hidegen a pH-t alkálikusra állítjuk nátriumkarbonát hozzáadásával, majd kétszer extrahálunk etilacetáttal, az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást először kloroformmal végezzük, körülbelül 1200 ml előeluátumot fogunk fel, majd 1200 ml 24:1 arányú kloroform-etanol eleggyel eluálva nyerjük a 2-etoximetíl-5-butiril-6- metil-benzimidazolt.4-Amino-2-methyl-5-nitrobutyrophenone (22.2 g) was dissolved in methanol (230 mL), Raney nickel (2 g) was added and hydrogenated at 15-25 ° C under normal pressure until 4.9 L of hydrogen was taken up. Ethoxyacetic acid (20.8 g) was added under nitrogen, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and heated at 130 ° for 3 hours. After cooling, it is dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid, washed twice with hydrochloric acid and then with ethyl acetate, and the solution is alkalinized cold by addition of sodium carbonate, extracted twice with ethyl acetate, and the combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated by chromatography on silica gel. Elution is carried out first with chloroform, collecting about 1200 ml of the pre-eluate and eluting with 1200 ml of 24: 1 chloroform-ethanol to give 2-ethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazole.
-9182 938-9182 938
18,9 g 2-etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol 380 ml aceton, 9,5 ml piridin és 5,7 ml víz elegyével készített és 10°-ra hűtött oldatához keverés közben 15 g káliumpermanganátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át jéggel történő hűtés közben, további 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűqük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Ezt az ol datot egymást követően pH = 6-értékre pufferolt nát· riumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kikristályosodott 5-butiril-6-metü-benzimidazol-2-kaib onsav-etilésztert szüljük. A termék 137—139°-on olvad. További termékmennyiséget nyerhetünk ki az anyalúgból. Ennek olvadáspontja 129—132°. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 146-147°-ra emelkedik.To a solution of 18.9 g of 2-ethoxymethyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazole in 380 ml of acetone, 9.5 ml of pyridine and 5.7 ml of water was cooled to 10 ° C while stirring was added 15 g of potassium permanganate. The reaction mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, for an additional 40 hours at room temperature, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. This solution was washed successively with pH 6 buffered sodium bicarbonate solution and twice with water, dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL), allowed to stand overnight, and the crystallized ethyl 5-butyryl-6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid was collected. The product melts at 137-139 °. Further quantities of product can be recovered from the mother liquor. 129-132 °. After recrystallization from methylene chloride / ethyl acetate, the melting point rises to 146-147 °.
8. példaExample 8
Az 1. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő 25 g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-biszhidrokloridot 11,5 g glikolsavval reagáltatva a 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt sűrűn folyó olajos anyag alakjában, amely 142—145°-on olvadó kristályos termékké dákul át.In a similar manner to that described in Example 1, 25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylaminoaniline bis hydrochloride was prepared by reacting 11.5 g of glycolic acid with 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole. in the form of a flowable oily substance which is converted to a crystalline product melting at 142-145 °.
9. példaExample 9
A 2. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő 8,5 g 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol 24 g káliumpermanganáttal 200 ml 95%-os vizes acetonban történő oxidációjával az 5-butil-l,6dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat, olvadáspont 85° (bomlik).In the same manner as in Example 2, 8.5 g of 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole can be prepared by oxidation of 24 g of potassium permanganate in 200 ml of 95% aqueous acetone to give 5-butyl-1,6-dimethyl benzimidazole-2-carboxylic acid, m.p. 85 ° (dec.).
10. példaExample 10
Az 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsójának inhalációra alkalmas 2%-os vizes oldatát a következőképpen állíthatjuk elő:A 2% aqueous solution of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid sodium salt for inhalation can be prepared as follows:
összetétel (1 00 ml-re):composition (per 100 ml):
5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsó 2,000 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,010 g (stabilizátor) benzalkóniumklorid (konzerválószer) 0,01 Og desztillált víz 100 ml-re történő feltöltéshez szükséges mennyiségSodium salt of 5 (6) -methylbenzimidazole-2-carboxylic acid Sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (2.000 g) 0.010 g (stabilizer) benzalkonium chloride (preservative) 0.01 g of distilled water to make up 100 ml
Az 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsót frissen desztíllált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk az etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsót és a benzalkoniumkloridot (alkilcsoportjukban 8—18 szénatomot tartalmazó alkil-dimetil-benzil-ammóniumkloridok keveréke). A komponensek teljes feloldódása után a keletkezett oldatot vízzel 100 ml-re töltjük fel, kitöltjük, majd légmentesen lezárjuk.The sodium salt of 5 (6) -methylbenzimidazole-2-carboxylic acid is dissolved in freshly distilled water and ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and benzalkonium chloride (alkyl dimethylbenzylchloride containing 8-18 carbon atoms in the alkyl group) are added. After complete dissolution of the components, the resulting solution is made up to 100 ml with water, filled and sealed.
Ugyanilyen módszerrel állíthatjuk elő az 5,6-dimetilbenzimidazol-2-karbonsav-nátríumsójának vagy az 5 -butil -1,6-dimetil - benzimidazol-2-karbonsav-nátriumsójának inhalációra alkalmas 2%-os vizes oldatát.By the same method, a 2% aqueous solution of the 5,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid sodium salt or the 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid sodium salt for inhalation can be prepared.
példaexample
Belégzésre alkalmas 0,025 g 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazoI-2-karbonsav-etílésztert tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:Inhalable capsules containing 0.025 g of 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester can be prepared as follows:
összetétel (1000 kapszulára):composition (per 1000 capsules):
-butil-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter 25,00 gbutyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester 25.00 g
Laktóz (Őrölt) 25,00 gLactose (Ground) 25.00 g
Az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karb onsav-etilésztert és a frissen őrölt laktózt egymással jól összekeveijük. A keletkezett port átszitáljuk, és 0,05 g-os adagokban zselatin kapszulákba töltjük.The 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and the freshly ground lactose are mixed well. The resulting powder was sieved and filled in 0.05 g portions into gelatin capsules.
Ugyanilyen módszerrel készíthetünk inszufflációs kapszulákat a következő vegyületekből is (a kapszulák 0,325 —0,025 g hatóanyagot tartalmaznak):In the same way, the following compounds (containing 0.325-0.025 g of the active ingredient) can be made into an insufflation capsule:
2-et oximetíl-5 -butil-1 -metil-b enzimidazol, 2-rtoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol, 2-etoximetil-5 -butil -benzimidazol,2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazole, 2-oxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole, 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole,
5-butil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter,5-butyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester,
5-butil- 1-metil-benzimidaz ol-2 -karbonsav-e tilészter és5-Butyl-1-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and
5-butil-6-metil-benzimidazol-2 -karbonsav -etilész tér.5-Butyl-6-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester.
12. példaExample 12
Egyenként 100 mg butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2karbonsav-etilésztert (hatóanyag) tartalmazó tablettákat a következő összetételben állíthatunk elő:Each tablet containing 100 mg of butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester (active ingredient) can be prepared in the following composition:
Összetétel TablettánkéntComposition Per tablet
5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter 100 mgEthyl 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid 100 mg
Tejcukor 50 mgLactose 50 mg
Búzakeményítő 73 mgWheat starch 73 mg
Kolloidális kovasav 13 mgColloidal silica 13 mg
Talkum 12 mgTalcum 12 mg
Magnéziumsztearát 2 mgMagnesium stearate 2 mg
250 mg250 mg
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloidális kovasavval összekeverjük, és egy szitán átszitáljuk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, míg egy eryhén képlékeny masszát nem nyerünk. Ezt a masszát azután egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, majd szárijuk, majd a szárított granulátumot még egyszer átszit.íljuk. Ezután összekeverjük a maradék búzakeményítővel, a talkummal és a magnéziumsztearáttal. A keletkezett keveréket osztórovátkával ellátott 250 mg súlyú tablettákká préseljük.The active ingredient is mixed with the milk sugar, a portion of the wheat starch and colloidal silica and sieved through a sieve. The remainder of the wheat starch is greased with 5 times water in a water bath, and the powder mixture is kneaded with this powder until a slightly plastic mass is obtained. This mass is then broken through a 3 mm mesh sieve, then dried and sieved again through the dried granulate. It is then mixed with the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate. The resulting mixture is compressed into 250 mg tablets with a score line.
Hasonló módon állíthatunk elő hatóanyagként a következőkben felsorolt vegyületek, illetve ezek gyógyászatban alkalmazható sóinak, például karbonsavak esetében bázisokkal alkotott sóinak, például nátriumsóinak 00-100 mg-ját tartalmazó tablettákat:Similarly, tablets containing from 00 to 100 mg of the following compounds or their pharmaceutically acceptable salts, for example base salts with carboxylic acids, for example sodium salts, may be prepared:
-butil-6-me til-benzimid az ol-2-karbonsav-e tilé szte r, ?(6)-butil-benzimidazol-2-karbonsav-e tilészter, 2-etoximetil-5-butil-l-metil-benzimidazol, 2-etoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol, 2-etoximetil-5-butil-benzimidazol, illetve 5 -butil-1 -metil-benzimidazol-2-karb onsav-etilészter.butyl-6-methylbenzimidate ol-2-carboxylic acid ethyl ester, (6) -butylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester, 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methylbenzimidazole 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole, 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole and 5-butyl-1-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester.
13. példaExample 13
A 11. és 12. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületekből is a megfelelő gyógyászati készítményeket:Similarly to the procedures described in Examples 11 and 12, the following pharmaceutical compositions can be prepared from the following compounds:
-10182 938-10182 938
2-hídroximetil-5-butil-1,6-dimetil-benzimidaz ol, 5(6)-metil-benzimidazol-2-karbonsav,2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole, 5 (6) -methylbenzimidazole-2-carboxylic acid,
5.6- dimetil-benzimidazol-2-karb onsav,5.6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid,
5-bu til-1,6- dime til-be nzimid az ol-2 -k arb on sav, 2-hidroximetil-5(6)-metil-benzimidazol, vagy az5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole is ol-2-arbonic acid, 2-hydroxymethyl-5 (6) -methyl-benzimidazole, or
5.6- dimetil-2-hidroximetil-benzimidazol.5.6-Dimethyl-2-hydroxymethyl-benzimidazole.
A felsorolt vegyületek adott esetben sók alakjában, például nátriumsóik alakjában is alkalmazhatók hatóanyagokként.The listed compounds may also be used as active compounds in the form of their salts, for example their sodium salts.
14. példaExample 14
A 2. példában leírtakkal analóg módon kapjuk 8,5 g 2-hidroximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol 24 g káliumpermanganáttal 200 ml 95%-os vizes acetonban végzett oxidálásával az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2karbonsavat. A kiindulási anyagot viszkózus olaj alakjában 25 g 5-butil-6-metil-2-metilamino-anilin-bisz(hidroklorid) 11,5 g glikolsawal végzett reakciójával kapjuk.In analogy to Example 2, 8.5 g of 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole are oxidized with 24 g of potassium permanganate in 200 ml of 95% aqueous acetone to give 5-butyl-1,6-dimethyl benzimidazole-2-carboxylic acid. The starting material is obtained by reaction of 25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylaminoaniline bis (hydrochloride) with 11.5 g of glycolic acid as a viscous oil.
15. példaExample 15
0,1 g l,6-dimetil-5-butil-2-triklórmetil-benzimidazolt .10 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban és 20 ml dioxánban oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízzel felvesszük és az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet ecetsavval megsavanyítjuk. 1,6-Dimetil-5 -butil-benzimidazol-2-karbonsav válik ki, amit leszűrünk, és szobahőmérsékleten szárítunk. Olvadáspont 106° felett (bomlik).Dissolve 0.1 g of 1,6-dimethyl-5-butyl-2-trichloromethylbenzimidazole in 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and 20 ml of dioxane and allow to stand overnight at room temperature. It is then evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in water and the insoluble matter is removed by filtration. The filtrate was acidified with acetic acid. 1,6-Dimethyl-5-butyl-benzimidazole-2-carboxylic acid is precipitated, which is filtered off and dried at room temperature. Melting point above 106 ° (dec.).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:The starting material was prepared as follows:
4.1 g 3-butil4-metil-6-metilamino-anilin 25 ml metanollal és 4 ml éteres sósavoldattal (5n) készített oldatát szobahőmérsékleten 3,6 g triklóracetimino-metiléterrel elegyítjük és 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakciókeveréket 5°-ra hűtjük és a kivált ammóniumkloridot kiszűqük. A szürletet csökkentett nyomáson. szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott termék tiszta l,6-dimetil-5-butil-2-triklórmetilbenzimidazol.A solution of 4.1 g of 3-butyl 4-methyl-6-methylaminoaniline in 25 ml of methanol and 4 ml of ethereal hydrochloric acid (5n) is stirred at room temperature with 3.6 g of trichloroacetiminomethyl ether and allowed to stand for 20 hours. The reaction mixture was cooled to 5 ° and the precipitated ammonium chloride was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. evaporate to dryness and purify the residue by chromatography. The product was pure 1,6-dimethyl-5-butyl-2-trichloromethylbenzimidazole.
16. példaExample 16
2,9 g 2-acetoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt 30 ml etanolban oldunk, az oldatot 10 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kivált 5-butil-l ,6-dimetil-benzimidazol-2metanolt leszűijük és etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 142—145°.2-Acetoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole (2.9 g) is dissolved in ethanol (30 ml), mixed with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred for 1 hour at room temperature. The ethanol was removed under reduced pressure, the precipitated 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-methanol was filtered off and recrystallized from ethyl acetate. M.p. 142-145 °.
A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material is e.g. can be prepared as follows:
12.1 g 2-butil-5-klór4-nitro-toluolt 100 ml etanolban oldunk, az oldatot 5,0 g N-metil-etilaminnal elegyítjük és 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, metilénkloriddal felvesszük, nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 4-butil-5-metil-2-nitro-N-etil-N-metilanilin olvadáspontja 57-58°. 2,64 g 4-butil-5-metil-2nitro-N-etil-N-metil-anilint 10 ml ecetsavanhidridben oldunk, összekeveqük 1,4 g cinkkloriddal és 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 50 ml jéghideg nátriumacetátoldatba öntjük, kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és etilacetát/petroléterből átkristályosítjuk. A 2-acetoximetil-5-butil1,6-dimetil-benzimidazolt kapjuk.12.1 g of 2-butyl-5-chloro-4-nitrotoluene are dissolved in 100 ml of ethanol, and the solution is mixed with 5.0 g of N-methylethylamine and refluxed for 3 hours. It is then evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in methylene chloride, washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting 4-butyl-5-methyl-2-nitro-N-ethyl-N-methylaniline has a melting point of 57-58 °. 4-Butyl-5-methyl-2-nitro-N-ethyl-N-methylaniline (2.64 g) was dissolved in acetic anhydride (10 ml), mixed with zinc chloride (1.4 g) and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool, poured into 50 ml of ice-cold sodium acetate solution, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, evaporated and recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 2-Acetoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole is obtained.
17. példaExample 17
2,6 g 5-butil-2-klórmetil-l,6-dimetil-benzimidazolt 100 ml etanolban oldunk, az oldatot 50 ml 4 n nátriumacetát-oldattal elegyítjük, és 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetátból kristályosítjuk. A kapottDissolve 2.6 g of 5-butyl-2-chloromethyl-1,6-dimethylbenzimidazole in 100 ml of ethanol, add 50 ml of 4N sodium acetate solution and reflux for 8 hours. The reaction mixture was allowed to cool, the ethanol was removed under reduced pressure, extracted with methylene chloride, chromatographed on silica gel and crystallized from ethyl acetate. The received
5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-metanol 142—145 -on olvad.5-Butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-methanol m.p. 142-145.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material can be prepared as follows:
241 g nyers 3-butil-6-klór4-metil-nitrobenzolt 1200 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót összekeveqük 1200 ml 22%-os metilamin-oldattal; exoterm reakció közben oldódás következik be. 2 napig állni hagyjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, összekeveqük 600 ml 2n sósav-oldattal és 1 órán át 80—90°-ra melegítjük. Jég hozzáadásával kb. 15°-ra hűtjük, a kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metilénkloriddal felvesszük. Ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson — legvégül ciklohexán és petroléter (forrástartomány 60—80°) hozzáadásával — a metilénkloridot elpárologtatjuk, hűtjük és a 3-butil-4metil-6-metilamino-nitrobenzolt leszívatjuk.241 g of crude 3-butyl-6-chloro-4-methylnitrobenzene are suspended in 1200 ml of ethanol and the suspension is mixed with 1200 ml of 22% methylamine solution; dissolution occurs during exothermic reaction. After standing for 2 days, evaporate to dryness under reduced pressure, mix with 600 ml of 2N hydrochloric acid solution and heat to 80-90 ° for 1 hour. Adding ice for approx. After cooling to 15 °, the crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water and taken up in methylene chloride. It is then dried over sodium sulfate, the methylene chloride is evaporated under reduced pressure, finally by adding cyclohexane and petroleum ether (boiling range 60-80 ° C), cooled and the 3-butyl-4-methyl-6-methylaminonitrobenzene is filtered off with suction.
A kapott termék 59,1 g mennyiségét 1000 ml metanolban oldjuk, összekeverjük 6 g Raney-nikkellel és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 16,8 liter mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a kivált termék feloldására enyhén melegítjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 50 ml tömény sósavoldattal elegyítjük, 3°-ra lehűtjük és leszívatjuk. A kapott 3-butil-6-klór-2-metilamino-anilin-hidroklorid 180° felett olvad (bomlik).A solution of 59.1 g of the product obtained is dissolved in 1000 ml of methanol, mixed with 6 g of Raney nickel and hydrogenated at 20-25 ° under normal pressure. After uptake of hydrogen (16.8 L), the hydrogenation was discontinued, warmed slightly to dissolve the precipitated product, the catalyst was removed by filtration, mixed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid, cooled to 3 ° and filtered off with suction. The resulting 3-butyl-6-chloro-2-methylaminoaniline hydrochloride melts above 180 ° (dec.).
A kapott termék 2,06 grammjának és 1,9 g klórecetsav keverékét 40 ml 6n sósav-oldattal elegyítjük és 5 órán keresztül forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 20 ml vízzel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az 5-butil-2-klórmetil-l,6-dimetil-benzimidazolt kapjuk.A mixture of 2.06 g of the product obtained and 1.9 g of chloroacetic acid was added to 40 ml of 6N hydrochloric acid solution and refluxed for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with water (20 mL), neutralized with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The organic extracts were washed twice with water, dried, filtered and evaporated. 5-Butyl-2-chloromethyl-1,6-dimethylbenzimidazole is obtained.
18. példaExample 18
0,8 g nátriumot 150 mi etanolban oldunk. Ezután 500 ml etanolban oldott 10,0 g 2-etoximetil-5-butil-benzimidazolt, majd 30 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után 6,0 g metiljodid 75 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keveqük, szárazra pároljuk, etilacetáttal felvesszük, kevés vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2-etoximetil-5-butil-l-metil-benzimidazol olvadáspontja 55-58°.0.8 g of sodium is dissolved in 150 ml of ethanol. 10.0 g of 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole in 500 ml of ethanol are then added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes, and a solution of 6.0 g of methyl iodide in 75 ml of ethanol is added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, evaporated to dryness, taken up in ethyl acetate, washed with a little water, dried over sodium sulfate and evaporated again under reduced pressure. The crystalline residue was recrystallized from ethyl acetate. The resulting 2-ethoxymethyl-5-butyl-1-methylbenzimidazole has a melting point of 55-58 °.
A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material is e.g. can be prepared as follows:
18,3 g 4-klór-butirofenon 100 ml -20° hőmérsékletű kénsavval készített oldatát 5 perc alatt —20--15° hőmérsékleten 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav keverékével elegyítjük, ennek során oldat képződik.A solution of 18.3 g of 4-chlorobutyrophenone in 100 ml of sulfuric acid at -20 ° C is stirred for 5 minutes at -20 to 15 ° with a mixture of 40 ml of sulfuric acid and 21 ml of fuming nitric acid to form a solution.
-11182 938-11182 938
-15°--10° hőmérsékleten 45 percig utánkeverjük,At -15 ° to -10 ° for 45 minutes,
1000 g jégre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és kloroformmal felvesszük, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml metanollal digeráljuk. A kapott 4-klór-3-nitro-butirofenon 52—54°-on olvad.It is poured onto 1000 g of ice, filtered off with suction, washed with water and taken up in chloroform, washed with saturated sodium bicarbonate solution and washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was digested with 25 ml of methanol. The resulting 4-chloro-3-nitrobutyrophenone melts at 52-54 ° C.
22.8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített, autoklávban lévő oldatára 300 g ammóniát nyomunk be. A reakciókeveréket 10 órán át 100 -ra melegítjük, szobahőmérsékletre való lehűlés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 200 ml 2n sósavoldattal 1 órán át 80—90°-ra melegítjük, jég hozzáadásával 15°-ra lehűtjük, leszívatjuk és vízzel utánmossuk. A leszívatott anyagot 1000 ml metilénkloriddal felvesszük, nátriumszuifát felett szárítjuk, bepároljuk, összekeverjük petroléterrel (forrástartomány 60—80°) és a metilénkloridot teljesen elpárologtatjuk. A kristályos alakban kivált 4-amino-3-nitro-butirofenont leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont 128—129°.A solution of 22.8 g of 4-chloro-3-nitrobutyrophenone in 300 ml of ethanol in an autoclave was charged with 300 g of ammonia. The reaction mixture was heated to 100 for 10 hours, evaporated to dryness under reduced pressure after cooling to room temperature, warmed to 80-90 ° with 200 ml of 2N hydrochloric acid for 1 hour, cooled to 15 ° with ice, filtered off with suction and rinsed with water. The aspirated material was taken up in 1000 mL of methylene chloride, dried over sodium sulfate, evaporated, mixed with petroleum ether (boiling range 60-80 ° C) and the methylene chloride was completely evaporated. The crystalline precipitated 4-amino-3-nitrobutyrophenone is filtered off with suction and dried in vacuo. Melting point 128-129 °.
19.9 g 4-amino-3-nitro-butirofenont kb. 300 ml etanol és 15 ml 12,8%-os etanolos sósav-oldatban oldunk, és 5%-os palládiumozott szén (2 g) hozzáadása után kb. 30-35°-on 11,2 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4-butil-l,2-feniléndiamin további tisztítás nélkül tovább reagált atható.19.9 g of 4-amino-3-nitrobutyrophenone is ca. 300 ml of ethanol and 15 ml of 12.8% hydrochloric acid in ethanol were added and after addition of 5% palladium on carbon (2 g), ca. Hydrogenate at 30-35 ° C up to 11.2 liters of hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting 4-butyl-1,2-phenylenediamine was reacted further without further purification.
g nyers 4-butil-l,2-fenilén-diamint összekeverünk 20,8 g etoxiecetsavval és a reakciókeveréket 90 percen át 130°-ra melegítjük. Hagyjuk lehűlni, etilacetáttal felvesszük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 600 g kovasavgélen kloroformmal, mint futtatószerrel kromatografáljuk. Kevés előfrakció után a főfrakcióban a 2-etoximetil-5-butil-benzimidazoít kapjuk.Crude 4-butyl-1,2-phenylene diamine (g) was mixed with 20.8 g of ethoxyacetic acid and the reaction mixture was heated to 130 ° for 90 minutes. The mixture was allowed to cool, taken up in ethyl acetate, washed three times with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed on 600 g of silica gel with chloroform as the eluent. After a few pre-fractions, the main fraction gives 2-ethoxymethyl-5-butylbenzimidazole.
Analóg módon állíthatjuk elő: a 2-etoximetil-5-butil-l,6-dimetil-benzimidazolt, az 5-butil-l ,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavetilésztert, olvadáspont 56—57°, az 5 -b ut il-1 -met il-b enzimidazol-2-karb onsavetilé szte rt, olvadáspont 49-50°, a 2-hidroximetil-5-butil-l ,6-dimetil-benzimidazolt és az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat.Analogously, 2-ethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole, 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester, m.p. yl-1-methyl-b-enzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 49-50 °, 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole and 5-butyl-1,6-dimethyl benzimidazole-2-carboxylic acid.
19. példaExample 19
5g nyers 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karboxaldehidet 30 ml etanol és 20 ml hexametilfoszforsavtriamid elegyében 1 g nátriumbórhidrid 50 ml etanollal készített, 10°-ra hűtött és nitrogénatmoszférában kevert szuszpenziójához csepegtetjük. 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával utánkeveijük. Ezután 10 ml vízzel elbontjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Az 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt kapjuk.A solution of 5 g of crude 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxaldehyde in a mixture of 30 ml of ethanol and 20 ml of hexamethylphosphoric triamide in 1 g of sodium borohydride in 50 ml of ethanol is cooled to 10 ° C and stirred under nitrogen. After 1 hour at room temperature and 1 hour under reflux. It was then decomposed with 10 ml of water, concentrated under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate. 5-Butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-methanol is obtained.
A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő:The starting material is e.g. can be prepared as follows:
24,1 g 2-klór-4--metil-5-butil-nitrobenzol és metilamin etanollal készített 250 ml mennyiségű, 33%-os oldatának keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk; a kristályos kiindulási anyag lassan feloldódik, ennek során sárgásra színeződik. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük, hogy megakadályozzuk az erős metilamin-fej12 lődést. 20 perc múlva teljesen feloldódik, ezután kezdődik a csapadék kiválása. 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterrel (kb. 1C00 ml), jéggel és nátriumkarbonáttal keveijük össze, összerázzuk és a szerves réteget elkülönítjük. Ezt a réteget vízzel kétszer mossuk és a vizes oldatot dietiléterrel visszamossuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszilfát felett szárítjuk, szűrjük kb. 300 ml térfogatra bepároljuk, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és hűtjük. A sárga, kristályos 5-butil-4-metil-2-metilamino-nitrobenzol kiválik, ezt leszűrjük, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk.A mixture of 2-chloro-4-methyl-5-butylnitrobenzene (24.1 g) and methylamine in ethanol (250 ml, 33%) was allowed to stand at room temperature; the crystalline starting material slowly dissolves, thereby turning yellowish. The reaction is slightly exothermic, so it is cooled in a water bath to prevent strong methylamine head formation. After 20 minutes it completely dissolves, after which time precipitation begins. Allow to stand for 16 hours at room temperature and then evaporate to dryness under reduced pressure. The residue was stirred with diethyl ether (about 1C00 mL), ice and sodium carbonate, shaken and the organic layer was separated. This layer was washed twice with water and the aqueous solution was backwashed with diethyl ether. The combined organic solutions were dried over sodium sulfate, filtered over ca. It is concentrated to a volume of 300 ml, diluted with 100 ml of petroleum ether and cooled. The yellow crystalline 5-butyl-4-methyl-2-methylaminonitrobenzene precipitates, is filtered off, washed with petroleum ether and air dried.
A kapott termék 4,7 g mennyiségének 40 ml dioxánn:.l készített oldatát vízzel hígítjuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 10 percig 16 g nátriumditionit 70 ml vízzel készített oldatával kezeljük, ennek scrán a reakciókeverék sárga színe elhalványul. 15 percen keresztül tovább forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, a pH-értékét kb. 30 ml 6n sósav-oldat hozzáadásával 3-ra állítjuk és 15 percen keresztül ismét forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezen idő alatt a kéndioxid eltávozik. A reakciókeverék pH-értékét 2-re állítjuk, kb. 15 percig ismét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó oldatból kiválik az 5 amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon hidrokloridja; lehűtjük, a szuszpenziót tömény vizes nátriumhidroxidoidattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-butil-4-metil-2-metilanino-anilint kapjuk.A solution of the product (4.7 g) in dioxane (40 ml) was diluted with water and refluxed and treated with a solution of sodium dithionite (16 g) in water (70 ml) for 10 minutes, after which the yellow color of the reaction mixture faded. Reflux for a further 15 minutes at about pH approx. It is adjusted to 3 by the addition of 30 ml of 6N hydrochloric acid solution and refluxed for 15 minutes, during which time the sulfur dioxide is removed. The pH of the reaction mixture was adjusted to 2, ca. After refluxing for 15 minutes, the dioxane was evaporated under reduced pressure. The remaining solution precipitates the hydrochloride of 5 amino-2-methyl-4-methylaminobutyrophenone; After cooling, the suspension is made basic with concentrated aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic extracts were washed twice with water, dried, filtered and evaporated. 5-Butyl-4-methyl-2-methylanananiline is obtained.
6,6 g mennyiségű kapott anyagot összekeverünk 2,3 g g'ioxilsavval és 2 órán át 120°-ra melegítjük. Ezután 100 ml éterrel felvesszük, 10—10 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 5-butil-l,6-dimetil-benZimidazol-karboxaldehid nyers alakban tovább reagáltatható.6.6 g of the resulting material are mixed with 2.3 g of g'oxylic acid and heated to 120 ° for 2 hours. It is then taken up in 100 ml of ether, washed with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The resulting 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole carboxaldehyde can be further reacted in crude form.
20. példaExample 20
0,8 g 5-butil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat 46°-on 30 ml etanolban oldunk és keverés közben cseppenként 3,26 ml In etanolos nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Ezt követően forralással 15 ml-re bepároljuk, majd lassan kihűlni hagyjuk. Körülbelül 40°-on megindul ? kristályok kiválása fénylő lemezecskék alakjában. Éjszakán át 10-15°-on állni hagyjuk, leszívatjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott nátríum-5-butil1,6-dimetil-benzimidazol-2-karboxilát fényes lemezecskéi 270-275°-on olvadnak (bomlás közben).5-Butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid (0.8 g) was dissolved in ethanol (30 mL) at 46 ° C and stirred dropwise with NaOH (3.26 mL) in ethanol. The reaction mixture was concentrated to 15 ml by boiling and then allowed to cool slowly. Does it start at about 40 °? crystals precipitated in the form of luminous plates. Allow to stand overnight at 10-15 ° C, aspirate and dry under reduced pressure. The resulting bright plates of sodium 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylate melt at 270-275 ° (with decomposition).
21. példa g 5-(l-hidroxi-butil)-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert 200 ml etanolban feloldunk, összekeverjük 3 g, 5% palládiumot tartalmazó szénnel és 20—30 °C hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet szárazra pároljuk és kovasavgélen, 1:1 arányú metilén-klorid-etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. így 5-butil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 24-125 °C.EXAMPLE 21 Ethyl 5- (1-hydroxybutyl) -6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester (g) was dissolved in ethanol (200 ml), stirred with 3 g of carbon containing 5% palladium and hydrogenated at 20-30 ° C for 1 hour. . The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness and chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1). This gives 5-butyl-6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 24-125 ° C.
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő.For example, the starting material may be prepared as follows.
g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etiiésztert 200 ml etanolban feloldunk, és 30 perc alatt erősEthyl 5-butyryl-6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in ethanol (200 ml) and stirred vigorously for 30 minutes.
-12182 938 keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,0 g nátrium-bórhidrid 50 ml etanollal készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahó'mérsékleten tovább keverjük, majd hozzáadunk 5 ml acetont, további 30 percen át keverjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 1:1 arányú metilénklorid-etil-acetát eleggyel kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloridból átkristályosítjuk. így 5-(l-hidroxi-butil)-6-metilbenzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 82 °C (bomlás).-12182 938 is added dropwise with stirring to a suspension of 1.0 g of sodium borohydride in 50 ml of ethanol. After stirring for 1 hour at room temperature, acetone (5 ml) was added, stirred for an additional 30 minutes, evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1) and recrystallized from methylene chloride. This gave ethyl 5- (1-hydroxybutyl) -6-methylbenzimidazole-2-carboxylic acid, m.p. 82 ° C (dec).
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH209478 | 1978-02-27 | ||
CH752478 | 1978-07-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU182938B true HU182938B (en) | 1984-03-28 |
Family
ID=25689496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HUCI001850 HU182938B (en) | 1978-02-27 | 1978-07-31 | Process for producing novel benzimidazole-2-derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU182938B (en) |
-
1978
- 1978-07-31 HU HUCI001850 patent/HU182938B/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3657267A (en) | Benzimidazole carbamates | |
US3862143A (en) | Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids | |
US3349088A (en) | Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof | |
US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
NO166862B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE 1,8-Naphthyridine Derivatives and Their Salts, Solvates, Hydrates and Esters. | |
US3123618A (en) | Io-dihydroanthkacene-z | |
IE47960B1 (en) | Tetrazole derivatives | |
US4092325A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
US3271394A (en) | Alpha-indolyl-3-acetic acid esters | |
US3816443A (en) | 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids | |
AT371461B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
DE3206885A1 (en) | INDOLDER DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
US3590047A (en) | 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids | |
US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
US4213993A (en) | Acyl-benzimidazole-2-methanol derivatives | |
HU182938B (en) | Process for producing novel benzimidazole-2-derivatives | |
EP0576906A1 (en) | Thienothiazine derivatives, process for their preparation and their use as antiinflammatory and analgesic agents | |
DE3688161T2 (en) | Optionally etherified or esterified 4-OH-quinolinecarboxylic acid derivatives substituted in position 2, processes and intermediates for their preparation, their use as medicaments and preparations containing them. | |
EP0000488A1 (en) | 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyrane compounds, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
US3984534A (en) | Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators | |
US3201414A (en) | New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids | |
US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
HU181709B (en) | Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives |