HU182519B - Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity - Google Patents
Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity Download PDFInfo
- Publication number
- HU182519B HU182519B HULO000426A HU182519B HU 182519 B HU182519 B HU 182519B HU LO000426 A HULO000426 A HU LO000426A HU 182519 B HU182519 B HU 182519B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkali metal
- optical purity
- high optical
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű enaminok (mely képletben Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) nagy optikai tisztaságú alkáli- 5 fémsóinak előállítására p-hidroxi-fenil-glicin és acetecetsav-alkilészter reakciója útján oly módon, hogy p-hidroxi-fenil-glicin és valamely (III) általános képletű vegyület (mely képletben Rí jelentése a fent megadott) elegyéhez alkálifém-hidroxidot 10 adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd kívánt esetben a (IV) általános képletű enamin nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóját izoláljuk. A (IV) általános képletű vegyületek hasznos 15 gyógyszeripari közbenső termékek, melyekből az ismert eljárásokhoz viszonyítva nagyobb optikai tisztaságú ismert antibiotikus hatású penám-3-karbonsav- és cefém-4-karbonsav-származékok állíthatók elő. □L-C - CH,-COOR, ii 1 0 üt. CH - COOH I NH HiC-C = CH-COOR, iv. 182519 -1-The present invention relates to a process for the preparation of an alkali metal salt of the amines of formula IV wherein R1 is C1-6 alkyl having a high optical purity by reaction of p-hydroxyphenylglycine with an acetic acid alkyl ester such that p-hydroxylic acid is present. to a mixture of phenylglycine and a compound of formula (III) wherein R1 is as defined above, alkali metal hydroxide is added and the reaction mixture is refluxed, and if desired, the alkaline metal of formula IV has a high optical purity. its salt is isolated. Compounds of formula (IV) are useful intermediates for pharmaceutical use, from which known antibiotic penam-3-carboxylic acid and cephem-4-carboxylic acid derivatives are known to have greater optical purity than known methods. □ L-C-CH, -COOR, ii 1 0 hits. CH-COOH 1 NH HiC-C = CH-COOR, iv. 182519 -1-
Description
Találmányunk tárgya új és javított eljárás enaminok nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóinak előállítására.The present invention relates to a novel and improved process for the preparation of high optical purity alkali metal salts of enamines.
Ismeretes, hogy a 6-amino-penicillánsav és 7-amino-cefalosporánsav acilezett származékai szélesspektrumú antibiotikumként a gyógyászatban kiteijedet alkalmazást nyernek. E vegyületek előnyös képviselője a D[(-)-a- amino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido)]-penicillánsav (a továbbiakban: Amoxicillin).It is known that acylated derivatives of 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic acid are widely used in medicine as a broad-spectrum antibiotic. A preferred representative of these compounds is D [(-) -? -Amino- (p-hydroxyphenyl) acetamido)] penicillanic acid (hereinafter referred to as "Amoxicillin").
A Britich Pharmacopiea 1973 évi kiadványánakBritich Pharmacopiea 1973
3—4. oldalon ismerteti az Amoxicillinnel szemben támasztott követelményeket; egyik fontos kritérium a termék optikai forgató képessége, melyet a gyógyszerkönyv (a)P0 = (+290°)-(+310o) (C = 0,2 súly/térfogat százalék, víz) értékben állapít meg. Az Amoxicillin a 978 178 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint 6-amino-penicillánsav vagy sója és p-hidroxi-fenil-glicin funkciós származéka reakciójával állítható elő. Az 1 339 605 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint a 6-amino-penicillánsavat szililezett származéka alakjában alkalmazzák, majd a reakció után a szilil-csoportot eltávolítják. A 3 674 776 sz. USA szabadalmi leírás értelmében szintén védett amino-csoportot tartalmazó p-hidroxi-fenil-glicin-származékot reagáltatnak 6-amino-penicillánsawal vagy sójával.3-4. page describes the requirements for Amoxicillin; an important criterion is the optical rotation of the product, which is stated in the pharmacopoeia (a) P 0 = (+ 290 °) - (+ 310 ° ) (C = 0.2% w / v, water). Amoxicillin is prepared by reaction of 6-aminopenicillanic acid or a salt thereof with a functional derivative of p-hydroxyphenylglycine according to British Patent No. 978,178. No. 1,339,605. According to the British patent, 6-aminopenicillanic acid is used in the form of its silylated derivative and after the reaction the silyl group is removed. No. 3,674,776. U.S. Pat.
A fenti szabadalmi leírásokban az amino-csoporton képzett funkcionális származékok közül előnyösnek említik az acetecetsav-alkilészterekkel történő kondenzációval képzett (3-keto-észterek vegyes anhidridjeit. E vegyületek előállítása oly módon történik, hogy p-hidroxi-fenil-glicint alkálifém-hidroxiddal reagáltatnak, a képződő alkálifém-sót elkülönítik, acetecetsav-alkilészterrel reagáltatják, majd az enamint vegyes anhidriddé alakítják, célszerűen klórhangyasavészterekkel. Az eljárás hátránya, hogy az ily módon előállított vegyes anhidridből készített Amoxicillin tisztasága elmarad a gyógyszerkönyvi követelményektől. A 3 674 776 számú USA szabadalmi leírás szerint a példákban előállított Amoxicillin optikai forgatóképessége mindössze (α)ο° = = +246,5° (c = 0,l% vízben). Az 1.339,605 számú Nagy-Britannía-i szabadalmi leírás 1. példájában az Amoxicillin tisztaságára 80%-ot adnak meg.Among the functional derivatives formed on the amino group in the above patents, it is preferable to mention the mixed anhydrides (3-ketoesters) formed by condensation with alkyl acetic acetic acid. These compounds are prepared by reacting p-hydroxyphenylglycine with an alkali metal hydroxide. the resulting alkali metal salt is isolated, reacted with an alkyl acetate of acetic acid and then converted to the mixed anhydride, preferably with chloroformic acid. the optical rotation of the Amoxicillin produced in the examples is only (α) ο ° = = + 246.5 ° (c = 0.1% in water). In Example 1 of British Patent No. 1,339,605, the purity of Amoxicillin is 80%. are given.
Találmányunk tárgya eljárás (IV) általános képletű enaminok (mely képletben R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóinak előállítására p-hidroxi-fenil-glicin és acetecetsav-alkilészter reakciója útján, oly módon, hogy ρ-hidroxi-fenil-glicín és valamely (III) általános képletű vegyület (mely képletben Rj jelentése a fent megadott) elegyéhez alkálifém-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a (IV) általános képletű enamin nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóját izoláljuk.The present invention relates to a process for the preparation of high-purity alkali metal salts of enamines of formula IV (wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl) by reacting p-hydroxyphenylglycine with an alkyl acetic acetic acid by reacting ρ-hydroxy of phenylglycine and a compound of formula III (wherein R 1 is as defined above), alkali metal hydroxide is added and the reaction mixture is refluxed and the high optical purity alkali metal salt of the enamine (IV) is isolated.
A (IV) általános képletű enaminok alkálifém-sói nátrium- vagy kálium-sók lehetnek.The alkali metal salts of the enamines of formula IV may be sodium or potassium salts.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a p-hidroxi-fenil-glicin alkálifém-sót in situ reagáltatjuk az acetecetsav-alkilészterrel, a p-hidroxi-fenilgicin racemizálódását nagymértékben háttérbe szorítjuk és nagy optikai tisztaságú enamint kapunk. Azt találtuk továbbá, hogy az ilyen módon készített enaminból önmagában ismert módon készített Amoxicillin vagy más acilezett 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-cefalosporánsav-származékok optikai tisztasága is kiváló, mely felülmúlja az ismert eljárásokkal készült félszintetikus antibiotikumok optikai tisztaságát. Az alkálifém-só előállításánál kialakított lúgos közegben ugyanis a D(-)-p-hídroxi-fenil-glicin gyorsabban racemizálódik, mint a kész enamin.The present invention is based on the discovery that when the alkali metal salt of p-hydroxyphenylglycine is reacted in situ with the alkyl acetate of acetic acid, the racemization of p-hydroxyphenylglycine is greatly suppressed and an amine of high optical purity is obtained. It has also been found that the optical purity of the amine prepared in this manner in the known manner is amoxicillin or other acylated 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives which is superior to the optical purity of semi-synthetic antibiotics made by known methods. In the alkaline medium formed for the preparation of the alkali metal salt, D (-) - p-hydroxyphenylglycine is racemized more rapidly than the finished enamine.
Eljárásunk szerint a p-hidroxi-fenil-glicint az acetecetsav-alkilésztert és az alkálifém-hidroxidot mólekvivalens arányban alkalmazzuk. Acetecetsav-alkilészterként előnyösen acetecetsav-metilésztert vagy acetecetsav-etilésztert, míg alkálifém-hidroxidként előnyösen nátrium-hidroxldot vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. A reakciót vízzel elegyedő szerves oldószeres közegben végezhetjük el. E célra alifás alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy acetont) alkalmazhatunk.According to our process, p-hydroxyphenylglycine is used in a molar equivalent of the alkyl acetic acid and the alkali metal hydroxide. Preferably, the alkyl acetic acid is methyl acetate or ethyl acetate, while the alkali metal hydroxide is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide. The reaction may be carried out in a water miscible organic solvent medium. Aliphatic alcohols (e.g. methanol, ethanol or acetone) can be used for this purpose.
Az eljárás során a p-hidroxi-fenil-glicin és az acetecetsav-alkilészter alkohollal képezett oldatához hozzáadjuk az alkálifém-hidroxidot. A lúgot szilárd alakban vagy alkoholos oldatként adagolhatjuk.In the process, an alkali metal hydroxide is added to an alcoholic solution of p-hydroxyphenylglycine and an alkyl acetic acid acetic acid. The alkali may be added in solid form or as an alcoholic solution.
A reakciót melegítés közben, célszerűen a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva végezhetjük el. A reakció néhány óra alatt lejátszódik.The reaction may be carried out under heating, preferably under reflux. The reaction is complete within a few hours.
A reakcióterméket többféleképpen izolálhatjuk. Eljárhatunk oly módon, hogy az alkoholos reakcióközeget az enamin sót nem oldó szerves oldószerrel (például toluol) lecseréljük, majd a toluolos oldatot lehűtjük és a kiváló enamin sót elkülönítjük. Más módszer szerint az alkoholos reakcióelegy lehűtésével kiválik az enamin - az utóbbi izolálási eljárást különösen a (IV) általános képletű vegyületek káliumsói előállítása esetén alkalmazhatjuk kedvezően.The reaction product can be isolated in various ways. Alternatively, the alcoholic reaction medium may be replaced by an organic solvent, such as toluene, which does not dissolve the enamine salt, then the toluene solution is cooled and the excellent enamine salt is isolated. Alternatively, the enamine is precipitated by cooling the alcoholic reaction mixture, the latter isolation process being particularly useful in the preparation of potassium salts of the compounds of formula (IV).
A találmányunk tárgyát képező eljárással kapott enamin nagy optikai tisztaságú. Eljárásunk során ugyanis a képződő p-hidroxi-fenil-glicin alkálifém-sót in situ reagáltatjuk az acetecetsav-alkilészterrel, így a p-hidroxi-fenil-glicin lúgos közeg által bekövetkező racemizálódására nincs vagy sokkal kevésbé van mód. Ez az előny különösen üzemi gyártás esetén jelentős; ipari körülmények között ugyanis a méretnövelés és a nem-tökéletes keverés következtében erős helyi lúgfelhalmozódás léphet fel, mely a racemizálódást nagymértékben meggyorsíthatja.The enamine obtained by the process of the present invention is of high optical purity. Namely, in the process, the alkali metal salt of p-hydroxyphenylglycine formed is reacted in situ with the alkyl acetate of acetic acid, so that the alkalization of p-hydroxyphenylglycine by an alkaline medium is impossible or much less possible. This advantage is particularly significant in factory production; under industrial conditions, scaling and incomplete mixing may result in strong local alkali accumulation, which can greatly accelerate racemization.
Az alábbi kísérletekkel igazoljuk, hogy amennyiben az ismert módszerekkel járunk el - azaz D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicint alkálifém-hidroxiddal történő reagáltatással alkálifém-sóvá alakítunk és izoláljuk - a lúgos közegben az anyagok optikai tisztasága romlik.The following experiments demonstrate that the optical purity of the materials in the alkaline medium is impaired when known methods are used to convert and isolate D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine into an alkali metal salt by reaction with an alkali metal hydroxide.
A kísérletet a következőképpen végezzük el:Carry out the experiment as follows:
0,01 mól) D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin 30 ml etanollal képezett elegyét 0,01 mól nátrium-hidroxiddal illetve 0,01 mól kálium-hidroxiddal keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiindulási anyag és az aliquot minta forgatóképességét 4 és 16 óra elteltével mérjük. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:A mixture of D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine (0.01 mol) in ethanol (30 ml) was heated to reflux with 0.01 molar sodium hydroxide and 0.01 molar potassium hydroxide. The rotation of the starting material and the aliquot sample was measured after 4 and 16 hours. The results are summarized in the following table:
Az ily módon kapott (IV) általános képletű enaminok kívánt esetben (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók (mely képletbenThe enamines of formula (IV) thus obtained can, if desired, be converted into compounds of formula (I)
A jelentése valamely \C/CH3 -ch |XCHj ^C-CH2RA is a \ C / CH 3 -ch | XCHj ^ C-CH2 R
CH-COOH -C^ z ICH-COOH -C ^ z I
COOH általános képletű csoport;COOH;
R jelentése hidrogénatom, acetoxi-csoport vagy egy -S-He csoport és He jelentése heterociklus).R is hydrogen, acetoxy or a -S-He group and He is a heterocycle).
Tapasztalataink szerint a kapott (I) általános képletű 6-amino-penicillánsav- vagy 7-amino-cefalosporánsav-származék optikai tisztasága jelentősen felülmúlja az ismert módon készített enaminból előállított végtermékét.The optical purity of the 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivative of formula (I) obtained thus far exceeds that of the final product obtained from the enamine prepared in a known manner.
Az eljárást ismert módon végezhetjük el. A (IV) általános képletű enamint vegyes anhidríddé alakítjuk. A vegyes anhidrid képződéshez előnyösen klórhangyasav-észtereket — például klórhangyasav-etilésztert - alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószeres, előnyösen acetonos vagy éteres közegben, előnyösen hűtés közben - általában 10 °C körüli hőmérsékleten - végezhetjük el. Az (V) általános képletű vegyületet (ahol A a fenti jelentésű) vagy sóját vagy reakcióképes származékát vízben oldjuk és alkálifém-hidroxidok hozzáadásával sóvá alakítjuk. Az alacsony hőmérsékletre hűtött oldatokat elegyítjük, majd a reakcióelegy savas kezelése után képződő (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon izoláljuk.The process may be carried out in a known manner. The enamine (IV) is converted to a mixed anhydride. Chloroformic acid esters, such as ethyl chloroformate, are preferably used for mixed anhydride formation. The reaction may be carried out in an organic solvent, preferably acetone or ether, preferably under cooling, usually at about 10 ° C. The compound of formula (V) (wherein A is as defined above) or a salt or reactive derivative thereof is dissolved in water and converted to a salt by addition of alkali metal hydroxides. The cold-cooled solutions are combined and the compound (I) formed after acid treatment of the reaction mixture is isolated in a manner known per se.
Az (I) és (V) általános képletű vegyületekben, ahol A jelentése és ezen belül R jelentése a fenti, R jelentésén belül a heterociklus jelentése valamely monociklikus vagy policiklikus egy vagy több heteroatomot tartalmazó, adott esetben helyettesített heterociklus lehet, például piridil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-csoport vagy helyettesített származékaik e helyettesítő például halogénatom, alkil-, vagy alkoxi-csoport lehet, például 1-metil-tetrazolil-csoport.In the compounds of formula (I) and (V), where A and R are as defined above, within the meaning of R, the heterocycle is an optionally substituted heterocycle containing one or more heteroatoms, for example pyridyl, pyrimidyl , quinolyl, isoquinolyl, furyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, or substituted derivatives thereof, for example, may be halogen, alkyl, or alkoxy, such as 1-methyltetrazolyl.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.Further details of the process are set forth in the Examples, without limiting the invention to the Examples.
PÉLDÁKEXAMPLES
1. N-(l-metil-2-metoxikarbonil-vinil)-D-2-(425 -hidroxifenil)-glicin-nátriumsó előállítása1. Preparation of the sodium salt of N- (1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -D-2- (425-hydroxyphenyl) glycine
133,7 g (0,8 mól) D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin, 1200 ml metanol és 92,9 g (0,8 mól) acetecetsav30 -metilészter elegyét forrásig melegítjük, majd keverés közben hozzáadunk 32 g (0,8 mól) nátrium-hidroxidot és további két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Világossárga színű éles oldatot kapunk, amelyből 400 ml oldószert kidesz35 tillálunk, majd a további párlatot azonos mennyiségű toluollal pótoljuk, miközben a párahőmérsékletet ellenőrizzük. Amikor 90 °C fölé emelkedik, a desztillálást befejezzük, az elegyet 15°-ra hűtjük és egy óra keverés után a kivált csapadékot szűrjük, toluollal mossuk, szárítjuk.A mixture of 133.7 g (0.8 mol) of D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine, 1200 ml of methanol and 92.9 g (0.8 mol) of acetic acid 30-methyl ester is heated to reflux and then stirred under stirring. g (0.8 mol) of sodium hydroxide and refluxed for a further two hours. A light yellow, clear solution is obtained, after which 400 ml of solvent are evaporated off, the remaining distillate is replaced with an equal volume of toluene while controlling the vapor temperature. When it rises above 90 ° C, distillation is complete, the mixture is cooled to 15 ° and after stirring for one hour, the precipitate is filtered off, washed with toluene and dried.
A cím szerinti tennék súlya: 227,4 g.Weight of the title product: 227.4 g.
Hozam: 99,0%. Hatóanyagtartalom: 100,1%.Yield: 99.0%. Active ingredient content: 100.1%.
Optikai forgatás: (a)™ = -90° (c = 2n, sósav) ElemanalízisOptical rotation: (a) ™ = -90 ° (c = 2n, hydrochloric acid) Elemental analysis
2. N-( 1-metil-2-etoxikarbonil-vinii)-D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin-nátriumsó előállítása2. Preparation of the sodium salt of N- (1-methyl-2-ethoxycarbonylvinyl) -D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine
133,7 g (0,8 mól) D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin,133.7 g (0.8 mol) of D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine,
1200 ml etanol és 104,2 g (0,8 mól) acetecetsav-etilészter elegyét forrásig melegítjük, majd keverés közben hozzáadunk 32 g (0,8 mól) nátrium-hidroxidot és további két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.A mixture of 1200 ml of ethanol and 104.2 g (0.8 mol) of ethyl acetate was heated to reflux, and 32 g (0.8 mol) of sodium hydroxide was added with stirring and refluxed for a further two hours.
A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el.In the following, the procedure of Example 1 is followed.
A cím szerinti termék súlya: 232,0 g.Weight of the title product: 232.0 g.
Hozam: 96,6%.Yield: 96.6%.
-3182519-3182519
Hatóanyagtartalom: 100,0%.Active ingredient content: 100.0%.
Optikai forgatás: (a)^° = -84° (c = 2, n sósav) Elemanalízis:Optical rotation: (a) = -84 ° (c = 2, n hydrochloric acid)
számított: C =55,80%, H = 5,35%.Calc'd: C, 55.80; H, 5.35.
N = 4,68%, talált: C =55,41%, H=5,19%,N, 4.68. Found: C, 55.41; H, 5.19;
N = 4,68%.N, 4.68%.
3. N-(l-metil-2-metoxikarbonil-vinil)-D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin-káliumsó előállítása3. Preparation of the potassium salt of N- (1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine
16,71 g (0,1 mól) D-(2-(4-hidroxi-fenil)-glicin,16.71 g (0.1 mol) of D- (2- (4-hydroxyphenyl) glycine),
300 ml metanol és ll,6g (0,1 mól) acetecetsav-metilészter elegyét forrásig melegítjük, majd keverés közben hozzáadunk 5,61 g (0,1 mól) kálium-hidroxidot és további két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás alatt átmenetileg oldat keletkezik, majd újra kiválás tapasztalható. Ezután az elegyet 0°C-ra hűtjük és egy óra keverés után a kivált csapadékot szüljük, hűtött metanollal mossuk, szárítjuk.A mixture of methanol (300 mL) and methyl acetate (1.6 g, 0.1 mol) was heated to reflux, then potassium hydroxide (5.61 g, 0.1 mol) was added with stirring and refluxed for a further two hours. During boiling, a solution is formed temporarily and then precipitates again. The mixture was then cooled to 0 ° C and after stirring for one hour, the precipitate was collected, washed with chilled methanol and dried.
A cím szerinti termék súlya: 29,2 g.Weight of the title product: 29.2 g.
Hozam: 96,3%.Yield: 96.3%.
Hatóanyagtartalom: 97,8%.Active ingredient content: 97.8%.
Optikai forgatás: (a)p° = -85° (c = 2, n sósav) Elemanalízis:Optical rotation: (a) p ° = -85 ° (c = 2, n hydrochloric acid)
számított: C = 51,51%, H =4,66%,Calculated: C, 51.51; H, 4.66;
N = 4,63%, talált: C = 50,90%, H = 4,45%,N, 4.63. Found: C, 50.90; H, 4.45;
N = 4,58%.N, 4.58%.
4. N-(1-metil-2-etoxikarbonil-vinil)-D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin-káliumsó előállítása4. Preparation of the potassium salt of N- (1-methyl-2-ethoxycarbonyl-vinyl) -D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine
16,71 g (0,1 mól) D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin,16.71 g (0.1 mol) of D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine,
300 ml etanol és 13,02 g acetecetsav-etilészter elegyét forrásig melegítjük, majd keverés közben hozzáadunk 5,61 g (0,1 mól) kálium-hidroxidot és további két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás alatt átmenetileg oldat keletkezik, majd újra kiválás tapasztalható. Ezután az elegyet 0°C-ra hűtjük és egy óra keverés után a kivált csapadékot szűrjük, hűtött vízmentes etanollal mossuk, szárítjuk.A mixture of ethanol (300 mL) and ethyl acetate (13.02 g) was heated to reflux, then potassium hydroxide (5.61 g, 0.1 mol) was added with stirring and refluxed for a further two hours. During boiling, a solution is formed temporarily and then precipitates again. The mixture was then cooled to 0 ° C and after stirring for one hour, the precipitate was filtered off, washed with chilled anhydrous ethanol and dried.
A cím szerinti tennék súlya: 29,55 g.Weight of the title product: 29.55 g.
Hozam: 95,0%.Yield: 95.0%.
Hatóanyagtartalom: 99,4%.Active ingredient content: 99.4%.
Optikai forgatás: (α)θ° = -82° (c = 2, n sósav) Elemanalízis:Optical rotation: (α) θ ° = -82 ° (c = 2, n hydrochloric acid)
számított: C =53,70%, H =5,12%,Calculated: C, 53.70; H, 5.12;
N = 4,47%, talált: C = 52,50%, H = 4,99%,N, 4.47. Found: C, 52.50; H, 4.99;
N = 4,51%.N, 4.51%.
5. Amoxicillin-trihidrát előállítása5. Preparation of amoxicillin trihydrate
28,7 g (0,1 mól) N-(l-metil-2-metoxikarbonil-vinil)-D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin-nátriumsót 300 ml abszolút acetonban szuszpendálunk, -10°C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 10 ml (0,1 mól) klórhangyasav-etilésztert és egy órán át -10°C-on kevertetjük. Másik lombikban 21,5 g (0,1 mól)28.7 g (0.1 mol) of the sodium salt of N- (1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine are suspended in 300 ml of absolute acetone at -10 ° C. cool. 10 ml (0.1 mol) of ethyl chloroformate were added and the mixture was stirred at -10 ° C for one hour. In another flask, 21.5 g (0.1 mol)
6-amino-penicillánsavat 100 ml vízben szuszpendálunk és 40%-os nátrium-hidroxid oldatot adagolunk oldódásig hozzá. Az adagolás közben a pH 8,5 érték alatt maradjon. A kapott oldathoz 50 ml acetont adunk, majd -10°C-ra hűtjük és a két oldatot elegyítjük. A reakcióelegyet -10 °C-on 3 órán át reagáltatjuk. A pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk, majd újabb 1 órán át keverjük. A kapott elegyet kloroformmal kirázzuk, az aceton eltávolítása céljából. A vizes fázist aktívszénnel derítjük és 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal 5-5,2 pH-ra állítjuk be.6-Aminopenicillanic acid is suspended in 100 ml of water and 40% sodium hydroxide solution is added until dissolved. Keep the pH below 8.5 during the addition. To the resulting solution was added 50 ml of acetone, then cooled to -10 ° C and the two solutions were combined. The reaction mixture was reacted at -10 ° C for 3 hours. The pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid and stirred for another hour. The resulting mixture was extracted with chloroform to remove the acetone. The aqueous phase was clarified with activated carbon and adjusted to pH 5-5.2 with 40% sodium hydroxide solution.
Az elegyet 6 órán át keveijük, szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk.The mixture is stirred for 6 hours, filtered, washed with water and dried.
A kapott termék 28,6 g Amoxicillin-trihidrát.The product obtained was 28.6 g of Amoxicillin trihydrate.
[α]β° = +305° (c = 0,1%, vízben)[α] D = + 305 ° (c = 0.1% in water)
Hatóanyagtartalom jódometriásan száraz anyagra számolva: 98,9%.Active ingredient content calculated as iodometrically dry matter: 98.9%.
Víztartalom (Kari Fischer szerint: 12,5%). A termék rétegkromatográfiásan egységes.Water content (according to Kari Fischer: 12.5%). The product was homogeneous by layer chromatography.
Rf = 0,424. Futtató elegy:R f = 0.424. Running mixture:
Polygram Syl G/UV 254.Polygram Syl G / UV 254.
Előhívó: ninhidrin.Developer: ninhydrin.
6. N-( 1 -metil-2-etoxikarbonil-vinil)-D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin-káliumsó előállítása6. Preparation of the potassium salt of N- (1-methyl-2-ethoxycarbonyl-vinyl) -D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine
1,671 kg (10 mól) D-2-(4-hidroxi-feniI)-glicin, 30 liter etanol és 1,3 kg (10 mól) acetecet-etilészter elegyét 55 °C-ra melegítjük, fél órán át keveijük, majd 0,561 kg (10 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és további 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0-5 °C-ra hűtjük, 2 órán át keveijük, majd a kiváló csapadékot szüljük, etanollal mossuk és 50—60 °C-on szárítjuk. 3,00 kg cím szerinti vegyületet kapunk.A mixture of 1.671 kg (10 moles) of D-2- (4-hydroxyphenyl) glycine, 30 liters of ethanol and 1.3 kg (10 moles) of ethyl acetate was heated to 55 ° C, stirred for half an hour and kg of potassium hydroxide (10 mol) was added and refluxed for a further 4 hours. The reaction mixture was cooled to 0-5 ° C, stirred for 2 hours, and the resulting precipitate was collected, washed with ethanol and dried at 50-60 ° C. 3.00 kg of the title compound are obtained.
Ható anyagtartalom: 99,6%.Active substance content: 99.6%.
Optikai forgatás: [α]θ° = -84° (c = 2, n sósav) Víztartalom: 0,3% (Kari Fischer)Optical rotation: [α] θ ° = -84 ° (c = 2, n hydrochloric acid) Water content: 0.3% (Kari Fischer)
ÍR spektrum: (KBr) megfelelő.IR spectrum: (KBr) appropriate.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HULO000426 HU182519B (en) | 1978-02-22 | 1978-02-22 | Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HULO000426 HU182519B (en) | 1978-02-22 | 1978-02-22 | Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU182519B true HU182519B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=10998349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HULO000426 HU182519B (en) | 1978-02-22 | 1978-02-22 | Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU182519B (en) |
-
1978
- 1978-02-22 HU HULO000426 patent/HU182519B/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0313237B2 (en) | ||
CA1051799A (en) | Antibacterial agents | |
US3864340A (en) | Process for producing 7-aclamida-3-cephem-4-carboxylic acids | |
CA2126401A1 (en) | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes | |
JPH10511377A (en) | Manufacture of cefotaxime | |
TW530061B (en) | A process for the purification of 7-amino-vinyl-cephalosporanic acid | |
US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
JPH11501023A (en) | Clavulanate | |
FI75168C (en) | Process for preparing sodium cephuroxim or a solvate therein and sodium cephuroxim tetrahydrofuran solvate useful as an intermediate in the process. | |
HU182519B (en) | Process for preparing alkakli metal salts of enamines in high optical purity | |
JP4319252B2 (en) | Clavulanic acid salt manufacture | |
EP0099297B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibiotic medicaments containing them | |
US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
CH645903A5 (en) | PENICILLIN COMPOUNDS. | |
US6235896B1 (en) | Process for the preparation of cefuroxime | |
CA1040205A (en) | Process for the racemate splitting of d,l-penicillamine | |
EP0437566B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
US2621187A (en) | Synthesis of tryptophane and derivatives thereof | |
US4168375A (en) | Process for the recovery of cephalosporin C and derivatives thereof | |
EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
US3947464A (en) | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids | |
JP2825641B2 (en) | Method for producing quinoline carboxylic acid derivative | |
KR830001969B1 (en) | 6- {D-(-) α- (4-ethyl-2.3-dioxo-1 piperazinocarbonylamino) phenyl (or hydroxyphenyl) acetamido peniclanic acid and a method for preparing the salt thereof |