HU182439B - Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene - Google Patents
Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene Download PDFInfo
- Publication number
- HU182439B HU182439B HU78AE551A HUAE000551A HU182439B HU 182439 B HU182439 B HU 182439B HU 78AE551 A HU78AE551 A HU 78AE551A HU AE000551 A HUAE000551 A HU AE000551A HU 182439 B HU182439 B HU 182439B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- international classification
- compounds
- scheme
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 16
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 29
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 9
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical class OC1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical class OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical class OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethenoxy-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)OC=C(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZQFAJQHMTRRC-UHFFFAOYSA-N 7-(5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCC1=CCCC1=O SVZQFAJQHMTRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010062065 Perforated ulcer Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCWCQTVCFGUAQA-UHFFFAOYSA-N S1(C=CC=C1)=O.[Cu] Chemical compound S1(C=CC=C1)=O.[Cu] SCWCQTVCFGUAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- HWVBFHXEOMMVGP-WCCKRBBISA-N (2r)-2-aminooxy-3,3-dimethylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)[C@@H](ON)C(O)=O HWVBFHXEOMMVGP-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N (4r)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical class O[C@@H]1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CUFNUQSBSOKXJH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyl)ethenyl-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C=C([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C CUFNUQSBSOKXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACAGQVGYYQWNU-UHFFFAOYSA-N 2-(8-hydroxy-7-oxooctyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound OCC(=O)CCCCCCC1=CCCC1=O JACAGQVGYYQWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOBZQYKNMLQDOQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-oxocyclopentene-1-carboxylic acid Chemical class OC1CC(=O)C(C(O)=O)=C1 VOBZQYKNMLQDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMWPMFCKXYWAQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclopent-3-ene-1,2-dione Chemical compound OC=1C(C(CC=1)=O)=O AOMWPMFCKXYWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOKTHVXIPFAJO-UHFFFAOYSA-N 7-(5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC1=CCCC1=O LBOKTHVXIPFAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006802 Burns second degree Diseases 0.000 description 1
- 206010006803 Burns third degree Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123635 Dipodascus Species 0.000 description 1
- 101100184531 Drosophila melanogaster Mo25 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100494453 Mus musculus Cab39 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- UKSFURGLGLVJNV-UHFFFAOYSA-M copper(1+);tributylphosphane;iodide Chemical compound I[Cu].CCCCP(CCCC)CCCC UKSFURGLGLVJNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GSGMKOPCDJFHEF-UHFFFAOYSA-N cyclopent-4-ene-1,2,3-trione Chemical class O=C1C=CC(=O)C1=O GSGMKOPCDJFHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N cyclopentanone Chemical class O=[13C]1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical class CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical compound [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229950008849 furazolium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N histamine phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.NCCC1=CNC=N1 ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;chloride Chemical compound Cl.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=NCCN12 FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 229940068938 morphine injection Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003155 prostaglandin A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEQOWMWOCEXKP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-trimethylsilyloxyacetate Chemical compound C[Si](C)(C)OCC(=O)O[Si](C)(C)C MAEQOWMWOCEXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
- C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
- C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány az új (I) képletű l,9-dioxo-lla,16-dihidroxi-16-metil-1 -hidroxi-metil-13-transz-prosztén előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület különböző gyógyászati célokra többféle módon alkalmazható, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szájüregben, szublingválisan, helyileg és nyújtott hatás elérésére steril implantáció formájában.
Az intravénás injekciók vagy infúziók előnyösen steril vagy vizes izotóniás szuszpenziók lehetnek. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciók céljára a találmány szerinti vegyület vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziói alkalmazhatók. A tabletták, kapszulák és folyékony készítmények például a szirupok, elixirek, és egyszerű oldatok, melyek a hatóanyag mellett szokásos gyógyászati vivőanyagokat tartalmazhatnak, előnyösen orálisan vagy sublinguálisan alkalmazhatók. Rektális és vaginális felhasználásra ismert módon előállított kúpok formájában alkalmazhatók. Szövet-implantációra steril tabletták, szilikon-gyanta kapszulák vagy más, a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal impregnált készítmények alkalmazhatók. Egyes esetekben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületet zárvány vegyületként más anyagokkal, például α-ciklodextrinnel együtt alkalmazni.
A prosztaglandinok egymással szoros kapcsolatban lévő vegyületek, melyeket különböző állati szövetekből különítettek el. A prosztaglandinok simaizom ingerlő hatásúak, stimulálják az alacsony artériás vérnyomást, antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin-okozta felszabadulását, valamint egyéb farmakológiai, valamin autofarmakológiai hatásokkal rendelkeznek (lásd: Bergstom és munkatársai: J. Bioi. Chem., 238, 3555 [1963] és az ott idézett közlemények). Minden úgynevezett „természetes prosztaglandin” a (XI) képletű prosztánsav származéka. A 8-as és 12-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok transz-konfigurációjúak. A természetes prosztaglandinok a lehetséges optikailag aktív izomereknek csak egyik formáját képviselik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület, illetve az eljárásban használt kiindulási vegyületek és köztitermékek képleteiben a szaggatott vonallal jelölt kötések a molekulához α-helyzetben, azaz a molekula síkja alatt kapcsolódó szubsztituensekre vonatkoznak. A vastagított vonallal jelölt kötések a β-helyzetben, azaz a molekula síkja fölött lévő szubsztituenseket jelölnek.
Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben P jelentése védett hidroxilcsoport — valamely (III), (IV) vagy (V) általános képletű lítiokuprát-származékkal — a képletben Rí jelentése (VII) általános képletű csoport, illetve P jelentése a fenti — reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű köztitermék — a képletben P jelentése a fenti — védőcsoportjait eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű hidroxi-metil-ketonokat megfelelő (VIII) általános képletű karbonsavakból állítjuk elő. A (VIII) általános képletű karbonsavak legtöbbje a szakirodalomból ismert, iletve az ott ismertetett módszerekkel analóg módon álllítható elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké való átalakítását, illetve a lítio küprát-származékokkal ezt követően végrehajtott addíciós reakciót megelőzően szükséges védési lépést az (A) és (B) reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az (A) reakcióvázlat szerint (79) általános képletű 5 ciklopentán-on-származékok előállítására, mely képletben Z jelentése —(CH2)6— csoport, a (76) általános képletű karbonsavakat (77) általános képletű sav-kloridokká alakítjuk, oly módon, hogy első lépésben tetrahidrofurános közegben nátrium-hidriddel a karbonsav 10 nátriumsóját képezzük, majd a kapott szuszpenziót katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott (77) általános képletű sav-kloridot éterben oldjuk, majd a (78) általános képletű diazoketon előállítására a kapott oldatot két 15 vagy három mólekvivalens diazometán éteres oldatához csepegtetjük. A diazoketont (79) általános képletű hidroxi-ketonná hidrolizálhatjuk oly módon, hogy éteres oldatát kénsav hígított vizes oldatának jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (77) általános képletű sav-kloridokat két mólekvivalens 1,1,2-trisz-trimetilszililoxi-etilénnel 2—4 órán át 90—100 C°-on melegítjük. A kapott (81) általános képletű vegyületek hidrolízisével és dekarboxilezésévela (79) általános képletű hid25 roxi-ketonok könnyen előállíthatok. A hidrolízist és dekarboxilezést tetrahidrofurános kö-zegben híg sósavval végezzük.
A (79) általános képletű vegyületek konjugált addíciós reakcióban résztvevő hidroxi- és keton-csoportja kétféle 30 módon védhető. A (79) általános képletű vegyületek etilén-glikollal való katalizálását oly módon végezhetjük, hogy a (79) általános képletű vegyület benzolos vagy toluolos oldatát etilén-glikollal Dean—Stark-csapdában refluxáltatjuk. A kapott (82) általános képletű ketált a 35 (83) általános képletű védett származékok előállítására dimetilformamid jelenlétében trimetilszilikloriddal (TMSC1) és imidazollal reagáltatjuk.
A (79) általános képletű vegyületeket oly módon is védhetjük, hogy valamely savkatalizátor, például p40 -toluolszulfonsav jelenlétében (84) általános képletű
2-metoxi-l-propén és (85) általános képletű 2,2-dimetoxi-propán keverékének benzolos oldatával reagáltatjuk, amikoris a konjugált addíciós reakció számára megfelelően védett (86) általános képletű vegyületeket ka45 púnk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (92) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-származékok előállítását a B reakcióvázlaton szemléltetjük. A (87) általános képletű vegyületeket 30—40 C°-on, dimetilformami50 dós közegben, imidazol jelenlétében legalább két mólekvivalens dimetil-terc-butil-szilikloriddal reagáltatva bisz-dimetil-terc-butilszilil védőcsoportokat tartalmazó (88) általános képletű származékokat kapunk. A (88) általános képletű vegyületet ecetsav, a tetrahidrofurán és víz 4: 2:1 keverékével reagáltatva a karboxil-csoport védőcsoportját szelektíven eltávolíthatjuk. Á (90) általános képletű sav-klorid oly módon állítható elő, hogy a (89) általános képletű savat első lépésben tetrahidrofurános közegben nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd a kapott nátrium-sót tartalmazó szuszpenziót katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A (90) általános képletű sav-klorid közvetlenül is előállítható oly módon, hogy valamely (89) általános képletű savat vagy (88) általános képletű dime65 til-terc-butilszilil-észterét 0 C°-on, tetrahidrofurános
-3182439 közegben, katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A (90) általános képletű sav-klorid éteres oldatát lassan két vagy három mólekvivalens diazometán éteres oldatához adva, majd a kapott (91) általános képletű diazoketont savasan hidrolizálva a (92) általános képletű hidroxi és keton funkciós csoportokat tartalmazó 4-hidroxi-ciklopentén-on származékokat kapunk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (90) általános képletű savkloridokat legalább két mólekvivalens 1,1,2-trisz-trimetilszilil-etilénnel 90—120 C°-on, oldószer nélkül melegítjük, és a kapott (93) általános képletű vegyületet hidrolízissel és dekarboxilezéssel (92) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-on-származékká alakítjuk. A (92) általános képletű vegyületeket valamely savkatalizátor például p-toluolszulfonsav jelenlétében (84) általános képletű 2-metoxi-l-propén és 2,2-dimetoxi-propán keverékének feleslegben vett benzolos oldatával reagáltam a (94) általános képletű bisz-ketál-származékokat kapjuk, melyek a konjugált addíciós reakcióhoz megfelelően védett csoportokat tartalmaznak.
Eljárhatunk oly módon is, hogy ekvivalens mennyiségű (92) általános képletű vegyületet katalizátor, például klór-ecetsav jelenlétében két mólekvivalens mennyiségű 2-metoxipropénneI reagáltatjuk. Ebben az esetben a (94A) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (92) általános képletű vegyületek hidroxi-csoportjai védhetők még dihidro-2H-pirán-védőcsoportot alkalmazva, illetve etilvinil-éterek formájában stb.
Egyéb, a két hidroxil-csoport védelmére szolgáló, savérzékeny védőcsoportként az alábbi csoportok alkalmazhatók még: tri-(alacsony szénatomszámú alkil)szililcsoportok (szililalhalogenidekből), trifenil-metil-csoport (tritilkloridból vagy tritilbromidból), mono-p-metoxi-trifenilmetil-csoport (mono-p-metoxi-trifenilmetil-kloridból vagy -bromidból) és metoximetil-csoport (klórmetil-metiléterből) stb.
A (80) képletű 1,1,2-trisz-trimetil-szililoxi-etilén előállítását a D reakcióvázlatban szemléltetjük. Glikolsavat piridines közegben 1,1,1-3,3,3-hexametildiszilazánnal és trimetilszililkloriddal reagáltatva a (113) általános képletű bisz-trimetilszililezett glikolsavak állíthatók elő. A (113) általános képletű vegyületeket —78 °C-on egy mólekvivalens lítium-1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazán-amid tetrafurános oldatával reagáltatva, a megfelelő lítium-enolátot, majd azt trimetilszililkloriddal reagáltatva állíthatjuk elő a kívánt (80) általános képletű reagenst.
A találmány szerinti eljárás végrehajtását az E reakcióvázlatban szemléltetjük. A képletekben Z és R2 jelentése a fent megadott, R3 jelentése védett hidroxil-csoport, például 1-metoxi-l-metil-etoxi- vagy trimetil-szililoxi-csoport, R'3' jelentése hídroxilcsoport és T' jelentése (IX) vagy (X) általános képletű csoport, mely képletekben P jelentése a fent megadott.
Az E reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (116) általános képletű transz-alkenil-lítium reagens előállítására a (114) általános képletű vinil-jodidot vagy egy mólekvivalens n-butillítiummal vagy két mólekvivalens terc-butillitiummal reagáltatjuk, alacsony hőmérsékleten, előnyösen —30 C°--70 C°-on közömbös oldószer, például hexán, éter vagy toluol jelenlétében.
A (116) általános képletű vinil-lítium reagenst előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (115) általános képletű vinil-sztannil származékot —10 C°--78 C° éterben vagy tetrahidrofuránban n-butillítiummal reagáltatunk.
A (117) általános képletű aszimmetrikus vegyületek előállítására egy mólekvivalens réz(I)-l-alkin, előnyösen réz(I)-l-pentil, előnyösen 1-5 mólekvivalens vízmentes hexametil-foszfor-triamiddal és vízmentes éterrel készült oldatát egy mólekvivalens vinil-lítium — 78C°-ra hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd egy mólekvivalens (120) általános képletű ciklopentén-on-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további néhány órán át —78 C°--20 C°-on tartjuk, majd az elegyhez vizes ammónium-klorid oldatot adunk és a kapott (121) általános képletű védett származékot a szokásos módon izoláljuk.
A konjugált 1,4-addíciós reakcióban valamely (116) általános képletű vinil-lítiumból és réz-tiofén-oxidból előállított (118) általános képletű aszimmetrikus vegyületből is kiindulhatunk.
Valamely (116) általános képletű vinil-lítium —78 C°-os éteres oldatát réz-tiofén-oxid és réz(I)-jodid-trimetilfoszfónium-komplex keverékéből éteres közegben 0 C°--78 C°-on előállított reagens egy mólekvivalens mennyiségéhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőfekon tartjuk a kapott (119) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon (120) általános képletű ciklopentán-on-nal reagáltatjuk.
A (118) általános képletű szimmetrikus vegyületek előállítására vízmentes éterben oldott egy mólekvivalens réz(l)-jodid-tributilfoszfin-komplexet —78 C°-on két mólekvivalens (116) általános képletű vinil-lítium —78 C°-ra hűtött hexános oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a keletkezett (118) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon (120) általános képletű ciklopentén-on-nal reagáltatjuk.
A szerves réz-reagensek alkalmazása konjugált addíciós eljárásokban az irodalomból jól ismert [például C. J. Sih és tsai, J. Am. Chem. Soc., 97, 865 (1975)].
A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy a „réz-eljárással” bevitt —CH—CH—R2-csoport a 11-oxi-csoporthoz képest transz-helyzetet foglal el. Hasonlóképpen arra a következtetésre jutottunk, hogy a (121) általános képletű vegyületekben a 8-as, illetve 12-es szénatomhoz kapcsolódó oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetben vannak. Ugyanakkor nem vagyunk abban biztosak, hogy ugyanez a konfigurációs viszony amikor a termékeket közvetlenül megkapjuk a „réz-eljárásban”. Ezen termékekben az oldalláncok transz- vagy cisz-helyzetben lehetnek vagy a termékek olyan keverékek, melyek mind a transz-, mind a cisz-izomert tartalmazhatják. Annak érdekében, hogy a (121) általános képletű vegyületekben az oldalláncok transz-helyzetben legyenek, a kapott termékeket az irodalomból ismert olyan körülményeknek vethetjük alá, amelyek következtében a cisz-8-izo-PGEj származékok 90%-ban transz terméket tartalmazó keverékké alakíthatók. Egy ismert módszer szerint például oly módon járhatunk el, hogy a termékeket vizes metanolban 96 órán át szobahőmérsékleten kálium-acetáttal kezeljük.
Amennyiben racém kiindulási anyagokból indulunk ki, a találmány szerinti vegyületeket két racemát formájában kapjuk. Egyes esetekben a racemátok, körültekintően eljárva, szokásos kromatográfiás módszerekkel elválaszthatók egymástól. Bonyolultabb esetekben szükséges lehet nagy nyomású folyadék-kromatográfiás el-418243?
jár$s alkalmazása [lásd G. Fallick, American l^boratpry, 19—27. (1973. augusztus) és az abbart idézett közlepények]. A nagy sebességű folyadék kromatográfiás eljárásról és az ahhoz szükséges berendezésekről további információk a Waters Associate, Inc.-től, Maple Street, Milford, Mass kaphatók.
A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formában is előállithatók, (128) általános képletü optikailag aktív 4-hidroxi-ciklopent-2-en-l-on-karbonsavaknak a B reakcióvázlaton ismertetett eljárással (129) általános képletü optikailag aktív védett hidroxi-keto-származékokká való átalakításával (lásd a G reakcióvázlatot).
Az optikailag aktív 4-hidroxi-ciklopent-2-én-l-onszármazékok, mint például a (128) általános képletü vegyületek, előállítását az elábbiakban ismertetjük.
A racém 4-hidroxi-ciklopentén-on származékok a (130) általános képletü, illetve a (131) általános képletü enantiomerekké oly módon választhatók szét, hogy valamely, a keton-csoporttal reakcióba lépő optikailag aktív reagenssel reagáltatjuk. A kapott diasztereomer keverék frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiásan vagy nagy sebességű folyadék kromatográfiás eljárással, szükség esetén recirkuláltatással, választható szét. Keton-csoporttal reakcióba lépő optikailag aktív reagensként l-a-aminoxi-Y-metilpenténsav-hidrokloridot [(132) általános képletü vegyületek előállítására], (R)-2-aminoxi-3,3-dimetilbutánsav-hidrokloridot és 4-a-metilbenzil-szemikarbazidot alkalmazhatunk. A diasztereomer párok szétválasztása után, a keto-funkciós csoport viszszaállításával a (130), illetve (131) általános képletü enantiomereket kapjuk. A racém 4-hidroxi-ciklopentén-on származékoknak oximon keresztül való szétválasztása az irodalomban ismert eljárás szerint történhet [R. Pappo, P. Collins and C. Jung, Tetrahedron Letters, 943 (1973)].
A 4-(R)-hidroxi-ciklopentén-on-enantiomerek, tnint például a (130) általános képletü vegyületek előállíthatok oly módon is, hogy első lépésben valamely (133) általános képletü tri-ont szelektív mikrobiológiai vagy kémiai redukcióval (134) általános képletü 4-(R)-hidroxi-cillopentán-dion-ná redukáljuk. Az aszimmetrikus redukció végrehajtására számos mikroorganizmus alkalmazható, ezek közül az egyik legelőnyösebben alkalmarható a Dipodascus unincleatus. A redukciót kémiai úton a szokásos módon katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük (például 1 atmoszféra nyomáson hidrogénnel, metanolos közegben) katalizátorként foszfin ligándokat tartalmazó oldható dórium katalizátort, például [l,5-ciklooktadién(-bisz-)o-anizil-ciklohexilmetilfoszfin(ródium)I]tetrafluorborátot alkalmazva, ekvivalens mennyiségű szerves bázis, például trietilamin jelenlétében.
A (134) általános képletü hidroxi-ciklopentén-dion-származékok (135) általános képletü enol-éter vagy enol-észter származékokká (mely képletben E jelentése alkil-csoport, előnyösen izo-prppil-csoport, aroil-csoport, előnyösen benzoil-csoport vagy arilszulfonil-csoport, előnyösen 2-mezitilénszulfonil-csoport) való átalakítását például izo-propil-jodiddal bázis, például káliumkarbonát jelenlétében, oldószerként acetont alkalmazva, 15—20 óráját refluxoltatva végezhetjük, vagy 0,95 mólekvivalens mennyiségű benzoil-kloriddal, bázis, például trietilamip jelenlétében, vagy 2-rnezitilénszulfonilkloriddal aprotikus pldószertien — 10——15, C’-οη. A (135) általános képletü yegyületeknek oldószer, péidául tetrahidrofurán vagy toltiol jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, mint —60--78 C°-on, feleslegben alkalmazott nátrium-bisz(2-metoxietoxi)alumínium-hidriddel való redukciójával, majdezt követően szobahőmérsékleten 1—3 órás enyhe savas hidrolízissel (vizessósav-oldattal 2,5-es pH-értéken vagy oxálsavval vagy nátrium-oxaláttal kloroformos közegben) (136) általános képletü 4(R) -hidroxi-ciklopentén-on-észter-származékok állíthatókelő. A (136) általános képletü észterek (130) általános képletü savakká hidrolizálhatók.
A fenti reakciókat ismertetik az alábbi irodalmi helyek: C. J. Sih és társai, J. A. C. S. 95, 1976 (1973); J. B. Heather és társai, Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R. Pappo és P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); és R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad, Sci., 180, 64 (1971).
A (133) általános képletü ciklcpentén-trion-származékok ismert vegyületek, melyek (137) általános képletü észtereknek metanolos közegben, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében metil- vagy etiloxaláttal való reagáltatásával, majd a kapott (138) általános képletü intermediernek vizes-metanolos közegben vizes sósavval való dezalkoxilezésével állíthatók elő [J. Kutsube és M. Matsui, Agr., Bioi. Chem. 33, 1078 (1969); P. Collins, C. J. Jung és R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968); R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 64 (1971); C. J. Sih és társai, J. A. C. S.,95,1979 (1973) és J. B. Heather és társai, Tetrahedron Letters, 2313 (1973)]. A fenti eljárást az I. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (137) általános képletü ketoészterek ismert módon állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint — melyet az I reakcióvázlaton szemléltetünk — a (139) általános képletű acetil-etílacetát-nátrium-sót ismert módon megfelelő szénatomszámú (140) általános képletü vegyülettel, mely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, reagáltatják, majd a kapott vegyületet dekarboxilezik és átészterezik.
A (140) általános képletü prekurzorck közül a Z helyén —(CH2)6-csoportot tartalmazóak kereskedelemben kapható termékek és a 786 215 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő.
A (146) általános képletü 4-hidroxi-ciklopentén-on-racemátok mikrobiológiai úton is szétválaszthatok, a K reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint. A (146) általános képletü racemátok (147) általános képletü 4-O-alkanoil- vagy aroil-származékát (R)g jelentésre alkilvagy aril-csoport), előnyösen 4-O-acetil- vagy 4-O-propionil-származékát, megfelelő mikroorganizmussal, előnyösen egy Saccharomyces speciesszel, például 1375— 143-mal, kezelve a 4(R)-enantiomer de-O-acileződik, amikoris a (148) általános képletü vegyületet kapjuk, melyet a reagálatlan (149) általános képletü 4(S)-O-acil-enantiomertől kromatográfiás eljárással elválaszthatunk. Az elválasztás után a (149) általános képletü 4(S)-származék enyhe hidrolízisével nyerjük a (150) általános képletü 4(S)-hidroxi-ciklopentén-on-származékot [N. J. Marsheck és M- Miyano, Biochima et Biphysica Acts, 316, 363 (1973)].
A (148) és (150) általános képletü 4-hidroxi-ciklopentén-on-származékok közvetlenül is előállithatók a megfelelő (151) általános képletü 4-szubsztituálatlan-ciklopentéu-on-származékok szelektív mikrobiológiai hidrQxilezésével. Például Aspergillus niger ATCC 9142 alkalmazásával a (151) általános képletü vegyület (mely kép5
-5182439 letben Z jelentése (CH2)6-csoport) szelektív 4(R)-hidroxilezése megy végbe [S. Kurozumi, T. Tora és S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973)]. A fenti célra más mikroorganizmusok is felhasználhatók.
A találmány szerinti új prosztaglandin-származékok vérnyomáscsökkentő szerként, fekély-ellenes szerként, túlzott gyomor-szekréció, valamint gyomor-erózió kezelésére szolgáló szerként, egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel együtt (például indometacin, aszpirin és fenilbutazon) gyomor- és bélrendszeri fekélyesedés és egyéb gyomor megbetegedések megelőzésére szolgáló szerként, hörgőtágitószerként, gyulladásgátló szerként, magzetelhajtó szerként, szülést megindító, menstruációs ciklust szabályozó, szarvasmarhák és egyéb háziállatok ivarzását szabályozó szerként és a központi idegrendszerre ható szerként alkalmazhatók.
Az ismert PFE, PGFa, PGF^ és PGA származékok már igen kis dózisban s összetett biológiai reakciókat váltanak ki. így például a PGEp PGE2, PGAt és PGA2 származékok igen hatásos vérnyomáscsökkentők, erős simaizom-ingerlő hatást váltanak ki és anti-lipolitikus hatásúak. Ugyanakkor egyes ismert prosztaglandinszármazékok, számos felhasználási területen, csak igen rövid ideig tartják meg biológiai aktivitásukat. Ezzel ellentétben a találmány szerinti új prosztaglandin-származék sokkal specifikusabb a prosztaglandin-típusú hatások kiváltásában és/vagy jóval hosszabb ideig tartja meg biológiai aktivitásukat.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület további előnye az, hogy stabilitása és élettartama hoszszabb.
A találmány szerinti prosztaglandin-származék előnye az ismert prosztaglandin-származékokkal szemben, hogy az új származék az ismert származékoknál szokásosan alkalmazott intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciós vagy infúziós adagoláson felül orálisan, sublinguálisan, intravaginálisan, bukkálisan vagy rektálisan is adagolható. Ezek az adagolási módok azért előnyösek, mivel kisebb dózisban is biztosítják a találmány szerinti vegyületnek a szervezetben egyenletes szinten való tartását, és ezért a beteg önmaga is adagolhatja azt.
A PGEp PGE2, PGE3, dihidro-PGEp PGFa-, PGFr és PGA-vegyületek, továbbá azok észterei és gyógyászatilag alkalmazható sói igen értékes biológiai reakciókat váltanak ki. Ennek megfelelően e vegyületek farmakológiai célokra alkalmazhatók [lásd Bergstrom és társai: Pharmacol. Rév. 20, 1 (1968) és az ott idézett közleményeket).
Ilyen hatás PGA- és PGE-vegyületek esetében a szisztemikus artériás vérnyomáscsökkentés (ez a hatás például az aortába és jobb szívbe vezetett kanülával ellátott, fenobarbitál-nátríummal altatott és pentolíniummal kezelt patkányokon mutatható ki); PGF-vegyületek esetében a vémyomásfokozó aktivitás, mely az előbbivel azonos módon mutatható ki; simaizom-ingerlő hatás (ez a hatás például tengerimalac-ileumon, nyúl-duodénumon vagy ugróegér-vastagbélen mutatható ki); egyéb sima izomingerlő hatóanyagok aktivitásának fokozása; antilipolitikus hatás (a vegyületek izolált patkány-zsírszöveteken gátolják a spontán vagy epinefrinokozta glicerinfelszabadulást); PGE-vegyületek esetében gyomomedv-szekréció gátlása (kutyákon élelemmel vagy hisztamin infúzióval stimulált kiválasztására gyakorolt hatással mutatható ki); központi idegrendszerre való hatás; PGE-vegyületek esetében vérlemez6 kék adhéziójának csökkentése (ez a hatás a vérlemezkék üveghez való tapadásának vizsgálatával mutatható ki); továbbá fizikai behatások (például érsérülések) vagy vegyszerek (például ADP, ATP, szerotonin, trombin és 5 kollagén) okozta vérlemezke-aggregáció és vérrögképződés gátlása; valamint PGE- és PGA-vegyületek esetében epidermális proliferációs és szarusodásstimuláló hatás (ez a hatás embrionális csirke és patkány bőrszegment kultúrákon mutatható ki).
A fent felsorolt biológiai aktivitások következtében az ismert prosztaglandin-származékok igen nagyszámú fertőzés, és szárnyasok, valamint emlősök, köztük emberek, házi állatok, zoológiái fajok, laboratóriumi kísérleti állatok, mint egerek, patkányok, nyulak és majmok 15 nem kívánt fiziológiai kondíciójának tanulmányozására, megelőzésére, kontrollálására és kezelésére alkalmasak.
A fenti vegyületek alkalmasak például emlősökön, köztük embereken az orrüreg eltömődésének gátlására. Ebből a célból a vegyületeket topikálisan gyógyászati20 lag alkalmas vivőanyaggal vagy aeroszol spray formájában 10 μg—10 mg/ml dózisban adagolják.
A PGA-, PGF- és PGE-vegyületek emlősökön, köztük emberen vérnyomás csökkentésére is alkalmasak. E gyógyászati célra a PGF^-vegyületeket intravénás in25 fúzió formájában, egyszeri vagy többszöri adagolással 25—2500 mg/testsúly kg-os napi dózisban adják be. Az infúzió beadagolási sebessége körülbelül 0,01—40 mg/ testsúly kg/perc. A PGE- és PGA-vegyületeket intravénás infúzió formájában, egyszeri vagy többszöri adago30 lássál 25—2500 mg/testsúly kg-os napi dózisban adagolják. Az infúzió beadagolási sebessége 0,01—50 mg/testsúly kg/perc.
Azok a PGE-, PGFa és PGF^-vegyületek, melyek oxitocin- helyettesítésére alkalmasak, terhes nőkön vagy 35 vemhes állatokon (például teheneken, juhokon és sertéseken) a szülés várható idejéhez közel eső időpontban a szülés megindítására, továbbá a méhen belül elhalt magzat kivetésére használhatók fel. Ez utóbbi célra a vegyületek már körülbelül 20 héttel a szülés várható ideje előtt 40 alkalmazhatók. A PGF-hatóanyagot intravénás infúzió formájában, 0,1—50 mg/testsúly kg/perc dózisban juttatják a szervezetbe a szülés második fázisának (azaz az embrió kivetésének) idejéig vagy egy ahhoz közel eső időpontig. Hasonló módon a PGE-hatóanyagot intra45 vénás infúzió formájában, 0,1—50 mg/testsúly kg/perc dózisban juttatják a szervezetbe az embrió kivetésének idejéig vagy ahhoz közel eső időpontig. E vegyületek különösen jó eredménnyel alkalmazhatók egy-vagy több hetes túlhordás esetén a szülés megindítására, to50 vábbá azokban az esetekben, amikor a szülés 10—20 órával a burok megrepedése után sem indult meg.
A PGE-, PGFa és PGFvegyületek alkalmasak továbbá menstruációs ciklussal rendelkező emlősök (köztük emberek) reprodukciós ciklusának szabályozására, 55 E gyógyászati célra például a PGF2a-vegyületeket szisztemikusan, körülbelül 0,01—20 mg/testsúly kg dózisban adják be a kezelendő egyedeknek- Az adagolást előnyö- 1 sen az ovuláció idején kezdik, és a menstruáció idején vagy közvetlenül az előtt fejezik be. Hasonló módon a 60 PGE-vegyületeket 0,01—50 mg/testsúly kg dózisban adagolják. Ez a kezelés a terhesség első vagy második harmadában az embrió vagy az elhalt magzat kivetését is eredményezheti. Fentieknek megfelelően a fenti vegyületek magzatelhajtó szerként is alkalmazhatók. Al65 kalmasak továbbá egy elmaradt menstruációs periódus í
-611
felső két hetében a menstruáció megindítására, mint contraceptív fogamzásgátlók.
A PGE-vegyületek különösen alkalmasak simaizomingerlő hatás kiváltására, és egyéb ismert simaizom-ingerlő hatóanyagok, például oxitocin-vegyületek (így oxitocin, anyarozs alkaloidok és ezek származékai és analógjai) aktivitásának fokozására. Ennek megfelelően a PGEj-vegyületek önmagukban, vagy a szokásosan alkalmazottnál kisebb mennyiségű egyéb ismerj, simaizom-ingerlő hatóanyagokkal együtt a bélcsavarodás tüneteinek enyhítésére, a szülés vagy abortusz utáni lochis pangásának megakadályozására, a placenta kivetésének elősegítésére és a gyermekágyas állapot kedvező befolyásolására használhatók fel. Ez utóbbi1 gyógyászati célra a PGE-vegyületeket intravénás infúzió formájában, 0,01—50 mg/testsúly kg/perc dózisban adják be. Az adagolást közvetlenül a szülés vagy abortusz után kezdik, és a kívánt hatás beálltakor fejezik be. A betegeknek utókezelés céljából, a gyermekágyas időszak alatt intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában napo 0,01—2 mg/testsúly kg prosztaglandin vegyületet adnak be. A kezeléshez ténylegesen felhasználható dózis a beteg korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától függően változik.
A találmány szerinti új PGE-vegyület hörgőtágítóként, asztma és krónikus tüdőgyulladás kezelésére is alkalmazható. E gyógyászati célra inhalációs úton (aeroszol spray formájában) juttatható a szervezetbe, 10 μg— 10 mg/ml gyógyászatilag alkalmas folyékony vivőanyag dózisban. A természetes prosztaglandinokhoz viszonyítva a PGA- és PGE-vegyületek alkalmazásának nagy előnye, hogy elhúzódó hatást fejtenek ki.
A PGE- és PGA-vegyületek emlősökön, köztük embereken és haszonállatokon (például kutyán és sertésen) jelentős gyomomedv-szekréciót gátló hatást fejtenek ki, ennék megfelelően a gyomor- és bélrendszeri fekélyesedés megelőzésére és a már kialakult fekélyek gyógyulásának serkentésére használhatók fel. E gyógyászati célra a vegyületeket intravénás, szubkután vagy intrmuszkuláris injekció vagy infúzió formájában, körülbelül 0,1—20 mg/testesúly kg-os napi dózisban adják be. Az infúzió beadagolást sebessége körülbelül 0,1—500 mg/ testsúly kg/perc. A kezeléshez ténylegesen szükséges hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától, továbbá a kezelés módjától és gyakoriságától függően változik. A fenti vegyületek felhasználhatók továbbá egyes nem-szteroid-típusú gyulladásgátló anyagokkal, például aszpirin, indometacin, fenulbutazon, együttesen is, ez.utóbbiak fekélykeltő hatásának visszaszorítására.
A PGE- és PGA-vegyületek serkentik továbbá felhámsejtek és keratin képződését, és így bőrsérülések gyógyulásának serkentésére használhatók fel, például égési, vágott, horzsolt vagy műtéti sebek kezelésekor. A PGAvegyületek előnyösen alkalmazhatók autotranszplantátumok növekedésének serkentésére és megtapadásának elősegítésére, különösen kicsi, mély (Davis) transzplantátumok esetében, amelyek célja bőrmentes felületek befedése külső képződmény útján. Előnyösen alkalmazhatók a vegyületek a homotranszplantátumok ledobásának megakadályozására is.
E gyógyászati célból a vegyületeket helyileg viszik fel arra a helyre vagy annak a közelébe, ahol sejtnövekedést és keratinképződést kívánnak biztosítani. A vegyületek előnyösen folyékony aeroszolok, mikronizált porper metek, izötóniás vizes oldatok; balzsamok, krémék vagy kenőcsök formájában használhatók fel. A felsorolt készímények szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hígítószereket tartalmaznak. Egyes esetekben, különösen akkor, amikor a szervezet a nagymértékű égés vagy bőrveszteség miatt jelentős mennyiségű folyadékot veszített, a PGE-vegyületeket célszerűen szisztemikus úton, például intravénás injekció vagy infúzió formájában juttatjuk a szervezetbe, adott esetben a szokásos vér-, plazmavagy vérpótló-infúziókkal együtt. A beadás történhet szubkután vagy intramuszkulárisan a kezelendő területhez közel eső helyen, továbbá orális, szublinguális, bukkális, rektális vagy vaginális formában. A szükséges dózis a beadás módjától, továbbá a beteg korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától függően változik. így például 5—25 cm2 felületű másod- és/vagy harmadfokú égési sérülés helyileg történő kezelésekor előnyösen 1—500 μg/ml koncentrációjú, izötóniás vizes PGA-oldatok, illetve egyes esetekben azonos koncentrációjú PGE-oldatok használhatók fel.
Helyi kezelés céljára a prosztaglandin-vegyületeket antibiotikumokkal, például gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel vagy oxitetraciklinnel, egyéb antibakteriális hatóanyagokkal, például mafenid-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazolium-kloriddal vagy nitrofurazonnal, valamint kortikoszteroidokkal, így hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal vagy fluorprednizolonnal elegyítve is felhasználják. Ez utóbbi hatóanyagokat a sebkezeléshez szokásosan szükséges mennyiségben használják fel.
A PGA-vegyületek és származékaik és sóik fokozzák a véráramlást az emlősök veséiben, és így növelik a vizelet térfogatát és elektrolit-tartalmát. Ennek megfelelően, a PGA-vegyületek rendellenes veseműködés kezelésére használhatók fel, elsősorban olyan esetekben, amikor a rendellenesség a vese érrendszerének blokkolásával kapcsolatos. Az ADH vasopresszin antidiuretikus hormon túlzott vagy nem megfelelő kiválasztása esetén ezen vegyületek diuretikus hatása még nagyobb. Anefretikus állapotban ezen vegyületek vasopresszin hatása különösen hasznos.
A találmány szerinti PGE-vegyület helyi értágító hatással is rendelkezik.
A PGE]-vegyületek emlősökön, így emberen, nyúlon és patkányon a vérlemezke-aggregáció meggátlására a vérlemezkék adhezív karakterének csökkentésére, a vérrögképződés megelőzésére vagy a már kialakult vérrögök felszívódásának biztosítására is alkalmasak. E vegyületek például a szívinfarktus vagy az operáció utáni trombózis megelőzésére vagy kezelésére használhatók fel. E gyógyászati célokra a hatóanyagokat szisztemikúsan, például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris úton, vagy nyújtott hatású, steril vagy implantációs készítmény formájában juttatják a szervezetbe. Gyors hatás biztosítása érdekében — különösen sürgős kezelést igénylő esetekben — előnyösen intravénás adagolásmódot alkalmaznak. A hatóanyagok napi dózisa körülbelül 0,005—20 mg/testsúly kg lehet; a tényleges dózis á kezelendő egyed korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától, valamint a kezelés módjától és gyakoriságától függően változik.
Ismert, hogy a vérlemezke-aggregációt gátló anyagok trombózis elleni készítményként alkalmazhatók. A vérlémézke-aggregáció gátlását in vitro vérlemézfcében gazdag plazma optikai sűrűségének és/vágy fényáferésztŐ
-7182439 képességének megfelelő aggregációt előidéző anyag, például adenosin-dlfoszfát, epinefrin, trombin vagy kollagén hozzáadásával bekövetkező változásával mérhetjük. A vérlemezke-aggregáció gátlását in vitro mérhetjük olyan állatok különböző időintervallumokból való vér- 5 lemezkében gazdag plazmájának felhasználásával is, melyek orális vagy parenterális úton inhibitort kaptak.
A találmány szerinti PGE-vegyület az alábbi módszerrel vizsgálva in vitro vérlemezke-aggregációt gátló hatást mutat. 10
Emberi fehérjegazdag plazmát módosult Tyrode oldattal 40—50% fehérjegazdag plazma arányban inkubálunk. A vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációban adjuk hozzá, majd 5 perc inkubálás után valamely aggregációt előidéző anyagot, például adenosin- 15 difoszfátot vagy kollagént adunk hozzá. Az optikai sűrűség (fényáteresztő képesség) változását szemmel határozzuk meg. A gátlást (—) jellel, a gátlás hiányát (+) jellel jelöljük. A vegyületeket. hatásosnak tekintjük, amennyiben 0,025 mg/ml vagy annál kisebb koncentrá- 20 cióban 5—10 perc alatt az adenosin-difoszfát vagy kollagén által előidézett aggregációt gátolják. így például a találmány szerinti l,9-dioxo-15-hidroxi-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén, mind az adenosin-difoszfát, mind a kollagén által előidézett vérlemezke-aggregációt 25 0,025 mg/ml koncentrációban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatással is rendelkeznek. A vizsgálatokat mesterségesen lélegeztetett altatott kutyákon végezzük, melyeknél pilocarpinnal állandó légzési görcsöt idéztünk elő. 30
A vizsgálatokhoz 5—10 kg testsúlyú mindkét nembeli Mongrel kutyákat alkalmazunk. A kutyákat
1.5 mg/kg szubkután injekció formájában adagolt morfin HCl-lel előkezeljük. A morfin injekció adagolása után ’/j órával 5% (W/V) kloralose intravénás perfúziót 35 indítunk be olyan sebességgel, hogy 15 perc alatt mg/kg-ot adagoljunk. Ezt követően a vizsgálat alatt 10 mg/kg/óra folyamatos perfúziót tartunk fenn. A kutyákat Starling szivattyúval mesterségesen lélegeztetjük (20 lélegzet/perc). A mennyiséget az állat súlyának meg- 40 felelően állítjuk be. [Kleinman and Radford, J. Appl. Physiol., 19, 360 (1964)]. A vizsgálatokat V alakú, melegített asztalon, hanyattfektetett kutyákkal végezzük. A kurarizálást 3 perces 3 mg/kg-os szukcinilkolin-klorid injekcióval, majd azt követően 0,1 mg/kg/perc dózisú 45 folyamatos perfúzióval végezzük.
A légzési görcsöt 5 perces 400 mcg/kg-os pilokarpin-HC1 injekcióval idézzük elő. Légúti rezisztencia esetén a pilokarpin-HCl-t kisebb vagy nagyobb dózisban is alkalmazhatjuk. 15 perc múlva, állandó légzési görcs fenn- 30 tartására, folyamatos pilokarpon-HCl perfúziót indítunk be 4 mcg/kg/perc dózisban. Légcsőmetszés után a légcső felső felébe fém kannulát vezetünk, majd rögzítjük. A két agyi vénát, valamint a két femorális vénát katéterezzük a különböző anyagok befecskendezéséhez. 55 A femorális artériát a szisztémiás vérnyomás mérésére katéterezzük. A mellkasi nyomás mérésére a nyelőcső alsó harmadába nyelőcsőballont (11 cm x 2,5 cm) vezetünk. A levegő áramlást a légcsővezetékhez kapcsolt Fleish pneumotachograph-val mérjük. 60
A transzpulmonális nyomást az alábbiak szerint mérjük:
A légcső-kannulára, a kannula végétől számított
2.5 cm-re rozsdamentes acélból készült axiális csövet (1,5 mm) szerelünk fel, melynek a középponttól távol 65 eső vége zárt. Ez utóbbi szegmenten 3 db 1 mm átmérőjű mélyedés van. Ezt a csövet, melyet a trachealis nyomás mérésére alkalmazunk, egy Sanborn 267 B/C differenciál transzduktor két kamrájának egyikéhez kapcsoljuk. A másik kamrát a ballonnal azonos hosszúságú és tulajdonságú polietilén katéterrel a nyelőcső-ballonhoz kötjük.
A levegő áramlást Sanborn 270 differenciál traiiszduktorral a Fleish pneumotachograph-ból mérjük.
A ki- és belélegzett levegő mennyiségét R. C. integrátor alkalmazásával az áramjel elektronikus integrálásával kapjuk.
A szisztémiás és pulmonális vérnyomást Sanborn 267 B/C vagy 1280 B nyomás transzduktor segítségével mérjük.
A 2. elvezetésen elektrokardiogramot veszünk fel. Ennek használata a szív impulzus-számának figyelésére szolgál.
Mindezeket az adatokat a Sanborn poligraph feljegyzi. A transzpulmonális nyomást, valamint a ki- és belélegzett levegő mennyiségét egy oszcilloszkóp a derékszögű koordinátákon jelzi ki.
A légúti ellenállást cm víz/liter/sec-ben kifejezve, az oszcilloszkóp nyomás és mennyiségi jelének szinkronizálásához szükséges, az áramlással arányos feszültségnek a transzpulmonális nyomás elektromos ekvivalenséből való kivonásával mérjük. [Mead and Whittenberger, J. Appl. Physol., 5, 779 (1953)].
A pulmonális merevséget cm víz/liter/sec-ben kifejezve, ugyanazon elv alapján kapjuk meg, azaz az oszcilloszkóp nyomás-áramlás görbéjének optimalizálására a mennyiséggel arányos elektromos jelet levonjuk a transzpulmonális nyomás jelből.
A fenti módszer részleteit Lulling és társai ismertették [Med. Pharmacol. Exp. 16, 481 (1967)].
A számításokat analóg számítógéppel végezzük, mely lehetővé teszi az ellenállás és merevség értékekfolyamatos, közvetlen leolvasását.
A vizsgálandó anyagokat Aerosol®-rel adagoljuk. A Bird Mark 7 légzőkészülék mikroaerosol-készülékét a fém kannulára közvetlenül a pneumotachograph után szereljük fel. A vizsgálandó anyag „löketét” (adagját) Aerosol®-ben, a mikroaeroszol-készülékben egy légzési ciklus alatt lévő 2 kg/cm2 nyomással nyomjuk. A mikroaeroszol-készüléket a lélegeztető-csőhöz csak a „löket” alatt kapcsoljuk. A mikroaeroszol-készüléket az adagolás és az adagolás után megmérjük a beadagolt hatóanyag mennyiségének meghatározására.
A találmány szerinti vegyületnek a pilokaipin által előidézett görcsre kifejtett százalékos gátló hatását az A táblázatban ismertetjük. Minden egyes kutyának hozzávetőlegesen 50 mg oldatot adagoltunk.
A táblázat
Hörgőtágító hatás (pilokarpin vizsgálat) %-os görcsgátló hatás
1 | Dózis mg/ml | A pilokarpin által előidézett %-os görcs gátlása a hatóanyag beadagolása után | ||
1,9-dioxo-l 1 al 6-dihidroxi-16-metil-l -hidroximetil-13-transz-prosztén | 3,2 | 90 | 90 | 70 |
-815
Módszer gyomomedv-szekréciót gátló anyagok hatásának vizsgálatára
A vizsgálatokhoz 10—15 kg súlyú nem altatott Mongrel kutyákat alkalmazunk. Az állatoknak idegektől sebészeti úton megfosztott tasakjuk van, mely gravitációval egy titán kannulán keresztül ürül ki. Az állatok oly módon trenírozottak, hogy közel Pavlovi állapotban legyenek. A gyomomedv-ki választást hisztaminsav-foszfáttal, 30—50 μg/kg/h dózisban oly mértékben serkentjük, hogy állandó kiválasztást (a maximális 20—40%-a) érjünk el. Ilyen serkentés mellett tartós kiválasztás általában 3 óráig tartható fenn.
A gyomomedvet a kiválasztás vizsgálata során 15 percenként folyamatosan összegyűjtjük. Meghatározzuk a gyűjtemények mennyiségét, pH-értékét és savtartalmát.
A savtartalmat automatikus titrálóval a gyomorminta
182439 16 aliquot részeinek 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal ρΗ-7-es értékig való titrálással határozzuk meg.
A vizsgálandó anyagokat a gyomomedv-szekréció maximális serkentése mellett adagoljuk és a kapott ered5 ményeket a vizsgálandó anyag alkalmazása nélkül kapott eredményekkel hasonlítjuk össze. Az adott hatóanyag hatásának időtartamától függően előfordulhat, hogy egy egyszerű hatóanyag-kiválasztás vizsgálat saját kontrolljaként alkalmazható. A hatóanyagot orálisan 10 adagoljuk a főgyomorba. Ez az adagolási mód könnyen kivitelezhető és nem interferál a tasak-nedv gyűjtésével.
A találmány szerinti l,9-dioxo-lla,16-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztadién 100 mg/kg dózisban a kutyák egyikének gyomrába adagolva a D 15 táblázatban megadott hatást fejti ki. A D táblázatban lévő adatok az egy kutyán végzett négy kísérlet adatainak átlagértékei.
D táblázat
1,9-dioxo-lla, 16-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén (100 mg/kg) adagolása után a gyomomedv mennyisége és savtartalma
Adagolás után eltelt idő (perc) | 0 | 15 | 30 | 45 | «0 | 75 | 90 | 105 | 120 |
Mennyiség (ml) | 3,4 | 2,6 | 1,5 | 1,3 | 0,7 | 0,9 | 1,5 | 1,9 | 2,7 |
Sav (mg/15 perc) | 0,43 | 0,35 | 0,22 | 0,20 | 0,09 | 0,13 | 0,21 | 0,27 | P, 40 |
Gyomorsav-szekréció kutya-fisztulában
Három Mongrel kutyát (20—32 kg) sebészeti úton rozsdamentes acél kannulával látunk el. A kannulát a hasi gyomornak legfüggőbb részébe helyezzük és a hason kívülre vezetjük a gyomorváladék összegyűjtésére. Az állatok oly módon trenírozottak, hogy közel Pavlovi állapotban legyenek és a vizsgálat során eszméletüknél vannak.
E táblázat l,9-dioxo-lla,16-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén (A vegyület) hatása gyomorsavszekrécióra a kutya-fisztulában
Kezelés | Dózis (μΒ/kg I.G.) | n/. | összetett két órás gyomornedv-szekréció./ | |
mennyiség (ml) | sav (mEqH+) | |||
kontroll | 20 | 130 ±11 | 17,2 ±1,6 | |
A vegyület | 10 | 6 | 39 ±19 (p<0,01) | 6,9 ±2,8 (p 0,005) |
B vegyület | 10 | 6 | 76 ±16 (p<0,05) | 7,5 ±2,1 (p< 0,005) |
a)=26 órás koplalás után, a gyomorsav-szekréciót maximálisan serkentettük, 45 perccel a kezelés megkezdése után, konstans intavénás hisztaminsav-foszfát infúziót (40^/kg/h) alkalmazva.
b) =a három kutya mindegyikét 6—7-szer vivőanyag- gal (kontroll), majd 1—3-szor a vizsgálandó anyaggal kezeltük.
c) =45—120 perc alatti teljes kiválasztás a hatóanyag nak vagy vivőanyagnak intragastrikus (I. G.) beadagolását követően.
Megfékezés — Immerziós stressz-fekélyek patkányokon (Wilson)
A) Fekély előidézése
150—200 g súlyú hím „Spraque—Dawley származék” patkányokat (Locke-Erickson Laboratories, Maywood, Illinois) koplaltatunk, majd 16—19 órával a vizsgálat megkezdése előtt ivóvizet adunk nekik. A vizsgálat kezdetén (0 időpillanat) a patkányoknak orálisan vizsgálati anyagot, illetve vivőanyagot adunk (közelítőleg 0,5 ml) majd Bollman-típusú ketrecbe helyezzük őket. A dozírozás után 5 perccel az állatokat 100 percig 22 C°-os vízbe merítjük (farokkal lefelé) „vállig”. Ezután az állatokat lenyakazzuk és gyomrukat 5 mm nyelőcsővel és nyombéllel azonnal kivágjuk.
Egy tompavégű ollóval a gyomrot a nagygörbület mentén felnyitjuk, a bendőnél kiindulva a mirigynyálkahártyán keresztül a gyomorkapuig és felnyitva egy kis nyombél-darabot a dupla bélszegény mentén. A gyomorból a törmeléket szobahőmérsékleten sós vízben kiöb40 ütjük és gézzel vagy szűrőpapírral óvatosan megszárítjuk. A gyomrot ezután a nyálkahártyás felülettel felfelé egy lapon vagy hasonló anyagon kiterítjük.
b) Fekélyek értékelése
A fekélyeket egy megvilágított nagyító készülékkel megszámoljuk (az összfekély szám megállapítására) és G. Osterloh és társai módszere szerint (Arzneimittel50 Forschung, 16/8a/: 901910, 1966. augusztus) pontozzuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
-917
Fekély típus | Pontérték |
nincsenek fekélyek | 0 |
bőrpirosság | 1 |
petechiális vérzés | 2 |
kimarás | 3 |
gombostű nagyságú fekély | 4 |
kis fekély (0,5—1 mm) | 5 |
közepes fekély (1—3 mm) | 6 |
nagy fekély (3 mm) | 7 |
perforáció | 8 |
Igen sok nagy terjedelmű (területű) nem-perforált fekély látható. Ezeket a 3 mm átmérőjű fekélyek többszöröseként mérjük és =7 sokszorosaként pontozzuk. Például egy 3 mm átmérőjű fekély területe 7,1 mm2, így egy 9x4 mm-es fekély területe 36 mm2, ennélfogva öt 7 pontértékű fekéllyel egyenértékű.
F táblázat Prosztaglandinok hatása patkányok stressz-indukált (immerziós) fekélyeire
Vegyület | Dózis (mg/kg p.o.) | Fekély pontérték [középérték ±SEM (n)l | Csökkenés (°/o) |
Kontroll B* B* | 500 200 80 16 3 | 40 ± 5(27) 7± 2 (5) 13 ± 7(13) 7± 6 (7) 6± 4 (6) 15 ±11 (6) | 82 (p< 0,01) 67 (p <0,005) 82 (p< 0,005) 85 (p< 0,005) 62 (p< 0,05) |
A patkányokat gyomorszondán át dozíroztuk a vizsgálandó vagy vivőanyaggal, majd 100 percig 22 C°-os vízbe merítettük. Ezt követően az állatokat leöltük, gyomrukat eltávolítottuk és a fekélyeket értékeltük. B* vegyület=l,9-dioxo-lla,16-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén.
182439 18
Indometacin által előidézett fekély patkányokon
190—210 g súlyú hím Wister patkányokat (Royal Hart, New Hampton, N. Y.) kontroll és kezelendő cso5 portokra osztunk (5 patkány/csoport) és minden egyes patkányt különálló ketrecbe helyezünk. Az 52 órás vizsgálat során a patkányok szabadon hozzáférhetnek a táplálékhoz és az ivóvízhez az első 33 óra alatt, a megölést megelőző éjszaka során azonban koplaltatjuk őket.
1,5%-os keményítő-foszfát puffer-oldatba (SPBS) indometacint (4 mg/ml) szuszpendálunk. Etanollal a hatóanyag 10 mg/ml koncentrációjú oldatát készítjük el, majd SPBS-sel 0,1 mg/ml vagy annál kisebb koncentrációra hígítjuk. Az indometacin szuszpenziót szubkután 15 injekció formájában (10 mg/kg), a prosztaglandin szuszpenziót gyomorszondán keresztül (0,5 mg/kg) adagoljuk a vizsgálat 0-dik és első napján. A második napon a patkányok csak egy dózis indometacint és prosztaglandint kapnak, majd 6 órával később megöljük őket. A patká20 nyok gyomrát felboncoljuk, a nagygörbület mentén felnyitjuk, majd vízzel leöblítjük. A gyomrokat ezután a nyálkahárlyás felülettel felfelé kiterítjük, és a hátulsó felületükön számozva azonos méretű (2,5 inch=3,81 cm átmérőjű) dugókra helyezzük. Az egyes gyomrok azo25 nosítási adata a vizsgáló számára ismeretlen és a gyomrokat a következő fokozatok szerint osztályozzák:
— normális — petechiális vérzés vagy gombostű nagyságú feké30 íyek — egy vagy két kisterjedelmű fekély vagy vérzést oko- zó kimarás — több vérzést okozó kimarásos terület vagy feké- lyek, melyek közül kevés nagy kiterjedésű
4 — erős vérzést okozó kimarásos területek vagy több fekély, többnyire nagy kiterjedésű.
A beleket is eltávolítjuk és fekélyre megvizsgáljuk.
A fekélyeket az alábbi módon osztályozzuk:
0 — normális — vékony nyálkahártya, petechiális vérzés — „kipukkadások”, ha a belet levegővel felfújjuk — kevés fekély, a bél a normálisnál gyengébb — nagy kiterjedésű perforált fekélyek. Összenövések. 45 Belek véreznek és nagyon gyengék.
G táblázat
1,9-Dioxo-lla, 16-dihidroxi-16-metíl-l-hidroximetil-13-transz-prosztén (B vegyület) hatása indometacinnal kiváltott fekélyre patkányoknál
Kezelés./ | N | Gyomorfekély pontérték középérték ± SEM) | Bélfekély pontérték (középérték ± SEM) | ^ematokrit | |
indometacin [mg/kg szubkután] | B vegyület [mg/kg p. o.] | ||||
10 | 10 | 2,9 ±0,2 | 3,7 ±0,2 | 33,1 ±2,1 | |
10 | 0,5 | 10 | 2,1 ±0,4 | 2,0±0,4b | 40,0±l,4b |
10 | 0,1 | 10 | l,7±0,3b | 2,7 ±0,2b | < 1,1 ±2,4» |
10 | 0,02 | 8 | l,9±0,4b | 3,5 ±0,2 | 35,6 ±1,9 |
— | — | 10 | 0,3±0,2b | 0b | 48,0±0,6b ; |
a a 0. és 1. napon B.I.D.-típusú kezelés, a 2. napon az értékelés céljából történő leölés előtt 6 órával egyszeri kezelés. J b szignifikánsan különböző a csak indometacinnal kezelttől p < 0,05 értéknél. j
-1019
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példával kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
4-Metil-4-hidroxi-1 -ok t in előállítása
6,2 g magnéziumból és 50 mg higany(II)-kloridból előállított amalgám 60 ml éterrel készített szuszpenziójához keverés és visszafolyatás közben 60 perc alatt 26,0 g 2-hexanon és 29,8 g propargil-bromid 65 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük és 35 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon szűrjük. A szűrletet konyhasó oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot desztillálva folyékony terméket kapunk.
2. referenciapélda
4-Metil-4-trimetilszililoxi-okűn előállítása
27,8 g 4-metil-4-hidroxi-l-oktin és 33,3 g imidazol 130 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5 C°-on keverés közben 5 perc alatt 24 ml klór-trimetil-szilánt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 600 ml hexán és 250 ml jeges víz között megosztjuk. A hexános fázist elválasztjuk, majd vízzel és konyhasó oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
3. referenciapélda
4-Metil-4-trimetilszililoxi-1 -(tri-n-butil-sztannil)-transz-l-oktén előállítása
20,0 g 4-ciklopropil-4-trimetilszililoxi-l-oktin, 28 ml tri-n-butil-ón-hidrid és 50 mg azo-bisz-izobutironitril elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában 85 C°-ra melegítjük. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 1 órán át 130 C°-on melegítjük. A nyers terméket lepárolva folyékony terméket kapunk.
4. referenciapélda
-(1 -metoxi-1 -met iletoxi)-8-[3-( 1 -metoxi-1 -metiletoxi) -5-oxo-1 -ciklopent-1 -il]-2-ok tanon előállítása
31,2 g (130 mmol) l-hidroxi-8-(3-hidroxi-5-oxo-l-ciklopentén-l-il)-2-oktanon 190 ml szűrőn vízmentesített metilénkloríddal készített oldatához keverés közben 35 47 ml 2-metoxi-propént (Eastman), majd 0,1 ml diklórecetsavat adunk. A reakció kis mértékben exoterm. A reakció során a reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdő hűtéssel 25 C°-on tartjuk. 30 perc múlva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (etilacetát, 2,4-DNP) kiindulási anyag nem mutatható ki. R7=0,5 és 0,6-nál kis foltok és R7=0,8-nál nagy folt jelenik meg. 1 óra múlva a reakcióelegyhez további 0,1 ml diklórecetsavat adunk. 2 óra múlva az oldatot 650 ml hexánnal hígítjuk, 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és konyhasó oldattal mossuk, az oldatot szárítjuk (káliumkarbonát, magnéziumszulfát) és 0,5 ml piridint adunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után 48,4 g (97%) terméket kapunk.
Analízisadatok a C2|H36O6 képletre számolva: számított: C: 65,60%; H: 9,44%; talált: C: 65,35%; H: 9,45%.
Protonmagrezonanciás spektrum adatai: (CDC13): 7,06 (m, 1H, enon), 4,92 (m, 1H, CHO), 4,00 (s, 2H, CH2O), 10 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,18 (s, 3H, OCH3), 2,62, 2,40, 2,16 (m's, 6H, CH2s), 1,36 (m, 2OH, CHÍs, CHjs). IR spektrum adata: (hígítatlan) 5830 nm.
5. referenciapélda
Trimetilszilil-2-trimetilszililoxi-acetát előállítása g (0,197 mól) glikolsav 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 32,3 g (0,2 mól) 1,1,1,3,3,3-hexame20 tildiszilazint adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 10,86 g (0,1 mól) trimetilszililkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a fehér szilárd anyagtól szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot petróleuméterrel mossuk. A szűrletet és a mo25 sófolyadékot csökkentett nyomáson, 30 C°-on betöményítjük. A maradékot desztillálva (85—86 C°, 15 perc) 38 g terméket kapunk·
6. referenciapélda
Trisz-trimetilszililoxietilén előállítása
50,98 g (0,316 mól) 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés 35 közben, argonatmoszférában, 0 C°-on 133,3 ml (0,32 mól) 2,4 M n-butillítium hexános oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 30 percig 45 C°-on tartjuk. Ezután az oldatot -78 C°-ra hűtjük, majd 58,7 g trimetilszilil-2-tri40 metilszililoxi-acetátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 43,2 g (0,4 mól) trimetilszililkloridot adunk hozzá 10 perc alatt. Az oldatot 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. 45 A maradékot azonos mennyiségű petróleuméterrel elegyítjük, majd a szuszpendált lítiumkloridtól szűréssel elválasztjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot desztilláljuk (70—75 C°, 1,4 perc). Ily módon 64,65 g terméket kapunk.
7. referenciapélda
2-[6-(klórformil)-hexil]-ciklopent-2-én-l-on előállítása
1,94 g (0,08 mól) nátriumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben argonatmoszférában 17,0 g (0,08 mól) 2-(6-karboxihexil)-ciklopent-2-én-l-on 160 ml tetrahidrofuránnal készített ol60 datát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet l1/, órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, majd 13 ml oxalilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C°-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot 500 ml 65 éténél hígítjuk, majd celliten keresztül szűrjük. A szűr11
-1121 létből az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékottkétszer forró hexánnal extraháljuk. A hexán eltávolítása után 16 g terméket kapunk.
8. referenciapélda
2-(8-hidroxi-7-oxo-oktil)-ciklopent-2-én-l-on előállítása
6,3 g 2-[6-(klórformil)-hexil]-ciklopent-2-én-l-on és 16 g trisz-trimetilszililoxi-etilén elegyét 90—100 C°-on argonatmoszférában 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml dioxánt és 10 ml 0,6 N sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 80 C°-on melegítjük, majd konyhasó oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% ecetsavat tartalmazó étert alkalmazva. Ily módon 1,7 g terméket kapunk (Rf=0,45).
1. példa
1,9-dioxo-11 α, 16-dihidroxi-16-metil-1 -hidroxi-metil-13-transz-prosztén előállítása
A) 75,5 g (vinil-ónhidrid teljes mennyisége 150 mmol; CMR alapján 120 mmol transz-izomer) E-l-tri-n-butilsztannil-4-metil-4-trimetilszilil-oxi-l-cktén 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, —78 C°-on 60 ml 2,0 M n-butillítium hexános oldatát adjuk 5 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —60 C° fölé. Az oldat hőmérsékletét 10 perc alatt —40 C°-ra emeljük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot —78 C°-ra lehűtjük.
B) 17,25 g (132 mmol) rézpentinhez erőteljes keverés közben 48 ml (kb. 43,1 g, vagy 264 mmol) frissen desztillált hexametil-foszfortriamidot adunk. 20 perc múlva az oldathoz 300 ml étert adunk. A kapott tiszta világossárga színű oldatot 60 perc alatt —78 C°-ra hűtjük.
C) az A) lépés szerint előállított vinillítium oldathoz a B) lépés szerint előállított rézkomplex oldatot adjuk 10 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet —65 C° fölé ne emelkedjen. A kapott halványsárga oldatot 60 percig —78 C°-on keverjük.
D) AC) lépés szerint előállított oldathoz keverés közben —78 C°-on 10 perc alatt 23,07 g (60 mmol) 1-(1-metoxi-1 -metiletoxi)-8-[3-(metoxi-1 -metiletoxi)-5-oxo-l-ciklopentén-l-il]-2-oktanon 50 ml éterrel készített oldatát adjuk úgy, hogy a hőmérséklet —65 C° fölé ne emelkedjen. 5 perc múlva a világossárga oldatot 10 perc alatt —40 C°-ra melegítjük. Ezután az oldatot —40 Ce-on 1,5 órán át keverjük, majd 30 perc alatt —20 C°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezután újra lehűtjük —78 C°-ra. A reakcióelegyhez 14,4 ml jégecet 100 ml éterrel készült oldatát adjuk. A kivált csapadékot mágneses keverővei keverjük.
E) A D) lépésben kapott anyagot 750 ml éter segítségével 480 ml 1 N sósav és 240 ml telített ammóniumklörid kevert jéghideg elegyébe mossuk. A reakcióele- gyet 0—5 C°-on 5 percig erőteljesen keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, majd 350 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2-szer 240 ml jéghideg 1 N sósav-oldattal 240 ml félig telített konyhasó-oldattal 240 ml 1:1 arányú telített konyhasó-oldat; telített nátriumhidrogénkarbonát elegyével, 240 ml félig telített konyhasó-oldattal, majd háromszor 240 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, vékony Celite szűrőrétegen át szűrjük, majd vákuumban körülbelül 30 C°-on betöményítjük. Ily módon 108 g sárga színű folyékony terméket kapunk.
F) Az E) lépésben kapott terméket (60 mmol, 108 g), egy hasonló eljárásban kapott termékkel (57,7 mmol103 g) egyesítjük. A kapott anyagot (211 g) 940 ml ecetsav, 470 ml tetrahidrofurán és 235 ml víz oldatával kezeljük. A kapott oldatot 40—43 C°-on 60 percig keverjük. Kis mennyiségű (n-Bu)4Sn nem oldódik. A reakció elegyet 600 ml toluollal hígítjuk, majd rotációs bepárlón 30 C°-on 600 ml desztillátumot eltávolítunk. Az oldatot tartalmazó lombikot ezután normál vákuumdesztilláláshoz szereljük fel (szárazjég aceton eleggyel hűtött szedő). Az oldatot 600 ml toluollal hígítjuk, majd 600 ml desztillátumot távolítunk el (fürdő hőmérséklete 30 C°, 0,1 mm). Ezután az oldatot 600 ml toluollal hígítjuk és az oldat térfogatát 1000 ml-re csökkentjük. A kapott oldatot 600 ml toluollal hígítjuk, majd térfogatát 500 ml-re csökkentjük. A kapott oldatot újból 300 ml toluollal hígítjuk (összes felhasznált toluol mennyisége 2700 ml) és az oldatot bepároljuk. Ily módon 194 g keveréket kapunk. A keverék színtelen (n-Bu)4Sn-t és sötét színű borostyánkő színű olajat tartalmaz.
G) Az F) lépésben kapott anyagot többszöri hexános mosással üvegkolonnában lévő 385 g Mallinckrodt SilicaAr CC—7 szilikagél oszlop tetejére visszük (5,8-szor 30 cm). Az oszlopot 2500 ml hexánnal mossuk, az ónhidrid eltávolítására. Az oszlopot ezután 4000 ml etilacetáttal mossuk. Az első 3250 ml-es etilacetátos eluátum bepárlásával 77,4 g, a második 750 ml-es eluátum bepárlásával 0,1 g borostyánkő színű olajat kapunk (összmennyiség 77,5 g).
H) Kromatográfia
2:1 arányú heptán-etilacetát eleggyel töltött 5,4 cm-es átmérőjű oszlopba 970 g Mallinckrodt SilicaAr CC—7 szilikagélt töltünk. A kolonnát éjszakán át állni hagyjuk ; méretek: 5,4 x 98 cm. Ezt a kolonnát alkalmazzuk a G) lépésben kapott anyag java részének (71,0 g) tisztítására.
71,0 g G) lépésben kapott terméket 750 ml 2: 1 arányú heptán-etilacetát elegyben és 50 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot a fent ismertetett kolonnán kifejlesztjük. Az eluálást gyenge nitrogénnyomás alatt végezzük a
3—41/óra áramlási sebesség elérésére.
A kapott frakciókat vékonyrétegen 20: 1 arányú etilacetát-metanol oldószerrendszerben vizsgáljuk. A lapokat oly módon jiívtuk elő, hogy először 2,4-DNP oldattal; majd rézacétát oldattal befújjuk és karbonizáljuk.
Az oszlopot heptán-etilacetát gradienssel eluáljuk. az alábbi táblázatban megadott adatok szerint.
-1223
Tétel | Térfogat (1) | Oldószer arány |
1 | 7 | 2: 1 heptán-etilacetát |
2 | 7 | 5:3 heptán-etilacetát |
3 | 12 | 3:2 heptán-etilacetát |
4 | 2 | 4:3 heptán-etilacetát |
5 | 2 | 10:9 heptán-etilacetát |
6 | 4 | 1:1 heptán-etilacetát |
7 | 2 | 3:2 etilacetát-heptán |
8 | 2 | 2:1 etilacetát-heptán |
9 | 6 | 3:1 etilacetát-heptán |
10 | 12 | 3:1 etilacetát-heptán tiszta etilacetát felé növelve |
Körülbelül 1500—2000 ml-es frakciókat gyűjtünk, és a frakciókat a fent ismertetett módon vizsgáljuk. A 6—
10. frakcióból 16,9 g terméket nyerhetünk. A termék NMR-spektruma az 1. ábrán látható. Legjellegzetesebb csúcsa az IR-spektrumban 1737 cm- *.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) képletű l,9-dioxo-lla,16-dihidroxi5 -16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben P jelentése védett hidroxilcsoport — valamely (III), (IV) vagy (V) általános képletű lítiokuprát-szánnazékkal — a képletben R2 jelentése10 (VII) általános képletű csoport, és az utóbbiban P jelentése védett hidroxilcsoport — reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű köztitermék — a képletben P jelentése védett hidroxilcsoport — védőcsoportjait eltávolítjuk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 1,9-dioxi-l la,16-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztént a gyógyszergyártásban szoká-20 sósán használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.13 lap képletrajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója87.5616.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató-13(I) (II) (ni) (IV)Nemzetközi osztályozás 182 439C 07 C 177/00-14(V) (VI) (VII) (Vili) (IX) (X)Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00-15^CH2^>H2./CH2^ /C00H CH2 CH2 /ch2 /CH2/CH2/CH3 H CH2 CH2 CH2 CH2Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00 (83)Nemzetközi osztályozás182 439C 07 C 177/00-171> reakcióvázlatHO , . (87)Z~CO2H-j~Si —Cl, imidazolDMFCH3CO2HJHF,H2OOCH3-COCl \ ClCOCOCl (88) \ z-co2h (1) NaH ,THF, (2) cq,ci2OTMSCH30 XCH3 (94)Z-C — 1 0CH3Z-C-CH2OH H3CH3 l 0 B Z-C-CH20 ch3o' ’ch3HO \/CH3 (90) H OTMSTMSO OTMS (80) yS-COjTMS z-cchn2 (91)CH3 °\/CH3CH3OxCH3 (94 A)Nemzetközi osztályozás 18[2 439 C 07 C 177/00-18D reakcióvázlat
HOCH2CO2H [(C H3)3S i]2 ν H i(CH3)^í c l T M so - ch2 co2tms piridin (112) (113) (1) [(CH3)3Si]2N'Li +-78° (2) TMSClH OTMSTMSO OTMS (80)Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00-19E reakcióvázlat nBuLi vagy t BuLiHsx XR' zc=c z \ (114) (115)0CH3R konfiguráció C^-benR konfiguráció C^-ben (128) (129)HO (130)Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00-211 reakcióvázlat (133)Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00-22οΖ°\Θ /0¾¾^CHg CH (139)A Z-CO2H ch3 ch2 (141)I (137)J reakcióvázlat + X~Z“CO2C2H5 (140) _ /C\ /CO2C2H5CH3 CHI z—co2c2h5 (142)Nemzetközi osztályozás 182 439 C 07 C 177/00-23K reakcióvózlatHO (U8) (150)Nemzetközi osztályozás 182 439 >C 07 C 177/00-24COOH CH3H-C— CH2CH-CH3 óA 9 zk/Z-C-OH űr
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85848777A | 1977-12-08 | 1977-12-08 | |
US05/858,504 US4172839A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F2 series |
US05/858,579 US4212969A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A2 series |
US05/858,589 US4202822A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F1 series |
US05/858,588 US4170597A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series |
US05/858,580 US4197245A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the A1 series |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU182439B true HU182439B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=27560323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78AE551A HU182439B (en) | 1977-12-08 | 1978-11-30 | Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0002590B1 (hu) |
AU (1) | AU4234878A (hu) |
CA (1) | CA1148149A (hu) |
DD (1) | DD140745A5 (hu) |
DE (1) | DE2861247D1 (hu) |
DK (1) | DK552878A (hu) |
FI (1) | FI783774A (hu) |
GR (1) | GR81306B (hu) |
HU (1) | HU182439B (hu) |
IL (1) | IL56042A0 (hu) |
NO (1) | NO784119L (hu) |
NZ (1) | NZ189091A (hu) |
PL (1) | PL121581B1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4254036A (en) * | 1977-12-08 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F-series |
US4254145A (en) * | 1978-08-16 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | Topical application of prostaglandin hypotensive agents |
US4311707A (en) * | 1979-02-12 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions |
EP0072872A1 (en) * | 1981-08-21 | 1983-03-02 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives |
US5157052A (en) * | 1990-12-27 | 1992-10-20 | Monsanto Company | Method for inhibiting ige production |
US6248783B1 (en) * | 2000-09-20 | 2001-06-19 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786215A (fr) | 1971-07-14 | 1973-01-15 | American Cyanamid Co | Nouveaux composes apparentes aux prostaglandines naturelles et procedesde leur preparation |
-
1978
- 1978-11-14 CA CA000316200A patent/CA1148149A/en not_active Expired
- 1978-11-22 GR GR57705A patent/GR81306B/el unknown
- 1978-11-24 IL IL56042A patent/IL56042A0/xx unknown
- 1978-11-30 HU HU78AE551A patent/HU182439B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-05 NZ NZ189091A patent/NZ189091A/xx unknown
- 1978-12-07 FI FI783774A patent/FI783774A/fi unknown
- 1978-12-07 DK DK552878A patent/DK552878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 NO NO784119A patent/NO784119L/no unknown
- 1978-12-08 DD DD78209622A patent/DD140745A5/de unknown
- 1978-12-08 DE DE7878300772T patent/DE2861247D1/de not_active Expired
- 1978-12-08 EP EP78300772A patent/EP0002590B1/en not_active Expired
- 1978-12-08 AU AU42348/78A patent/AU4234878A/en active Pending
- 1978-12-08 PL PL1978211567A patent/PL121581B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0002590A1 (en) | 1979-06-27 |
PL121581B1 (en) | 1982-05-31 |
EP0002590B1 (en) | 1981-09-30 |
DE2861247D1 (en) | 1981-12-10 |
DK552878A (da) | 1979-06-09 |
IL56042A0 (en) | 1979-01-31 |
CA1148149A (en) | 1983-06-14 |
FI783774A (fi) | 1979-06-09 |
DD140745A5 (de) | 1980-03-26 |
NO784119L (no) | 1979-06-11 |
GR81306B (hu) | 1984-12-11 |
NZ189091A (en) | 1981-07-13 |
PL211567A1 (pl) | 1979-09-10 |
AU4234878A (en) | 1979-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4206151A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series | |
EP0142158B1 (en) | Omega-cycloalkyl prostaglandins | |
HU182439B (en) | Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene | |
PL117820B1 (en) | Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov | |
US4254285A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-1-oxo prostane derivatives of the E and F series | |
US4202822A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the F1 series | |
NZ200210A (en) | Prostacyclin pgi2 derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4299988A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E series | |
US4170597A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane derivatives of the E2 series | |
US4291175A (en) | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives | |
US4310700A (en) | 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives | |
US4237307A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-Δ19-prostaglandins of the E and F series | |
US4254036A (en) | 1-Hydroxymethyl-1-oxo-prostane-derivatives of the E, A and F-series | |
US4227011A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-chloromethyl or bromomethyl prostaglandins of the E and F series | |
KR850001131B1 (ko) | E.a 및 f 동족계열을 갖는 1-히드록시메틸-1-옥소-프로스탄 유도체 제조방법 | |
US4230879A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-formyo or dimethoxy-methyl-prostane derivatives of the E and F series | |
JPS6247869B2 (hu) | ||
US4288629A (en) | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives | |
US4288633A (en) | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives | |
US4288630A (en) | 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives | |
US4322546A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-allenyl prostane derivatives of the E and F series | |
US4288632A (en) | 1-Hydroxymethyl-11,16-dihydroxy-prosten-1-ol derivatives | |
US4291174A (en) | 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives | |
US4232166A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-17-methylene prostaglandins of the E and F series | |
SU1001854A3 (ru) | Способ получени производных простана |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |