HU181455B - Eljárás maltobionsav fémkomplexeinek előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletü maltobionsav esszenciális fémionokkal képezett, vízben oldható új komplexeinek előállítására. A találmány továbbá az új fémkomplexeket tartalmazó, parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy az oligogalakturonsavak és a közepes molekulasúlyú poligalakturonsavak esszenciális fémionokkal, így például vas-, réz-, magnézium-, kobalt-, mangán-, cink-, króm-, rnolibdén- és/vagy nikkel-ionokkal képezett komplexei igen előnyösen használhatók fel a humán- és 10 állatgyógyászatban a nyomelemhiánnyal összefüggő rendellenességek megelőzésére és kezelésére (172 831 sz. magyar szabadalmi leírás). E vegyületek hátrányos tulajdonsága azonban az, hogy kedvezőtlen oldhatósági jellemzőik miatt nem vagy csak nehezen alakíthatók át parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekké, így nem alkalmazhatók olyan esetekben (például életveszélyes állapotban, kómában, emésztési és felszívódási zavarokban, újszülöttek fiziológiás anémiája esetén stb.), amikor nagy mennyiségű esszenciális elemet kell nagy sebességgel bejuttatni a szervezetbe.

Az esszenciális elemek parenterális úton történő pótlására eddig már számos fémvegyülettel és fémkomplexszel végeztek kísérleteket, anélkül azonban, hogy minden szempontból megfelelő hatóanyagokat sikerült volna találni [P. R. McCurdy: „Parenteral írón Therapy”, in „írón Deficiency”, Halberg és munkatársai, Acad. Press, London—New York (1970) 537. oldal].

A kezdetben alkalmazott szervetlen fémsók és a kis stabilitású fémkomplexek nagymértékű toxicitása miatt a gyakorlatban utóbb a komplex vegyületek alkalmazására tértek át. 30

Komplexképzőkként legelterjedtebben a neutrális poliszacharidokat alkalmazták. A szakirodalomban többek között a fruktóz vaskomplexeit (3 074 927 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás), a dextrán vas(III)-komplexét [Brit. Med. 5 J. 75, 984 (1954)], a dextrin vas(III)-komplexét [Acta. Haemat. (Basel) 1, 193 (1948)], a vas(III)-oxiszacharátot (Láncét 1947 II. 49—51), a keményítő vas(III)-komplexeit [J. N. B. Miller: „Organic complexes and coordination compounds of carbohydrates” 309—329 (1970)], valamint a cellulóz réz(II)komplexét (1 140 314 sz. közzétett német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés) ismertették. A gyakorlati tapasztalat szerint a felsorolt komplexek intravénás injekciós vagy infúziós beadagolása esetén még akkor sem észlelhető jelentős vasleadás, ha a bevitt vasmennyiség a plazma fizioló15 giás vaskoncentrációjának többszázszorosát is eléri [J. Clin. Path. 21,611 (1968)]. Ezek a vegyületek kedvezőtlen mellékhatásokat is válthatnak ki, például máj- és lépduzzadást, hemosziderózist, gyulladásos infiltrációt, ödémát, duzzadást és lokális szövetelhalást idézhetnek elő [J. Exp. Med. 109, 20 197 (1959); J. Láb. Clin. Med. 73 (2), 181 (1969); Arch. Path. Láb. Med. 103, 21 (1979); Path. Vet. 4, 58 (1967); Nutr. Métából. 17,236 (1974); G. W. Löhr és munkatársai: Hámatologie und Bluttransfusion, Blut, Suppl. 21, 35—94 (Springer Verlag, Berlin—Heidelberg—New York, 1978)]. A kol25 lóid vas(II)- és vas(III)-hidroxid poliszacharidával történő stabilizálásával előállított készítmények további hátránya, hogy nem egységesek, kémiai összetételük nem definiált, és vastartalmúk az előállítás körülményeitől függően jelentősen változhat. Ezek a készítmények előre meghatározható és reprodukálható biológiai hatás kiváltására tehát nem alkal181455

-1181455 masak [Láncét 1947 Π. 49—51; Brit. Med. J. 1954,1., 984; Scand. J. Haem. S. 32, 21 (1977)].

A laktóz oxidációjával előállított laktobionsavból — amely szerkezetileg hasonló a maltobionsavhoz — sikerrel állítottak elő egységes szerkezetű, kémiailag jól definiált vas(II)-komplexet [Przem. Chem. 47 (8), 489 (1968); 56 870 sz. lengyel szabadalmi leírás]. Ez a vegyület azonban vízben rosszul oldódik, így parenterális adagolásra kevéssé alkalmas. A vegyület gyógyászati felhasználhatóságát tovább korlátozza a komplex viszonylag kis stabilitása.

A találmány értelmében olyan új fémkomplexeket kívánunk előállítani, amelyek mentesek az ismert fémkomplexek hátrányaitól, azaz kémiailag és biológiailag jól definiáltak, vízben oldhatóak, és az élő szervezetbe parenterális úton bejuttatva rövid idő alatt hatásosan átadják esszenciális fémion-tartalmukat a szervezet megfelelő kelátorainak, anélkül azonban, hogy káros mellékhatásokat vagy toxikus tüneteket váltanának ki. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletü maltobionsav fémkomplexei maradéktalanul eleget tesznek a felsorolt követelményeknek.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletü maltobionsav M^m+ általános képletü fémionokkal képezett, vízoldható komplexeinek előállítására — ahol

M alkálifémiont, alkáliföldfém-iont és/vagy valamely 3dátmeneti fémiont jelent, azzal a feltétellel, hogy a komplex alkálifém-ion mellett mindig tartalmazza egy másik fém ionját is, és m az M fém vegyértékével egyenlő egész számot jelent.

A fenti meghatározás értelmében tehát a találmány szerint előállított új komplexek alkálifém-ionok mellett még egy vagy több fém (nevezetesen alkáliföldfém és/vagy 3d-átmeneti fém) ionjait is tartalmazzák.

A fenti fémkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű maltobionsav alkálifémsóját vizes oldatban egy vagy több M^m+ általános képletü fémion vízben oldható sójával vagy a kialakítandó maltobionsav-komplexénél kisebb stabilitási állandójú komplexével [például acetátjával (lóg K=0,3—3,3 szobahőmérsékleten) vagy formiátjával (lóg K=0,8—2,8 szobahőmérsékleten)] reagáltathatjuk.

A kialakult fémkomplex szerkezete a központi fémion vegyértékétől és koordinációs számától függően változik. A kétvegyértékü, négyes koordinációjú M^m+ fémiont tartalmazó komplexek egy lehetséges szerkezetét a (II) általános képleten mutatjuk be. Ebben a képletben M”' kétvegyértékű, négyes koordinációjú fémiont jelent, és a központi M ionból kiágazó, szaggatott vonallal jelölt két kötés további ligandum kapcsolódását jelzi. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kialakult komplexek szerkezete a (II) általános képleten bemutatottól el is térhet; a fémion egy vagy több vegyértékét például hidroxil-ion semlegesítheti, illetve a központi fémionhoz a koordinációs szám által meghatározott számú ligandum kapcsolódhat.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált maltobionsav-alkálifémsók és azok előállításmódja ismert (1 316971 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ugyanez a közlemény a maltobionsav ammónium-, kalcium- és magnéziumsóját is ismerteti. Az idézett közlemény szerint a maltobionsav-sókat ún. „instant” élelmiszerkészítményekben adalékanyagokként használják fel. A közlemény a maltobionsav-sóknak semmiféle gyógyászati vagy egyéb biológiai aktivitást nem tulajdonít.

A kiindulási anyagok előállításának egy előnyös módszerét a példákban közöljük. Megjegyezzük, hogy a maltobion2 sav alkálifémsóját nem szükséges elkülönítenünk a reakcióelegyből, hanem a maltobionsav semlegesítésekor képződött elegyhez közvetlenül hozzáadhatjuk a fémreagenst.

A találmány szerinti eljárásban kizárólag vízoldható fémreagenseket használhatunk fel. Amennyiben az alkálifémion mellett egynél több egyéb fémiont tartalmazó komplexeket kívánunk előállítani, a beépítendő többi fémion vegyületeit lépésenként adhatjuk a maltobionsav alkálifémsójának oldatához, a reagensek megfelelő arányú keverékét azonban egyszerre is beadagolhatjuk.

A kapott komplexeket szerves oldószeres kicsapással különíthetjük el a vizes reakcióelegyből. A kicsapás egyben a komplex tisztítására is szolgál. Kicsapószerként előnyösen használhatunk fel vízzel elegyedő szerves oldószereket, így rövidszénláncú alkoholokat vagy acetont.

A találmány szerinti eljárással, a beépített fémionok mennyiségének és minőségének megfelelő megválasztásával a legkülönfélébb gyógyászati célokra alkalmas fémkomplexeket állíthatjuk elő. A vas(III)-ionokat tartalmazó komplexeket különösen előnyösen használhatjuk fel anémiás állapotok megelőzésére és kezelésére. Az anémiás állapotok megelőzésére és kezelésére alkalmazott komplexek célszerűen az alkálifémion és a vas(III)-ion mellett egyéb ionokat, így réz(II)-, kobalt(II)-, mangán(II)- és cink(II)-ionokat is tartalmaznak; ebben az esetben a kezeléshez szükséges összes esszenciális elemet egyetlen készítmény formájában juttathatjuk a szervezetbe.

A találmány szerint előállított maltobionsav-fémkomplexeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon alakíthatjuk parenterálisan adagolható gyógyászati készítményekké, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekciókká vagy infúziókká. Ezek a gyógyászati készítmények hordozóanyagként célszerűen vizet tartalmaznak. A készítményekhez kívánt esetben egyéb gyógyhatású anyagokat, például vitaminokat, valamint szokásos segédanyagokat, így konzerválószereket, az ozmózisnyomást módosító sókat stb. is adhatunk. Kívánt esetben a készítményeket sterilizálhatjuk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

A. példa

Maltobionsav-nátriumsó előállítása maltóz hipobromitos oxidációjával g maltózt 500 cm³ desztillált vízben oldunk, majd az oldathoz 14,5 g poralakú kalcium-karbonátot és 4,5 cm³ 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatot adunk. A kapott oldatot 20 mm átmérőjű szénelektródok között 300 mA erősségű egyenárammal elektrolizáljuk. 22 óra elteltével a reagálatlan kalcium-karbonátot kiszűtjük, és a szűrletet vákuumban 200 cm³ végtérfogatra bepároljuk. A bromid-ionok fölöslegét ezüst-ion szelektív membrán indikátor elektród jelenlétében 1%-os vizes ezüstacetát-oldattal távolítjuk el. A kapott oldatot hidrogén-ion ciklusban lévő kationcserélő gyantával (Varion KS) töltött oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot elhagyó oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott maradékot 100 cm³ desztillált vízben oldjuk, az oldat pH-ját 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 5,5-re állítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott terméket a nátriumacetát nyomainak eltávolítása érdekében 400 cm³ etanollal mossuk. Ezután a mosott terméket tízszeres térfogatú (400 cm³) desztillált vízben oldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk.

-2181455

36,9 g (73%) maltobionsav-nátriumsót kapunk. A tennék elemzési adatait az 1. táblázatban, az infravörös abszorpciós spektrum jellemző sávjait a 2. táblázatban közöljük.

1. példa

Maltobionsav nátrium-vas(III) komplexének előállítása

0,6 g, az A. példa szerint előállított maltobionsav-nátriumsót 50 cm³ desztillált vízben oldunk, és az oldatba erélyes keverés közben 1,70 cm³ Vi mólos, vizes vas(III)-kloridoldatot csepegtetünk. A kapott oldat pH-ját 1,70 cm³ 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk; az oldat pH-ját üvegelektróddal méljük. Ezután a komplexet 300 cm³ 76%os vizes etanollal kicsapjuk. A csapadékot centrifugálissal elkülönítjük, háromszor 30 cm³ metanollal mossuk, majd 20 cm³ desztillált vízben oldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 0,26 g (43,5%) sárgásbarna színű komplexet kapunk. A termék elemzési adatait az 1. táblázatban, az infravörös abszorpciós spektrum jellemző sávjait pedig a 2. táblázatban közöljük.

2. példa

Maltobionsav nátrium-vas(III) komplexének előállítása

0,6 g, az A. példa szerint előállított maltobionsav-nátriumsót 50 cm³ desztillált vízben oldunk. Az oldatba üvegelektródot helyezünk, majd az oldatba erélyes keverés közben 5,10 cm^{3 l}A mólos, vizes vas(III)-klorid-oldatot és ezzel egyidőben 5,1 cm³ 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. A két oldat beadagolásának ütemét úgy választjuk meg, hogy a reakcióelegy pH-ja 6 és 7 közötti érték legyen. A vas(III)-klorid-oldat beadagolása után az elegy pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk, majd a komplexet 300 cm³ etanollal kicsapjuk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, háromszor 30 cm³ metanollal mossuk, majd 20 cm³ desztillált vízben oldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 0,62 g (85,9%) sárgásbarna színű komplexet kapunk. A termék elemzési adatait az 1. táblázatban, az infravörös abszorpciós spektrum jellemző sávjait pedig a 2. táblázatban közöljük.

3. példa

Maltobionsav-fémkomplexek előállítása

0,277 g, az A. példa szerint előállított maltobionsav-nátriumsó 3,0 cm³ desztillált vízzel készített törzsoldatához 17 cm³ desztillált vizet adunk. A kapott oldatba üvegelektródot merítünk, majd az oldatba 0,70 cm^{3 l}A mólos, vizes kobalt(II)-klorid-oldatot, 0,70 cm³ mólos, vizes mangán(II)-klorid-oldatot, 0,70 cm^{3 l}A mólos, vizes króm(III)-klorid-oldatot, 0,70 cm³ Vi mólos, vizes réz(II)-acetát-oldatot, vagy 0,70 cm³ Vt mólos, vizes cink(II)-acetát-oldatot csepegtetünk. A reagens beadagolása után a kapott oldat pH-ját 1,0 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk, majd a reakcióelegyet fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd anyagot a nátriumklorid eltávolítása érdekében kétszer 25 cm³ metanollal, illetve a nátriumacetát eltávolítása érdekében kétszer 25 cm³ etanollal mossuk, majd a csapadékot vákuumban 45 C°-on szárítjuk. A megfelelő fémkomplexeket 75—90%-os hozammal kapjuk. A réz(II)-tartalmú komplex színe kék, a kobalt(II)-tartalmú komplex színe rózsaszín, a króm(III)-tartalmú komplex színe sötétzöld, a mangán(II)-tartalmú komplex színe halvány rózsaszín, a cink(II)-tartalmú komplex színe pedig fehér. A kapott komplexek elemzési adatait az 1. táblázatban, az infravörös abszorpciós spektrumok jellemző sávjait pedig a 2. táblázatban közöljük.

4. példa

Maltobionsav nátrium-vas(III)-réz(II) komplexének előállítása

0,277 g, az A. példa szerint előállított maltobionsav-nátriumsó 3,0 cm³ desztillált vízzel készített törzsoldatához 17 cm³ desztillált vizet adunk. A kapott oldatba üvegelektródot merítünk, és az oldathoz erélyes keverés közben 0,05 cm³ mólos, vizes réz(II)-acetát-oldatot, majd 0,65 cm³ Ά mólos, vizes vas(III)-klorid-oldatot adunk. A sóoldatok beadagolása után az oldat pH-jáí 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot a nátriumsók eltávolítása érdekében kétszer 25 cm³ metanollal 4 órán át mossuk, majd a terméket vákuumban 45 C’-on szárítjuk. A sárgásbarna színű komplexet 80%-os hozammal kapjuk. A termék elemzési adatait az 1. táblázatban, az infravörös abszorpciós spektrum jellemző sávjait pedig a 2. táblázatban közöljük.

Azonos eredményhez jutunk, ha a réz(ü)-acetát oldat helyett azonos mennyiségű és molaritású réz(II)-fonniát oldatot használunk fel a reakcióban.

Jelmagyarázat az 1. és 2 táblázathoz:

(1) maltobionsav-nátriumsó (2) maltobionsav nátrium-vas(III) komplexe (a komplex 3 maltobionsav-egységre vonatkoztatva 1 vasatomot tartalmaz) (3) maltobionsav nátrium-vas(III) komplexe (a komplex 1 maltobionsav-egységre vonatkoztatva 1 vasatomot tartalmaz) (4) maltobionsav nátrium-kobalt(II) komplexe (5) maltobionsav nátrium-cink(II) komplexe (6) maltobionsav nátrium-mangán(II) komplexe (7) maltobionsav nátrium-króm(III) komplexe (8) maltobionsav nátrium-réz(II) komplexe, lóg K=5,07 (9) maltobionsav nátrium-vas(III)-réz(II) komplexe

1. táblázat

• Vegyület jele	Elemzési adatok
Fém	Na	c	H	O
(1)	—	6,1	37,9	5,6	50,5
	—	7,3	36,6	5,8	50,3
(2)	5,0	—	38,3	5,6	51,1
	3,6	9,2	34,2	5,8	47,2
(3)	12,3	—	32,2	5,2	50,3
	8,9	6,4	31,6	4,8	48,3
(4)	7,6	—	37,3	5,5	49,6
	6,7	5,8	33,4	5,8	48,4
(5)	8,4	—	37,0	5,4	49,2
	6,4	6,3	34,9	5,4	50,7
(6)	7,1	—	37,5	5,5	49,9
	6,9	5,7	34,0	3,7	49,8
(7)	4,6	—	38,5	5,7	51,3
	4,7	8,8	32,7	5,7	48,1
(8)	8,16	—	37,04	5,44	49,34
	6,2	8,5	34,8	5,5	45,1
	Fe: 4,9
	Cu: 0,7	6,0	33,2	5,6	50,3

-3181455

2. tábládat

Csoport	(1)	(2)	(3)	(4)	(5)	(6)	(7)	(8)	(9)
H-hídban kötött —OH	3440	3410	3410	3410	3410	3410	3410	3410	3405
Alifás v—C—H	2922	2930	2930	2940	2930	2930	2930	2930	2930
Vegyérték —COOH	—	—	—	—	1745	—	—	—	—
Antiszimmetrikus —COO	1607	1610	1620	1610	1610	1610	1610	1610	1620
Szimmetrikus —COO	1410	1410	—	1410	1410	1415	1410	1410	1370
Deformációs β—OH	1370	1375	1370	1370	1345	1360	1370	1340	—
Deformációs β—COH	—	—	—	1360	—	—	—	—	—
Deformációs és vegyérték rezgés, —	1230	1230	1270	1230	1230	1230	1230	1230	—
C==O, —OH és —C—C—	1140	1145	1145	1145	1145	1140	1145	1145	1145
	1110	1110	1110	1110	1110	1110	1110	1110	—
	1080	1075	1075	1075	1075	1078	1075	1075	1075
	1025	1030	1025	1025	1035	1025	1030	1030	1020
Váz és a(l—4) 0	925	925	925	925	925	925	925	930	925
Váz lélegző 0—C—0	—	—	—	865	875	865	870_	880	880
	775	780	780	780	780	825	—	—	—
	700	700
Deformációs γ—OH	600	630	600	600	620	605	605	650	600

Szabadalmi igénypontok

Claims (1)

1. Eljárás az (I) képletü maltobionsav M^mt általános képletéi fémionokkal képezett, vízoldható komplexeinek előállítására — ahol

M alkálifémiont, alkáliföldfém-iont és/vagy valamely 3dátmeneti fémiont jelent, azzal a feltétellel, hogy a komplex alkálifém-ion mellett mindig tartalmazza a többi felsorolt fémion valamelyikét is, és m az M fém vegyértékével egyenlő egész számot jelent —, azzal jellemezve, hogy az (I) képletü maltobionsav alkálifémsóját vizes oldatban egy vagy több M^m+ általános képletü fémion vízben oldható sójával vagy a kialakítandó maltobionsav-komplexénél kisebb stabilitási állandójú komplexével reagáltatjuk.

30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított komplexet a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/ vagy segédanyagok felhasználásával, adott esetben egyéb

35 ismert, szinergizmust nem mutató biológiailag aktív vegyület jelenlétében ismert módon parenterálisan adagolható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

1 ábra

A kiadásért Felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5136.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató

181455 Nemzetközi osztályozás; C 07 Η 23/00 A 61 K 31/70