HU179782B - Process for preparing ether and thioether derivatives of mercapto-acyl-prolines - Google Patents
Process for preparing ether and thioether derivatives of mercapto-acyl-prolines Download PDFInfo
- Publication number
- HU179782B HU179782B HU79SU1033A HUSU001033A HU179782B HU 179782 B HU179782 B HU 179782B HU 79SU1033 A HU79SU1033 A HU 79SU1033A HU SU001033 A HUSU001033 A HU SU001033A HU 179782 B HU179782 B HU 179782B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- proline
- oxopropyl
- cis
- methyl
- trans
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Amerikai Egyesült ÁllamokUSA
Eljárás merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállításáraProcess for the preparation of ether and thioether derivatives of mercaptoacyl proline
22
A találmány tárgya eljárás merkaptoacil-prolin I általános képletű új éter- és tioéter-származékai és ezek sói előállítására.The present invention relates to novel ether and thioether derivatives of mercaptoacylproline I and their salts.
Az I általános képletben az X—R! csoport a gyűrű 3- vagy 4-helyzetében van, és X oxigén- vagy kénatomot,In the general formula I, X-R! group is in the 3- or 4-position of the ring and X is oxygen or sulfur,
R hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,R is hydrogen or lower alkyl,
Rj kevés szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kevés szénatomos alkil- vagy kevés 10 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot,R j is lower alkyl or phenyl optionally substituted by halogen, lower alkyl or lower C 10 alkoxy,
R2 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot ésR 2 is hydrogen or lower alkyl; and
R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent.R 3 is hydrogen, lower alkanoyl or benzoyl.
A 4.105.776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vérnyomást csökkentő hatású merkaptoacil-prolm-származékokat ismertetnek.U.S. Patent 4,105,776 discloses mercaptoacyl proline derivatives having antihypertensive activity.
Az I általános képletben az R, R, és R2 meghatározá- 20 sára használt kevés szénatomos alkilcsoport kifejezésen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénacsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot stb. értünk. Előnyös a metil- és etilcsoport.The lower alkyl group used in the general formula I for the definition of R, R 1 and R 2 is a straight or branched chain hydrocarbon group containing up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl-. , tert-butyl and the like. means. Methyl and ethyl are preferred.
Az R, jel meghatározására használt szubsztituált fenilcsoporí kifejezés a fenilgyűrűn egy vagy kettő, előnyösen egy szubsztituenst tartalmazó csoportot jelent. Alkalmas szubsztituens az 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen a metilcsoport; az 1—4 szénatomot tar179782 talmazó kevés szénatomos alkoxicsoport, különösen a metoxiesoport; a halogénatom, különösen a klór- vagy fluoratom.The term "substituted phenyl group" used to define R 1 signifies a group containing one or two, preferably one, substituents on the phenyl ring. Suitable substituents include C 1-4 alkyl, especially methyl; lower C 1-4 alkoxy, especially methoxy, containing from 1 to 4 carbon atoms, tar179782; halogen, especially chlorine or fluorine.
A halogénatom kifejezés a négy halogénatomot, azaz a klór-, bróm-, fluor- és jódatomot foglalja magában, ezek közül előnyös a klór-, bróm- és fluoratom.The term halogen includes four halogen atoms, namely chlorine, bromine, fluorine and iodine, of which chlorine, bromine and fluorine are preferred.
A kevés szénatomos alkanoilcsoport például az acetif-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport, előnyös az acetilcsoport.Examples of lower alkanoyl groups include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, preferably acetyl.
Az I általános képletben a csillag a prolingyűrűben jelenlevő aszimmetrikus szénatomot jelöli. A merkaptooldalláncban az R2 szubsztituenstől függően természetesen további aszimmetrikus szénatom is lehet. Következésképpen az I általános képletű vegyületek sztereoizo15 mer alakban vagy ezek racém keverékeiként létezhetnek. Mindezek az izomerek a találmány körébe tartoznak. Az alábbiakban leírt eljárásban kiindulási anyagként racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk. Az —X—R, általános képletű csoport cisz-transz izoméria forrása lehet.In Formula I, the asterisk represents the asymmetric carbon atom in the proline ring. Of course, there may be additional asymmetric carbon atoms in the mercapto side chain depending on the R 2 substituent. Consequently, the compounds of formula I may exist in stereoisomeric form or as racemic mixtures thereof. All of these isomers are within the scope of the invention. In the process described below, the starting material may be a racemate or one of the enantiomers. The group -X-R can be a source of cis-trans isomerism.
A prolingyűrűben levő aszimmetrikus szénatom előnyösen L-konfigurációjú, és ha a merkaptoacil-oldalláncban aszimmetrikus szénatom van, akkor ez előnyösen D-konfigurációjú.The asymmetric carbon atom in the proline ring is preferably in the L configuration and, if the mercaptoacyl side chain is asymmetric, it is preferably in the D configuration.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot, R, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Közbülső vegyületként azok a vegyületek is előnyösek, amelyek képletében R3 acetil- vagy benzoilcsoportot, különösen acetilcsoportot jelent.Preferred compounds are those compounds of formula I wherein R is hydrogen, R 1 is C 1-3 alkyl, R 2 is hydrogen or methyl. Also preferred as intermediates are those compounds wherein R 3 is acetyl or benzoyl, especially acetyl.
-1179782-1179782
A fenti vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyek képletében X oxigénatomot; R, metil- vagy etil-, különösen metilcsoportot; R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen metilcsoportot; R3 hidrogénatomot jelent;Most preferred of the above compounds are those wherein X is O; R is methyl or ethyl, especially methyl; R 2 is hydrogen or methyl, especially methyl; R 3 is hydrogen;
az —XRj általános képletű csoport a prolingyűrű 4helyzetében van, és az —XRj általános képletű csoport elsősorban cisz-konfigurációjú.the -XRj group is in the 4-position of the proline ring and the -XRj group is primarily in the cis configuration.
Az I általános képletű étereket és tioétereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű prolinétert vagy -tioétert — ebben a képletben X, R és Rj a fenti jelentésűek — egy III általános képletű savval vagy reakcióképes származékával — ebben a képletben R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent — reagáltatunk. így az I általános képlet keretébe tartozó IV általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R, Rb Rj, R2 és X a fenti jelentésűek.The ethers and thioethers of Formula I may be prepared by reacting a proline or thioether of Formula II, wherein X, R and Rj are as defined above, with an acid or reactive derivative of Formula III, wherein R 3 is a hydrogen atom. C szén-C alk alkanoyl or benzoyl. Thus, compounds of formula IV of formula I are obtained wherein R, R b , R 1 , R 2 and X are as defined above.
Ezt a reakciót kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid stb. jelenlétében hajtjuk végre, vagy a savat vegyes anhidriddé, szimmetrikus anhidriddé, savhalogeniddé, reakcióképes észterré alakítva aktiváljuk, vagy Woodward K reagenst, N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint stb. használunk. Az acilezés módszereinek részletes áttekintésére lásd Methoden dér Organiscben Chemie (Houben-Weyl) XV. kötet, II. rész,This reaction is carried out with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide and the like. or in the presence of either acid by converting the acid into a mixed anhydride, a symmetric anhydride, an acid halide, a reactive ester, or Woodward K reagent, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline and the like. used. For a detailed review of the methods of acylation, see Methoden der Organic Chemie (Houben-Weyl) XV. Volume II. section,
1. és következő oldalak (1974). Előnyösen a III általános képletű sav halogenidjét, különösen savkloridját reagáltatjuk a II általános képletű savval.Pages 1 et seq. (1974). Preferably, the halide, especially the acid chloride, of the acid of formula III is reacted with the acid of formula II.
A IV általános képletű vegyületek észterét (azaz ha R alkilcsoportot jelent) szabad savvá (azaz ha R hidrogénatomot jelent) szokásos módszerekkel alakíthatjuk. Ha például R terc-butilcsoportot jelent, akkor trifluorecetsawal és anizollal reagáltatva a szabad savat kapjuk.The ester of a compound of formula IV (i.e., when R is alkyl) can be converted to the free acid (i.e., when R is hydrogen) by conventional means. For example, when R represents a tert-butyl group, it is reacted with trifluoroacetic acid and anisole to give the free acid.
A IV általános képletű vegyületet előnyösen kristályosítással különíthetjük el és tisztíthatjuk, például diciklohexilaminsővá alakítjuk, majd a sót valamely sav, például káliumhidrogénszulfát vizes oldatával reagáltatva, a szabad savat kapjuk.Preferably, the compound of Formula IV can be isolated and purified by crystallization, for example, converting it into a dicyclohexylamine salt and reacting the salt with an aqueous solution of an acid such as potassium hydrogen sulfate to give the free acid.
Az Rj alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet szokásos hidrolízissel vagy ammonolízissel olyan I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent.The compound of formula IV containing R 1 alkanoyl or benzoyl can be converted by conventional hydrolysis or ammonolysis to a compound of formula I wherein R 3 is hydrogen.
Azokat az I általános képletű észtereket, amelyek képletében R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, karbonsav-vegyületekből, azaz az R-ként hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből szokásos észterezési eljárásokkal állíthatjuk elő, például diazoalkánnal, így diazometánnal vagy l-alkil-3-p-tolil-triazinnaI, így l-n-butil-3-ρ-toliltriazinnal stb. észterezzük.Esters of Formula I wherein R is lower alkyl may be prepared from carboxylic acid compounds, i.e. compounds containing R as hydrogen, by standard esterification procedures such as diazoalkane such as diazomethane or 1-alkyl-3-p-tolyltriazine. such as n-butyl-3-ρ-tolyltriazine and the like. esterification.
A kiindulási II általános képletű prolin-származékokat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Például az V általános képletű hidroxi- vagy merkapto-prolint acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, klórhangyasav-benzilészterrel stb. a nitrogénatomot védve acilezzük. Ezután az Rj csoportot úgy visszük be, hogy az V általános képletű vegyület védett nitrogénatomot tartalmazó alakját R(—-hal általános képletű halogeniddel — a képletben hal halogénatomot, előnyösen jódatomot jelent — ezüstoxid, nátriumhidrid, nátriumhidroxid stb. jelenlétében reagáltatjuk; így a VI általános képletű közbülső vegyület keletkezik. Ezt a közbülső vegyületet bázissal, például báriumhidroxiddal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal stb. alkalikusan hidrolizálva, előbb a szabad savat (—COOH), majd ásványi savval, például kénsavval hidrolizálva, a II általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk.The starting proline derivatives of formula II can be prepared by various methods. For example, hydroxy or mercapto-proline of formula V may be used with an acylating agent such as acetic anhydride, acetyl chloride, propionic anhydride, butyric anhydride, chloroformate, and the like. acylating the nitrogen atom to protect it. The R 1 group is then introduced by reacting a protected nitrogen form of the compound of formula V with a halide of the formula R (-hal), wherein the halogen atom is preferably iodine, in the presence of silver oxide, sodium hydride, sodium hydroxide, etc .; This intermediate is basically hydrolyzed with a base such as barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. to give the free acid (-COOH) and then to obtain the compound of formula II.
A II. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló másik módszerben a védett nitrogénatomot tartalmazó VII általános képletű toziloxi-prolinésztert, előnyösen metilésztert a VIII általános képletű nátriumsóval reagáltatjuk, és így a IX általános képletű közbenső vegyület keletkezik. A VII általános képletben Ts p-toluol-szulfonil csoportot jelent, és a nitrogénatomot előnyösen benziloxikarbonilcsoporttal vagy más általánosan használt acilezőcsoporttal védjük. Ha ebben a reakcióban a tozilátcsoport cisz-konfigurációjú, akkor az —XR, általános képletű csoport transz-konfigurációjú, és ha a tozilcsoport transz-konfigurációjú, akkor az —XRt általános képletű csoport cisz-konfigurációjú lesz. A IX általános képletű közbenső vegyületből ezután az alkilésztercsoportot eltávolítjuk, majd hidrogénbromiddal reagáltatva, a II általános képletű prolinvegyület hidrobromidsóját állítjuk elő, és ezt azután a III általános képletű savval, előnyösen savkloriddal reagáltatjuk.II. In another process for the preparation of compounds of the formula (VII), the tosyloxyproline ester of formula VII containing the protected nitrogen atom, preferably the methyl ester, is reacted with the sodium salt of formula VIII to give the intermediate of formula IX. In Formula VII, Ts represents a p-toluenesulfonyl group and the nitrogen atom is preferably protected with a benzyloxycarbonyl group or other commonly used acylating group. When the tosylate group is in the cis configuration in this reaction, the -XR group is in the trans configuration, and if the tosyl group is in the trans configuration, the -XR t group will be in the cis configuration. The alkyl ester group of intermediate IX is then removed and then reacted with hydrogen bromide to form the hydrobromide salt of proline II and then reacted with an acid of formula III, preferably acid chloride.
Azokat a II általános képletű kiindulási prolin-vegyületeket, amelyek képletében X kénatomot jelent, és az —XR, általános képletű csoport a prolingyűrű 3-helyzetében van, úgy is előállíthatjuk, hogy egy X általános képletű 1,2-dehidroprolinésztert, előnyösen a terc-butilésztert acilezőszerrel, például klórhangyasav-benzilészterrel, acetilkloriddal stb. reagáltatjuk, és a kapottThe starting proline compounds of formula II wherein X is sulfur and the group -XR 1 is in the 3-position of the proline ring may also be prepared by reacting a 1,2-dehydroproline ester of formula X, preferably butyl ester with an acylating agent such as benzyl chloroformate, acetyl chloride and the like. and the resulting
XI általános képletű, 4,5-dehidrovegyületet ezután egy R,—SH általános képletű merkaptánnal reagáltatva, aThe 4,5-dehydro compound of formula XI is then reacted with a mercaptan of formula R1SH
XII általános képletű vegyületet állítjuk elő; ebben az —S—Rj képletű szubsztituens transz-konfigurációjú. Ezután a nitrogénatomot védő csoport és az alkilcsoport eltávolítása után a kívánt kiindulási vegyületet kapjuk.Preparing a compound of formula XII; in this case the substituent -S-Rj is in the trans configuration. After removal of the nitrogen protecting group and the alkyl group, the desired starting material is obtained.
Azokat a II általános képletű kiindulási prolinvegyületeket, amelyek képletében R( fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy az V általános képletű, védett nitrogénatomot tartalmazó benzilésztert trifenilfoszfin és dietilazodikarboxilát jelenlétében Bittner és munkatársai módszere (Chemistry and Industry 1975 (március 15.), 281. oldal] szerint R,OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk. A nitrogénatomot védő csoportot és a benzilésztercsoportot eltávolítva, a II általános képletű kiindulási vegyület keletkezik.The starting proline compounds of formula II wherein R (represents phenyl or substituted phenyl) may also be prepared by the protected nitrogen-containing benzyl ester of formula V in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate according to Bittner et al., Chem. 281] with an alcohol of formula R, OH Removing the nitrogen protecting group and benzyl ester to give the starting compound of formula II.
A kiindulási és közbülső vegyületek előállítását a következő közlemények ismertetik; 4 046 889, 4 105 776 és 4 154 935 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Neuberger, J. Chem. Soc. 1945, 429— 432. old.; Patchett és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 79, 185—192 (1957); Baer és munkatársai, Can. J. Biochem. and Pbys. 37, 583—587 (1959); Sheehan és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 85, 3863—3865 (1963); Magerlein, J. Med. Chem., 10, 1161—1163 (1967). A közleményekben leírt módszereket a találmány szerinti eljárásban használható vegyületek előállítására és a vegyületek sztereokémiái átalakítására általános módszerekként lehet használni.The preparation of starting and intermediate compounds is described in the following publications; U.S. Patent Nos. 4,046,889, 4,105,776 and 4,154,935 to Neuberger, J. Chem. Soc. 1945, pp. 429-432; Patchett et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 185-192 (1957); Baer et al., Can. J. Biochem. and Pbys. 37, 583-587 (1959); Sheehan et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 3863-3865 (1963); Magerlein, J. Med. Chem., 10, 1161-1163 (1967). The methods described in the publications can be used as general methods for preparing the compounds useful in the process of the invention and stereochemically converting the compounds.
A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen vagy szerves bázissal bázikus sókat alkotnak. Az ilyen bázisokból eredő sóképző-ion lehet fémion, például alumínium-, alkálifém-, így nátrium- vagy káliumion, alkáliföldfém-, így kalcium- vagy magnéziumion; vagyThe compounds of the present invention form basic salts with a variety of inorganic or organic bases. The salt-forming ion derived from such bases may be a metal ion such as an aluminum, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium; obsession
-2179782 a megfelelő aminok, például az araikilaminok, például a dibenzilamin, Ν,Ν-dibenziletiIéndiamin; kevés szénatomos alkilaminok, például metilamin, terc-butilamin; prokain; a kevés szénatomos alkilpiperidinek, például N-etilpiperidin; a cikloalkilaminok, például ciklohexilamin, diciklohexilamin, 1-adamantánamin; benzatin; vagy az aminosavakból, például argininből, lizinből stb. eredő sók. A fiziológiailag elfogadható sókat, például a nátrium- és káliumsókat gyógyászati célokra előnyösen lehet hasznosítani. Ezek a sók, és más — nem szükségszerűen fiziológiailag elfogadható sók — a termék elkülönítésére vagy tisztítására használhatók, amint ezt a diciklohexilaminsó és a ciklohexilaminsó esetében a példákban szemléltetjük. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyület sav alakját a kívánt bázisos iont szolgáltató 15 bázis egyenértéknyi mennyiségével olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben való reagáltatás után az oldatot liofilizáljuk. A sóból a savat szokásos semlegesítési módszerrel, például káliumhidrogénszulfáttal, sósavval stb. reagáltatva nyer- 20 jük ki.-2179782 corresponding amines such as aralkylamines such as dibenzylamine, amin, Ν-dibenzylethylenediamine; lower alkylamines such as methylamine, tert-butylamine; procaine; lower alkylpiperidines, such as N-ethylpiperidine; cycloalkylamines such as cyclohexylamine, dicyclohexylamine, 1-adamantanamine; benzathine; or amino acids such as arginine, lysine, etc. resulting salts. Physiologically acceptable salts, such as sodium and potassium salts, can be advantageously used for therapeutic purposes. These salts, and other salts which are not necessarily physiologically acceptable, may be used for isolation or purification of the product as exemplified in the Examples for the dicyclohexylamine salt and the cyclohexylamine salt. Salts are prepared by reacting the acid form of the compound with an equivalent amount of the base providing the desired basic ion in a medium from which the salt precipitates, or lyophilizing the solution in an aqueous medium. The salt can be acidified by a conventional neutralization method such as potassium hydrogen sulfate, hydrochloric acid, and the like. by reaction.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Π-vé, és ezért a magas vérnyomás csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek a renin — angiotenzinogén -- angiotenzin I — angiotenzin II folyamatot úgy gátolják, hogy az angiotenzint átalakító enzim működését akadályozzák, és a magas vérnyomástThe compounds of the present invention inhibit the conversion of the angiotensin I decapeptide to angiotensin Π and are therefore useful in reducing or eliminating hypertension. The compounds of the invention inhibit the renin-angiotensinogen-angiotensin-I-angiotensin-II process by interfering with the action of the angiotensin-converting enzyme and with hypertension.
kentésére úgy alkalmazhatjuk, hogy perorális beadáshoz gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké, vagy parenterális beadáshoz steril oldatokká vagy szuszpenziókká dolgozzuk fel.For oral administration, they may be formulated into pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or elixirs, or into sterile solutions or suspensions for parenteral administration.
Az I általános képletű vegyületnek vagy több ilyen ve- 50 gyület keverékének vagy fiziológiailag elfogadható sójának 10—500 mg-nyi mennyiségét fiziológiailag elfogadható tabletta-alapanyag, vivőanyag, oldószer, kötőanyag, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszer stb. hozzákeverésével az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint 55 egységnyi adagokká alakítjuk. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben annyi hatóanyag van, hogy a jelzett mennyiségi határok közötti hatásos adagot kapjuk,10-500 mg of a compound of Formula I or a mixture of several such compounds or a physiologically acceptable salt thereof is a physiologically acceptable tablet base, carrier, diluent, binder, preservative, stabilizer, flavor, and the like. it is mixed into 55 units according to accepted pharmaceutical practice. These mixtures or formulations contain sufficient amounts of the active ingredient to produce an effective dose within the indicated limits,
A tablettákba, kapszulákba és más hasonló készítményekbe belefoglalható segédanyagok a következők le- 60 hetnek: kötőanyag, például tragantmézga, arabmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; tabletta-alapanyag, például dikalciumfoszfát vagy mikrokristályos cellulóz; szétesést elősegítő szer, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav stb.; csúsztatószer, például magnéziumsztearát; édesítőszer, például szacharóz, tejcukor vagy szacharin; ízesítőszer, például mentaolaj, gaultériaolaj vagy cseresznyeíz. Ha egységnyi adagot kapszulázunk, akkor a fent felsorolt anyagokon kívül 5 folyékony vivőanyagot, például növényi olajat is tartalmazhat. Bevonatként vagy az egységnyi adag fizikai alakjának kialakítására sokféle anyag használható. A tablettákat például sellakkal vagy cukorral vagy mindkettővel lehet bevonni. A szirup vagy elixír hatóanyagot, 10 édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propilparabént, színezőanyagot és ízesítőszert, például cseresznye- vagy narancsízesítőt tartalmazhat.Excipients that may be included in tablets, capsules, and the like may include a binder such as gum tragacanth, gum arabic, corn starch, or gelatin; a tablet base such as dicalcium phosphate or microcrystalline cellulose; disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid, etc .; a lubricant such as magnesium stearate; a sweetening agent such as sucrose, milk sugar or saccharin; a flavoring agent such as mint oil, galanter oil or cherry flavor. When encapsulated in a unit dose, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as vegetable oil. A variety of materials can be used as coatings or to form the unit dosage form. The tablets may be coated with, for example, shellac or sugar, or both. The syrup or elixir may contain the active ingredient, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparaben as a preservative, a coloring agent and a flavoring agent such as cherry or orange.
Injekció céljára alkalmas steril készítményeket az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot oldószerben, például injekcióhoz alkalmas vízben vagy természetes növényi olajban, például szezámolajban, kókuszolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban stb. oldjuk, vagy szuszpendáljuk.Sterile injectable compositions are prepared according to accepted pharmaceutical practice by incorporating the active ingredient in a solvent such as water for injection or a natural vegetable oil such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil and the like. dissolved or suspended.
Az I általános képletű vegyületek vérnyomást csökkentő hatását az angiotenzint átalakító enzimre kifejtett gátlás alapján határoztuk meg Cushman és Cheung [Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971)] módszere szerint. A következő táblázatban megadott I50 ^g/ml-ben) az 25 az adag, amely az angiotenzint átalakító enzim hatékonyságát 50%-ban gátolja. Az adatok mindig az R3= =hidrogénatomot tartalmazó vegyületre vonatkoznak.The blood pressure lowering effect of the compounds of Formula I was determined by the inhibition of the angiotensin converting enzyme by Cushman and Cheung, Biochem. Pharmacol. 20, 1637 (1971)]. In the following table ( 50 µg / ml), 25 is the dose that inhibits the efficiency of the angiotensin converting enzyme by 50%. The data always refer to a compound containing R 3 = = hydrogen.
A következő példák a találmány szerinti eljárást részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg.The following examples illustrate the process of the invention in more detail. Temperature data is given in degrees Celsius.
1. példa l-(3-Acetiltio-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinExample 1 1- (3-Acetylthio-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline
a) N-Acetil-transz-4-hidroxi-L-prolina) N-Acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline
26,2 g (0,2 mól) transz-4-hidroxi-L-prolin 400 ml ecetsavval készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 26 ml ecetsavanhidridet. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat tartó keverés alatt a szilárd anyag fokozatosan feloldódik. Az oldatot 2 literes lombikba visszük át, és 45°-os vízfürdőben levő forgó desztillálóban az oldószert eltávolítjuk. A kapott 57,5 g szirupsű65 rűségű maradékhoz 100 ml dietilétert adva, kristályosTo a suspension of trans-4-hydroxy-L-proline (26.2 g, 0.2 mol) in acetic acid (400 ml) was added acetic anhydride (26 ml) with stirring. After stirring at room temperature for 2 hours, the solid gradually dissolves. The solution was transferred to a 2 liter flask and the solvent removed in a rotary evaporator in a 45 ° water bath. To the resulting residue (57.5 g) was crystallized by adding 100 ml of diethyl ether.
-3179782 szilárd anyag válik ki. Éjjelen át való hűtés után a szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, hideg dietiléterrel mossuk, és exszikkátorban szárítjuk. A kapott 35,7 g terméket porítva, 100 ml dietiléterben szuszpendálva, hűtve és szűréssel elválasztva, 33,8 g (98%) N-acetil-transz-4-hidroxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 128—131°. Ennek a terméknek 0,5 g-ját 5 ml acetonitrilből átkristályositva, 0,45 g színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 130—132°. [af^=—92° (c=l%, etanolban).-3179782 solid precipitated. After cooling overnight, the solid product was collected by filtration, washed with cold diethyl ether and dried in a desiccator. The product (35.7 g) was pulverized, suspended in 100 ml of diethyl ether, cooled and filtered to give 33.8 g (98%) of N-acetyl trans-4-hydroxy-L-proline. 128-131 ° C. Recrystallization of 0.5 g of this product from 5 ml of acetonitrile gives 0.45 g of a colorless solid. 130-132 °. [α] D = -92 ° (c = 1% in ethanol).
b) N-Acetil-transz-4-metoxi-L-propolin-metilészterb) N-Acetyl-trans-4-methoxy-L-propoline methyl ester
30,0 g (0,17 mól) N-acetil-transz-4-hidroxi-L-prolin és 130 g ezüstoxid keverékét mozsárban poritjuk, majd 300 ml acetont tartalmazó literes lombikba helyezzük. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben részletekben 130 ml metiljodidot adunk, úgy, hogy a hideg vízfürdőben hűtött lombikban a hőmérséklet 40° alatt maradjon, majd 7 óra hosszat tartó keverés után éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk, és a szüredéket forgó desztillálóban bepároljuk. A kapott 38,3 g szirupsűrűségű maradékot 350 ml acetonban újra feloldva, 130 g ezüstoxiddal és 130 ml metiljodiddal újra reagáltatva, 41 g terméket kapunk. Ezt a maradékot desztillálva, 32,2 g desztillátumot kapunk. Forráspontja 0,3 Torr nyomáson 130—140°. A terméket 30 ml ciklohexánnal eldörzsölve és hűtve, csaknem színtelen termékként 31,4 g N-acetil-transz-4-metoxi-L-prolin-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 71—75°. 31 ml etilacetátból átkristályosítva, 25,1 g(66%) színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 76— 77°. [α]ο =—83° (c=l%, etanolban).A mixture of N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline (30.0 g, 0.17 mol) and silver oxide (130 g) was pulverized in a mortar and placed in a 1 liter flask containing 300 ml of acetone. Methyl iodide (130 mL) was added portionwise to the resulting suspension with stirring so that the temperature in the cold water bath was kept below 40 ° and allowed to stand overnight after stirring for 7 hours. The solid is then filtered off, washed with acetone and the filtrate is concentrated in a rotary evaporator. The resulting residue (38.3 g) was re-dissolved in 350 ml of acetone and reacted with 130 g of silver oxide and 130 ml of methyl iodide to give 41 g of product. This residue was distilled to give 32.2 g of distillate. Boiling point 130-140 ° at 0.3 Torr. Trituration with 30 ml of cyclohexane gave 31.4 g of N-acetyl-trans-4-methoxy-L-proline methyl ester as an almost colorless product. Melting point 71-75 °. Recrystallization from ethyl acetate (31 mL) gave 25.1 g (66%) of a colorless solid. Melting point 76-77 °. [α] D = -83 ° (c = 1% in ethanol).
c) transz-4-Metoxi-L-prolinc) trans-4-Methoxy-L-proline
27,0 g (0,085 mól) kristályos báriumhidroxid, 525 ml vizzel készült, körülbelül 3,3 n oldatához keverés közben hozzáadunk 11,0 g (0,05 mól) N-acetil-transz-4-metoxi-L-prolin-metilésztert. A keletkezett oldatot 18—20°-on 3 óra hosszat keverjük, hűtjük, és hozzáadjuk 8,8 g tömény kénsav 20 ml vízzel készült oldatát. A savas szuszpenziót éjjelen át állni hagyjuk, majd vastag Celite rétegen átszűrve, tejszerű szüredéket kapunk. A szüredéket forgó desztillálóban nagyvákuum szivattyú használatával 50°-on bepárolva, 121 g tejszerű maradékot kapunk. Ehhez a maradékhoz hozzáadjuk 19,0 g tömény kénsav 75 ml vízzel készült oldatát, majd keverés és viszszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverékhez 30°-ra való hűtése után részletekben 48 g kristályos báriumhidroxidot adunk, majd pH-értékét híg kénsavval 6,0-ról 4,0-ra állítjuk be, és éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket vastag Celite-rétegen átszűrve, a tejszerű szüredéket a fentiek szerint bepárolva, 50 g színtelen száraz maradékot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml forró kloroformmal eldörzsöljük, és a báriumszulfát eltávolítására Celite-ágyon szűrjük át. A kissé zavaros szüredéket forgó desztillálóban bepárolva, 17,7 g kocsonyás terméket kapunk; ezt 100 ml dietiléterben szuszpendálva, és szűréssel elválasztva, 7,5 g (94%), csaknem színtelen szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 185—190°. (bomlik). Ezt az anyagot 30 ml meleg acetonitrilben szuszpendálva, hűtve és szűréssel elválasztva, színtelen szilárd termékként 4,0 g (50%) transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 209— 211° (bomlik). [α]ο=— 75° (c=l%, etanolban).To a solution of about 3.3 N of crystalline barium hydroxide (27.0 g, 0.085 mol) in water (525 ml) was added N-acetyl trans-4-methoxy-L-proline methyl ester (11.0 g, 0.05 mol) with stirring. . The resulting solution was stirred at 18-20 ° C for 3 hours, cooled and a solution of 8.8 g of concentrated sulfuric acid in 20 ml of water was added. The acidic suspension was allowed to stand overnight and then filtered through a thick pad of Celite to give a milky filtrate. The filtrate was concentrated in a rotary evaporator using a high vacuum pump at 50 ° to give 121 g of a milky residue. To this residue was added a solution of concentrated sulfuric acid (19.0 g) in water (75 mL), and the mixture was stirred and refluxed for 3 hours. After cooling the reaction mixture to 30 °, 48 g of crystalline barium hydroxide are added portionwise, and the pH is adjusted from 6.0 to 4.0 with dilute sulfuric acid and left to stand overnight. The reaction mixture was filtered through a thick pad of Celite, and the milky filtrate was evaporated to give 50 g of a colorless dry residue. This residue was triturated with 200 mL of hot chloroform and filtered through a pad of Celite to remove barium sulfate. The slightly turbid filtrate was concentrated by rotary evaporation to give 17.7 g of a gelatinous product; this was suspended in 100 ml of diethyl ether and separated by filtration to give 7.5 g (94%) of an almost colorless solid. 185-190 °. (Dec). This material was suspended in 30 mL of warm acetonitrile, cooled and filtered to give 4.0 g (50%) of trans-4-methoxy-L-proline as a colorless solid. M.p. 209-211 ° (dec.). [α] D = -75 ° (c = 1% in ethanol).
d) l-(3-Acetiltio-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolind) 1- (3-Acetylthio-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline
3,5 g (0,024 mól) transz-4-metoxi-L-prohn 50 ml vízzel készült oldatához keverés és 5°-on való hűtés közben hozzáadunk 3 g nátriumkarbonátot. A reakciókeverékhez ezután 10 perc alatt hozzáadjuk 4,0 g (0,024 mól) 3-acetiltio-propionilklorid 5 ml dietiléterrel készült oldatát, és hogy a pH-t közben körülbelül 8,0 értéken tartsuk, további 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben további egy óra hosszat keverjük, 25 ml vizet, majd 5 ml tömény sósav 25 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, mire széndioxidfejlődés következik be. Az erősen savas oldatot nátriumkloriddal telítjük, és 50—50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, színtelen szirupként 6,0 g (90%) 1 -(3-acetiltio-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Ezt a savat 25 ml etilacetátban oldjuk; 4,7 g diciklohexilamin hozzáadására az oldat gyorsan megszilárdul. További 15 ml etilacetátot adva hozzá, és az oldatot vízfürdőn eldörzsölve, majd hűtve és szűréssel elválasztva, 8,7 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 170—172°. 60 ml acetonitrilből átkristályosítva,To a solution of trans-4-methoxy-L-prohn (3.5 g, 0.024 mol) in water (50 ml) was added sodium carbonate (3 g) with stirring and cooling at 5 °. A solution of 4.0 g (0.024 mol) of 3-acetylthiopropionyl chloride in 5 ml of diethyl ether was then added over 10 minutes, and additional 3 g of sodium carbonate was added to maintain the pH at about 8.0. The reaction mixture was stirred in an ice-water bath for an additional hour, 25 ml of water was added, followed by 5 ml of concentrated hydrochloric acid in 25 ml of water, whereupon carbon dioxide evolution occurred. The strongly acidic solution was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 6.0 g (90%) of 1- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline as a colorless syrup. This acid was dissolved in ethyl acetate (25 mL); 4.7 g of dicyclohexylamine were added and the solution solidified rapidly. An additional 15 mL of ethyl acetate was added and the solution was triturated in a water bath and then cooled and filtered to give 8.7 g of dicyclohexylamine salt. 170-172 °. Recrystallized from 60 ml of acetonitrile,
8,3 g (75%) színtelen szilárd termék válik ki. Olvadáspontja 171—173°. [a]^= — 35° (c=l%, etanolban),8.3 g (75%) of a colorless solid are precipitated. 171-173 °. [α] D = -35 ° (c = 1% in ethanol),
A diciklohexilaminsót úgy alakítjuk l-(3-acetíltio-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinná, hogy 8,0 g kapott terméket jeges vízfürdőben hűtött 60 ml etilacetátban szuszpendálunk, és részletekben hozzáadunk 60 ml, 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot. A víztiszta rétegeket egymástól elválasztva, a vizes réteget 60—60 ml etilacetáttal kétszer extrahálva, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 4,6 g (80%) színtelen szirupot kapunk.The dicyclohexylamine salt was converted to 1- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline by suspending 8.0 g of the product obtained in 60 ml of ethyl acetate cooled in an ice-water bath. % potassium hydrogen sulfate solution. The clear layers were separated, the aqueous layer was extracted twice with 60 mL each of ethyl acetate, the combined organic layers dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to give 4.6 g (80%) of a colorless syrup.
2. példa l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinExample 2 1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline
Az 1. példa szerint előállított 4,6 g (0,017 mól) l-(3-acetiltio-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinhoz hozzáadjuk 9 ml tömény ammónia 22 ml vízzel készült, hideg oldatát. A bázis mintegy 30 perc alatt feloldódik, és a keletkezett oldatot argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot hűtjük, 25 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, és az etilacetátos kivonatot kiöntjük. A vizes réteghez 25 ml etilacetátot adunk, majd 17 ml 1 : 1 arányú vizes sósavval megsavanyitjuk, rázzuk, elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűrve és a szüredéket forgó desztillálóban bepárolva, színtelen szirup alakjában 2,3 g (59%) l-(3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolint kapunk. [a]o = = — 60° (c= 1%, etanolban). Rf-értéke=0,49 (metanolban kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva).To a solution of 1- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline (4.6 g, 0.017 mol) prepared in Example 1 was added a cold solution of 9 ml of concentrated ammonia in 22 ml of water. The base dissolves in about 30 minutes and the resulting solution is allowed to stand under argon at room temperature for 2 hours. The solution was cooled, extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL) and the ethyl acetate extract discarded. Ethyl acetate (25 mL) was added to the aqueous layer, acidified with aqueous hydrochloric acid (1: 1, 17 mL), shaken, separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL). The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated in a rotary distillate to give 1- (3-mercapto-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline (2.3 g, 59%) as a colorless syrup. we get. [α] D = -60 ° (c = 1% in ethanol). Rf = 0.49 (eluted in methanol on silica gel with nitroprusside reagent).
A vizes fázisnak nátriumkloriddal való telítésével és kétszer 25 ml etilacetáttal való extrahálásával további 1,1 g terméket nyerünk ki.An additional 1.1 g of product was obtained by saturating the aqueous phase with sodium chloride and extracting with ethyl acetate (2 x 25 mL).
A nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a szirupszerű terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal reagáltatjuk, cs fagyasztva szárítjuk.The sodium salt is prepared by reacting the syrup-like product with aqueous sodium bicarbonate solution and freeze-drying.
-4179782-4179782
3. példa transz-1 -[D-3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-metoxi-L-prolinExample 3 Trans-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline
4,3 g (0,029 mól) transz-4-metoxi-L-prolin 50 ml vízzel készült oldatát 5°-on hűtjük, és keverés közben 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. Ezután az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 5,2 g (0,029 mól) D-3-(acetiltio)-2-metil-propionilklorid 5 ml dietiléterrel készült oldatát, és közben a 8,0 pH-érték fenntartására részletekben 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben hűtve 1,5 óra hosszat keverjük, 25 ml vizet, majd 6 ml tömény sósav 25 ml vízzel készült oldatát széndioxid fejlődés közben adjuk hozzá. A keletkezett, erősen savas oldatot 50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva, és a szüredéket bepárolva, maradékként halványsárga szirup alakjában 6,1 g (73%) transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metiI-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolint kapunk. Ezt a savat 50 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 4,0 g diciklohexilamin 20 ml etilacetáttal készült oldatát. Körülbelül egy perc múlva a termék kristályosán kezd kiválni. Éjjelen át állni hagyjuk, majd a csaknem színtelen szilárd anyagot szűréssel elválasztva és szárítva, 6,7 g terméket kapunk. Olvadáspontja 175—177°. [a]25= = —55° (c=l%, etanolban).A solution of 4.3 g (0.029 mol) of trans-4-methoxy-L-proline in 50 ml of water was cooled at 5 ° C and 3 g of sodium carbonate was added with stirring. A solution of 5.2 g (0.029 mol) of D-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride in 5 ml of diethyl ether is added over 10 minutes, while 3 g of sodium carbonate is added in portions to maintain a pH of 8.0. . The reaction mixture was stirred in an ice-water bath for 1.5 hours, water (25 ml) was added and then a solution of concentrated hydrochloric acid (6 ml) in water (25 ml) was added while developing carbon dioxide. The resulting strongly acidic solution was extracted four times with 50 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate evaporated to give 6.1 g (73%) of trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] as a pale yellow syrup. ] -4-methoxy-L-proline is obtained. This acid is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and a solution of 4.0 g of dicyclohexylamine in 20 ml of ethyl acetate is added. After about one minute the product begins to crystallize out. After standing overnight, the almost colorless solid was collected by filtration and dried to give 6.7 g of product. 175-177 °. [α] 25 = -55 ° (c = 1% in ethanol).
A terméket 60 ml acetonitrilből átkristályosítva, a csaknem színtelen diciklohexilaminsó súlya 5,6 g (41%). Olvadáspontja 179—181°. [<χ]^>5=—62° (c=l%, etanolban).The product was recrystallized from 60 ml of acetonitrile to give an almost colorless dicyclohexylamine salt weighing 5.6 g (41%). 179-181 ° C. [<χ] ^> 5 = -62 ° (c = l%, ethanol).
A diciklohexilaminsót úgy alakítjuk savvá, hogy 5,5 g sót 50 ml etilacetátban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben hűtjük, és hozzáadunk 50 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, csaknem színtelen szirup alakjában 3,4 g (41%) transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil- l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolint kapunk.The dicyclohexylamine salt was acidified by dissolving 5.5 g of the salt in 50 ml of ethyl acetate, cooling in an ice-water bath and adding 50 ml of 10% potassium hydrogen sulfate solution. The layers were separated and the aqueous phase was extracted twice with 50 mL of ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the filtrate as an almost colorless syrup (3.4 g, 41%) of trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl]. -4-methoxy-L-proline is obtained.
4. példa transz-4-Metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolinExample 4 Trans-4-Methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
3,4 g transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-mctoxi-L-prolinhoz hozzáadjuk 8 ml tömény ammónia 20 ml vízzel készült hideg oldatát. A bázis körülbelül 10 perc alatt feloldódik, és a keletkezett oldatot argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd hűtjük, és 20 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteghez 20 ml etilacetátot adunk, és 15 ml 1:1 arányú vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakciókeveréket nátriumkloriddal telítjük, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, csaknem színtelen termékként 2,9 g (100%) transz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metill-oxo-propil)-L-prolint kapunk. [aj^=—80° (c=l%, etanolban). Rf-értéke=0,53 (metanollal kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva).To a solution of 3.4 g of trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline is added a cold solution of 8 ml of concentrated ammonia in 20 ml of water. The base was dissolved in about 10 minutes, and the resulting solution was allowed to stand under argon at room temperature for 2 hours, cooled and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). Ethyl acetate (20 mL) was added to the aqueous layer and acidified with aqueous hydrochloric acid (1: 1, 15 mL). The reaction mixture was saturated with sodium chloride, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate evaporated to give 2.9 g (100%) of trans-4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-oxopropyl) as an almost colorless product. L-proline is obtained. [α] D = -80 ° (c = 1% in ethanol). Rf = 0.53 (eluted with methanol on silica gel with nitroprusside reagent).
;o;She
Í5i5
5. példa transz-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-etoxi-L-prolinExample 5 Trans- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline
A 3. példa szerint eljárva, de a transz-4-metoxi-L-prolint egyenértéknyi mennyiségben transz-4-etoxi-L-prolinnai [J. Med. Chem. 10, 1161 (1967)] helyettesítve, transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint kapunk. A terméket diciklohexilaminsóvá való alakítás segítségével tisztítjuk. Izopropilalkoholból átkristályosítva olvadáspontja 170—172° [a]^= — 64° (c= 1%, etanolban).In the same manner as in Example 3, but trans-4-methoxy-L-proline is equivalent to trans-4-ethoxy-L-proline [J. Med. Chem. 10, 1161 (1967)] to give trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline. The product is purified by conversion to the dicyclohexylamine salt. Recrystallized from isopropyl alcohol, m.p. 170-172 ° [α] D = -64 ° (c = 1%, in ethanol).
Az így kapott 7,75 g sót szabad savvá úgy alakítjuk, hogy a 4. példa szerint káliumhidrogénszulfát oldattal reagáltatjuk. Csaknem színtelen, szirupsűrűségű folyadékként 4,85 g transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint kapunk.The resulting salt (7.75 g) was converted to the free acid by reaction with potassium hydrogen sulfate solution as in Example 4. 4.85 g of trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline are obtained as an almost colorless syrupy liquid.
6. példa transz-4-Etoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolinEXAMPLE 6 Trans-4-Ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
Az 5. példában kapott 4,85 g termékhez argon atmoszférában hozzáadjuk 9 ml tömény ammónia 22 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket a 4. példa szerint reagáltatva, csaknem színtelen szirup alakjában 4,2 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk. [afe5= = —80° (c=l%, etanolban). Rf-értcke=0,64 (metanollal, kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva).To 4.85 g of the product obtained in Example 5 is added a solution of 9 ml of concentrated ammonia in 22 ml of water under argon. The reaction mixture was reacted as in Example 4 to give 4.2 g (100%) of the title compound as an almost colorless syrup. [afe 5 = -80 ° (c = l%, ethanol). Rf value = 0.64 (eluted with methanol, silica gel, nitroprusside reagent).
7. példa cisz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolinExample 7 Cis-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline
a) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolin g (0,038 mól) N-benziloxikarbonil-4-oxo-L-prolint 300 ml metanolban oldunk, és az oldatot 5,8 g (0,15 mól) nátriumbórhidrid 20 ml vízzel készült oldatával a J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957) közleményben leírt módszer szerint redukáljuk. A kapott 8,7 g habos terméket 30 ml etanolban oldjuk, kevés etanolban oldott 3,5 g ciklohexilaminnal reagáltatjuk, és 500 ml dietiléterrel hígítjuk. Beoltás és dörzsölés hatására a reakciókeverékből a ciklohexilaminsó gyorsan kikristályosodik. Ezt a 10,8 g súlyú, 163—165° olvadáspontú ciklohexilaminsót 30 ml 2 n sósavval reagáltatva és négyszer 50 ml etilacetáttal extrahálva, üvegszerű termék alakjában 8 g N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolint kapunk.a) N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline g (0.038 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-oxo-L-proline was dissolved in 300 ml of methanol and 5.8 g (0.15 mol) of sodium borohydride were added. Reduced with a solution of 20 ml of water according to the method described in J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957). The foam product (8.7 g) was dissolved in ethanol (30 ml), reacted with 3.5 g of cyclohexylamine in a small amount of ethanol and diluted with 500 ml of diethyl ether. After inoculation and rubbing, the cyclohexylamine salt crystallizes rapidly from the reaction mixture. This cyclohexylamine salt (10.8 g, m.p. 163-165 ° C) was treated with 30 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (4 x 50 ml) to give 8 g of N-benzyloxycarbonylcis-4-hydroxy-L-proline as a glass product.
b) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilészterb) N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-methoxy-L-proline methyl ester
Az 1. példa b) szakasza szerint eljárva, 13,9 g (0,052 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolint előbb 40 g ezüstoxid és 40 ml acetonnal készült oldatával, majd ugyanezen reagensek 120 ml acetonnal készült oldatával reagáltatunk, mire sárga olajként 17,5 g (100%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilésztcrt kapunk.In the same manner as in Example 1 (b), a solution of 13.9 g (0.052 mol) of N-benzyloxycarbonylcis-4-hydroxy-L-proline in 40 g of silver oxide and 40 ml of acetone was added, followed by a solution of the same reagents in 120 ml of acetone. of ethyl acetate to give 17.5 g (100%) of N-benzyloxycarbonylcis-4-methoxy-L-proline methyl ester as a yellow oil.
-5179782-5179782
c) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolinc) N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-methoxy-L-proline
17,5 g (körülbelül 0,052 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilészter 135 ml metanollal készült oldatához —1° és +4° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 32 ml (0,064 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on és utána éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószernek mintegy felét forgó desztillálóban eltávolítjuk, a maradék oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk (a dietiléteres mosófolyadékot kiöntjük), hűtés közben 12,5 ml 1 : 1 arányú vizes sósavoldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 150—150 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, narancssárga szirupként 15 g terméket kapunk. Ezt 60 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk 6 g ciklohexilamin 10 ml etanollal készült oldatát, és 900 ml dietiléterrel hígítjuk. Beoltás és dörzsölés hatására az oldatból kristályos N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-ciklohexilaminsó válik ki; éjjelen át való hűtés után a kivált termék súlyaTo a solution of 17.5 g (about 0.052 mol) of N-benzyloxycarbonyl cis-4-methoxy-L-proline methyl ester in 135 ml of methanol is added dropwise 32 ml (0.064 mol) of 2N sodium hydroxide solution at -1 ° to + 4 °. and the reaction mixture was allowed to stand at 0 ° C for one hour and then at room temperature overnight. About half of the solvent was removed by rotary distillation, the remaining solution was diluted with water (300 mL), washed with diethyl ether (the diethyl ether washes were discarded), acidified to pH 2 with 12.5 mL of 1: 1 hydrochloric acid and 150-150 mL of ethyl acetate. extracted. The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to give 15 g of product as an orange syrup. This was dissolved in ethanol (60 mL), a solution of cyclohexylamine (6 g) in ethanol (10 mL) was added and diluted with diethyl ether (900 mL). Crystalline N-benzyloxycarbonylcis-4-methoxy-L-proline-cyclohexylamine salt precipitates from the solution after inoculation and rubbing; weight of product precipitated after cooling overnight
10,2 g. Olvadáspontja 148—150° (144°-on zsugorodik); [α]π = — 35° (c=l%, etanolban). 40 ml acetonitril bői átkristályosítva 8,8 g, csaknem színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 150—152° (145°-on zsugorodik); ΜΪ?=-34° (c=1 %, etanolban).10.2 g. Mp 148-150 ° (shrinks at 144 °); [α] D = -35 ° (c = 1% in ethanol). Recrystallization from 40 ml of acetonitrile gave 8.8 g of an almost colorless crystal. Mp 150-152 ° (shrinks at 145 °); = - 34 ° (c = 1% in ethanol).
A ciklohexilaminsót sósavval reagáltatva, halványsárga, sűrűnfolyó szirupként 6,9 g (48%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk. —32° (c=l%, etanolban).Reaction of the cyclohexylamine salt with hydrochloric acid afforded 6.9 g (48%) of N-benzyloxycarbonyl-cis-4-methoxy-L-proline as a pale yellow, dense syrup. -32 ° (c = 1% in ethanol).
6,5 g ilyen terméket 35 ml aceíonitrilből átkristályosítva, színtelen szilárd termék alakjában 6 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 173—175° (170°-on zsugorodik); [α]β = —60° (c=l%, etanolban).Recrystallization of 6.5 g of this product from 35 ml of acetonitrile gives 6 g of the dicyclohexylamine salt as a colorless solid. Mp 173-175 ° (shrinks at 170 °); [α] D = -60 ° (c = 1% in ethanol).
A 3. példa szerint eljárva, a diciklohexilaminsót úgy alakítjuk savvá, hogy 5,9 g sót 60 ml etilacetátban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben hűtjük, és 60 ml, 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 50 mi etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 3,5 g (60%) színtelen cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja dietiléterrel eldörzsölve 90—92°; [a]^ = -139° (c=l%, etanolban). Rf-értéke=0,63 (metanollal, kovasavgélen).In the same manner as in Example 3, the dicyclohexylamine salt was acidified by dissolving 5.9 g of the salt in 60 ml of ethyl acetate, cooling in an ice-water bath and adding 60 ml of a 10% potassium hydrogen sulfate solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to give colorless cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy (3.5 g, 60%). -L-proline is obtained. M.p. 90-92 ° with trituration with diethyl ether; [.alpha.] D @ 20 = -139 DEG (c = 1% in ethanol). Rf = 0.63 (on methanol, silica gel).
8. példa cisz-4-Metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-met i 1-1 -oxo-propil)-L-prolinExample 8 Cis-4-Methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
A 4. példa eljárását követve, 2,9 g (0,01 mól) cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-inetil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolintFollowing the procedure of Example 4, 2.9 g (0.01 mol) of cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline
6,5 ml tömény ammóniát tartalmazó 15 ml vízben hidrolizálva, 2,3 g (93%) rendkívül viszkózus, de állás közben viasszerűvé váló cím szerinti vegyületet kapunk, [α]^ = = —88° (c = 1%, etanolban).Hydrolyzed in 6.5 ml of concentrated ammonia in 6.5 ml of water to give 2.3 g (93%) of the title compound as an extremely viscous but waxy product, [α] D 20 = -88 ° (c = 1% in ethanol). .
d) cisz-4-Metoxi-L-proiind) cis -4-Methoxy-L-proline
6,8 g N-benzi!oxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin 210 ml 2 ; 1 arányú metanol-víz elegy és 2,3 g, 5% palládiumot tartalmazó szén keverékét autoklávban 3 atmoszféra hidrogénnyomással 4 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakciókeverékből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepároljuk, mire maradékként 3,15 g szürkés szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 218—220° (bomlik). Metanol és dietiléter elegyéből kis mintát átkristályosítva, színtelen cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 224—226° (bomlik); [x]d= = — 42° (c=l%, metanolban).6.8 g of N-benzyloxycarbonyl-cis-4-methoxy-L-proline 210 ml 2; A mixture of 1% methanol / water and 2.3 g of 5% palladium on carbon was hydrogenated in an autoclave at 3 atmospheric pressure for 4 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was evaporated to give 3.15 g of a gray solid. 218-220 ° (dec.). A small sample was recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether to give colorless cis-4-methoxy-L-proline. 224-226 ° (dec.); [.alpha.] D @ 20 = - 42 DEG (c = 1% in methanol).
e) cisz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolin g (0,021 mól) cisz-4-metoxi-L-prolint és 5 ml dietiléterben oldott 4,2 g (0,023 mól) D-3-acetiltio-2-metilpropionilkloridot 60 ml vízben nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a 3. példában leírt módon reagáltatunk. Körülbelül 20 ml, 25 súly/térfogatszázalékos nátriumkarbonát-oldat szükséges ahhoz, hogy a pH-t kezdetben 8,5-re állítsuk be, és az acilezés folyamán 7,5—8,4-en tartsuk. A keletkezett sűrűnfolyó 6,4 g nyersterméket 50 ml etilacetátban oldjuk, és 20 ml etilacetátban oldotte) cis-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline (0.021 mol) cis-4-methoxy-L-proline and 5 ml D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride (4.2 g, 0.023 mol) in diethyl ether was reacted in 60 ml of water in the presence of sodium bicarbonate as described in Example 3. Approximately 20 ml of 25% w / v sodium carbonate solution is required to initially adjust the pH to 8.5 and maintain the acylation at 7.5-8.4. The resulting thick flow 6.4 g of crude product was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and dissolved in 20 ml of ethyl acetate.
3,9 g diciklohexilaminnal reagáltatjuk. Az oldatból kristályosán kivált terméket szűrőn elválasztva és szárítva, 6,6 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 172— 174° (170°-on zsugorodik). [a]o =—60° (c=l%, etanolban).Reaction with 3.9 g of dicyclohexylamine. The product crystallized from the solution was filtered off and dried, yielding 6.6 g of dicyclohexylamine salt. Melting point 172-174 ° (shrinks at 170 °). [α] D = -60 ° (c = 1% in ethanol).
8a példa cisz-4-Metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin-1 -adamantánaminsóExample 8a Cis-4-Methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline-1-adamantanamine salt
0,55 g (0,0022 mól) cisz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin 15 ml etilacetáttal készült oldatához argon atmoszférában hozzáadjuk 0,34 g (0,0022 mól) 1-adamantánamin 10 ml etilacetáttal készült oldatát, hogy a sót leválasszuk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat hidegben állni hagyva, majd a kivált színtelen kristályokat argonatmoszférában szűréssel elválasztva (az oldószer nehezen távolítható el), kevés hideg etilacetáttal mosva és 20 óra hosszat vákuumban szárítva, 0,7 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 215—217° (210°-on zsugorodik), (220°-on bomlik); [oc]^=—60° (c=l%, metanolban).To a solution of 0.55 g (0.0022 mole) of cis-4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline in 15 ml of ethyl acetate was added 0.34 g of argon. A solution of 1-adamantanamine (g, 0.0022 mol) in ethyl acetate (10 mL) was used to separate the salt. The reaction mixture was allowed to stand for 3 hours in the cold, then the colorless crystals precipitated were collected by filtration (difficult to remove solvent), washed with a little cold ethyl acetate and dried in vacuo for 20 hours to give 0.7 g (79%) of the title compound. Mp 215-217 ° (shrinks at 210 °), decomposes at 220 °; [.alpha.] D @ 20 = -60 DEG (c = 1% in methanol).
9. példa cisz-4- Metoxi-1 -(3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolinExample 9 Cis-4-Methoxy-1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
a) cisz-4-Metoxi-l-[3-(benzoiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-L-prolina) Cis-4-Methoxy-1- [3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -L-proline
A 3. példa eljárását követve, 3-benzoiltio-2-metilpropionsav és tionilklorid reakciójával előállított 3-benzoiltio-2-metilpropionsavkloridot cisz-4-metoxi-L-prolinnal reagáltatva, cisz-4-metoxi-l-[3-(benzoiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-L-prolint kapunk.Following the procedure of Example 3, 3-benzoylthio-2-methylpropionic acid chloride prepared by reaction of 3-benzoylthio-2-methylpropionic acid with cis-4-methoxy-L-proline was reacted with cis-4-methoxy-1- [3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -L-proline is obtained.
-6179782 bJ cisz-4-Metoxi-1 -(3-merkapto-2-meti I-1 -oxo-propiI)-L-prolin-6179782 bJ cis-4-Methoxy-1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
A 4. példa eljárását követve, a cisz-4-metoxi-I-[3-(benzoiltio)-2-meti1-l-oxo-propiI]-L-prolint vizes ammónia oldattal hidrolizálva, cisz-4-mctoxi-l-(3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolint kapunk.Following the procedure of Example 4, cis-4-methoxy-1- [3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -L-proline was hydrolyzed with aqueous ammonia to give cis-4-methoxy-1-. (3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline is obtained.
10. példa transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-propoxi-L-prolinExample 10 Trans-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-propoxy-L-proline
a) N-Acetil-transz-4-propoxi-L-prolin-propilésztera) N-Acetyl-trans-4-propoxy-L-proline-propyl ester
Az 1. példa a) szakasza szerint előállított 30 g N-acetil-transz-4-hidroxi-L-prolint az 1. példa b) szakasza szerint 110 g ezüstoxiddai és 1 lOml propiljodiddal 300 ml acetonban reagáltatva, 19,6 g (41%) halvány narancssárga N-acetil-transz-4-propoxi-L-proün-propilésztert kapunk. Forráspontja 0,2 Torr nyomáson 155—165°.30 g of N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline prepared according to Example 1 (a) were treated with 110 g of silver oxide and 10 ml of propyl iodide in 300 ml of acetone according to Example 1 (b). % pale yellow N-acetyl-trans-4-propoxy-L-pro-propyl ester. Boiling point 155-165 ° at 0.2 Torr.
bj N-Acetil-transz-4-propoxi-L-prolin g (0,15 mól) nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatához 19,4 g (0,075 mól) N-acetil-transz-4-propoxi-L-prolin-propilésztert adva, halvány narancsszínű oldat keletkezik. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 60 ml etilacetáttal extraháljuk (a mosófolyadékot kiöntjük), és 1 : 1 arányú sósav-víz oldattal megsavanyítva, nátriumkloriddal telítjük, és 50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 12,6 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat 80 ml etilacetátban oldjuk, és hozzáadjuk 10,7 g diciklohexilamin 20 ml etilacetáttal készült oldatát. A só szobahőmérsékleten kikristályosodik. Éjjelen át való hűtés után a diciklohexilaminsót szűréssel elválasztva és hideg etilacetáttal mosva, 17,3 g csaknem színtelen diciklohexilaminsó kristályokat kapunk. Olvadáspontja 148—153°. 125 ml etilacetátból átkristályosítva, 14,5 g színtelen diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 157—159°. [a]^= —30° (c= 1 %, etanolban).bj To a solution of N-Acetyl-trans-4-propoxy-L-proline in g (0.15 mol) in 150 ml of water was 19.4 g (0.075 mol) of N-acetyl-trans-4-propoxy-L-proline-propyl ester. giving a pale orange solution. The solution was allowed to stand overnight at room temperature, then extracted with ethyl acetate (60 mL) (poured wash) and acidified with 1: 1 hydrochloric acid / water, saturated with sodium chloride and extracted with chloroform (3 x 3 mL). The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to give 12.6 g of a brown oil. This oil was dissolved in ethyl acetate (80 mL) and a solution of dicyclohexylamine (10.7 g) in ethyl acetate (20 mL) was added. The salt crystallizes at room temperature. After cooling overnight, the dicyclohexylamine salt was separated by filtration and washed with cold ethyl acetate to give 17.3 g of an almost colorless crystalline dicyclohexylamine salt. 148-153 °. Recrystallization from 125 ml of ethyl acetate gives 14.5 g of the colorless dicyclohexylamine salt. 157-159 °. [.alpha.] D @ 20 = -30 DEG (c = 1% in ethanol).
14.4 g diciklohexilaminsót szabad savvá úgy alakítjuk, hogy porítjuk, 100 ml etilacetátban szuszpendáljuk, majd részletekben 100 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztva, a vizes fázist 100 ml etilacetáttal kétszer extrahálva, a szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, halványbarna folyadékként 6,7 g (41%) N-acetil-transz-4-propoxi-L-prolint kapunk.14.4 g of dicyclohexylamine salt were converted to the free acid by powdering, slurried in 100 ml of ethyl acetate, and 100 ml of 10% potassium hydrogen sulfate solution added. Separate the organic layer, extract the aqueous layer with ethyl acetate (2 x 100 mL), combine the organic extracts, dry over magnesium sulfate, filter, and evaporate the filtrate to give 6.7 g (41%) of N-acetyl-trans-4-propoxy-L as a pale brown liquid. -proline.
c) transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metiI-l -oxo-propil]-4-propoxi-L-prolinc) Trans-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-propoxy-L-proline
6.4 g (0,03 mól) N-acetil-transz-4-propoxi-L-pro1 inhoz hozzáadjuk 10 g tömény kénsav 100 ml vízzel készült oldatát, és a kapott oldatot keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Az oldatőt ezután 15°-ra hűtjük, részletekben 12 g nátriumkarbonátot adunk hozzá, hogy a pH-t 8,0-ra állítsuk be, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 5,4 g (0,03 mól) D-3-acetiltio-214To a solution of 6.4 g (0.03 mol) of N-acetyl trans-4-propoxy-L-pro-1 is added a solution of 10 g of concentrated sulfuric acid in 100 ml of water and the resulting solution is refluxed for 3 hours. The solution was then cooled to 15 °, 12 g of sodium carbonate was added in portions to adjust the pH to 8.0, and 5.4 g (0.03 mol) of D-3-acetylthio- was added over 10 minutes. 214
-metil-propionilklorid 5 ml dietiléterrel készült oldatát, és közben a 8,0 pH érték fenntartására 7 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután jeges vízfürdőn 30 percig, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A kapott terméket ezután a 3. példa szerint diciklohexilaminsóként tisztítjuk, és különítjük el, és így 6,3 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja acetonitrilből átkristályosítva 165—167°. [afj= = -56° (c=l%, etanolban).methylpropionyl chloride in diethyl ether (5 mL) while adding 7 g of sodium carbonate to maintain a pH of 8.0. The reaction mixture was then stirred in an ice water bath for 30 minutes and then at room temperature for one hour. The product obtained is then purified as the dicyclohexylamine salt according to Example 3 and isolated to give 6.3 g of the dicyclohexylamine salt. M.p. 165-167 ° C, recrystallized from acetonitrile. [α] D = -56 ° (c = 1% in ethanol).
A 6,1 g diciklohexilaminsót szabad savvá úgy alakítjuk, hogy 60 ml etilacetátban szuszpendáljuk, jeges vízfürdőben hűtjük, és 60 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldattal reagáltatjuk. A rétegeket elválasztva, a vizes fázist 60 ml etilacetáttal kétszer extrahálva, a szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, csaknem színtelen szirupként 4,0 g (42%) transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propíl]-4-propoxi-L-prolmt kapunk.The dicyclohexylamine salt (6.1 g) was converted to the free acid by slurrying in ethyl acetate (60 ml), cooling in an ice-water bath and reacting with 60 ml of 10% potassium hydrogen sulfate solution. Separate the layers, extract the aqueous layer twice with ethyl acetate (60 mL), combine the organic layers, dry over magnesium sulfate, filter, and evaporate the filtrate to give 4.0 g (42%) of trans-1- [D-3- (acetylthio) as an almost colorless syrup. ) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-propoxy-L-prolm is obtained.
11. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-4-propoxi-L-prolinExample 11 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -trans-4-propoxy-L-proline
A 4. példa szerint eljárva, 4,0 g transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-propoxi-L-prolint 20 ml vízben oldott 8 ml tömény ammóniával argonatmoszférában hidrolizálunk, mire csaknem színtelen szirupként 3,42 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]í£= —72° (c=l%, etanolban).In the same manner as in Example 4, 4.0 g of trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-propoxy-L-proline were dissolved in 8 ml of concentrated ammonia in 20 ml of water. hydrolysis under argon to give 3.42 g (97%) of the title compound as an almost colorless syrup. [.alpha.] D @ 20 = -72 DEG (c = 1% in ethanol).
12. példa l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin aj 1 -(3-Acet i ltio-1 -oxo-propil)-cisz-4-me toxi-L-prolinExample 12 1- (3-Mercapto-1-oxo-propyl) -cis-4-methoxy-L-proline and 1- (3-Acetylthio-1-oxo-propyl) -cis-4-methoxy. L-proline
Az 1. példa d) szakasza szerint eljárva, cisz-4-metoxi-L-prolint nátriumkarbonát jelenlétében 3-acetiltio-propilklorid-oldattal reagáltatva, l-(3-acetiltio-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk.In the same manner as in Example 1 (d), cis-4-methoxy-L-proline was reacted with 3-acetylthiopropyl chloride in the presence of sodium carbonate to give 1- (3-acetylthio-1-oxopropyl) cis-4-methoxy. L-proline is obtained.
b) l-(3-Merkapto-1 -oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolinb) 1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline
A 2. példa szerint eljárva l-(3-acetiltio-l-oxopropil)-cisz-4-metoxi-L-prolint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(3-merkapto-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk.In the same manner as in Example 2, hydrolyzed with 1- (3-acetylthio-1-oxopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline in an aqueous solution of ammonia, 1- (3-mercapto-1-oxopropyl) cis-4- methoxy-L-proline is obtained.
13. példa cisz-4-Etoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolinExample 13 Cis-4-Ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
a) cisz-4-Etoxi-L-prolina) cis-4-Ethoxy-L-proline
A 7. példa a)—d) szakaszai szerint eljárva, de a b) szakaszban metiljodid helyett etiljodidot használva, cisz-4-etoxi-L-prolint kapunk.Example 7 a) -d) but using bis ethyl iodide in step b) gives cis-4-ethoxy-L-proline.
-7179782-7179782
b) cisz-1 -[D-3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-etoxi-L-prolinb) cis-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline
A cisz-4-etoxi-L-prolint a 7. példa e) szakasza szerint nátriumkarbonát jelenlétében D-3-acetiltio-2-metil-propionilklorid oldattal reagáltatva, cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint kapunk.The cis-4-ethoxy-L-proline was reacted with a solution of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in the presence of sodium carbonate according to Example 7 (e) in the presence of cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl -1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline is obtained.
c) cisz-4-Etoxi-1 -(D-3-merkapto-2-metil- 1-oxo-propil)-L-prolinc) cis-4-Ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
A cisz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint a 8. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, cisz-4-etoxi-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolint kapunk.The cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-ethoxy-L-proline was hydrolyzed with an aqueous solution of ammonia as in Example 8 to give cis-4-ethoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline is obtained.
14. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-3-metoxi-L-prolinExample 14 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) cis-3-methoxy-L-proline
a) 1 -[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l -oxo-propil]-cisz-3-metoxi-L-prolina) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] cis-3-methoxy-L-proline
A 7. példa szerint eljárva, de a cisz-4-metoxi-L-prolint egyenértéknyi mennyiségű cisz-3-metoxi-L-prolinnal helyettesítve [J. Amer. Chem. Soc. 85, 3863 (1963)], 1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-cisz-3-metoxi-L-prolint kapunk.Proceeding as in Example 7, but replacing cis-4-methoxy-L-proline with an equivalent amount of cis-3-methoxy-L-proline [J. 85, 3863 (1963)], 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] cis-3-methoxy-L-proline.
b) 1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-cisz-3-metoxi-L-prolinb) 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) cis-3-methoxy-L-proline
Az 1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-cisz-3-metoxi-L-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propiI)-cisz-3-metoxi-L-prolint kapunk.1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] cis-3-methoxy-L-proline was hydrolyzed with aqueous ammonia according to Example 4 to give 1- (D-3-mercapto) -2-methyl-1-oxopropyl) -cis-3-methoxy-L-proline is obtained.
15. példa l-(D,L-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-3-metoxi-L-prolinExample 15 1- (D, L-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -trans-3-methoxy-L-proline
a) 1 -[D, L-3-( Acetil tio)-2-metil-1 -oxo-propil]-transz-3-metoxi-L-prolina) 1- [D, L-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -trans-3-methoxy-L-proline
A 3. példa szerint eljárva, egyenértéknyi mennyiségű transz-3-metoxi-L-prolint [J. Amer. Chem. Soc., 85, 3863 (1963)] D,L-3-(acetiltio)-2-metil-propionilkloriddal reagáltatunk, mire l-[D,L-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-transz-3-metoxi-L-prolint kapunk.Following the procedure of Example 3, an equivalent amount of trans-3-methoxy-L-proline [J. Amer. Chem. Soc., 85, 3863 (1963)] with D, L-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride to give 1- [D, L-3- (acetylthio) -2-methyl-1]. -oxopropyl] -trans-3-methoxy-L-proline is obtained.
b) l-(D,L-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-3-metoxi-L-prolinb) 1- (D, L-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -trans-3-methoxy-L-proline
Az l-[D,L-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-transz-3-metoxi-L-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(D,L-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-3-metoxi-L-prolint kapunk.1- [D, L-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -trans-3-methoxy-L-proline was hydrolyzed with aqueous ammonia according to Example 4 to give 1- (D, L -3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -trans-3-methoxy-L-proline is obtained.
16. példa l-[D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metiltio-L-prolinExample 16 1- [D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl] cis-4-methylthio-L-proline
a) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-metiltio-L-prolina) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4-methylthio-L-proline
A 3. példa szerint eljárva, egyenértéknyi mennyiségű cisz-4-metiltio-L-prolint [J. Amer. Chem. Soc. 79, 185 (1957)] D-3-(acetiltio)-2-metilpropionilkloriddal reagáltatjuk, mire l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propiI]-cisz-4-metiItio-L-prolint kapunk.In the same manner as in Example 3, an equivalent amount of cis-4-methylthio-L-proline [J. Amer. Chem. Soc. 79, 185 (1957)] with D-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride to give 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] cis -4-methylthio-L-proline is obtained.
b) l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metiltio-L-prolinb) 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-methylthio-L-proline
Az 1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-cisz-4-metiltio-L-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metiItio-L-prolint kapunk.1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4-methylthio-L-proline was hydrolyzed with aqueous ammonia according to Example 4 to give 1- (D-3-mercapto) -2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-methylthio-L-proline is obtained.
17. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-4-metiltio-L-prolinExample 17 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -trans-4-methylthio-L-proline
a) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-transz-4-metiltio-L-prol in transz-4-Metiltio-L-prolin [J. Amer. Chem. Soc., 79, 185 (1957)] és D-3-(acetiltio)-2-metilpropioniIklorid egyenértéknyi mennyiségeit a 3. példa szerint reagáltatva, l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-transz-4-metiltio-L-prolint kapunk.a) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -trans-4-methylthio-L-proline trans-4-Methylthio-L-proline [J. Amer. Chem. Soc., 79, 185 (1957)] and D-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride were reacted as in Example 3 to give 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl- 1-oxopropyl] -trans-4-methylthio-L-proline is obtained.
bj 1 -(D-3-Merkapto-2-metil-l -oxo-propil)-tra nsz-4-metiltio-L-prolinbj 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -tra-4-methylthio-L-proline
A 4. példa szerint eljárva, l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-transz-4-metiltio-L-prolint vizes ammóniaoldattal hidrolizálva, l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-transz-4-metiltio-L-prolint kapunk.Following the procedure of Example 4, hydrolyzing 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -trans-4-methylthio-L-proline with aqueous ammonia, 1- (D-3-mercapto) -2-methyl-1-oxopropyl) -trans-4-methylthio-L-proline is obtained.
18. példa transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolin-metilészterExample 18 Trans-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline methyl ester
A 3. példa szerint előállított termék dietiléteres oldatát diazometán csekély fölöslegével reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten való állás után az oldószert ledesztillálva, transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metiI-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolin-metilésztert kapunk.A solution of the product prepared in Example 3 in diethyl ether was reacted with a slight excess of diazomethane. After standing at room temperature, the solvent was distilled off to give trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline methyl ester.
Hasonlóképpen, ha a 7. példa szerint előállított ciszvegyületet alkalmazzuk ebben az eljárásban, akkor cisz-l-[D-3-(acetíltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolin-metilésztert kapunk.Similarly, when the cis compound prepared in Example 7 is used in this procedure, cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-L-proline methyl ester is obtained. .
-8179782-8179782
19. példa transz-4-Metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-nietil-1 -oxo-propil)-L-prolin-nátriumsóExample 19 Trans-4-Methoxy-1- (D-3-mercapto-2-diethyl-1-oxopropyl) -L-proline sodium salt
A 4. példa szerint előállított 2,5 g terméket 25 ml vízben oldjuk, és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. Az oldatot fagyasztva szárítva, transz-4-metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin nátriumsót kapunk.The product (2.5 g) obtained in Example 4 was dissolved in water (25 ml) and treated with sodium hydrogencarbonate (0.84 g). The solution was freeze-dried to give the sodium salt of trans-4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline.
Hasonlóképpen, ha ebben az eljárásban a 8. példa szerint előállított cisz-vegyületet alkalmazzuk, akkor cisz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-oxo-propil)-L-prolin-nátriumsót kapunk.Similarly, using the cis compound prepared in Example 8 in this procedure gives the cis -4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-oxopropyl) -L-proline sodium salt.
20. példa l-(L-3-Merkapto-2-etil-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-D-prolinExample 20 1- (L-3-Mercapto-2-ethyl-1-oxo-propyl) -trans-4-methoxy-D-proline
a) transz-l-[L-(3-Acetiltio)-2-etil-l-oxo-propil]-4-metoxi-D-prolina) Trans-1- [L- (3-Acetylthio) -2-ethyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-D-proline
Az 1. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban használt transz-4-hidroxi-L-prolin helyett transz-4-hidroxi-D-prolint használva, transz-4-metoxi-D-prolint kapunk. Az így kapott vegyületet a 3. példa szerint L-(3-acetiltio)-2-etil-propionilkloriddal reagáltatva, transz-l-[L-(3-acetiltio)-2-etil-l-oxo-propil]-4-metoxi-D-prolint kapunk.Following the procedure of Example 1, but using trans-4-hydroxy-D-proline instead of trans-4-hydroxy-L-proline used in step a), trans-4-methoxy-D-proline is obtained. The compound thus obtained was reacted with L- (3-acetylthio) -2-ethylpropionyl chloride as in Example 3 to give trans-1- [L- (3-acetylthio) -2-ethyl-1-oxopropyl] -4-. methoxy-D-proline is obtained.
b) l-(L-3-Merkapto-2-eíiI-l -oxo-propil)-transz-4-metoxi-D-prolinb) 1- (L-3-Mercapto-2-yl-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-D-proline
A transz-1 -[L-(3-acetiltio)-2-etil-1 -oxo-propil]-4-metoxi-D-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva, l-(L-3-merkapto-2-etil-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-D-prolint kapunk.The trans-1- [L- (3-acetylthio) -2-ethyl-1-oxopropyl] -4-methoxy-D-proline was hydrolyzed with aqueous ammonia according to Example 4 to give 1- (L-3-mercapto) -2-ethyl-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-D-proline is obtained.
21. példa cisz.4-(4-Fluor-fenoxi)-1 -(D-3-merkapto-2-metiI -1 -oxo-propil)-L-prolinExample 21. i c c .4- (4-Fluoro-phenoxy) -1 - (D-3-mercapto-2-methyl -1-oxopropyl) -L-proline
a) cisz-4-(4-Fluor-fenoxi)-L-prolina) cis-4- (4-Fluorophenoxy) -L-proline
8.4 g (0,024 mól) N-benziloxikarbonil-transz-4-hidroxi-L-prolin-benzilészter [Baer és munkatársai, Can. J. Biochem. and Phys. 37, 583 (1959)] 4,0 g (0,036 mól) 4-fluor-fenol és 9,27 g (0,036 mól) trifenilfoszfin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához egy óra alatt hozzácsepegtetjük 6,2 g (0,036 mól) dietilazo-dikarboxilát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékhoz 100 ml dietilétert adunk. A trifenilfoszfinből és dietil-azodikarboxilátból álló csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Kovasavgél oszlopon való kromatografálással 70% N-benziloxikarbonil-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolm-benzilészteit tartalmazó 8,1 g súlyú keveréket különítünk el.8.4 g (0.024 mol) of N-benzyloxycarbonyl trans-4-hydroxy-L-proline benzyl ester (Baer et al., Can. J. Biochem. and Phys. 37, 583 (1959)] A solution of 4.0 g (0.036 mol) of 4-fluorophenol and 9.27 g (0.036 mol) of triphenylphosphine in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over one hour to 6.2 g (0.036 mol) of diethylazo- dicarboxylate in 25 ml of tetrahydrofuran. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness and diethyl ether (100 mL) was added to the residue. The precipitate of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate was removed by filtration. Chromatography on a silica gel column yielded 8.1 g of a mixture containing 70% of N-benzyloxycarbonylcis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline benzyl ester.
7.5 g benzilésztert tartalmazó keverék oldatát egy atmoszféra hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 0,8 g 10% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakció folyamán fehér csapadék keletkezik.A solution of the mixture containing 7.5 g of benzyl ester was hydrogenated at atmospheric pressure, at room temperature, in the presence of 0.8 g of 10% palladium on carbon. A white precipitate formed during the reaction.
A hidrogénfelvétel megszűnte után a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szűrőlepényt 125—125 ml forró metanollal háromszor mossuk. A metanolos szüredéket szárazra párolva, 3,2 g cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 235—236°.After uptake of hydrogen, the reaction mixture was separated by filtration and the cake was washed three times with 125 mL each of 125 mL of hot methanol. The methanolic filtrate was evaporated to dryness to give 3.2 g of cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline. 235-236 °.
b) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-(4fluor-fenoxi)-L-prolinb) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline
2,25 g (0,01 mól) cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolin 125 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 g (0,01 mól) trietilamint és 2 g (0,011 mól) D-3-(acetiltio)-2-metil-propionilkloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, dietilétert rétegezünk rá, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget dietiléterrel ismételten extraháljuk, a dietiléteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire 3,9 g maradékot kapunk. Ezt a terméket 250 ml kovasavgélen dietiléterrel kromatografálva, a kívánt terméket tartalmazó frakciót kapunk. Az oszlopot metanollal mossuk, és a metanolos mosófolyadékot rövid kovasavgél oszlopon újra kromatografálva, további terméket nyerünk ki. Ezt az eljárást mégegyszer megismételve, összesen 1,2 g tiszta l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propi1]-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint kapunk.To a suspension of cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline (2.25 g, 0.01 mol) in anhydrous pyridine (125 ml) was added triethylamine (1.0 g, 0.01 mol) and 2 g (0.011 mol) at room temperature. ) D-3- (acetylthio) -2-methylpropionyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated. The resulting residue was suspended in water, diethyl ether layered and acidified with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer was repeatedly extracted with diethyl ether, the diethyl ether extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 3.9 g of a residue. This product was chromatographed on 250 ml of silica gel with diethyl ether to give a fraction containing the desired product. The column was washed with methanol and the methanolic wash was rechromatographed on a short silica gel column to yield additional product. Repeat this procedure to obtain a total of 1.2 g of pure 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline. .
c) cisz-4-(4-Fluor-fenoxi)-1 -D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolinc) cis-4- (4-Fluorophenoxy) -1-D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
1,2 g l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propi!]-cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint 25 ml metanolban oldunk, és argon atmoszférában 5 ml tömény ammóniával 40 percig reagáltatjuk. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékhoz etilacetátot adunk. A vizes réteget 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd a rétegeket elválasztva, a savas réteget etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokból az illékony részeket vízzel kétszer kihajtjuk, nátriumkloriddal kétszer telítjük, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva szilárd hab alakjában 1,1 g cisz-4-(4-fluor-fenoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolint kapunk. Vékonyrétegkromatografálással vizsgálva, a termék Rfértéke 0,30, ultraibolya fényben vizsgálva [SH reagenssel (sárga folt) és vanilinnal (sárga folt)] [α]“= —80° (c=l%, kloroformban).1.2 g of 1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] cis-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline are dissolved in 25 ml of methanol and under argon Reaction with 5 ml of concentrated ammonia for 40 minutes. The volatiles were distilled off and ethyl acetate was added to the residue. The aqueous layer was acidified with 10% hydrochloric acid and the layers were separated and the acidic layer was washed with ethyl acetate. The combined organic extracts were evaporated twice with water, saturated twice with sodium chloride and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 1.1 g of cis-4- (4-fluorophenoxy) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline as a solid foam. TLC Rf = 0.30 for ultraviolet light [SH (yellow spot) and vanillin (yellow spot)] [α] = -80 ° (c = 1%, in chloroform).
22. példa l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-cisz-4-fenoxi-L-prolin a) cisz-4-Fenoxi-L-prolinExample 22 1- (3-Mercapto-1-oxo-propyl) -cis-4-phenoxy-L-proline a) cis-4-Phenoxy-L-proline
A 21. példa a) szakasza szerint eljárva, de 4-fluor-fenol helyett egyenértéknyi mennyiségben fenolt használva, cisz-4-fenoxi-L-proIint kapunk.Following the procedure of Example 21, section a, but using an equivalent amount of phenol instead of 4-fluorophenol, cis-4-phenoxy-L-prooline is obtained.
b) l-[3-(Acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4-fenoxi-L-prolinb) 1- [3- (Acetylthio) -1-oxopropyl] -cis-4-phenoxy-L-proline
A cisz-4-fenoxi-L-prolint 3-acetiltio-propionilklorid oldattal nátriumkarbonát jelenlétében az 1. példa szerint reagáltatva, l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4-fenoxi-L-prolint kapunk.The cis-4-phenoxy-L-proline was reacted with a solution of 3-acetylthiopropionyl chloride in the presence of sodium carbonate as in Example 1 to give 1- [3- (acetylthio) -1-oxopropyl] cis-4-phenoxy-L-proline. we get.
-9179782-9179782
c.) 1 -(3-Merkapto-1 -oxo-propi l)-cisz-4-fenoxi-L-prolinc.) 1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -cis-4-phenoxy-L-proline
Az l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-cisz-4-fenoxi-L-prolint a 2. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizál va , 1 -(3-merkapto-1 -oxo-propi l)-cisz-4-fenoxi-L-prolint kapunk.1- [3- (Acetylthio) -1-oxopropyl] cis-4-phenoxy-L-proline is hydrolyzed with aqueous solution of ammonia as in Example 2 to give 1- (3-mercapto-1-oxopropyl). ) -cis-4-phenoxy-L-proline is obtained.
23. példa cisz-4-(4-Klór-fenoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propi!)-L-prolinExample 23 Cis-4- (4-Chlorophenoxy) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
A 21. példa szerint eljárva, de az a} szakaszban 4-fluor-fenol helyett egyenértéknyi mennyiségben 4-kIór-fenolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.Following the procedure of Example 21, but employing an equivalent amount of 4-chlorophenol in step a) instead of 4-fluorophenol, the title compound is obtained.
24. példa cisz-4-(4-FIuor-feniltio)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolinExample 24 Cis-4- (4-Fluorophenylthio) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
A 21. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban a 4-fluor-fenolt egyenértéknyi mennyiségű 4-fluor-fenil-merkaptánnal helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk.Following the procedure of Example 21 but substituting an equivalent amount of 4-fluorophenyl mercaptan in step a) for the title compound, the title compound is obtained.
sékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószer felét forgó desztillálón eltávolítjuk, a hűtött oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 60 ml dietiléterrel mossuk (a mosófolyadékot kiöntjük), 70 ml etilacetátot rétegezünk rá, keverjük, hűtjük, és 4,8 ml 1: 1 hígítású vizes sósavval megsavanyítjuk. A rétegek elválasztása után a vizes fázist további 40—40 ml etilacetáttal háromszor extrahálva, az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 5,9 g világossárga olajat kapunk. Ezt az olajat 30 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuklet stand. Then half of the solvent was removed on a rotary distillation, the cooled solution was diluted with 100 mL of water, washed with 60 mL of diethyl ether (the wash was discarded), layered with 70 mL of ethyl acetate, stirred, cooled and acidified with 4.8 mL of 1: 1 dilute hydrochloric acid. After separating the layers, the aqueous phase was extracted with three additional portions of ethyl acetate (40 mL) and the combined organic extracts were dried (MgSO4) and evaporated to give 5.9 g of a light yellow oil. This oil was dissolved in ethanol (30 mL) and added to the solution
1,9 g ciklohexilamin 3 ml etanollal készült oldatát, és dietiléterrel 330 ml-re hígítjuk. Beoltás hatására kristályos ciklohexilamínsó válik ki. 16 óra hosszat tartó hűtés után a termék súlya 5,3 g; olvadáspontja 148—151° (135°-on zsugorodik). Ezt a terméket egy előző lépésben kapott 1,5 g ugyanilyen termékkel egyesítve, 200 ml forró acetonitrilben keverve és hűtve, 6,3 g színtelen ciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 152—155° (137°-on zsugorodik). [a]^= —24° (c=l%, etanolban).A solution of 1.9 g of cyclohexylamine in 3 ml of ethanol was diluted with diethyl ether to 330 ml. Crystalline cyclohexylamine salt is precipitated upon inoculation. After cooling for 16 hours, the product weighed 5.3 g; mp 148-151 ° (shrinks at 135 °). This product was combined with 1.5 g of the same product obtained in the previous step, stirred in 200 ml of hot acetonitrile and cooled to give 6.3 g of the colorless cyclohexylamine salt. 152-155 ° (shrinks at 137 °). [α] D = -24 ° (c = 1% in ethanol).
Ezt a ciklohexilaminsót 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, keverjük, és 25 ml n sósavval reagáltatjuk. Amikor a reakciókeverék két víztiszta réteggé különül el, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 25—25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert ledesztillálva, csaknem színtelen, nagyon viszkózus szirupként 5,0 g (65%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolint kapunk.This cyclohexylamine salt is suspended in 25 ml of ethyl acetate, stirred and reacted with 25 ml of n hydrochloric acid. When the reaction mixture separates into two clear layers, the layers are separated and the aqueous phase is extracted three times with additional 25-25 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to give 5.0 g (65%) of N-benzyloxycarbonyl-cis-4-phenylthio-L-proline as an almost colorless, very viscous syrup.
25. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-feniltio-L-prolin aj N-Benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-proIin-metilészterExample 25 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -cis-4-phenylthio-L-proline and N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-phenylthio-L-propoline methyl ester
0,85 g (0,037 mól) fémnátriumot 40 ml vízmentes etanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 3,7 ml (0,036 mól) tiofenolt, majd 7,5 g (0,017 mól) N-benziloxikarboniI-transz-4-toziloxi-L-prolin-metilésztert [J. Amer. Chem. Soc., 79, 191 (1957)]. Ez az utóbbi vegyület fokozatosan oldódik, de ezután gyorsan szilárd termék válik'ki. A reakciókeveréket 4 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az etanol nagyrészét forgó desztillálón eltávolítjuk, és a nagyrészt szilárd maradékot 120 ml diklórmetánnal és 60 ml vízzel keverjük. A rétegeket elválasztjuk (az emulzió szétválásának elősegítésére kevés metanolt adunk hozzá), és a vizes fázist további 60—60 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml telített nátriumklorid oldattal mosva, magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert ledesztillálva, halványsárga sűrűnfolyó olajként 6,5 g (100%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolin-metilésztert kapunk.0.85 g (0.037 mol) of sodium metal are dissolved in 40 ml of anhydrous ethanol and 3.7 ml (0.036 mol) of thiophenol are added, followed by 7.5 g (0.017 mol) of N-benzyloxycarbonyl-trans-4-tosyloxy- L-proline methyl ester [J. Chem. Soc., 79, 191 (1957)]. This latter compound gradually dissolves but then rapidly solidifies. The reaction mixture was stirred for 4 hours and then allowed to stand at room temperature overnight. Subsequently, most of the ethanol was removed on a rotary evaporator and most of the solid residue was mixed with 120 mL of dichloromethane and 60 mL of water. The layers were separated (little methanol was added to facilitate separation of the emulsion) and the aqueous layer was extracted twice with additional 60-60 mL dichloromethane. The combined organic extracts were washed with 100 mL of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 6.5 g (100%) of N-benzyloxycarbonylcis-4-phenylthio-L-proline methyl ester as a pale yellow viscous oil.
bJ N-Benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolinbJ N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-phenylthio-L-proline
Az aj szakaszban kapott 6,5 g (0,017 mól) metilésztert 55 ml metanolban oldjuk, az oldathoz — 1 és +4° közötti hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 13 ml (0,026 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot, egy óra hoszszat 0°-on keverjük, majd 16 óra hosszat szobahőmér10 ej cisz-4-Feniltio-L-prolin-hidrobromid6.5 g (0.017 mol) of the methyl ester obtained in step a) are dissolved in 55 ml of methanol and 13 ml (0.026 mol) of 2N sodium hydroxide solution are added portionwise at -0 ° C and stirred at 0 ° for one hour. then cis-4-phenylthio-L-proline hydrobromide at room temperature for 16 hours
4,9 g (0,014 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-feniltio-L-prolint 25 ml hidrogénbromid 30—32%-os ecetsavas oldatával mágneses keverővei ellátott, lazán bedugott lombikban egy óra hosszat reagáltatunk. A narancssárga oldatot 250 ml dietiléterrel hígítjuk, és a beoltás, dörzsölés és hűtés hatására sűrű olajként kiváló termék lassan kristályossá válik. Miután a reakciókeveréket egy óra hosszat jeges vízfürdőben kevertük, a terméket nitrogénatmoszférában szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és friss dietiléterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót mintegy 16 óra hosszat hűtve és szűréssel újra elválasztva, színtelen szilárd termék alakjában 3,2 g (77%) cisz-4-feniltio-L-prolin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspontja 106—109° (99°-on zsugorodik). [«]“-= = —3° (c=l%, metanolban).N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-phenylthio-L-proline (4.9 g, 0.014 mol) was reacted in a loosely-flask-flask equipped with a magnetic stirrer with 25 ml of hydrogen bromide in 30-32% acetic acid. The orange solution was diluted with 250 mL of diethyl ether and, after inoculation, rubbing and cooling, the product as a thick oil slowly became crystalline. After stirring the reaction mixture for one hour in an ice-water bath, the product was filtered off under nitrogen, washed with diethyl ether and suspended in fresh diethyl ether. The suspension was cooled for about 16 hours and re-separated by filtration to give 3.2 g (77%) of cis-4-phenylthio-L-proline hydrobromide as a colorless solid. Melting point 106-109 ° (99 °). [.Alpha.] D @ 20 = -3 DEG (c = 1% in methanol).
d) l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-cisz-4-feniltio-L-prolind) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4-phenylthio-L-proline
Az 1. példa d) szakasza szerint eljárva, 3,0 g (0,0094 mól) cisz-4-feniltio-L-prolin-hidrobromidot 2,0 g (0,011 mól) D-3-acetiltio-2-metil-propionilkloriddal 25 ml vízben reagáltatunk (a pH értékének 8,0 ésIn the same manner as in Example 1 (d), 3.0 g (0.0094 mol) of cis-4-phenylthio-L-proline hydrobromide were treated with 2.0 g (0.011 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride. Reaction is carried out in 25 ml of water (pH 8.0 and
8,4 között való tartására körülbelül 15 ml, 20%-os nátriumkarbonát oldatot használunk). A halványsárga sűrűnfolyó olajként kapott 3,8 g terméket 30 ml etilacetátban 1,8 g diciklohexilaminnal reagáltatva 2,9 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 184—188° (180°-on zsugorodik). 15 ml acetonitrillel eldörzsölve, 2,4 g színtelen, tiszta termék keletkezik. Olvadáspontja 184— 186° (180°-on zsugorodik). [α]θ = — 75° (c=l%, etanolban).15 ml of 20% sodium carbonate solution). The product (3.8 g) was obtained as a pale yellow dense oil by reaction with 1.8 g of dicyclohexylamine in 30 ml of ethyl acetate to give 2.9 g of dicyclohexylamine salt. Mp 184-188 ° (shrinks at 180 °). Trituration with 15 ml of acetonitrile gives 2.4 g of a colorless clear product. 184-186 ° (shrinks at 180 °). [α] D = -75 ° (c = 1% in ethanol).
-1017978:-1017978:
A diciklohexilaminsóhoz 30 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot adva és az 1. példa szerint etilacetáttal extrahálva, 2,0 g (59%) iivegszerű l-[D-3-(acetiItio)-2-metil-I-oxo-propil]-cisz-4-feniItio-L-prolint kapunk.To the dicyclohexylamine salt was added 30 ml of a 10% potassium bisulfate solution and extracted with ethyl acetate as in Example 1, 2.0 g (59%) of 1- (D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxo-propyl) powder. Cis-4-phenylthio-L-proline is obtained.
e) l-(D-3-Merkapto-2-meti!-l-oxo-propi!)-cisz-4-feniltio-L-proline) 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) cis-4-phenylthio-L-proline
Az előbbi szakaszban kapott 2,0 g (0,0042 mól) 1-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-feni!tio-L-prolint a 2. példa szerint 3,5 ml tömény ammónia 8,5 ml vízzel készült oldatával reagáltatva (a reakciókeverékből a termék szilárd ammóniumsója kiválik), sűrűnfolyó szirupként 1,35 g (100%) l-(D-merkapto-2-metil-l-oxor -propil)-cisz-4-fcniltio-L-prolint kapunk. [«]□= -43° (c=l%, etanolban).1- (D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxo-propyl) -cis-4-phenylthio-L-proline (2.0 g, 0.0042 mol) obtained in the previous step was prepared as described in Example 2. By reaction with a solution of 3.5 ml of concentrated ammonia in 8.5 ml of water (the solid ammonium salt of the product is precipitated), 1.35 g (100%) of 1- (D-mercapto-2-methyl-1-oxor) -propyl) -cis-4-phenylthio-L-proline is obtained. [Α] D = -43 ° (c = 1% in ethanol).
26. példa l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-(4-kiór-feniitio)-L-prolinExample 26 1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4- (4-chlorophenylthio) -L-proline
A 25. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban tiofenol helyett egyenértéknyi mennyiségű 4-klór-fenilmerkaptánt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.Following the procedure of Example 25, but using an equivalent amount of 4-chlorophenylmercaptan in step a) instead of thiophenol, the title compound is obtained.
27. példa transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-metiltio-D,L-proiinExample 27 Trans-1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -3-methylthio-D, L-proine
a) 1,2-Dehidroprolin-terc-butilésztera) 1,2-Dehydroproline tert-butyl ester
34,2 g (0,20 mól) prolin-terc-butilészter 600 ml dietiléterrel készült oldatához — 5° és 0° közötti hőmérsékleten keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 21,7 g (23,9 ml, 0,20 mól) frissen készített terc-butil-hipokloritot [Org. Syn. Coll., V. kötet, 184 (1973)]. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet —5° és 0° között tartjuk. A hozzáadás befejezése után az oldatot további 5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük.To a solution of proline tert-butyl ester (34.2 g, 0.20 mol) in diethyl ether (600 ml) was added dropwise a solution of 21.7 g (23.9 ml, 0.20 mol) freshly with stirring at 5 ° to 0 ° for 10 minutes. prepared tert-butyl hypochlorite [Org. Syn. Coll., Vol. V, 184 (1973)]. The temperature is maintained between -5 ° and 0 ° during the addition. After the addition was complete, the solution was stirred at this temperature for an additional 5 minutes.
Az erőteljesen kevert oldathoz gyorsan (3—5 perc alatt) hozzáadjuk 7,8 g (0,20 mól) káliumnak kalciumhidridről frissen desztillált vízmentes terc-butanollal készült oldatát. A hozzáadás befejezésekor a reakciókeverék hőmérséklete 18° körül van. Ekkor a reakcióedényt kivesszük a hűtőfürdőből, és a keverést 30 percig tovább folytatjuk. A reakciókeveréket kovaföldön (Celite) szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, és vízzel több részletben mossuk. A dietiléteres oldatot szárítva és vákuumban bepárolva 31,6 g sárga folyadékot kapunk. A nyers termékhez nyomnyi hidrokinont adva, és desztillálva,To the vigorously stirred solution is added rapidly (3-5 minutes) a solution of potassium hydride (7.8 g, 0.20 mol) in freshly distilled anhydrous t-butanol. Upon completion of the addition, the temperature of the reaction mixture is about 18 °. At this time, the reaction vessel was removed from the cooling bath and stirring continued for 30 minutes. The reaction mixture was filtered over diatomaceous earth (Celite) and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was taken up in diethyl ether and washed several times with water. The diethyl ether solution was dried and concentrated in vacuo to give 31.6 g of a yellow liquid. By adding traces of hydroquinone to the crude product and distilling,
22,4 g (66%) 1,2-dehidroprolin-terc-buíilésztert kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 60—62°.22.4 g (66%) of 1,2-dehydroproline tert-butyl ester are obtained. It boils at 60-62 ° at 0.1 Torr.
b) l-Benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2-karbonsav-terc-butilészterb) 1-Benzyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester
16,9 g (0,1 mól) 1,2-dehidroprolin-terc-butilészter 70 ml diklórmetánnal készült oldatát argon atmoszférában — 10°-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzácsepegtetjükA solution of 16.9 g (0.1 mol) of 1,2-dehydroproline tert-butyl ester in 70 ml of dichloromethane was cooled to -10 ° under argon and added dropwise over 30 minutes.
14,2 ml (0,1 mól) frissen desztillált klórhangyasav-benzilészter (forráspontja 0,4 Torr nyomáson 62—64°) ml diklórmetánnal készült oldatát. Miután a reakciókeveréket hűtés közben további 30 percig kevertük, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 15,22 g (0,1 mól) 1,5-diazabicik!o[5.4.0]undec-5-én 70 ml diklórmetánnal készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot hideg híg sósavval kétszer és telített nátriumkarbonát-oidattal egyszer mosva és vákuumban szárítva, halványsárga olajként 18,2 g (60%) 1-benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2-karbonsav-terc-butilésztert kapunk.14.2 ml (0.1 mol) of freshly distilled benzyl ester of chloroformate (boiling point 62-64 ° C at 0.4 Torr) in dichloromethane (ml). After stirring for a further 30 minutes under cooling, a solution of 15.22 g (0.1 mol) of 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene in 70 ml of dichloromethane is added dropwise over 20 minutes. The cooling bath was then removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was washed twice with cold dilute hydrochloric acid and once with saturated sodium carbonate solution and dried in vacuo to give 1-benzyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (18.2 g, 60%).
c) transz-l-Benziloxikarbonil-3-metiltio-D,L-prolin-terc-butilészterc) Trans-1-Benzyloxycarbonyl-3-methylthio-D, L-proline tert-butyl ester
18,2 g (0,06 mól) l-benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2-karbonsav-lerc-butilészter 180 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,24 g (0,06 mól) nátriummetoxidot, és a reakciókeveréket jeges vízfürdőben hűtjük. Az oldaton 30 percig lassú ütemben metántiolt buborékoltatunk át, majd argon atmoszférában éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldat savassá válásáig híg ecetsavat adunk hozzá, és egy óra hosszat argongázt buborékoltatunk át rajta, majd vákuumban csaknem szárazra bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adva, telített nátriumkarbonát oldattal kétszer mosva, szárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva, 17 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 300 g kovasavgélen 4 : 1 arányú petroléter-dietiléter eleggyel kromatografálva, színtelen olajként 11,1 g transz-1 -benziloxikarbonil-3-metiItio-D,L-prolint kapunk.To a solution of 18.2 g (0.06 mol) of 1-benzyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester in 180 ml of anhydrous methanol is added 3.24 g (0.06 mol) of sodium methoxide, and cooling the reaction mixture in an ice-water bath. Methanethiol is bubbled through the solution slowly for 30 minutes and then stirred at room temperature overnight under argon. Subsequently, dilute acetic acid was added until the solution became acidic, and argon gas was bubbled through it for one hour and then concentrated to near dryness in vacuo. Ethyl acetate was added to the residue, washed twice with saturated sodium carbonate solution, dried and the solvent was evaporated in vacuo to give 17 g of a yellow oil. This oil was chromatographed on 300 g of silica gel with 4: 1 petroleum ether / diethyl ether to give 11.1 g of trans-1-benzyloxycarbonyl-3-methylthio-D, L-proline as a colorless oil.
dj transz-3-Metiltio-D,L-piolindj trans-3-Methylthio-D, L-pioline
8,4 g (0,024 mól) transz-l-benziloxikarbonil-3-metiltio-D,L-prolint 45 ml 4 n hidrogénbromid ecetsavas oldatával reagáltatjuk, az oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárítjuk, kevés vizet adunk hozzá, és dietiléterrcl kétszer mossuk. A vizes oldatot 300 ml ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra visszük fel, és addig vezetünk át vizet rajta, amíg az eluátum már nem erősen savas. Ezután a terméketTrans-1-benzyloxycarbonyl-3-methylthio-D, L-proline (8.4 g, 0.024 mol) was treated with a solution of 4N hydrobromic acid in acetic acid (45 ml), stirred at room temperature for one hour, dried in vacuo and a little water was added. washed twice with diethyl ether. The aqueous solution is applied to a column containing 300 ml of ion exchange resin and passed through water until the eluate is no longer strongly acidic. Then the product
6,5 pH-jú pufferoldattal (vizes piridinacetát) eluáljuk. A ninhidrinnel pozitív reakciót adó frakciókat egyesítve és liofilizálva, 3,4 g (88%) fehér pelyhes terméket kapunk. Kis mintát metanolból átkristályosítva, a kapott transz-3-metiltio-D,L-prolin olvadáspontja 196—200° (bomlik, 192°-on zsugorodik).Elute with pH 6.5 buffer (aqueous pyridine acetate). Fractions giving a positive reaction with ninhydrin were combined and lyophilized to give 3.4 g (88%) of a white fluffy product. Recrystallization of a small sample from methanol gave the resulting trans-3-methylthio-D, L-proline having a melting point of 196-200 [deg.] (Dec., 192 [deg.]).
e) transz-l-[3-(Acetiltio)-l-oxo-propil]-3-metiltio-D,L-proline) Trans-1- [3- (Acetylthio) -1-oxopropyl] -3-methylthio-D, L-proline
3,05 g (0,019 mól) transz-3-metiltio-D,L-prolint 19 ml n nátriumkarbonát-oldatban oldunk, és az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk, majd jeges vízfürdőben hűtve, gyors keverés közben hozzáadjuk 3-acetiltio-propionilklorid 20 ml dietiléterrel készült oldatát, és közben n nátriumkarbonát oldat hozzáadásával a pH-t 8-on tartjuk. 30 perc elteltével a pH állandó marad, és ekkor 45 ml nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietiléterrel egyszer mossuk. A vizes réteget 10%-os káliumhidrogénszulfát oldattal megsavanyítva, a terméket etilacetáttal extrahálva, a szerves kivonatot szárítva és az oldószert vállTrans-3-methylthio-D, L-proline (3.05 g, 0.019 mol) was dissolved in n-carbonate solution (19 ml) and diluted with water (10 ml), and 3-acetylthio-propionyl chloride was added under cooling with ice-water. ml of diethyl ether while maintaining the pH at 8 by addition of n sodium carbonate solution. After 30 minutes, the pH remains constant and 45 ml of sodium carbonate solution are added. The layers were separated and the aqueous layer was washed once with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 10% potassium hydrogen sulfate solution, the product was extracted with ethyl acetate, the organic extract dried and the solvent was removed by filtration.
-11179782 kuumban ledesztillálva, 5,2 g olajat kapunk. A terméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálásra etilacetátot használunk. így 3,85 g kissé nyers transz-l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-3-metil-tio-D,L-prolint kapunk.Evaporation 7 -11179 kuum 82, 5.2 g of an oil. The product was chromatographed on 150 g of silica gel using ethyl acetate as eluent. 3.85 g of slightly crude trans-1- [3- (acetylthio) -1-oxopropyl] -3-methylthio-D, L-proline are obtained.
Egy kis mintát dietiléterben oldva, diciklohexilaminsóvá alakítva, majd ezt etilacetátból átkristályosítva, transz-1 -[3-(acetiltio)-1 -oxo-propil]-3-metiltio-D,L-prolin-diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 153— 157°.A small sample was dissolved in diethyl ether, converted to the dicyclohexylamine salt and then recrystallized from ethyl acetate to give the trans-1- [3- (acetylthio) -1-oxopropyl] -3-methylthio-D, L-proline-dicyclohexylamine salt. 153-157 °.
f) transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-metiltio-D,L-prolinf) trans-1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -3-methylthio-D, L-proline
2,05 g (0,007 mól) transz-l-[3-(acetiltio)-1-oxo-propil]-3-metiltio-D,L-prolint argon atmoszférában jégfürdőben hűtve, 7 ml víz és 7 ml tömény ammónia argonnal telített elegyével reagáltatjuk. Miután az oldatot 30 percig 0°-on kevertük, sósavval megsavanyítjuk. A terméket etílacetáttal extrahálva, szárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva, állás közben részlegesen kristályossá váló 1,85 g terméket kapunk. Dietiléterrel eldörzsölve, 1,0 g (57%) fehér kristályos termék keletkezik. 5 ml etilacetátból átkristályosítva, 0,85 g transz-l-(3-merkapto-1 -oxo-propil)-3-metiltio-D,L-prolint kapunk. Olvadáspontja 89—93°.Trans-1- [3- (acetylthio) -1-oxopropyl] -3-methylthio-D, L-proline (2.05 g, 0.007 mol) was cooled in an ice bath under argon, 7 mL of water and 7 mL of concentrated ammonia saturated with argon reaction mixture. After stirring for 30 minutes at 0 °, the solution is acidified with hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate, dried and the solvent was evaporated in vacuo to give 1.85 g of product which partially crystallized on standing. Trituration with diethyl ether gave 1.0 g (57%) of a white crystalline product. Recrystallization from 5 ml of ethyl acetate gave 0.85 g of trans-1- (3-mercapto-1-oxopropyl) -3-methylthio-D, L-proline. 89-93 °.
28. példa transz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-3-etiltio-D,L-prolinExample 28 Trans-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -3-ethylthio-D, L-proline
a) transz-3-Etiltio-D,L-prolina) Trans-3-Ethylthio-D, L-proline
A 27. példa a)—d) szakaszaiban leírt általános eljárást követve, de metántiol helyett egyenértéknyi menynyiségben etilmerkaptánt használva, transz-3-metil-D,L-prolint kapunk.Following the general procedure of Example 27 (a) to (d), but using an equivalent amount of ethyl mercaptan instead of methanethiol, trans-3-methyl-D, L-proline is obtained.
b) transz-í-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil)-3-etiltio-D,L-prolinb) Trans-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -3-ethylthio-D, L-proline
A transz-2-etiltio-D,L-prolint a 3. példa szerint D-3-acetiltio-2-metil-propionilkloriddal reagáltatva, transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-3-etiltio-D,L-prolint kapunk.Trans-2-ethylthio-D, L-proline was reacted with D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride according to Example 3 to give trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxo]. -propyl] -3-ethylthio-D, L-proline is obtained.
c) transz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-3-etiltio-D,L-prolinc) Trans-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -3-ethylthio-D, L-proline
A transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-3-etiltio-D,L-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva transz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-3-etiltio-D,L-prolint kapunk.Trans-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -3-ethylthio-D, L-proline was hydrolyzed with an aqueous solution of ammonia according to Example 4 to give trans-1- (D- 3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -3-ethylthio-D, L-proline is obtained.
29. példa transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-feniltio-D,L-prolinExample 29 Trans-1- (3-Mercapto-1-oxopropyl) -3-phenylthio-D, L-proline
A 27. példa általános eljárását követve, de metántiol helyett egyenértéknyi mennyiségben tiofenolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.Following the general procedure of Example 27, but using an equivalent amount of thiophenol instead of methanethiol, the title compound was obtained.
30. példa cisz-4-(l,l-Dimetil-etoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolinExample 30 Cis-4- (1,1-Dimethylethoxy) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
a) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolin-metilésztera) N-Benzyloxycarbonylcis-4- (1,1-dimethylethoxy) -L-proline methyl ester
6,0 g (0,021 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolin-metilészter 60 ml metilénkloriddal készült oldatát Parr-készülékbe helyezzük, mágnessel keverjük, vízmentes jég és izopropanol fürdőben lehűtjük, körülbelül 40 ml folyékony izobutilént, majd 0,75 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Ezután a készüléket lezárjuk és a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Nincs lényeges nyomásnövekedés. Az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, a készüléket kinyitjuk és a 80 ml-nyi oldatot 120 ml metilénkloriddal hígítjuk és 5 g nátrium-hidrogénkarbonát 100 ml vízzel készült oldatával mossuk. A vizes fázist 50 ml metilénkloriddal ismét extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként. [a] ^==-46° (c=l, kloroformban). Kovasavgél vékonyrétegen: Rf=0,62 (etilacetáttal), Rf=0,43 (7 : 1 arányú benzol és ecetsav elegygyel); ultraibolya fénnyel előhíva, jódgőzben.A solution of 6.0 g (0.021 mol) of N-benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester in 60 ml of methylene chloride was placed in a Parr apparatus, stirred with a magnet, cooled in anhydrous ice and isopropanol bath, Concentrated sulfuric acid (0.75 mL) was added. The apparatus was then sealed and the reaction mixture allowed to warm to room temperature with stirring. There is no significant increase in pressure. After stirring for 4 days at room temperature, the apparatus was opened and the 80 ml solution was diluted with 120 ml of methylene chloride and washed with a solution of 5 g of sodium bicarbonate in 100 ml of water. The aqueous phase was re-extracted with methylene chloride (50 mL), the organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 7.5 g of the title compound as a pale yellow oil. [.alpha.] D @ 20 = - 46 DEG (c = 1, in chloroform). Silica gel TLC: Rf = 0.62 (ethyl acetate) Rf = 0.43 (7: 1 mixture of benzene and acetic acid gel); called by ultraviolet light in iodine vapor.
b) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolinb) N-Benzyloxycarbonylcis-4- (1,1-dimethylethoxy) -L-proline
Az előző pontban kapott metilészter 7,2 g-nyi (0,02 mól) mennyiségének 15 ml éterrel készült oldatát keverés közben jeges vízben lehűtjük és részletekben 42 ml (0,042 mól) jéghideg n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Hat órás keverés és hűtés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A víztiszta oldatot 40 ml éterrel mossuk, 40 ml etilacetátot rétegzünk rá, keverjük, lehűtjük és 8 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. Elválasztás után a vizes fázist 3 ízben 40—40 ml etílacetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva 6,8 g halványsárga sűrűnfolyó olajat kapunk. Ezt az olajat 50 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadjuk 3,2 g 1-adamantánamin 20 ml acetonitrillel készült meleg oldatát. A szilárd adamantánaminsó gyorsan kiválik. Éjszakán át való hűtés után a színtelen sót nitrogén alatt szűrjük, hideg acetonitrillel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítva 8,8 g N-benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolin-adamantánaminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 228—230 °C, 215 °C-tóI zsugorodik; M2D5=-28° (c=1, metanolban).A solution of 7.2 g (0.02 mol) of the methyl ester obtained in the preceding point in 15 ml of ether is cooled in ice-water with stirring, and 42 ml (0.042 mol) of ice-cold sodium hydroxide solution are added. After stirring for 6 hours and cooling, the cooling bath was removed and stirred overnight at room temperature. The clear solution was washed with 40 mL of ether, 40 mL of ethyl acetate was layered, stirred, cooled and acidified with 8 mL of 6N hydrochloric acid. After separation, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 mL x 3), the organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 6.8 g of a pale yellow viscous oil. This oil was dissolved in 50 mL of acetonitrile and a warm solution of 3.2 g of 1-adamantanamine in 20 mL of acetonitrile was added. The solid adamantanamine salt precipitates rapidly. After cooling overnight, the colorless salt was filtered under nitrogen, washed with cold acetonitrile and ether and dried in vacuo to give 8.8 g of N-benzyloxycarbonylcis-4- (1,1-dimethylethoxy) -L-proline adamantanamine salt; melting point 228-230 ° C dec., 215 ° C; M 2 D 5 = -28 ° (c = 1 in methanol).
8,5 g fenti sót savval kezelve 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen sűrűnfolyó szirupként. Rf értéke: 0,25 (85 :15 arányú toluol-ecetsav eleggyel kovasavgélen; láthatóvá tétel jódgőzzel vagy PMA-val és hevítéssel).Treatment of the above salt with 8.5 g of the acid gave 5.5 g of the title compound as an almost colorless, dense syrup. Rf 0.25 (85: 15 toluene: acetic acid on silica gel, visualized with iodine vapor or with PMA and heating).
c) cisz-4-(l, 1 -Dimetoxi-etoxi)-L-prolinc) cis-4- (1,1-Dimethoxyethoxy) -L-proline
Az előző pontban kapott 5,5 g-nyi (0,017 mól) terméket 165 ml 2:1 arányú metanol-víz elegyben 3 att hidrogéngáz nyomáson 1,7 g 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezve 3,2 g sűrű, részben szilárd anyagotThe product (5.5 g, 0.017 mol) obtained in the previous point was treated with hydrogen (3.2 g) in dichloromethane (3.2 g) in 165 ml of 2: 1 methanol / water (hydrogen) in the presence of 1.7 g of 5% palladium on carbon.
-1225-1 225
17S782 kapunk. Ezt a terméket 30 ml acetonitrillel szuszpendáljuk, eldörzsöljük és éjszakán át hűtve 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. Olvadáspontja bomlás közben 240—242 °C, lassan megsötétül és zsugorodik; [«]p= —36° (c=0,5, metanolban).17S782. This product was suspended in 30 ml of acetonitrile, triturated and cooled overnight to give 1.35 g of the title compound as a colorless solid. Melting point 240-242 ° C with decomposition, slowly darkens and shrinks; [Α] D = -36 ° (c = 0.5 in methanol).
d) 1 -[D-3-(Acetil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4-(1,1 -dimetil-etoxi)-L-prolind) 1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -cis-4- (1,1-dimethylethoxy) -L-proline
Az előző pontba kapott 1,3 g-nyi (0,0069 mól) terméket 1,4 g (0,0078 mól) D-3-acetil-tio-2-metil-propionil-kloriddal reagáltatjuk 20 ml vízben nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a 3. példa szerint; 2,2 g közel színtelen, sűrű olajat kapunk. Ezt a nyers terméket 50 ml etilacetátban feloldjuk és 1,3 g diciklohexil-amin 20 ml etilacetáttal készült oldatával reagáltatjuk, A termék az oldatból kikristályosodik, kiszűrjük és szárítjuk. 2,65 g diciklohexilaminsót kapunk; olvadáspontja 181—183 °C, 170 °C-tól zsugorodik; (ajg==—62° (c=l, etanolban). 15 ml forró acetonitrillel eldörzsölve, majd lehűtve 2,4 g színtelen szilárd diciklohexilaminsót kapunk; olvadáspontja 183—185 °C, 175 °C-tól zsugorodik; [«]£=-65° (c=l, etanolban).The product (1.3 g, 0.0069 mol) obtained in the previous point is treated with D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride (1.4 g, 0.0078 mol) in water (20 ml) in the presence of sodium bicarbonate. according to example; 2.2 g of an almost colorless, thick oil are obtained. This crude product was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and reacted with a solution of dicyclohexylamine (1.3 g) in ethyl acetate (20 mL). The product crystallized from the solution, filtered and dried. 2.65 g of dicyclohexylamine salt are obtained; mp 181-183 ° C, shrinks from 170 ° C; trituration with hot acetonitrile (15 mL) and cooling gave 2.4 g of a colorless solid dicyclohexylamine salt, m.p. 183-185 ° C, mp 175 ° C; = -65 ° (c = 1, in ethanol).
A 3. példában leírt módon 2,4 g diciklohexilaminsót savvá alakítunk úgy, hogy etilacetátban szuszpendáljuk, jeges fürdőn lehűtjük és 30 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 4 ízben 25—25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után az állás közben részben kristályosodó anyagot 10 ml éterrel eldörzsöljük, 20 ml hexánnal hígítjuk, ismét eldörzsöljük és lehűtve 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen termékként; olvadáspontja 96—98 °C, 93 °C-tól zsugorodik; [a]o = = —109° (c= 1, etanolban).In the same manner as in Example 3, 2.4 g of dicyclohexylamine salt were acidified by slurrying in ethyl acetate, cooling in an ice bath and adding 30 ml of 10% potassium hydrogen sulfate solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 mL x 4). After removal of the solvent, the semi-crystalline solid, which was standing, was triturated with ether (10 mL), diluted with hexane (20 mL), triturated again and cooled to give 1.3 g of the title compound as a colorless product; 96-98 ° C, shrinks from 93 ° C; [α] D = -109 ° (c = 1, in ethanol).
e) cisz-4-(l,l-Dimetíl-etoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxopropil)-L-proline) cis-4- (1,1-Dimethyl-ethoxy) -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline
Az előző pontban kapott 1,3 g-nyi (0,0039 mól) terméket 6 ml vízben 2,6 ml tömény ammónium-hidroxiddal hidrolizálva 1,1 g üvegszerű maradékot kapunk. Állás közben kristálycsírák jelennek meg a terméken. 8 ml étert rétegzünk rá, beoltjuk és eldörzsöljük. Amint az üvegszerű anyag oldódik, kristályos szilárd anyag válik ki. Szobahőmérsékleten 2 órás állás után 20 ml hexánt adunk hozzá és az elegyet éjszakán át argon alatt hűtjük. Az oldószert eltávolítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. Olvadáspontja 106—108 °C, 103 °C-tól zsugorodik; [α]θ = —78° (c = l, etanolban).The product (1.3 g, 0.0039 mol) obtained in the previous point was hydrolyzed in 6 ml of water with 2.6 ml of concentrated ammonium hydroxide to give 1.1 g of a glassy residue. While standing, crystal germs appear on the product. 8 ml of ether were layered, inoculated and triturated. As the glassy material dissolves, a crystalline solid precipitates. After standing for 2 hours at room temperature, hexane (20 mL) was added and the mixture was cooled overnight under argon. Removal of the solvent afforded 1.0 g of the title compound as a colorless solid. 106-108 ° C, shrinks from 103 ° C; [α] D = -78 ° (c = 1, in ethanol).
31. példa cisz-4-[(4-Fluor-fenil)-tio]-l-(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin-L-argininsóExample 31 Cis-4 - [(4-Fluorophenyl) thio] -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline-L-arginine salt
Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási vegyületekből cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-[(-4-fluor-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő; az olajos termék [ag értéke —80,2 (c=l, kloroformban).As described in the preceding examples, from the appropriate starting compounds, cis-1- [D-3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4 - [(- 4-fluorophenyl) thio] - L-proline methyl ester is prepared; oily product [g -80.2 (c = 1, in chloroform).
15,7 g (34,0 mmól) metilészter 50 ml metanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőben lehűtjük. A hideg oldathoz 10 perc alatt 71,4 ml vizes n nátriumhidroxid oldatot adunk. A hfltőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, 300 ml vizet adunk hozzá és 3 ízben 200—200 ml éterrel mossuk. A vizes réteget nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény vizes sósavval 1—2 pH-értékre savanyítjuk, majd 3 Ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot 200 ml vízzel, nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 11,7 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 5,66 g (37,4 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Éterrel hígítva 15,2 g adamantán-aminsót kapunk, ezt 1 : 1 arányú kloroform-metanol elegyben oldjuk, majd éterrel hígítjuk. 13,3 g sót kapunk, olvadáspontja bomlás közben 238—240 °C. Kloroform, metanol és éter elegyéből 2 ízben ismét átkristályosítva 10,6 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 242—243 °C; [aFD s=-51,8° (c=0,5, metanolban).A solution of methyl ester (15.7 g, 34.0 mmol) in methanol (50 mL) and tetrahydrofuran (150 mL) was cooled in an ice bath under nitrogen. To the cold solution was added 71.4 ml of aqueous sodium hydroxide solution over 10 minutes. The reflux bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours, water (300 ml) was added and the mixture was washed with ether (200-200 ml). The aqueous layer was cooled in an ice bath under nitrogen, acidified to pH 1-2 with concentrated aqueous hydrochloric acid, and extracted with 3 * 200 ml of ether. The combined organic extracts were washed with water (200 mL), brine and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave 11.7 g of crude product. This material was dissolved in ether and reacted with a solution of 1-adamantanamine in methanol (5.66 g, 37.4 mmol). Dilution with ether gives 15.2 g of the adamantanamine salt, which is dissolved in 1: 1 chloroform-methanol and diluted with ether. 13.3 g of salt are obtained, m.p. 238-240 ° C with decomposition. Recrystallization twice from chloroform / methanol / ether gives 10.6 g of the adamantanamine salt; mp 242-243 ° C with decomposition; [AF s D = -51.8 ° (c = 0.5, methanol).
A sóból vizes n sósavval etilacetátban cisz-4-[(4-fluor-fenil)-tio]-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolint kapunk; [aJg=-42,5° (c=l, vízmentes etanolban).The salt gives aqueous cis 4 - [(4-fluorophenyl) thio] -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline in aqueous acetate with n-hydrochloric acid; [α] D = -42.5 ° (c = 1, in anhydrous ethanol).
ml n sósav, 40 ml víz és 60 ml etilacetát erőteljesen kevert elegyéhez nitrogéngáz alatt jeges hűtés közben részletekben 8,0 g (16,2 mmól) cisz-4-[(4-fluor-fenil)-tio]-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin-adamantán-aminsót adunk. A vizes réteget 2 ízben 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot híg vizes sósavval, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás, az oldószer vákuumban való eltávolítása után 5,78 g szabad savat kapunk nyers olajként. Az olajat feloldjuk 40 ml etilacetát és 10 ml éter elegyében. Ezt az oldatot elválasztó-tölcsérben 2,68 g (15,4 mmól) L-arginin 50 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget ismét éterrel mossuk, enyhe vákuumban 15 percig szárítjuk, majd éjszakán át liofilizálva 7,97 g cím szerinti L-argininsót kapunk. [«]□ = — 42,7° (c= 1, vízben).To a vigorously stirred mixture of 1 ml of n hydrochloric acid, 40 ml of water and 60 ml of ethyl acetate under ice-cooling under ice-cooling was added 8.0 g (16.2 mmol) of cis -4 - [(4-fluorophenyl) thio] -1 - (D). -3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline adamantanamine salt is added. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (60 mL), and the combined organic extracts were washed with dilute hydrochloric acid, water, and brine. After drying over magnesium sulfate, removing the solvent in vacuo, 5.78 g of the free acid is obtained as a crude oil. The oil was dissolved in a mixture of ethyl acetate (40 mL) and ether (10 mL). This solution was shaken in a separatory funnel with a solution of 2.68 g (15.4 mmol) of L-arginine in 50 mL of water. The aqueous layer was again washed with ether, dried under mild vacuum for 15 minutes, and lyophilized overnight to give the title L-arginine salt (7.97 g). [Α] D = - 42.7 ° (c = 1, in water).
32. példa cisz-4-[(4-Klór-fenil)-tio]-l-(D-3-merkapto-2-metiI-l-oxo-propil)-L-prolin-L-argininsóExample 32 Cis -4 - [(4-Chlorophenyl) thio] -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline-L-arginine salt
Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-[(4-klór-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő; [a]p= —86,6° (c=l, kloroformból).From the appropriate starting materials, cis-1- [D-3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4 - [(4-chlorophenyl) thio] -L, as described in the previous examples. preparing a proline methyl ester; [α] D = -86.6 ° (c = 1, from chloroform).
24,3 g (50,8 mmól) fenti metilészter 80 ml metanollal és 220 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 106 ml vizes n nátrium-hidroxid oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és 3 ízben 300—300 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény sósavval 1—2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 500— 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 400 ml vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolvaA solution of the above methyl ester (24.3 g, 50.8 mmol) in methanol (80 ml) and tetrahydrofuran (220 ml) was cooled in an ice bath under nitrogen and 106 ml of aqueous sodium hydroxide solution were added over 10 minutes. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours, then diluted with 500 mL of water and extracted three times with 300-300 mL of ether. The aqueous solution was cooled in an ice bath under nitrogen, acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 500 ml of ether. The combined ether extracts were washed with water (400 mL) and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
18,2 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 8,5 g (55,9 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Az elegyet körülbelül 1 li1318.2 g of crude product are obtained. This material was dissolved in ether and reacted with a solution of 8.5 g (55.9 mmol) of 1-adamantanamine in methanol. The mixture was about 1 L13
-13179782 tér éterrel hígítjuk, 1,5 óra hosszat hűtjük, majd szűrveThe mixture was diluted with -13179782 square ether, cooled for 1.5 hours, and then filtered
20,1 gadamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja239— 242 °C. A terméket 1 : 1 arányú kloroform és metanol elegyben feloldjuk, majd éterrel hígítva 15,3 g cisz-4-[(4-klór-fenil)-tio]-1 -(D- 3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin-1-adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 240—241°; [«]□ =—55,4° (c=0,5, metanolban).20.1 years of ananthanamine salt are obtained; m.p. 239-242 ° C. The product was dissolved in a 1: 1 mixture of chloroform and methanol and diluted with ether 15.3 g of cis-4 - [(4-chlorophenyl) thio] -1- (D-3-mercapto-2-methyl-1 oxopropyl) -L-proline-1-adamantanamine salt is obtained; mp 240-241 ° with decomposition; [Α] D = -55.4 ° (c = 0.5 in methanol).
A fenti sóból 0,5 g-nyi (0,98 mmól) mennyiséget vizes sósavval és etilacetáttal kezelve a megfelelő szabad savat kapjuk; [a]^= —38,1° (c=l, vízmentes etanoiban).0.5 g (0.98 mmol) of the above salt is treated with aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate to give the corresponding free acid; [α] D = -38.1 ° (c = 1, in anhydrous ethanol).
Az adamantán-aminsót a 31. példában leírt módon L-argininnel reagáltatva 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk; [a]o =44,3° (c=l, vízben).The adamantane amine salt was reacted with L-arginine as in Example 31 to give 8.0 g of the title compound; [.alpha.] D @ 20 = 44.3 DEG (c = 1 in water).
33. példa cisz-l-(D-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-[(4-metil-fenil)-tio]-L-prolin-L-argininsóExample 33 Cis-1- (D-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - [(4-methylphenyl) thio] -L-proline-L-arginine salt
Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-meti'-l-oxo-propii]-4-[(4-metil-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő. Kovasavgélen metilén-klorid és etilacetát elegyével tisztított mintájának [α]θ értéke —70,8° (c=l, kloroformban).From the appropriate starting materials, as described in the previous examples, cis-1- [D-3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4 - [(4-methylphenyl) thio] - L-proline methyl ester is prepared. A sample of silica gel purified with a mixture of methylene chloride and ethyl acetate had a [α] θ value of -70.8 ° (c = 1, in chloroform).
13,0 g (28,4 mmól) metilészter 40 ml metanol és 130 ml tetrahidro furán elegyével készüli jéghideg oldatát folyamatosan nitrogéngázzal öblítjük, miközben 10 perc alatt 59,6 ml vizes n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 250 ml vízzel hígítjuk, 2 ízben 200—200 ml éterrel kirázzuk. A vizes réteget nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény sósavval 1— 2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot 200 ml vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 10,6 g színtelen olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatografálás szerint lényegében egynemű. A terméket éterrel feloldjuk és 4,72 g (31,2 mmól) 1-adamantán-amin 200 ml metanollal készült oldatával reagáltatjuk. A csapadékképződés gyors, az oldatot körülbelül 700 ml-re éterrel hígítjuk és a sót elkülönítjük. Forró metanol és éter elegyével eldörzsölve 12,4 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 237—240 °C. Ezt a sót átkristályosítjuk kloroform és metanol 1: 1 arányú elegyéből, amit éterrel hígítunk. Tíz perc múlva szobahőmérsékleten a szilárd anyagot elkülönítve és szárítva 8,2 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja 240—241 °C (bomlik); [ot]o=— 58,0° (c=0,5, metanolban).The ice-cold solution of methyl ester (13.0 g, 28.4 mmol) in methanol (40 mL) and tetrahydrofuran (130 mL) was continuously purged with nitrogen while adding 59.6 mL of aqueous sodium hydroxide solution over 10 minutes. The cooling bath was then removed and the reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 5.5 hours. It is then diluted with 250 ml of water and extracted twice with 200-200 ml of ether. The aqueous layer was cooled in an ice bath under nitrogen, acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether (200-200 ml). The combined organic extracts were washed with water (200 mL) and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 10.6 g of a colorless oil which was essentially homogeneous by TLC. The product was dissolved in ether and reacted with a solution of 4.72 g (31.2 mmol) of 1-adamantanamine in 200 mL of methanol. Precipitation was rapid, the solution was diluted to about 700 mL with ether and the salt was separated. Trituration with hot methanol / ether gave 12.4 g of the adamantanamine salt; mp 237-240 ° C with decomposition. This salt was recrystallized from chloroform: methanol (1: 1) and diluted with ether. After 10 minutes at room temperature, the solid was collected and dried to give 8.2 g of adamantanamine salt; 240-241 ° C (dec.); [α] D = -58.0 ° (c = 0.5 in methanol).
A sóból egy kisebb mintát vizes sósavval és etilacetáttal kezelve cisz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-[(4-metil-fenil)-tio]-L-prolint kapunk olaj alakjában; [«]p=—45,1° (c=l, vízmentes etanoiban).A smaller sample of the salt was treated with aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate to give cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - [(4-methylphenyl) thio] -L-proline. in the form of an oil; [?] D = -45.1 ° (c = 1, in anhydrous ethanol).
17,1 ml vizes n sósav, 30 ml víz és 50 ml etilacetát elegyéhez részletekben 7,0 g (14,3 mmól) fenti adamantán-aminsót adunk. A hozzáadás alatt az oldatot jeges fürdőn hűtjük és nitrogéngáz alatt tartjuk. A só feloldódása után a rétegeket szétválasztjuk és az etilacetátos réteget egyesítjük a vizes réteg extrahálásával kapott két 50 mlnyi kivonattal. Az egyesített etilacetátos kivonatokat híg sósavval, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva a szabad savat kapjuk. A savat feloldjuk 40 ml etilacetát és 10 ml éter elegyében, és 2,37 g (13,6 mmól) L-arginin 50 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget 50 ml éterben mossuk, majd liofllizálva a cim szerinti L-argininsót kapjuk: [z] ^ = -45,2° (c=l, vízben).To a mixture of aqueous hydrochloric acid (17.1 mL), water (30 mL) and ethyl acetate (50 mL) was added 7.0 g (14.3 mmol) of the above adamantanamine salt. During the addition, the solution was cooled in an ice bath and kept under nitrogen. After the salt has dissolved, the layers are separated and the ethyl acetate layer is combined with two extracts of 50 ml each obtained by extraction of the aqueous layer. The combined ethyl acetate extracts were washed with dilute hydrochloric acid, water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give the free acid. The acid was dissolved in a mixture of ethyl acetate (40 mL) and ether (10 mL) and shaken with a solution of L-arginine (2.37 g, 13.6 mmol) in water (50 mL). The aqueous layer was washed with ether (50 mL) and lyophilized to give the title L-arginine salt: [.alpha.] D @ 20 = -45.2 DEG (c = 1 in water).
34. példa cisz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propiI)-4-[(-metoxi-fenil)-tio]-L-prolin-L-argininsóExample 34 Cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - [(methoxyphenyl) thio] -L-proline-L-arginine salt
Az előző példákban ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-[(4-metoxi-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő; [aj^=—66,9° (c=l, kloroformban).From the appropriate starting materials, cis-1- [D-3- (benzoylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4 - [(4-methoxyphenyl) thio] -L-, as described in the previous examples. preparing a proline methyl ester; [α] D = -66.9 ° (c = 1, in chloroform).
20.1 g (42,4 mmól) metilészter 70 ml metanollal és 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük és 10 perc alatt hozzáadunk 89 ml vizes n nátriumhidroxid oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletenA solution of methyl ester (20.1 g, 42.4 mmol) in methanol (70 ml) and tetrahydrofuran (200 ml) was cooled in an ice bath under nitrogen and 89 ml of aqueous sodium hydroxide solution were added over 10 minutes. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature
5.5 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és 3 ízben 300—300 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot jeges fürdőn nitrogéngáz alatt hűtjük és tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, majd 3 ízben 500—500 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat 400 ml vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 14,8 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 6,34 g (42 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Az elegyet körülbelül 1 liter éterrel hígítjuk, 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrve 17,8 g adamantánaminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 235—-236 °C. Ezt a sót feloldjuk enyhe melegítés közben 1 : 1 arányú kloroform és metanol elegyben, majd éterrel hígítjuk. Az átkristályosítási műveletet 2 ízben megismételve 12,2 g cisz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propi!)-4-[(4-meioxi-fenil)-tio]-L-prolin-l-adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 237—239 °C; [α]ο = — 52,8° (c=0,5, metanolban).After stirring for 5.5 hours, 500 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 300 to 300 ml of ether. The aqueous solution was cooled in an ice bath under nitrogen and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 500 ml of ether. The combined ethereal extracts were washed with water (400 mL) and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 14.8 g of crude product. This material was dissolved in ether and reacted with a solution of 6.34 g (42 mmol) of 1-adamantanamine in methanol. The mixture was diluted with about 1 liter of ether, kept at room temperature for 10 minutes, and then filtered to give 17.8 g of the adamantanamine salt; mp 235-236 ° C with decomposition. This salt was dissolved in chloroform / methanol (1: 1) with gentle heating and diluted with ether. The recrystallization step was repeated 2 times with 12.2 g of cis-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 - [(4-methoxyphenyl) thio] -L-proline. l-adamantane amine salt is obtained; mp 237-239 ° C with decomposition; [α] D = -52.8 ° (c = 0.5 in methanol).
Ebből a sóból vizes sósavval és etilacetáttal kezelve állítjuk elő a megfelelő szabad savat; [α]θ = —36,8° (c=l, vízmentes etanoiban).From this salt, the corresponding free acid is treated with aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate; [α] D = -36.8 ° (c = 1, in anhydrous ethanol).
27.2 ml n vizes sósav, 45 ml víz és 75 ml etilacetát erőteljesen kevert elegyéhez részletekben hozzáadunkTo a vigorously stirred mixture of 27.2 ml of n aqueous hydrochloric acid, 45 ml of water and 75 ml of ethyl acetate are added
11.5 g (22,7 mmól) 1-adamantán-aminsót. Az oldatot jeges hűtés közben nitrogéngáz alatt tartjuk. A szilárd anyag feloldódása után a vizes réteget 2 ízben 75—75 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és 50 ml vizes 0,5 n sósavval, 50 ml vízzel és végül nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 8,2 g szabad savat kapunk. A savat 75 ml etilacetát és 20 ml éter elegyében feloldjuk és 3,76 g (21,6 mmól) L-arginin 10 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget 75 ml éterrel kirázzuk, majd éjszakán át liofllizálva11.5 g (22.7 mmol) of 1-adamanthanamine salt. The solution was kept under nitrogen while cooling with ice. After the solid has dissolved, the aqueous layer is extracted twice with 75 ml of ethyl acetate. The organic extracts were combined and washed with aqueous 0.5N hydrochloric acid (50 mL), water (50 mL), and finally brine. The solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 8.2 g of the free acid. The acid was dissolved in a mixture of ethyl acetate (75 mL) and ether (20 mL) and shaken with a solution of L-arginine (3.76 g, 21.6 mmol) in water (10 mL). The aqueous layer was partitioned between ether (75 mL) and lyophilized overnight
11,2 g cím szerinti L-argininsót kapunk; [α]ρ = — 46,0° (c=l, vízben).11.2 g of the title L-arginine salt are obtained; [α] D = -46.0 ° (c = 1 in water).
-14179782-14179782
35. példa cisz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-4-(fenil-tio)-L-prolin-etilészterExample 35 Cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4- (phenylthio) -L-proline ethyl ester
3,9 g (0,012 mól) l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-fenil-tio-L-prolin 40 ml etanollal készült oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt 0,3 ml tömény kénsavat adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra múlva további 0,3 ml tömény kénsavat adunk hozzá és 3 nap múlva vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük a reakció befejeződését. Az etanol nagy részét rotációs bepárlón eltávolítjuk és az olajos maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk, összekeverjük, hűtjük és argongáz alatt 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist 15 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2 ízben 5—5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot éterben felvesszük és ismételten, részben 0,2 Hgmm vákuumban bepárolva 3,8 g cím szerinti etilésztert kapunk közel színtelen sűrűnfolyó olaj alakjában; [«]“=— 49° (c=l, etanolban).Of a solution of 3.9 g (0.012 mol) of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-phenylthio-L-proline in 40 ml of ethanol with stirring under nitrogen, Concentrated sulfuric acid (3 mL) was added and allowed to warm to room temperature. After 24 hours, an additional 0.3 mL of concentrated sulfuric acid was added and after 3 days, the reaction was confirmed to be complete by TLC. Most of the ethanol was removed on a rotary evaporator and ethyl acetate (100 mL) was added to the oily residue, stirred, cooled and treated with 25 mL of 5% sodium bicarbonate solution under argon. The layers were separated, and the organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate solution (15 mL), water (5 x 5 mL), dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The oily residue was taken up in ether and re-evaporated, partially at 0.2 mmHg, in vacuo to give 3.8 g of the title ethyl ester as a nearly colorless viscous oil; [Α] D = -49 ° (c = 1, in ethanol).
36. példa cisz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxopropil)-3-fenoxi-D,L-prolinExample 36 Cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -3-phenoxy-D, L-proline
a) 3-Fenoxi-l,2-dehidroprolin-terc-butilésztera) 3-Phenoxy-1,2-dehydroproline tert-butyl ester
9,25 g (50 mmól) 1,2-dehidroprolin-terc-butilésztert 70 ml toluolban 8,9 g (50 mmól) N-bróm-szukcinimiddel visszafolyatás közben melegítünk, miközben egy óra hosszat napfénylámpával 6 cm távolságból megvilágítjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a szukcinimidet kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot 80 °C-on desztillálva9.25 g (50 mmol) of 1,2-dehydroproline tert-butyl ester in 70 mL of toluene was heated under reflux with 8.9 g (50 mmol) of N-bromosuccinimide while illuminated for 6 hours under sunlight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the succinimide was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was distilled at 80 ° C
3,5 g nyers 3-bróm-l,2-dehidroprolin-terc-butilésztert kapunk.3.5 g of crude 3-bromo-1,2-dehydroproline tert-butyl ester are obtained.
A kapott nyers 3-bróm-l,2-dehidroprolin-terc-butilészter és 3,9 g (13 mmól) tallium-fenoxid keverékét 30 ml vízmentes dimetilformamidban argonatmoszféra alatt 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel hígítva a talliumbromidot leválasztjuk és kiszűrjük. A szüredéket bepárolva olajat kapunk, amelyet desztillálással tisztítunk. 0,005 Torr nyomáson és 80 °C-on 2 óra múlva 1,48 g 3-fenoxi-l,2-dehidroprolin-terc-butilésztert kapunk, ezt az edényben tároljuk.A mixture of the crude 3-bromo-1,2-dehydroproline tert-butyl ester obtained and 3.9 g (13 mmol) of thallium phenoxide in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at room temperature for 24 hours under argon. The solvent was removed in vacuo and the residue diluted with ether to remove the thallium bromide and filter. The filtrate is evaporated to give an oil which is purified by distillation. After 2 hours at 0.005 Torr and 80 DEG C., 1.48 g of 3-phenoxy-1,2-dehydroproline tert-butyl ester are obtained and stored in a vessel.
b) cisz-3-Fenoxi-D,L-prolinb) cis-3-Phenoxy-D, L-proline
1,48 g 3-fenoxi-l,2-dehidroprolin-terc-butilészter, 5 ml n nátriumhidroxid és 20 ml 80%-os vizes dioxán elegyét 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 25 ml vízben feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 168 mg nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. Az elegyet 2n sósavval 6 pH-értékre savanyítjuk, majd 16 óra hosszat 0 °C-on tartva körülbelül 25 mg transz-3-fenoxi-D,L-prolint tartalmazó kristályos csapadékot kapunk.A mixture of 1.48 g of 3-phenoxy-1,2-dehydroproline tert-butyl ester, 5 ml of n-hydroxide and 20 ml of 80% aqueous dioxane is stirred for 4 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in water (25 mL) and treated with sodium borohydride (168 mg) at room temperature for 1 hour. The mixture was acidified to pH 6 with 2N hydrochloric acid and after 16 hours at 0 ° C, a crystalline precipitate containing about 25 mg of trans-3-phenoxy-D, L-proline was obtained.
A csapadékot kiszűrjük és a szüredéket Dowex 50 W x 8 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és nammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. Az ultraibolya színkép alapján aktívnak bizonyult frakciókat egyesítjük és bepárolva 616 mg cisz-3-fenoxi-D,L-prolint kapunk.The precipitate was filtered off and the filtrate was passed through a column packed with Dowex 50W x 8 resin and eluted with a solution of nammonium hydroxide. The UV-active fractions were combined and evaporated to give cis-3-phenoxy-D, L-proline (616 mg).
c) cisz-l-[D-3-(Acetil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-3-fenoxi-D,L-prolinc) cis-1- [D-3- (Acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -3-phenoxy-D, L-proline
616 mg cisz-3-fenoxi-D,L-prolint 20 ml vízben szuszpendálunk és 5 °C-on szilárd nátrium-karbonáttal pHértékét 8,0-ra állítjuk. Hozzáadjuk 550 mg (2,5 mmól) D-3-acetil-tio-2-metil-propanoil-klorid 1 ml éterrel készült oldatát és a reakcióelegy pH-értékét 7,3 és 8,2 között tartjuk nátrium-karbonát hozzáadásával 1,5 óra hosszat. Az elegyet 2 ízben 20—20 ml etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 50—50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 810 mg olajat kapunk. Az olajat 300 ml kovasavgélen 10—20% ecetsavat tartalmazó toluollal kromatografálva 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk.Cis-3-phenoxy-D, L-proline (616 mg) was suspended in water (20 ml) and adjusted to pH 8.0 with solid sodium carbonate at 5 ° C. A solution of 550 mg (2.5 mmol) of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 1 ml of ether was added and the pH of the reaction mixture was maintained between 7.3 and 8.2 by addition of sodium carbonate, 5 hours. The mixture was washed with ethyl acetate (20 x 20 mL), acidified to pH 2 with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (50 x 50 mL). The extracts were combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 810 mg of an oil. The oil was chromatographed on 300 ml of silica gel with toluene containing 10-20% acetic acid to give 530 mg of the title compound.
d) cisz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-3-fenoxi-D,L-prolind) cis-1- (D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -3-phenoxy-D, L-proline
530 mg cisz-l-[D-3-(acetiI-tio)-2-metil-l-oxo-propiI]-3-fenoxi-D,L-prolint feloldunk tömény ammónium-hidroxid és víz 50 : 50 arányú elegyében (gázmentesítve argon 15 perces átvezetésével) argonatmoszféra alatt és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A kissé zavaros oldatot tömény sósavval 6,5 pH-értékre savanyítjuk — kissé melegszik — majd 2 ízben 25—25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután a pH-értékét 1-re állítjuk és az oldatot ismét 3 ízben 50—50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 410 mg üvegszerű anyagot kapunk. Kloroformmal eldörzsölve kristályosodik. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 261 mg cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 134—155°.530 mg of cis-1- [D-3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -3-phenoxy-D, L-proline are dissolved in a 50:50 mixture of concentrated ammonium hydroxide and water ( degassed by passing argon for 15 minutes) under argon and at room temperature for 1.5 hours. The slightly cloudy solution is acidified to pH 6.5 with concentrated hydrochloric acid, slightly warmed, then extracted twice with 25 ml of methylene chloride. The pH is then adjusted to 1 and the solution is extracted again with 50 ml of methylene chloride 3 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 410 mg of a glass. Trituration with chloroform crystallizes. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave 261 mg of the title compound; 134-155 °.
37. példaExample 37
Egyenként 100 mg l-(D-3-merkapto-l-oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsót tartalmazó 1000 tablettát a következő alkotórészekből állítunk elő;1000 tablets each containing 100 mg of the sodium salt of 1- (D-3-mercapto-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline are prepared from the following ingredients;
-(3-merkapto-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-- (3-mercapto-1-oxo-propyl) -trans-4-methoxy-L-
Az 1 -(D-3-merkapto-1 -oxo-propil)-transz-4-metoxi-L-prolinsót és a kukoricakeményítőt a zselatin vizes oldatával elkeverjük, majd szárítjuk, és finom porrá őröljük. A granulátumhoz hozzákeverjük az Avicelt, majd a magnéziumsztearátot. A tömeget tablettákká sajtolva, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 tablettát kapunk.The 1- (D-3-mercapto-1-oxopropyl) -trans-4-methoxy-L-proline salt and the corn starch are mixed with an aqueous solution of gelatin, dried and ground to a fine powder. Avicel is added to the granulate followed by magnesium stearate. The mass is compressed into tablets to give 1000 tablets of 100 mg of active ingredient each.
-15179782-15179782
38. példaExample 38
Egyenként 200 mg l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-própil)-transz-4-metoxi-L-prolint tartalmazó tablettákat a 37. példában leirt módon állítunk elő.Each tablet containing 200 mg of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -trans-4-methoxy-L-proline was prepared as described in Example 37.
39. példaExample 39
Egyenként 200 mg l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsót tartalmazó 1000 tablettát a következő alkotórészekből állítunk elő: l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsó 50 g tejcukor 25 gEach 1000 tablet containing 200 mg of sodium salt of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline is prepared from the following ingredients: 1- (D-3- mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline sodium salt 50 g lactose 25 g
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 38 g kukoricakeményítő 15 g magnéziumsztearát 2 gAvicel (microcrystalline cellulose) 38 g corn starch 15 g magnesium stearate 2 g
Az 1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsóta tejcukorral és az Avicellel öszszekéverjük, majd hozzáadjuk a kukoricakeményítőt és végül á magnéziumsztearátot. A száraz keveréket tablettázógépén sajtolva, 1000 db, 130 mg súlyú, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk. A tablettákat olyan Methocel E 15 (metilcellulóz) oldattal vonjuk be, amelyben sárga 6 jelű festéket tartalmazó lakk is van.The sodium salt of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -cis-4-methoxy-L-proline is mixed with milk sugar and Avicel, then corn starch and finally magnesium stearate are added. The dry mixture was compressed on a tabletting machine to give 1000 tablets weighing 130 mg and containing 50 mg of active ingredient. The tablets are coated with Methocel E 15 (methylcellulose) solution containing a yellow lacquer 6.
40. példaExample 40
Egyenként 100 mg l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsót tartalmazó,100 mg of sodium salt of 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) cis-4-methoxy-L-proline each,
1. sz. kétrészes zselatin kapszulákat a következő alkotórészeket tartalmazó keverékkel töltjük meg: l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-metoxi-L-prolin-nátriumsó 100 mg magnéziumsztearát 7 mg tejcukor 193 mgNo. 1 two-part gelatin capsules are filled with a mixture of the following ingredients: 1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -cis-4-methoxy-L-proline sodium salt 100 mg magnesium stearate 7 mg lactose 193 mg
41. példaExample 41
Injekciós oldatot állítunk elő a következőképpen: transz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin 500 g metilparaben 5 g propilparaben 1 g nátriumklorid 25 g injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve 5 literre.An injection solution was prepared as follows: trans-4-methoxy-1- (D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline 500 g methylparaben 5 g propylparaben 1 g sodium chloride in water for injection 25 g supplemented with 5 liters.
A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátriumkloridot 3 liter injekcióra alkalmas vízben feloldjuk, majd 5 literre kiegészítjük. Az oldatot steril szűrőn át szűrjük, és előzetesen sterilizált fiolákba aszeptikusán töltjük, majd ezeket előzetes sterilizált gumizárral látjuk el. Mindegyik fiola injekciós oldat ml-enként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 5 ml oldatot tartalmaz.The active ingredient, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 liters of water for injections and made up to 5 liters. The solution was filtered through a sterile filter and aseptically filled into pre-sterilized vials and pre-sterilized with a rubber seal. Each vial of solution for injection contains 5 ml of solution containing 100 mg of active substance per ml.
Mindegyik példában kapott terméket a 35—41. példák szerint gyógyszerkészítménnyé lehet alakítani.In each example, the product obtained is shown in Figures 35-41. Examples may be formulated into a pharmaceutical composition.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93288378A | 1978-08-11 | 1978-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU179782B true HU179782B (en) | 1982-12-28 |
Family
ID=25463110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79SU1033A HU179782B (en) | 1978-08-11 | 1979-08-10 | Process for preparing ether and thioether derivatives of mercapto-acyl-prolines |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU179782B (en) |
IL (1) | IL57967A (en) |
NO (1) | NO152650C (en) |
PL (1) | PL118386B1 (en) |
-
1979
- 1979-08-03 IL IL57967A patent/IL57967A/en unknown
- 1979-08-10 NO NO792605A patent/NO152650C/en unknown
- 1979-08-10 HU HU79SU1033A patent/HU179782B/en unknown
- 1979-08-11 PL PL1979217703A patent/PL118386B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL57967A (en) | 1983-07-31 |
NO152650C (en) | 1985-10-30 |
PL217703A1 (en) | 1980-04-21 |
NO152650B (en) | 1985-07-22 |
IL57967A0 (en) | 1979-12-30 |
PL118386B1 (en) | 1981-09-30 |
NO792605L (en) | 1980-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69834C (en) | PROCEDURE FOR THE FREQUENCY OF THERAPEUTIC ANALYZING ETR- ELLER TIOETERMERKAPTOACYLPROLINER | |
US4316906A (en) | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines | |
US4128653A (en) | Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives | |
HU181965B (en) | Process for preparing new substituted proline derivatives | |
CS207578B2 (en) | Method of preparation of the proline derivatives | |
US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
CA2036516A1 (en) | Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates | |
EP0722321A1 (en) | Sulfoximine and sulfodiimine matrix metalloproteinase inhibitors | |
US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
NO155240B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AROYL (PROPIONYL OR BUTYRYL) -L-PROLINE DERIVATIVES. | |
US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
HU179782B (en) | Process for preparing ether and thioether derivatives of mercapto-acyl-prolines | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
US4307110A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives | |
US5237073A (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
EP0432204A1 (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
US4313948A (en) | Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines | |
CA1338867C (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom | |
EP0434743A1 (en) | Methods for preparing captopril and its analogues | |
CA1138878A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
GB2070586A (en) | Derivatives of Proline or Pipecolic Acid | |
HU180124B (en) | Process for preparing mercapto-acyl derivatives of oxo-substituted proline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A., |