HRP980248A2 - Erythromycin derivatives - Google Patents
Erythromycin derivativesInfo
- Publication number
- HRP980248A2 HRP980248A2 HR60/046,150A HRP980248A HRP980248A2 HR P980248 A2 HRP980248 A2 HR P980248A2 HR P980248 A HRP980248 A HR P980248A HR P980248 A2 HRP980248 A2 HR P980248A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- desosaminyl
- deoxy
- carbamate
- methyl
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N erythronolide A Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@]1(C)O YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 4-phenyl-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 14
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 claims description 4
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 35
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014770 Foot disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000001028 acute contagious conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 101150106583 ermBC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N phenyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove 11-amino-9-deokso-11-deoksi-9-amino-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-dihidropirazol, 11,12-karbamat i 9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat derivate. Spojevi ovog izuma primjenjivi su kao antibiotička sredstva kod sisavaca, uključujući i čovjeka, isto kao i kod ptica, te kod riba. Spojevi opisanog izuma su makrolidni antibiotici širokog spektra koji su efikasni protiv infekcija koje su izazvane pomoću izvjesnih gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, isto kao i protozoa.
Dobro je poznato da su mikrolidni antibiotici primjenjivi u tretiranju širokog spektra bakterijskih infekcija i protozoaznih infekcija kod sisavaca, riba i ptica. Takvi antibiotici uključuju razne derivate eritromicina A, takve kao što je azitromicin koji je komercijalno dostupan, a opisan je u SAD patentima br. 4.474.768 i 4.517.359, koji su ovdje ubačeni kao reference u svoj svojoj cijelosti. Drugi makrolidi opisani su u SAD patentnoj prijavi br. 60/063676 od 29. listopada 1997. (Yong-Jin Wu); i u SAD patentnoj prijavi br. 60/054866 od 6. kolovoza 1997. (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko i Paul R. Mc Guirk), koje su ovdje u svoj svojoj cijelosti ubačene kao reference. Slično azitromicinu i drugim makrolidnim antibioticima, novi makrolidni spojevi opisanog izuma posjeduju moćnu aktivnost protiv raznih bakterijskih infekcija i protozoaznih infekcija, kao što je opisano niže.
Izvod izuma
Opisani izum odnosi se na spoj formule:
[image]
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
R je H, R1, C(=O)R1, C(=O)OR1, (CH2)mR3, ili R je odsutno, gdje m je cijeli broj od 0 do 6;
R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje su spomenute heterocikl i aril grupe po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4, -OR4, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil) i -SO2NR4R5;
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C10 alkila, zasićenog ili nezasićenog, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N;
R1 se bira između C1-C10 alkila, zasićenih ili nezasićenih, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N, i po izboru su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4, -OR4, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil), -SO2NR4R5; i
Z je H, C(=O)R4, ili C(=O)R3, gdje R4 je kao što je definirano naprijed.
Isprekidana linija koja je spojena na C-9 predstavlja po izboru vezu, koja po izboru može postojati i kada je R odsutno.
Još specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I gdje R je H.
Daljnje specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I gdje Z je H.
Druge još specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I, gdje R1 je odsutno, a isprekidana linija koja je spojena na C-9 predstavlja dodatnu vezu.
Druge još specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I, gdje R je (CH2)mR3, gdje m je cijeli broj koji ide od 0 do 6, i R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril. Specifične realizacije za R3 uključuju kinolin-4-il, 4-fenil-imidazol-1-il, imidazo(4,5-b)piridin-3-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il i piridin-3-il.
Primjeri poželjnih spojeva ovog izuma uključuju:
11-amino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-9-imino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-dihidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-kinolin-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(fenilpropil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(piridin-3-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-kinolin-4-il)-propionil)eritronolid eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((fenil)-propionil)eritronolid eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat; i
farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva.
Izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoazne infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi na postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoazne infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, koji obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca, ribe ili ptice terapeutski efikasne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretman" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje tretiranje ili prevenciju bakterijske infekcije ili protozoazne infekcije kao što je dato u postupku opisanog izuma.
Kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, termin "bakterijska infekcija" ili "protozoazna infekcija" uključuje bakterijske infekcije koje se javljaju kod sisavaca, riba i ptica, isto kao i poremećaje koji su vezani sa bakterijskim infekcijama i protozoaznim infekcijama, čije tretiranje i prevencija mogu biti vršene primjenom antibiotika takvih kao što su spojevi opisanog izuma. Takve bakterijske infekcije i protozoazne infekcije i poremećaji vezani sa takvim infekcijama uključuju slijedeće: pneumoniju, otitis sredine, sinusitus, bronhitis i mastoiditis koji su povezani sa infekcijom sa Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus ili Peptostreptococcus spp.; faringitis, reumatsku groznicu i glomerulonefritis koji su povezani sa infekcijom sa Sterptococcus pyogenes, Grupama C i G sterptococci, Clostridium diptheriae ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije respiratornog trakta koje su povezane sa infekcijom sa Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilia, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ili Chlamydia pneumobiae; nekomplicirane infekcije kože i mekog tkiva, abscesi i osteomeilitis i puerperalna groznica koje su povezane sa infekcijom sa Staphylococcus aureus, coagulase-positive staphylococci (na pirmer S. epidermidis, S. hemolitikus, itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcalne grupe C-F (minute-colony streptoccoci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Chlostridium spp., ili Batronella henselae; nekomplicirane akutne infekcije urinarnog trakta koje su povezane sa infekcijom sa Staphylococcus saprophyticus ili Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis; i seksualno prenosiva oboljenja koja su povezana sa infekcijom sa Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neiserria gonorrheae; toksična oboljenja koja su povezana sa infekcijom sa S. aureus (trovanje hranom i sindrom toksičnog šoka) ili grupama A, B i C streptococci; ulceri povezani sa infekcijom sa Helicobacter pylori; sustavni febrilni sindromi povezani sa infekcijom sa Borrelia recurrentis; Lyme-ovo oboljenje povezano za infekcijom sa Borrelia burgdorferi; konjuktivitis, keratitis i dakrocistitis povezani sa infekcijom sa Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ili Listeria spp.; prošireno MAC oboljenje) (Mycobacterium avium complex) povezano sa infekcijom sa Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis povezan sa infekcijom sa Campylobacter jejuni; intestinalna protozoa povezana sa infekcijom sa Cryptosporidium spp.; odontogena infekcija povezana sa infekcijom sa viridans streptococci; persistentan kašalj povezan sa infekcijom sa Bordetella pertussis; plinska gangrena povezana sa infekcijom sa Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; i ateroskleroza povezana sa infekcijom sa Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozoazne infekcije i poremećaji povezane sa takvim infekcijama koje mogu biti preventirane ili tretirane kod životinja uključuju slijedeće infekcije: respiratorno oboljenje goveda povezano sa infekcijom sa P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; enterično oboljenje goveda povezano sa infekcijom sa E.coli ili protozoa (na primjer coccicia, cryptosporidia i tako dalje); mastitis mliječnih krava vezan sa infekcijom sa Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalacitae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium ili Enterococcus spp.; respiratorno oboljenje svinje izazvano infekcijom sa P. multocida ili Mycoplasma spp.; enterično oboljenje svinje izazvano sa infekcijom sa E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ili Serpulina Hyodyisinteriae; zarazna bolest nogu goveda koja je izazvana infekcijom sa Fusobacterium spp.; metritis goveda izazvan sa E. coli; dlakava bradavičatost goveda koja je izazvana infekcijom sa Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; ružičaste oči goveda koje su izazvane sa infekcijom sa Moraxella bovis; prijevremeno teljenje kod krava koje je izazvano protozoa infekcijom (na primjer zo neosporium); infekcija urinarnog trakta kod pasa i mačaka koja je izazvana infekcijom sa E. coli; infekcije kože i mekog tkiva kod pasa i mačaka koje su izazvane sa infekcijom sa Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph ili P. multocida; i dentalne ili infekcije usta kod pasa i mačaka koje su izazvane sa infekcijom sa Alcaligenes spp.; Bacteroids spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ili Prevotella. Druge bakterijske infekcije i protozoa infekcije i poremećaji koji su izazavni sa takvim infekcijama ili mogu biti tretirani ili preventirani u skladu sa postupkom opisanog izuma, dati su u J. P. Sanford, i dr.: "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26. izdanje, Antimicrobial Therapy Inc., (1996.).
Izum se također odnosi na postupak za dobivanje spoja formule:
[image]
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje
R je H, R1, C(=O)R1, C(=O)OR1, (CH2)mR3, ili R je odsutno, gdje m je cijeli broj od 0 do 6;
R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje su spomenute heterocikl i aril grupe po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4, -OR4, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil) i -SO2NR4R5;
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C10 alkila, zasićenog ili nezasićenog, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N;
R1 se bira između C1-C10 alkila, zasićenih ili nezasićenih, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N, i po izboru su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4-, -OR4-, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, 5- do10- člani heterocikl, C6-C10 aril, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil), -SO2NR4R5; i
Z je H, C(=O)R4, gdje R4 je kao što je definirano naprijed,
a koji obuhvaća tretiranje spoja formule:
[image]
sa kiselinom u prisustvu protičnog otapala radi formiranja spoja formule I.
Poželjno, spomenuti katalizator je p-toluensulfonska kiselina (PTSA) ili piridinj p-toluen-sulfonat (PPTS), a spomenuto otapalo je metanol, etanol ili izopropil alkohol.
Pacijenti koji mogu biti tretirani sa spojem formule I i sa njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, uključuju sisavce (naročito ljude), ribe i ptice koje pate od infekcija izazvanih sa različitim mikroorganizmima, koji uključuju gram-pozitivne i gram-negativne bakterije.
U kemijskim strukturama koje su navedene ovdje, valovita linija pokazuje da stereokemija na čiralnom centru na koji je spojena ova valovita linija, može biti R ili S konfiguracije, kada je valovita linija spojena na atom ugljika. U spoju formule I, valovita linija spojena na C-9 makrolidnog prstena pokazuje da čiralni centar C-9, može biti R ili S konfiguracije, kada je veza između C-9 i N na koji je ovaj vezan jednostruka veza, a valovita linija spojena na C-10 makrolidnog prstena pokazuje da je čiralni centar C-10, ili R ili S konfiguracije.
Termin "halo", ako nije drugačije naznačeno, označava fluoro, kloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, kloro i bromo.
Termin "alkil" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, ciklične ili račvaste grupe. Spomenuta alkil grupa može uključiti jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze. Podrazumijeva se da su za ciklične grupe potrebna bar tri atoma uljika u spomenutoj alkil grupi.
Termin "alkanoil" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje -C(O)-alkil grupe, gdje "alkil" je kao što je definirano naprijed.
Termin "aril" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal koji je izveden iz aromatičnog ugljika pomoću uklanjanja jednog vodika, takav kao što je fenil ili naftil.
Termin "5- do 10- člani heterocikl" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje aromatične i nearomatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih se svaki bira između O, S i N, a gdje svaka heterociklična grupa ima od 5- do 10- atoma u sustavu svog prstena. Heterociklične grupe uključuju benzo-stopljene sustave prstena i sustave prstena koji su supstituirani sa jednom ili više okso grupa. Primjer 5- člane heterociklične grupe je tiazolil, a primjer 10- člane heterociklične grupe je kinolinil. Primjeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil. Heterociklične grupe koje imaju fuziran benezenski prsten uključuju benzimidazolil.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselinskih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formule I. Spojevi formule I koji su bazne prirode, sposobni su za formiranje velikog mnoštva soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu biti korištene za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli takvih baznih spojeva formule I, su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukoronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benezensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat, na primjer 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli.
Oni spojevi formule I koji su kisele prirode sposobni su za formiranje baznih soli sa raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog ili zemno alakalnog metala, a naročito soli natrija i kalija.
Opisani izum također uključuje sve radio-obilježene oblike spojeva formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se radio-obilježivač bira između 3H, 11C i 14C. Takvi radio-obilježeni spojevi primjenjivi su kako kao sredstva za istraživanje, kao i dijagnostička sredstva.
Izvjesni spojevi formule I mogu imati asimetrične centre i stoga mogu postojati u raznim enantiomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na korištenje svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva formule I i njihovih smjesa. Točnije, izum uključuje obje, odnosno R i S konfiguracije C-9. Spojevi formule I mogu također postojati i kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na korištenje svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Detaljan opis izuma
Dobivanje spojeva opisanog izuma ilustrirano je u slijedećim shemama 1 do 3.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
U gornjim Shemama "Me" označava metil grupu.
Shema 1 ilustrira opću sintezu spojeva opisanog izuma, gdje je C-9 makrolidnog prstena vezan na N sa dvostrukom vezom (formula III). U Shemi 1, polazni spoj formule II može se dobiti kao što je opisano u Europskoj patentnoj prijavi 676.409, objavljenoj 11. listopada 1995.; i u G. Griesgraber, i dr.: "3-keto-11,12-karbazat derivati 6-metileritromicina A", Journal of Antibiotics, 49 (5), str. 465-477, (1996.).
Shema 2 ilustrira opću sintezu spojeva opisanog izuma, gdje je C-9 makrolidnog prstena vezan na N sa jednostrukom vezom (formula IV). Spojevi formule IV mogu se dobiti iz spoja formule III, kao što je opisano u primjeru II.
Shema 3 ilustrira drugu opću sintezu spojeva opisanog izuma, gdje je C-9 makrolidnog prstena vezan na N sa jednostrukom vezom (formula V). Spoj formule V može se dobiti iz spoja formule IV, kao što je opisano u primjeru III.
Općenito, spojevi formule II mogu se dobiti kao što je opisano u Europskoj patentnoj prijavi EP 676.409 koja je navedena ovdje; u patentnoj prijavi Ujedinjenog kraljevstva br. 2.288.174, koja je objavljena 11. listopada 1995.; i u G. Griesgraber, i dr.: "3-keto-11,12-karbazat derivati 6-O-metileritromicina A", Journal of Antibiotics, 49 (5), str. 465-477, (1996.).
U Shemi 1, spojevi formule I, gdje R nije prisutno, isprekidana linija vezana na C-9 predstavlja drugu vezu, i Z je H, mogu se dobiti pomoću tretiranja spoja formule II sa kiselinom, takvom kao što je p-toluensulfonska kiselina (PTSA) ili piridinj p-toluensulfonat (PPTS) u protičnom otapalu, takvom kao što je izopropil alkohol, metanol ili etanol, na temperaturi u oblasti od oko 50 °C do 90 °C, tokom vremenskog perioda od oko 4 sata do oko 2 dana.
Shema 2 ilustrira postupak za dobivanje spojeva formule I, gdje je C-9 makrolidnog prstena vezan na N sa jednostrukom vezom, a R i Z su prisutni kao vodici. U shemi 2, spoj formule IV može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule III sa kiselinom, takvom kao što je HOAc i sa redukcijskim sredstvom takvim kao što je NaBH3CN, u protičnom otapalu, takvom kao što je metanol tokom vremenskog perioda oko 50 sati.
Shema 3 ilustrira dodatni postupak za dobivanje spojeva formule I, gdje R ima formulu R3(CH2)m, i Z je H, gdje m je cijeli broj od 1 do 6, a R3 je kao što je definirano naprijed.
U Shemi 3, spoj formule V može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule IV sa spojem formule R3(CH2)m CHO, gdje m je cijeli broj od 1 do 6, i R3 je kao što je definirano naprijed, takvog kao što je 3-(4-kinolinil)propionaldehid ili fenilpropionaldehid sa kiselinom takvom kao što je HOAC i redukcijskim sredstvom takvim kao što je NaB(OAc)3H, u otapalu takvom kao što je Cl(CH2)2Cl na sobnoj temperaturi tokom vremenskog perioda oko 24 sata.
Spojevi opisanog izuma mogu imati asimetrične atome ugljika. Takve diastereomerne smjese mogu se razdvojiti na svoje individualne diastereomere na bazi svojih fizičko kemijskih razlika, pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, na primjer pomoću kromatografije ili frakcijske kristalizacije. Enantiomeri mogu biti razdvojeni pomoću prevođenja enantiomernih smjesa u diastereomernu smjesu, pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim spojem (na primjer alkohol), razdvajanja stereomera i prevođenja (na primjer hidrolizom) individualnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatraju se dijelom ovog izuma.
Spojevi formule I koji su bazne prirode sposobni su za formiranje velikog mnoštva različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često je u praksi poželjno na početku izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, i tada ju jednostavno prevesti natrag u slobodni bazni spoj, pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom, poslije čega se dobivena slobodna baza prevodi u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Kiselinske adicijske soli baznih spojeva ovog izuma lako se dobivaju pomoću tretiranja baznog spoja sa uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u sredini vodenog otapala ili u sredini prikladnog organskog otapala, takvog kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala, lako se dobiva željena čvrsta sol. Željena kiselinska sol može se također istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, pomoću dodavanja u otopinu odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Oni spojevi formule I koji su kisele prirode, sposobni su za formiranje baznih soli sa raznim farmaceutski prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemno alkalnog metala, a naročito soli natrija i kalija. Ove se soli mogu dobiti pomoću uobičajenih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog izuma, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim spojevima formule I. Takve netoksične bazne soli uključuju one izvedene iz farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove se soli mogu dobiti pomoću tretiranja odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i tada isparavanja dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom.
Alterantivno, ove se soli mogu također dobiti i pomoću miješanja otopine kiselog spoja u nižem alkanolu i alkoksida željenog alkalnog metala, i tada isparavanja željene otopine do suhog na isti način kao prethodno. U oba slučaja, poželjno se koriste stehiometrijske količine reagenasa u cilju osiguravanja završetka reakcije i maksimalnih prinosa željenog konačnog proizvoda.
Aktivnost spojeva opisanog izuma protiv bakterijskih i protozoaznih patogena pokazana je pomoću sposobnosti spojeva da inhibiraju rast definiranih vrsta ljudskih (Pokus I) ili životinjskih (Pokus II) patogena.
Pokus I
Pokus I koji je opisan niže, koristi uobičajenu metodologiju i interpretaciju kriterija, a dat je radi osiguravanja smjera za kemijske modifikacije koje mogu dovesti do spojeva koja savlađuju definirane mehanizme makrolidne rezistentnosti. U pokusu I, panel bakterijskih vrsta načinjen je tako da uključi mnoštvo ciljanih patogenih vrsta, tako da obuhvati reprezentativne primjere mehanizama makrolidne rezistentonsti koji su označeni. Korištenje ovog panela omogućava da veza kemijska struktura/aktivnost bude određena sa obzirom na sposobnost, spektar aktivnosti i strukturne elemente, ili modifikacije koje mogu biti potrebne radi otklanjanja mehanizama rezistentnosti. Bakterijske patologije koje obuhvaćaju panel za testiranje prikazane su niže u tablici. U mnogim slučajevima, kako karolid-susceptibilna roditeljska vrsta, tako i iz nje izvedena makrolid-rezistentna vrsta, bile su dostupne radi omogućavanja što točnijeg ispitivanja sposobnosti spojeva da savladaju mehanizam rezistentnosti. Vrste koje sadrže gen sa oznakom ermA/ermB/ermC rezistentne su na makrolidne, linkosamidne i streptogramin B antibiotike uslijed modifikacija (metilacija) 23S rRNA molekula pomoću Erm metilaze, čime se obično sprječava vezivanje sve tri strukturalne klase. Opisana su dva tipa makroliodnog efluksa; msrA kodira komponentu efluksnog sustava u staphylococci, što sprečava pristup makrolida i streptogramina; dok mefA/E kodira transmembranski protein, što dovodi do efluksiranja samo makrolida. Može se izvesti deaktivacija makrolidnih antibiotika, a može biti izazvana bilo sa fosforilacijom 2'-hidroksil (mph), bilo sa raskidanjem makrocikličnog laktona (esteraza). Vrste mogu biti označene uz korištenje uobičajene reakcijske tehnologije polimeraznog lanca (PCR) i/ili sekvenciranja rezistentnog determinanta.
Korištenje PCR tehnologije iz ove prijave, opisano je u J. Sutcliffe, i dr.: "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), str. 2562-2566, (1966.). Ispitivanje se vrši u mikrotitarskim posudama, a interpretira se prema "Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests", 6. Izdanje, Approved Standard, što je publicirano od strane The Natinal Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines. Za uspoređivanje vrsta koristi se minimum inhibirajuće koncentracije (MIC). Spojevi su početno otopljeni u dimetilsulfoksidu (DMSO), kao 40 mg/ml šaržne otopine
Tablica 1
[image]
Pokus II korišten je kao test na aktivnost protiv Pasteurella multocida, a Pokus III je korišten kao test na aktivnost protiv Pasteurella haemolytica.
Pokus II
Ovaj pokus baziran je na postupku tekućeg razblaženja na mikrolitarskom formatu. Jedna kolonija P. multocida (vrsta 59A067) inokulirana je u 5 ml moždane vruće infuzijske juhe (BHI). Spojevi koji se testiraju pripremljeni su pomoću solubiriziranja 1 mg spoja u 125 µl dimetilsulfoksida (DMSO). Razblaženja spoja koji se testira pripremana su uz korištenje neinokulirane BHI juhe. Korištene su koncentracije spoja koji se testira u oblasti od 200 µg/ml do 0,098 µg/ml pomoću dvostrukih serijskih razblaživanja. P. multocida inokulirana BHI razblažena je sa neinokuliranom BHI juhom radi dobivanja suspenzije 104 stanica na 200 µl. BHI suspenzije stanica miješane su sa odgovarajućim serijskim razblaženjima spoja koji se testira, i inkubirane su na 37 °C tokom 18 sati. Minimum inhibirajuće koncentracije (MIC) jednak je koncentraciji spoja koji pokazuje 100 % inhibiciju rasta P.multocida, kako je određeno pomoću uspoređivanja sa neinokuloranom kontrolom.
Pokus III
Ovaj pokus baziran je na postupku agarnog razblaženja uz korištenje Steers-ovog reproduktora. Iz agarne ploče izolirano je 2 do 5 kolonija i inokulirano u BHI juhu, a zatim je inkubirano preko noći na 37 °C uz mućkanje (200 okretaja u minuti). Slijedećeg jutra, 300 µl sasvim izrasle P. Haemolytica prekulture inokulirano je u 3 ml svježe BHI juhe i inkubirano je na 37 °C, uz mućkanje (200 okretaja u minuti). Odgovarajuća količina spoja koji se testira rastvorena je u etanolu, i pripremljene su serije dvostrukih razblaženja. Dva ml odgovarajućeg serijskog razblaženja izmiješano je sa 18 ml stopljenog BHI agara, i očvrsnuto. Kada inokolurina P. haemolytica kultura dostigne 0,5 McFarland standardne gustoće, oko 5 µl P. haemolytica kulture se inokulira na BHI agarne ploče, koje sadrže različite koncentracije spoja koji se testira, uz korištenje Steers-ovog reproduktora, i inkubira se tokom 18 sati na 37 °C. Početne koncentracije spoja koji se testira idu od 100 do 200 µg/ml. MIC je jednako koncentraciji spoja koji se testira koja pokazuje 100 % inhibiciju rasta P. Haemolytica, kako što je određeno pomoću uspoređivanja sa neinokularonom kontrolom.
In vivo aktivnost spojeva formule (I) može biti određena pomoću uobičajenih proučavanja animalne zaštite, koja su dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti i koja se obično vrše na miševima.
Miševi su raspoređeni u kaveze (10 miševa po kavezu) poslije svog dolaska, i ostavljeni su da se aklimatiziraju tokom bar 48 sati prije nego što će biti korišteni. Životinje su inokulirane sa 0,5 ml 3 × 103 CFU/ml bakterijske suspenzije (P. multocida vrsta 59A006) intraperitonalno. Svaki eksperiment ima bar tri ne-medikamentirane kontrole grupe, uključujući jednu inficiranu sa 0,1X izazivajućom dozom, i dvije inficirane sa 1X izazivajućom dozom; također se može koristiti i grupa podataka sa 10X izazivajućom dozom. Općenito, svi miševi u datom ispitivanju mogu biti tretirani tokom 30-90 minuta, naročito ako se koristi šprica za višestruku primjenu (takva kao što je Cornwall ® šprica) za unošenje izazivača. Trideset minuta pošto je otpočelo unošenje izazivača, izvršen je tretman sa prvim spojem. Ako sve životinje nisu u mogućnosti primiti izazivač pri isteku 30 minuta, može biti potrebno da i druga osoba otpočne doziranje. Načini primjene su potkožno ili oralno doziranje. Potkožne doze primjenjivane su u slobodnu kožu u zadnji dio vrata, dok su oralne doze primjenjivane pomoću igle za unošenje hrane. U oba slučaja, koristi se volumen od 0,2 ml po mišu. Spojevi su primjenjivani na 30 minuta, na 4 sata, i na 24 sata, poslije unošenja izazivača. Kontrolni spoj poznate efikasnosti primjenjivan je na isti način, i uključen je u svaki test. Životinje su promatrane tokom dana, a bilježen je broj preživjelih životinja u svakoj grupi. P.multocida model promatranja nastavljen je tokom 96 sati (4 dana) poslije unošenja izazivača.
PD50 doza je određena kao doza pri kojoj spoj koji se ispituje štiti 50 % miševa iz grupe od smrtnosti, uslijed bakterijske infekcije koja je smrtna u odsustvu tretiranja sa lijekom.
Spojevi formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli (ovdje kasnije označene kao "aktivni spojevi") mogu se primijeniti pomoću oralnog, parenteralnog, topikalnog ili rekatlnog puta, u tretiranju ili prevenciji bakterijskih ili protozoaznih infekcija. Općenito ovi spojevi se najpoželjnije unose u dozama koje idu od oko 0,2 mg po kg tjelesne mase na dan (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama (na primjer od 1 do 4 doza na dan), mada će biti potrebno vršiti i izvjesne varijacije zavisno od vrste, mase i stanja subjekta koji se tretira i odabranog određenog načina primjene. Međutim, najpoželjnije se koristi dozni nivo koji je u oblasti od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan. Uvijek su moguće i varijacije, zavisno od vrste sisavca, ribe ili ptice koja se tretira i njegovog individualnog odgovora na spomenuti medikament, isto kao i od tipa odabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala na koji se takva primjena vrši. U nekim slučajevima, doze ispod donje granice naprijed spomenute oblasti mogu biti više nego od adekvatne, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još i veće doze bez izazivanja štetnih sporednih efekata, uz ograničenja da su takve veće doze prvo podijeljene u više malih doza za primjenu tokom dana.
Aktivni spojevi mogu se primijeniti sami, ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, na način koji je prethodno naznačen, a takva primjena može se izvršiti u jednoj dozi ili u višestrukim dozama. Točnije, aktivni spojevi mogu biti primijenjeni u širokom varijetetu različitih doznih oblika, na primjer oni mogu biti kombinirani sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima, u obliku tableta, kapsula, lozengi, troheja, tvrdih bombona, praha, sprejeva, kremi, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, masti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih otopina, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine, te različita netoksična organska otapala, itd. Osim toga, oralni farmaecutski preparati mogu biti i prikladno zaslađeni i/ili aromatizirani. Općenito, aktivni spojevi prisutni su u takvim doznim oblicima pri koncentracijskim nivoima koji su u masenim postotcima od oko 5,0 % do oko 70 %.
Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže različite ekscipiente takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin, mogu se koristiti zajedno sa različitim dizintegrantima takvim kao što su škrob (a poželjno škrob kukuruza, krompira ili tapioke), alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima takvim kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mazivna sredstva takva kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su vrlo korisna za svrhe tabletiranja. Također se mogu koristiti i čvrsti preparati sličnog tipa kao punila u želatinskim kapsulama, a poželjni materijali u vezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, isto kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primjenu, aktivni spoj može se kombinirati sa različitim zaslađivačima ili aromatičnim sredstvima, bojivim materijama ili bojama, i ako se želi emulgirajućim i/ili suspendirajućim sredstvima, isto kao i sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Za parenteralnu primjenu mogu se koristiti otopine aktivnog spoja bilo u ulju kikirikija ili sezama, bilo u vodenom propil glikolu. Ako je potrebno, vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane (poželjno pH je veće od 8), a tekući razblaživač se prvo dovede do izotoničnosti. Ove vodene otopine prikladne su za svrhe intravenskog injektiranja. Uljne otopine prikladne su za svrhe intrazglobnog, intramuskularnog i podkožnog injektiranja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima, lako se vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
Dodatno, također je moguće unijeti aktivne spojeve opisanog izuma i topikalno, a ovo se može izvršiti pomoću krema, želea, gelova, pasti, flastera, masti, i sl., a skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Za primjenu kod životinja koje nisu ljudi, takvih kao što su goveda ili domaće životinje, aktivni se spojevi mogu primijeniti u hrani za životinje, ili oralno kao preparati koji se primjenjuju pri napajanju životinja.
Aktivni spojevi mogu također biti primijenjeni i u obliku lipozomnih sustava za isporuku, takvih kao što su mali unilamelarnih mjehurići. Lipozomi mogu biti formirani od različitih fosfolipida, takvih kao što su kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.
Aktivni spojevi mogu također biti povezani i sa takvim solubilnim polimerima, koji mogu biti nosači željenog lijeka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin koji je supstituiran sa palmitoil ostacima. Nadalje, aktivni spojevi mogu biti povezani na i klasu biodegradibilnih polimera, koji se koriste radi postizanja kontroliranog oslobađanja lijeka, na primjer polioctena kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polioctene i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butirna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policianoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Primjeri dati niže ilustriraju specifične realizacije izuma, međutim izum nije ograničen u svom obimu na prikazane primjere.
Primjer 1
11-amino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-9-imino-3-oksoeritronalid A, 9N,11N-dihidropirazol, 11,12-karbamat
(Formula I gdje R nije prisutno, isprekidana linija spojena na C-9 predstavlja drugu vezu i Z je H)
U otopinu 11-amino-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronalid A, 11,12-karbamata (1,0 g, 1,56 mmola) u izopropil alkoholu i-PrOH (15 ml) doda se PTSA•H2O (684 mg, 3,6 mmola), i dobivena otopina se zagrijava na 80 °C tokom 5 sati. Reakcijska smjesa se skloni od izvora topline, i sipa se lagano u zasićenu otopinu NaHCO3 (30 ml) na 0 °C. Ukloni se i-PrOH na vakuumu, i ostatak se ekstrahira sa CH2Cl2 (3 × 35 ml). Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa vodom (40 ml) i sa slanom otopinom (50 ml), osuše se iznad anhidriranog Na2SO4 i koncentriraju se na vakuumu. Sirovi proizvod pročišćava se pomoću preparativne TLC (12 × 0,50 mm ploče) uz eluiranje sa smjesom 10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku blago žute čvrste supstance (399 mg, 41 %) i izdvajanja polaznog materijala (194 mg, 19 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) �: 5,12 (1H, dd, J=3,6, 10,4 Hz); 4,25 (1H, d, J=7,2 Hz); 4,21 (1H, d, J=9,2 Hz); 3,69 (1H, q, J=7,2 Hz); 3,64 (1H, d, J=6,8 Hz); 3,51 (1H, dvostruki sekstet, J=1,2, 5,6 Hz); 3,20 (1H, dd, J=7,2, 10,0 Hz); 3,02 (2H, m); 2,69 (1H, m); 2,71 (3H, s); 2,55 (1H, m); 2,32 (6H, s); 2,02-1,51 (m); 1,48 (3H, s); 1,47 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,32 (3H, s); 1,31 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,19 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,11 (3H, d, J=7,6 Hz); i 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) � (spojen na H): 203,61 (0); 179,87 (0); 169,30 (0); 149,16 (0); 104,03 (1); 82,86 (0); 80,63 (1); 80,25 (1); 78,54 (0); 70,28 (1); 69,52 (1); 67,04 (1); 65,69 (1); 50,40; 41,61; 40,61; 40,12; 30,85; 27,96; 22,12; 22,07; 21,05; 20,15; 19,00; 16,28; 14,37; 12,29; i 9,91.
MS: m/v 610 (M+H).
Primjer 2
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronalid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat
(Formula I gdje R je H i Z je H)
U otopinu 11-amino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-9-imino-6-O-metil-3-oksoeritronalid A, 9N,11N-dihidropierazol, 11,12-karbamata (95 mg, 0,16 mmola) u metanolu (1,0 ml) na sobnoj temperaturi, dodaju se octena kiselina (HOAc) (0,14ml, 2,45 mmola) i NaBH3CN (166 mg, 2,64 mmola), a dobivena suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Dodaju se HOAc (0,14 ml, 2,45 mmola) i NaBH3CN (166 mg, 2,64 mmola) i reakcijska smjesa se miješa tokom još 50 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3, a MeOH se ukloni na vakuumu. Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (3 ×). Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog Na2SO4, i koncentriraju se na vakuumu. Sirovi proizvod pročisti se pomoću preparativne TLC (8 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 91 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (34mg, 35 %) i izdvajanja polaznog materijala (25mg, 25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) �: 5,12 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz); 4,60 (1H, d, J=5,6 Hz); 4,40 (1H, d, J=7,2 Hz); 4,33 (1H, d, J=4,0 Hz); 4,83 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,64 (1H, d, J=5,6 Hz); 3,59 (1H, oktet, J=5,6 Hz); 3,21 (1H, dd, J=7,6, 10,0 Hz); 3,15 (1H, d, J=5,2 Hz); 3,07 (1H, sekstet, J=3,6 Hz); 2,90 (3H, s); 2,31 (6H, s); 1,61 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,28 (3H, d, J=8,0 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,23 (3H, s); 1,14 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,97 (3H, d, J=7,2 Hz); i 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) � (spojen na H): 205,46 (0); 169,72 (0); 161,01 (0); 102,82 (1); 80,27 (0); 78,46 (0); 77,96 (1); 77,20 (1); 75,21 (1); 70,10 (1); 69,31 (1); 66,10 (1); 66,01 (1); 50,89 (1); 49,69 (3); 46,97 (1); 40,27 (2C, s); 36,21 (1); 35,90 (2); 30,50 (1); 28,69 (2); 24,27 (3); 22,77 (2); 21,19 (3); 19,94 (3); 19,05 (3); 14,43 (3); 14,23 (3); 13,77 (3); i 10,76 (3).
MS: m/v 612 (M+H).
Primjer 3
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-kinolin-4-il)-propil)eritronalid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat
(Formula I gdje R je (3-kinolin-4-il)-propil i Z je H)
U otopinu 9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronalid A, 9N,11N-tetrahidropierazol, 11,12-karbamata (18 mg, 0,029 mmola) u Cl(CH2)2Cl (0,5 ml), dodaju se 3-(4-kinolinil) propioaldehid (29 mg, 0,156 mmola), HOAc (8 ul, 0,14 mmola) i NaB(OAc)3H (34 mg, 0,16 mmola), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (3 ×), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju se na vakuumu. Sirovi proizvod pročisti se pomoću silikagel pulsne kromatografije, uz eluiranje sa smjesom 60 %aceton / 40 % heksan, a zatim sa smjesom 5 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 94 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (16mg, 53 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) �: 8,78 (1H, d, J 4,4 Hz); 8,15 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,07 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,66 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,52 (1H, d, J=6,8 Hz); 7,32 (1H, d, J=4,4 Hz); 5,02 (1H, dd, J=3,6, 9,2 Hz); 4,33 (1H, d, J=7,2 Hz); 4,17 (1H, d, J=7,2 Hz); 3,83 (1H, d, J=3,6 Hz); 3,79 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,54 (1H, sekstet, J=6,0 Hz); 3,31 (1H, 8 pikova, J=7,6 Hz); 3,22 (1H, dd, J=7,2, 10,0 Hz); 3,16-2,85 (2H, m); 2,79 (3H, s); 2,75-2,55 (2H, m); 2,34 (6H, m); 2,3-1,4 (m); 1,56 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=8,4 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,20 (3H, s); 1,18 (3H, d, J=8,1 Hz); 0,91 (3H, d, J=7,2 Hz); i 0,88 (3H, d, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) � (spojen na H): 204,5 (0); 169,28 (0); 162,79 (0); 150,17 (1); 148,82 (0); 148,32 (0); 130,05 (1); 128,89 (1); 127,89 (0); 126,12 (1); 124,01 (1); 121,26 (1); 103,67 (1); 80,06 (1); 79,94 (0); 78,88 (0); 78,02 (1); 70,27 (1); 69,32 (1); 65,98 (1); 64,49 (1); 51,71 (2); 51,19 (1); 50,52 (3); 46,93 (1); 40,30 (2C, 3); 37,09 (1); 36,24 (2); 29,61 (2); 29,43 (2); 28,87 (2); 26,93 (3); 24,26 (1); 22,64 (2); 21,12 (3); 19,66 (3); 16,64 (3); 14,49 (3); 14,42 (3); 14,09 (3); i 10,77 (3).
MS: m/v 782 (M+H).
Slijedeći spojevi dobivaju se pomoću slične procedure kao što je opisano naprijed:
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(fenilpropil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat (R je fenilpropil i Z je H);
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat (R je (3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil i Z je H);
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat (R je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil i Z je H);
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat (R je 3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil i Z je H); i
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat (R je 3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil i Z je H).
Claims (12)
1. Spoj formule:
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što gdje:
R je H, R1, C(=O)R1, C(=O)OR1, (CH2)mR3, ili R je odsutno, gdje m je cijeli broj od 0 do 6;
R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje spomenute heterocikl i aril grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4, -OR4, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil) i -SO2NR4R5;
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C10 alkila, zasićenog ili nezasićenog, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N;
R1 se bira između C1-C10 alkila, zasićenih ili nezasićenih, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N, i po izboru su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4-, -OR4-, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil), -SO2NR4R5; i
Z je H, C(=O)R4, ili C(=O)R3, gdje R4 je kao što je definirano naprijed.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Z je H.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R je odsutno.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R je H.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R je (CH2)mR3, gdje m je cijeli broj koji ide od 0 do 6, a R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R3 se bira iz grupe koju čine kinolin-4-il, 4-fenil-imidazol-1-il, imidazo(4,5-b)piridin-3-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il i piridin-3-il.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se spomenuti spoj bira iz grupe koju čine:
11-amino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-9-imino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-dihidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-kinolin-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(fenilpropil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(piridin-3-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-kinolin-4-il)-propionil)eritronolid eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((fenil)-propionil)eritronolid eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-((3-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat;
9,11-diamino-9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-9N-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propionil)eritronolid A, 9N,11N-tetrahidropirazol, 11,12-karbamat; i
farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva.
8. Farmaceutski preparat za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoazne infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
9. Postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoazne infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca, ribe ili ptice terapeutski efikasne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Postupak za dobivanje spoja formule:
[image]
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje
R je H, R1, C(=O)R1, C(=O)OR1, (CH2)mR3, ili R je odsutno, gdje m je cijeli broj od 0 do 6;
R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje spomenute heterocikl i aril grupe su po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4, -OR4, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil) i -SO2NR4R5;
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C10 alkila, zasićenog ili nezasićenog, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N;
R1 se bira između C1-C10 alkila, zasićenih ili nezasićenih, gdje su jedan ili dva ugljika spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira iz grupe koja obuhvaća O, S i N, i po izboru su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -C(O)OR4-, -OR4-, C1-C6 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C6 alkil, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, -NR4R5, -S(C1-C6 alkil), -SO(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil), -SO2NR4R5; i
Z je H, C(=O)R4, gdje R4 je kao što je definirano naprijed,
naznačen time što obuhvaća tretiranje spoja formule:
[image]
sa kiselinom u prisustvu protičnog otapala radi formiranja spoja formule I.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što spomenuto otapalo je metanol, etanol ili izopropil alkohol.
12. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što spomenuta kiselina je p-toluensulfonska kiselina ili piridinj p-toluen-sulfonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4615097P | 1997-05-09 | 1997-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980248A2 true HRP980248A2 (en) | 1999-02-28 |
Family
ID=21941889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/046,150A HRP980248A2 (en) | 1997-05-09 | 1998-05-08 | Erythromycin derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162794A (hr) |
| AP (1) | AP9801235A0 (hr) |
| AR (1) | AR012847A1 (hr) |
| AU (1) | AU6932098A (hr) |
| CO (1) | CO4810380A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980248A2 (hr) |
| MA (1) | MA26493A1 (hr) |
| PA (1) | PA8450901A1 (hr) |
| TN (1) | TNSN98061A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998051696A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA983902B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6710033B1 (en) | 1996-08-14 | 2004-03-23 | Vanderbilt University | Methods and treatment of multiple sclerosis |
| US6890526B2 (en) | 1997-05-06 | 2005-05-10 | Vanderbilt University | Methods and reagents for the treatment of multiple sclerosis |
| HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| CA2373117C (en) | 1999-05-24 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| BRPI0519135A2 (pt) * | 2004-12-21 | 2008-12-23 | Pfizer Prod Inc | macrolÍdeos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0166096B1 (ko) * | 1990-11-28 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 |
| AU662420B2 (en) * | 1992-04-22 | 1995-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide A derivative |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| CZ349698A3 (cs) * | 1996-05-07 | 1999-04-14 | Abbott Laboratories | 3-deskladinoso-2,3-anhydroerythromycinové deriváty |
-
1998
- 1998-05-01 US US09/355,092 patent/US6162794A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-01 WO PCT/IB1998/000661 patent/WO1998051696A1/en active Application Filing
- 1998-05-01 AU AU69320/98A patent/AU6932098A/en not_active Abandoned
- 1998-05-06 TN TNTNSN98061A patent/TNSN98061A1/fr unknown
- 1998-05-06 MA MA25063A patent/MA26493A1/fr unknown
- 1998-05-07 AR ARP980102141A patent/AR012847A1/es unknown
- 1998-05-07 AP APAP/P/1998/001235A patent/AP9801235A0/en unknown
- 1998-05-08 HR HR60/046,150A patent/HRP980248A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-05-08 CO CO98025810A patent/CO4810380A1/es unknown
- 1998-05-08 ZA ZA9803902A patent/ZA983902B/xx unknown
- 1998-05-08 PA PA19988450901A patent/PA8450901A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4810380A1 (es) | 1999-06-30 |
| TNSN98061A1 (fr) | 2005-03-15 |
| US6162794A (en) | 2000-12-19 |
| MA26493A1 (fr) | 2004-12-20 |
| AP9801235A0 (en) | 1999-11-07 |
| PA8450901A1 (es) | 2000-05-24 |
| ZA983902B (en) | 1999-11-08 |
| WO1998051696A1 (en) | 1998-11-19 |
| AU6932098A (en) | 1998-12-08 |
| AR012847A1 (es) | 2000-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0988310B1 (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HRP980316A2 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| HRP980571A2 (en) | 9-amino-3-keto erythromycin derivatives | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| US6329345B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| HRP980315A2 (en) | C-4"-substituted macrolide derivatives | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| HRP20010306A2 (en) | Novel macrolide antibiotics | |
| EP1132392B1 (en) | Ketolide antibiotics | |
| US6162794A (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP1167376B1 (en) | Macrolide antibiotics | |
| US20030100742A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US6248719B1 (en) | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-O-methylerthromycin | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| EP1115732B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| US20020077302A1 (en) | Tricyclic erythromycin derivatives | |
| US20020061856A1 (en) | Novel tricyclic erythromycin derivatives | |
| EP0952157B1 (en) | 9A, 11B-Dehydro derivatives of 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin | |
| MXPA99011494A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP1437360A2 (en) | C11 Carbamates of macrolide antibacterials | |
| EP1298138A1 (en) | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics | |
| MXPA01002355A (en) | Ketolide antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19990508 Year of fee payment: 2 |
|
| ODBI | Application refused |