HRP950251A2 - Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution - Google Patents
Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950251A2 HRP950251A2 HRP950251A HRP950251A2 HR P950251 A2 HRP950251 A2 HR P950251A2 HR P950251 A HRP950251 A HR P950251A HR P950251 A2 HRP950251 A2 HR P950251A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ethyl
- dioxo
- trimethyl
- imidazolidinyl
- hydroxycarbamoyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 94
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 4-aryl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- URABTPLPEKSFHH-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1CC1 URABTPLPEKSFHH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NXYWHAWLGKAYSL-ZYYFHIKCSA-N (3r)-3-(cyclopentylmethyl)-4-[(4r)-5,5-dimethyl-4-(propylcarbamoyl)-1,3-thiazolidin-3-yl]-4-oxo-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1SC(C)(C)[C@@H](C(=O)NCCC)N1C(=O)[C@@H](C(CN1C(C(C)(C)N(C)C1=O)=O)C(O)=O)CC1CCCC1 NXYWHAWLGKAYSL-ZYYFHIKCSA-N 0.000 description 1
- LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N (4r)-n,5,5-trimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)[C@H]1NCSC1(C)C LSESERGYKMSKSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypiperidine Chemical compound CON1CCCCC1 REXGGJAEJCDHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKXXXODAXXAFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(CBr)C1=O MTGDWWSXTGPTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(ethyliminomethylidene)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NC(=O)CCN(C)C XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC([O-])=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CNC2 PWVHZVWNAGLZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1NCC2 NGERQMAWGVKQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1CC2CC1N2 WYVFAIDIZFAWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CC1 WTSUOJQABRLGNO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSDIYRKGMNZBC-UHFFFAOYSA-N n-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCCCN1 OHSDIYRKGMNZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YAZGADZUKMSMOV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C1CCNCC1 YAZGADZUKMSMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N pridinol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predstavljeni izum odnosi se na derivate hidroksamske kiseline.
Derivati hidroksamskc kiseline prikazani u predstavljenom izumu su spojevi opće formule:
[image]
u kojoj
R1 predstavlja ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil,
R2 predstavlja zasićeni petero- do osmeročlani monociklični ili premošteni heterociklični prsten koji je vezan preko N atoma i koji, u slučaju daje prsten monociklični, može sadržavati NR4, O, S, ili SO2 kao članove prstena i/ili možc biti supstituiran na jednom ili više C atoma s hidroksi, nižom alkil, nižom alkoksi, okso, ketaliziranom okso, amino, mono(nižom alkil)amino, di(nižom alkil)amino, karboksi, nižom alkoksikarbonil, hidroksimetil, nižom alkoksimetil, karbamoil, mono(nizom alkil)-karboamoil, di(nizom alkil)karbamoil ili hidroksiamino skupinom,
R3 predstavlja petero- ili šesleročlani heterociklični prsten koji (a) je spojen preko N atoma, (b) može sadržavati N, O i/ili S, SO ili SO2 kao dodatne članove prstena, (c) je supstituiran s okso na jednom ili oba C atoma koja su u susjedstvu N atoma preko kojeg je prsten vezan, te (d) može biti fuzioniran s benzenom ili može biti supstituiran sa jednim ili više C atomom nižom alkilnom ili oksoskupinom i/ili na dodatnom N atomu (atiomina) nižom alkilnom ili arilnom skupinoin,
R4 predstavlja vodik, niži alkil, aril, aralkil ili zaštitnu skupinu,
m jeste 1 ili 2, te
n jeste od 1-4,
i njihove farmacetuski prihvatljive soli.
Spojevi formule I imaju vrijedna farmakološka svojstva. Osobito, oni su inhibitori kolagenaze i mogu se koristiti u kontroli ili prevenciji degenerativnih bolesti zglobova kao što je reumatoidni artritis i osteoartritis, ili za tretman invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze.
Predmet predstavljenog izuma su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvalljive soli per se i u upotrebi kao terapijski aktivne tvari, proces priprave navedenih spojeva i soli, međuprodukti korisni u spomenutim procesima, lijekovi koje sadrže spomenute spojeve i soli i priprava tih lijekova, te upotreba spomenutih spojeva i soli u kontroli ili prevenciji bolesti ili za poboljšavanje općeg zdravstvenog statusa, posebno u kontroli ili preveenciji degenerativnih bolesti zglobova ili u terapiji invazivnih tumora ili ateroskleroze, ili za pripravu lijekova za kontrolu ili prevenciju degenerativnih bolesti zglobova ili za liječenje invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze.
U ovoj specifikaciji termin "niži alkil" sam ili u kombinaciji, odnosi se na ravne ili razgranate alkilne skupine koje sadrže najviše šest, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Termin "niži alkoksi" sam ili u kombinaciji, odnosi se na ravne ili razgranate alkoksilne skupine koji sadrže najviše šest, kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-buloksi, tert-butoksi i slično. Termin "aril" označuje fenil koji može biti supstituiran, primjerice nižim alkilom, nižim alkoksi i/ili halogenom, npr. fluorom, klorom, bromom ili jodom. Termin "aralkll" označuje nižu alkilni skupinu kao što je prethodno definirana na kojoj je jedan ili više vodikovih atoma zamijenjeno arilnom skupinom koja je gore definirana, kao što je benzil i slično. Ketalizirana okso skupina može biti primjerice etilendioksi.
Zaštitna skupina označena kao R4 može biti bilo koja uobičajena zaštitna skupina, npr. ona poznata u peptidnoj kemiji kao što je benziloksikarbonil, terl.butoksikarbonil, acetil i slično.
Primjerii monocikličnih N-heterocikličnih prstena označenih kao R2 su: 1-piroli-dinil, piperidino, 1-piperazinil, 4-aril-1-piperazinil, heksahidro-1-piridazinil, morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro- 1,4-tiazin-4-il 1-oksid, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1,1-diosid, tiazolidin-3-il, heksahidroazepino i oktahidroazocino koji može bili supstituiran na prethodno naznačen način, primjerice 2-(metilkarbamoil)-1-pirolidinilom, 2-(hidroksimetil)-1-pirolidinilom, 4-hidroski pipen dinom, 2-(metilkarbamoil)piperidinom, 4-hidroksiiminopiperidinom,
4-metoksipiperidinom, 4-metil-1-piperazinilom, 4-fenil-1-piperazinilom, 1,4-dioksa-8-azaspito[4.5]dekan-8-ilom, heksa hidro-3-(metilkarbamoil)-2-piridazinilom, heksahidro-1 -(benziloksikarbonil)-2-piridazimilom, 5,5-dimetil-4-rnetil-karbamoil-tiazolidin-3-ilom i 5,5-dimetil-4-propilkarbamoil-tiazolidin-3-ilom.
Primjeri premoštenih N-heterocikličnih prstena označenih kao R2 su: 5-azabiciklo-[2.1.1 ]heksan, 3-azabiciklo [3.1.l]heptan, 7-azabiciklo[2.2.]heptan, 3-azabiciklo[3.2.1]-oktan, 2-azabiciklo[3.2.2]nonan i 3-azabiciklo|3.2.2]nonan.
Primjeri N-heterocikličnih prstenova označenih kao R3 imaju slijedeće formule:
[image]
u kojoj
R5 iR6 svaki predstavlja vodik ili zajedno predstavljaju dodatnu vezu ili ostatak fuzioniraniog benzenskog prstena,
R7 predstavlja vodik, niži alkil ili aril, te
X prcdslavlja -CO-, -CH2-, -CH(niži alki))-, -C(niži alkil)2-, -NH-, -N(niži alkil)-ili -O-, ili kada R7 predstavlja niži alkil, a X predstavlja -N(niži alkil)-, tada niža alkilna skupina može biti vezana tako da tvori petero- šestero- ili sedmeročlani prsten,
R8 predstavlja vodik, niži alkil ili aril,
R9 i R10 svaki predstavlja vodik ili niži alkil,
Y predstavlja -O-, -NH- ili -N(niži alkil)-, te
Z predstavlja S, SO ili SO2.
Primjeri takvih prstenova su 2-okso-1-pirolidinil, 2,5-diokso-l-pirolidino, flalimido, l,2-dimetil-3,5-diokso-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil, 2-metil-3,5-diokso-1,2,4-oksadiaksol-4-il, 3-metil-2,4,5-triokso-1-imidazolidinil, 2,5-diokso-3-fenil-l-imidazolidinil i 2,6-dioksopiperidino, 5,5-dimetil-2,4-diosko-3-fenil-l-imidazolidinil, 2,6-dioksopiperidino, 5,5-dimetil-2,4-di-okso-3-oksazoliudinil,
te heksahidro-1,3-dioksopirazolo[1,2-a][l,2,4]triazol-2-il.
Jedna skupina preferiranih spojeva formule I sadrži one kod kojih R2 predslavlja:
1-pirolidinil, piperidino, 4-aril-1-piperazinil, morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1,1-dioksid, tiazolidin-3-il, heksahidroazepino ili okta-hidroazocino koji mogu biti supstituirani na jednom ili više C atoma s hidroksi, nizom alkil, nižom alkoksi, ketaliziranom okso ili s mono(nižom alkil)-karbamoil, posebice s piperidino koji može biti supstituiran s hidroksi, posebice 4-hidroksipiperidino, ili 3-azabiciklo[3.2.2]nonanom.
Također su preferirani spojevi formule I u kojima R3 predstavlja skupinu formula (b), (c), posebice onu u kojoj R7 predstavlja niži alkil, a X predstavlja -C(niži alkil)2-, a osobito 3,4,4-trimetil-2,5-dioksol-imidazolidinil, ili (h).
Preferirano i N i m jesu 1.
Najpreferiraniji spojevi formule I jesu:
1-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil] propionil]
piperidin,
1-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-inidazolidinil)etil]propionil]-4-
pipendinol,
3-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-3-aza
biciklo[3.2.2]nonan,
l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil] propionil]
piperidin,
l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-pipe
ridinol,
3-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-(diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-3-aza
biciklo[3.2.2]nonan,
l-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-
piperidinol,
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-3-aza
biciklo(3.2.2]nonan, te
1-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil) etil]propionil]
piperidin.
Ostali preferirani spojevi prethodno prikazane formule I jesu:
l-[3-cikloheksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil] propionil]
piperidin,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]
tetrahidro-1,4-tiazin,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidini])etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioksid,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1 -imidazolidinil) etil]propionil]
tetrahidro-1,4-tiazin,
4-[3-cikloheksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-
imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-l,4-tiazin,
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil)-5,5-
dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinkarboksamid,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-
imidazolidinil)etil]propionil]morfolin,
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1 (R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil)-
N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboksamid,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-
fenilpiperazin,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]morfolin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]pirolidin,
8-(3-ciklobutil-2(R)-[1 (R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-
metoksipiperidin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]oktahidroazocin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-diokso-3-oksazolidinil)etil]propionil]piperidin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]heksahidroazepin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-(2-(heksahidro-1,3-dioksopirazolo[1,2-a][1.2.4]triazol-2-il-1(R ili S)-
(hidroksikarbamoil)etil]propionil]piperidin, te
1-[3-ciklobutil-2(R)-(l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-ftalimidoetil]propionil]-piperidin.
Spojevi formule I tvore farmaceutski prihvatljive soli s bazama kao što su hidroksidi alkalijskih metala (npr. natrij-hidroksid i kalij-hidroksid), hidroksidi zemnoalkalijskih metala (npr. kalcij-hidroksid i magnezij-hidroksid) amonij-hidroksid i slično. Spojevi formule I koji su baze tvore farmaceutski prihvatljive soli s kiselinama. Takve soli koje dolaze u razmatranje su ne samo soli anorganskih kiselina kao što je halovodična kiselina (npr. klorovodična i bromovodična kiselina), sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina itd., nego i soli organskih kiselina kao što su octena kiselina, vinska.kiselina jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina jabučna kiselina, salicilna kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina itd.
Spojevi formule I sadrže najmanje dva asimetrična ugljikova atoma i u skladu s tim mogu postojati kao optički aktivni enantioimeri, kao i diastereomeri i racemati. Namjera predstavljenog izuma je obuhvatiti sve te oblike.
Prema predstavljenom izumu, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli pripravljaju se na slijedcći način:
(a) reakcijom kiseline općc formule:
[image]
gdje R1, R2, R3, m i n imaju prethodno dana značenja sa spojem opće formule
H2N-OZ (III)
gdje Z predstavlja vodik, tri(niži alikil)silil ili difenil(niži alkil)silil, te gdjeje potrebno otcijepljenje difenil(niže alkil)silil skupine prisutne u reakcijskom produktu, ili
(b) katalitičkim hidriranjem spoja opće formule:
[image]
gdje R1, R2, R3, m i n imaju prethodno dana značenja, a Bz, predstavlja benzil, te, po potrebi, prevođenje dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
Reakcija kiseline formule II sa spojem formule III u skladu s cjelinom (a) može se izvesti na poznati način, primjerice u inertnom organskom otapalu kao što je dimetilformamid i slično koristeći hidroksibenzotriazol u prisutnosti sredstva za kondenzaciju kao štoje 1-etil-3-(3-dimetilaminopropionil)karbodiimid hidroklorid pri od oko 0°C do sobne temperature. Preferirani spojevi formule III su oni kod kojih Z predstavlja vodik, tert-butil-dimetilsilil ili tert-butildifenilsilil. Kada se koristi spoj formule III u kojem Z predstavlja diaril(niži alkil)silil, ta skupina ostaje u produktu reakcije i mora se naknadno otcijepiti na poznati način, primjerice fluorid ionima.
Katalitičko hidriranje spoja formule IV u skladu s cjelinom (b) može se izvcsti na način poznat per se, primjerice u inertnom organskom otapalu koristeći vodik u prisutnosti plemenitog metala kao katalizatora. Pogodna inertna organska otapala su primjerice niži alklanoli kao što je metanol, etanol itd. Glede katalizatora, on može biti primjerice platina, paladij ili rodij koji može biti na pogodnom nosaču. Paladij na ugljenu je preferirani katalizator. Temperatura i tlak nisu odlučujući, mada se zbog pogodnosti katalitičko hidriranje preferirano izvodi pri sobnoj temperaturi i pri atmosferskom tlaku.
Spojevi formule I mogu se prevesti u farmaceutski prihvatljive soli reakcijom s bazama, a bazični spojevi formule I mogu se prevesti u farmaceutski prihvatljive soli djelovanje s kiselinama. Takve pretvorbe mogu se izvesti na konvencionalan način.
Kiseline formule II pripravljene u novim postupcima, koje se koriste kao ishodni spojevi, također su predmeti ovog izuma.
Kiseline formule II mogu se pripraviti na način kako je ilustrirano u slijedećoj Reakcijskoj shemi u kojoj R1, R2, R3, m i n imaju prethodno dana značenja, Bz predstavlja benzil, a tBu predstavlja tert-butil.
[image]
Imajući na umu prethodnu Reakcijsku shemu, njegovi pojedini koraci se mogu izvesti prema metodama poznatim per se. Tako se u prvom stupnju aminokiselina formule V, koja se može dobiti prema postupku opisanom od Chenault H. K., Dahmer J, i Whitesides G. M., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, može prevesti djelovanjem s natrij-nitritom u prisutnosti koncentrirane sumporne kiseline u hidroksi-kiselinu formule VI, koja je zatim reagira s benzil-bromidom u prisutnosti organske baze, npr. trialkilamina kao što je trielilamin, dajući odgovarajući benzilni ester formule VII. Taj je zatim aktiviran, npr. reakcijom s anhidridom trifluormetansulfonske kiseline, te je djelovano s tert-butil malonatom u prisutnosti jake baze, npr. hidrida alkalijskog metala kao što je natrij-hidrid, pri čemu je dobiven spoj formule VIII. Djelovanjem s jakom bazom, npr. hidridom alkalijskog metala, te reakcijom spoja formule IX, dobiva se dibenzil-tert-butil-butandikarboksilat (formule X koji je zatim debenziliran katalitičkim hidriranjem, npr. u prisutnosti paladijskog katalizalora, kao što je paladij na ugljenu, pri čemu je dobiven tert-butil dihidrogenbutandikarboksilat formule XI. Dekarboksilacijom tog spoja, npr. zagrijavanjem u toluenu uz trietilamin, što se može izvesti in situ, dobiva se tert-butil hidrogen-sukcinat formule XII koji je kondenziran s cikličnim aminom formule XIII, npr. prema metodi s kiselinskim klondom koristeći 1-hidroksibenzotriazol u prisutnosti sredstva za kondenzaciju kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaniminopropil)karbodiimid hidroklorid, pri čemu nastaje spoj fonnule XVI kojem je uklonjena zaštitna skupina (npr. djelovanjem s trifluoroctenom kiselinom), te je dobivena kiselina formule II.
Spojevi formule IV koji su korišteni kao ishodni spojevi u cijelini (b) su novi i čine daljnji sadrzaj predstavljenog izuma.
Spojevi formule IV se mogu pripraviti, primjerice reakcijom kiseline formule II s O-benzilhidroksilaminom. Ta reakcija se može izvesti na poznati način, primjerice u inertnom organskom otapalu kao što je diklormetan ili dimetilformamid korištenjem 1-hidroksibenzotriazola u prisutnosti sredstva za kondenzaciju kao što je 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)karbodiimid hidroklorid.
Ostali spojevi korišteni kao međuprodukti ili reaktantil u pripravi spojeva formule I su poznati spojevi ili su analozi poznatih spojeva i mogu se pripiraviti na sličan način kao poznati spojevi.
Kao što je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori kolagenaze. Inhibitorna aktivnost predloženih spojeva formule I i njihovih soli na kolagenazu može se in vitro pokazati upotrebom kolagenaze dobivene iz kulture humanih fibroblasta iz sinovialne tekućine prema Dayer J-M et al., Proc. Nall. Acad. Sci USA (1976), 73 945, nakon aktiviranja prokolagenaze u odgovarajućein mediju obradom s tripsinom. Aktivnost kolagenaze mjerena je upotrebom supstrata 14C-acetiliranog kolagena tipa I iz tetive repa štakora, primjenom metode mikrotiracijskih jažica prema Johnson-Wint, B, Anal. Biochem. (1980), 104, 175. IC50 je ona koncentracija spoja ili njegove soli iz predstavljenog izuma u enzimskoj reakciji koja reducira cijepanje supstrata i solubilizaciju na 50% u odnosu na onu postignutu samim enzimom.
Rezultati dobiveni prethodnim testom s predstavnicima spojeva i soli u ovom izumu prikazani su u slijedećoj Tablici I:
[image]
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao lijekovi, primjerice u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu se davati oralno, npr. tablete, film tablete, dražeje, tvrde i meke želatinske kapsule, otopine, emulzije ili suspenzije. Međutim, mogu se davati također rektalno, npr. u obliku supozitorija ili parenetalno, npr. u obliku injekcijskoh otopina.
Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli mogu se koristiti terapijski indiferentna, organska ili anorganska pomoćna sredstva.
Laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli su priimjerice takva pomoćna sredstva koja se mogu koristiti za tablete, film tablete, dražeje, tvrde i meke želatinske kapsule. Odgovarajuća pomoćna sredstva za meke želatinske kapsule su primjerice ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tekući polioli i slično.
Općenito za meke želatinske kapsule nisu potrebna pomoćna sredstva, već ovisno o prirodi aktivne tvari. Pogodna pomoćna sredstva za pripravu otopina i sirupa su primjerice voda, polioli, saharoza, invetni šećer, glukoza i sl. Pogodna pomoćna sredstva za pripravu injekcijskih otopina su primjerice voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i sl. Prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući polioli i sl. odgovarajuća su pomoćna sredstva za pripravu supozitorija.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, stabilizatore, klizna sredslva, emulgalore, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmostskog tlaka, pufere, sredstva za oblaganje ili antioksidanse.
Lijekovi koji sadrže spojeve formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i terapijski prihvatljiva pomoćna sredstva kao i postupci priprave tih lijekova također su predmet predstavljenog izuma. Postupci priprave sadrže miješanje spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli s terapijski inertnim pomoćnim sredstvima, te oblikovanje smjese u galenski oblik pogodan za davanje.
Kao što je već spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za kontrolu i prevenciju bolesti, posebno u kontroli i prevenciji degenerativnih bolesti zglobova ili u terapiji invazivnih tumora, arteroskleroze ili multiple skleroze. Doza može varirati unutar širokog raspona i trebat će se, naravno, prilagoditi individualnom zahtjevu u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju davanja odraslim osobama dnevna doza je od oko 5 mg do oko 30 mg, preferirano od oko 10 mg do oko 15 mg, mada se gornja granica može povećati kada se nađe potrebno. Dnevna doza može se davati kao jedna doza ili može biti podijeljena.
Primjeri koji slijede detaljnije ilustriraju predstavljeni izum. U ovim primjerima su sve temperature dane u stupnjevima Celsiusa.
Primjer 1
Otopina 0.575 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropilpropionil]piperidina(diastereomer 1) u 10 mL etanola je hidrirana u prisutosti 0.4 g 5% paladija na ugljenu tijekom 6 sati. Kalalizator je uklonjen filtracijom i otopina je uparena. Ostatak je čišćen "flash" kromatografijom na silika gelu koristeći diklormetan/metanol (96:4) za eluiranje, pri čemu je dobiveno 0.37 g 1-[3-ciklopropil-2(R)-[1 (R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]piperidina (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR(MeOD): 3.78-3.64 (m, 3H), 3.62 (dd, 1H, J= 15, 8), 3.49-3.41 (m, 1H),3.39(dd, 1H, J=l5, 5), 3.33-3.27 (m. 1H). 2.95-2.87 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.74-1.46 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 1H), 0.44-0.33 (m, 2H), 0.06- -0.05 (m, 2H), MS: 409 (M+H)+
Ishodni spoj pripravljen je na slijedeći način:
(i) Otopina 4.9 g 2(R)-amino-3-ciklopropilpropiopnske kiseline (pripravljena na način kao što je opisano od Chenault H. K., Dahmer J, i Whitesides G. M., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364) u 50 mL vode koja sadrži 4.05 mL koncentrirane sumporne kiseline je zagrijavana pri 45°C. Dokapavana je otopina 10.5 g natrij-nitrita u 20 mL vode kroz 30 minuta. Otopina je miješana 4 h pri 45°C , te je ohlađena do sobne temperature. Otopina je ekstrahirana s tri obroka od 50 mL etil-acetata. Spojeni ekstrakti su prani vodom i sušeni iznad magnezij-sulfata. Otapalo je upareno i zaostaje 3.95 g žutog ulja koje sadrži 3-ciklopropil-2(R)-hidroksipropiopnsku kiselinu, koja je bila korištena u slijedećem stupnjii bez daljnjeg čišćenja. Rf [diklormetan/metanol (9: l)]=0.65.
(ii) Otopini 3.95 g produkta iz (i) u 50 mL etil-acetata je dodano 5.32 mL trietilamina i 3.8 mL benzil-bromida. Smjesa je miješana i zagrijavana pod refluskom 3 sata, te je ostavljena preko noći da se ohladi do sobne temperature. Suspenzija je prana 2 M solnom kiselinom, vodom, te zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfata, otapalo je upareno. Ostatak je čišćen "flash" kromatografijom na silika gelu koristeći heksan/etil-acetat (2:1) za eluiranje, pri čemu je dobiveno3.36 g benzil 3-ciklopropil-2(R)-hidroksipropionata u obliku žutog ulja. NMR (CDCl3): 7.39-7.28 (m, 5H), 5.19 (d, 1H, J=14), 5.15 (d, 1H, J=14), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.81 (širok d, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 0.87-9.74 (m, 1H), 0.45-0.34 (m, 2H), 0.08-0.07(m,2H).
(iii) Otopina 3.36 g produkta iz (ii) i 1.49 mL piridina u 10 mL diklormetana je kroz 30 minuta dokapavana otopini 3.07 mL anhidrida trifluormetansulfonske kiseline u 15 mL diklormetana pri 0°C uz miješanje. Smjesa je miješana pri 0°C 2 sata, te je prana vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfata, otapalo je upareno, pri čemu je dobiveno 5.37 g benzil-3-ciklopropil-2(R)-trifluormetansulfonilpropionata u obliku narančastog ulja kojeje korišteno u slijedećcm stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Rf-(heksan/etil-acetat (4: 1)]=0.5.
(iv) Otopini 3.8 g benzil-tert-butil-malonata u 50 mL 1,2-dimetoksietana je dodano 0.504 g 80% dispergiranog natrij-hidrida u mineralnom ulju. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta, te je ohlađena do 0°C. Otopina 5.37 g produkta iz (iii) u 20 mL diklormetana je dokapana pri 0°C. Smjesa je miješana 2 sata pri 0°C i ostavljena je preko noći da se ugrije do sobne temperature. Otapalo je upareno, a ostatak je otopljen u etil-acetatu. Otopina je prana vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfata otapalo je upareno, pri čemu je dobiveno 6.54 g 2,3-dibenzil 3-tert-butil 1-ciklopropil-2(R),3(R,S),3-propantrikarboksilata u obliku narančastog ulja.
NMR (CDCl3): 7.46-7.36 (m, 20H), 5.19-5.07 (m, 8H), 3.89 (d, 1H, .1=10), 3.85 (d, 1H, J=10) 3.37-3.26 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.79-0.63 (m, 2H), 0.49-0.38 (m, 4H), 0.12-0.07 (m, 4H).
(v) Otopini 6.4 g produkta iz (iv) u 30 mL 1,2-dimetoksietana je dodano 0.446 g 80% dispergiranog natrij-hidrida u mineralnom ulju. Smjesa je miješana30 minuta pri sobnoj temperaturi. Dokapavana je otopina 3.84 g 1-(bromietil)-3,4,4-trimetil-2,5-imidazoliden-diona u 20 mL 1,2-dimetoksietana kroz 15 minuta. Smjesa je miješana pri sobnoj tempraturi 36 sati, otapalo je upareno, a ostatak je otopljen u etil-acetatu i pranje vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sultata otapalo je upareno. Ostalak je čišćen "flash" kromatografijom na silikagelu koristeći heksan/etil-acetat (7:3), a zatim heksan/etil-acetat (6:4) za eluiranje, pri čemu je dobiveno 6.4 g 2,3-dibenzil 3-tert-butil 1-ciklopropil-4-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-2(R),3(R,S),3-butantrikarboksilata, smjesa diastereomera omjera 1:1, u obliku bistrog ulja.
NMR (CDCl3): 7.47-7.28 (m, 20H), 5.31-5.03 (m, 8H), 4.32-4.18 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.00-1.9 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 1.36 (s,9H), 1.32 (s, 9H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.41-0.3 (m, 4H), 0.15-0.05 (m, 2H), 0.04- -.04 (m, 2H).
(vi) Otopina produkta iz (v) u 30 mL 2-propanola je hidrirana u prisutnosti 0.3 g 5% paladija na ugljenu kao kalalizatora tijekom 2 sata. Katalizator je uklonjen filtracijom, a otopina je uparena. Ostatak je ponovo uparen iz 20 mL toluena, te je otopljen u 50 mL toluena. Otopini je dodano 0.693 mL trietilamina i smjesa je zagrijavana pod refluksom 2 sata. Otopina je ohlađena do sobne temperature i prana je 2 M solnom kiselinom, vodom, te zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sultata, otapalo je upareno, pri čemu je dobiveno 1.85 g 4-tert-butil hidrogen 2(R)-(ciklopropilmetil)-3(R ili S)-[(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)metil]sukcinata, smjesa diastereomera omjera približno 6:1, u obliku žutog ulja.
MS: 383 (M+H)+
Rf [diklormetan/metanol (9:1)]=0.41.
(vii) Otopina 1.0 g produkla iz (vi) u 10 mL diklormetana je ohlađena do 0°C, te je dodano 0.665 mL N-etilimorfolina, zatim 0.481 g 1-hidroksibenzotriazola, te 0.602 g l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida. Smjesa je miješana 30 minuta pri 0°C, te je dodano 0.517 mL piperidina. Otopina je ostavljena preko noći da se ugrije na sobnu temperaturu. Otopina je prana 5% vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, 2 M solnom kiselinom, te zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfala, otapalo je upareno, pri čemu je dobiveno 1.01 g 1-[2(R)-[1-(R ili S)-(tert-butoksikarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropilpropionil]piperidina, smjesa diastereomera omjera približno 6:1, u obliku žute gume.
MS: 450 (M+H)+
Rf [diklormetan/metanol (95:5)]=0.51.
(viii) Otopina 1.0 g produkla iz (vii) u 2 mL trifluorotene kiseline je miješana 2.5 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno, a ostatak je ponovo uparen iz toluena. Ostatak je otopljen u dietil-eteru, te je otopina dva puta ekstrahirana s dva obroka 5% vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata. Spojeni ekstrakti su zakiseljeni do pH 2 koncentriranom solnom kiselinom i produkt je ekstrahiran s dva obroka diklormetana. Spojeni organski ekstrakti su prani vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida i sušeni su iznad bezvodnog magnezij-sulfata.
Otapalo je upareno, pri čemu je dobiveno 0.634 g bijele pjene koja je sadržavala 1-[2(R)-[1(R ili S)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropilpiopionil]piperidina, smjesa diasteretimera omjera približno 6:1, koji je korišten u slijedećem stupnju bez daljnjeg čisćenja.
Rf [diklormetan/metanol (9:1)]=0.31.
(ix) Otopina 0.634 g produkta iz (viii) u 10 mL diklormetana je ohlađena do 0°C. Otopini je dodano 0.41 mL N-etilmorfolina, zatim 0.296 g 1-hidroksibenzotriazola, te 0.371 g 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida. Smjesab je miješana 30 minula pri 0°C. Dodana je otopina 0.238 g 0-benzilhidroksilamina u 2 mL diklormetana. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, te je miješana preko noći. Otopina je prana s dva obroka 5% vodene otopine natrij-hidrohenkarbonata, a zatim 2 M solnom kiselinom, vodom, te zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfata, otapalo je upareno. Ostatak je čišćen "flash" kromatografijom na silika gelu koristeći diklormetan/metanol (98:2) za eluiranje, pri čemu je dobiveno 0.592 g l-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropilpropionil]piperidina (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 7.45-7.31 (m, 5H), 4.87 (d, 1H, J=13), 4.79 (d, 1H, J=13), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.63 (dd, 1H, J=15, 8), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H, J=15, 5), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.87 (s,3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 7H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 1H), 0.48-0.37 (m, 2H), 0.07- -0.06 (m, 2H), MS: 499 (M+H)+
Primjer 2
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.391 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropilpropionil)-4-piperidinola (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.33 g l-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidin-il)etil]propionil]-4-piperidinola (diazstereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 4.22-4.02 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.37-3.18 (m,2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.83 (d, 3H, J=5), 2.01-1.78 (m, 2H), 1.68-1.36 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J=5), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.62-0.50 (m, 1H), 0,49-0.33 (m,2H), 0.09- -0.05 (m, 2H), MS: 425 (M+H)+
Primjer 3
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.822 g 3-(2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopropil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.5 g 3-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 4.0-3.1 (m, 5H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.64-0.52 (m, 1H), 0.45-0.33 (m, 2H), 0.08- -0.05 (m, 2H), MS: 449 (M+H)4.
Primjer 4
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.6 g-1-[2(R)-[1(Rili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]piperidina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.5 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]piperidina (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 3.67 (dd, 1H, J=15, 10), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.34 (dd, 1H, J=15, 8), 3.12(dt, 1H,J= 13, 3), 292-2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.90-1.42 (m, 12H), 1.33 (s,3H), 1.32 (s.3H),
MS: 423 (M+H)+.
Primjer 5
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.4 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]-4-piperidinola (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.294 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]-propionil]-4-piperidinola (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR(MeOD): 4.15-4.05 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.72-3.57 (m,1H), 3.45-3.30 (m, 2H). 3.18-3.06 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.84 (d, 3H, J=5), 2.21-1.36 (m, 13H), 1.33 (d, 3H, J=3), 1.31 (d, 3H, J=6), MS: 439 (M+H)4.
Primjer 6
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.642 g 3-[2(R)-[1(Rili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.5 g 3-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 3.92-3.83 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H, J=15, 13), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H, J=15, 5), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.23-2.13 (m,1H), 2.12-1.92 (m,4H), 1.91-1.48 (m, 14H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s,3H), MS: 463 (M+H)+.
Primjer 7
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.5 g l-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentilpropionil]-4-piperidinola(diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.4 g 1-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinola (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 4.20-4.02 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 3H), 2.05-1.42 (m, 12H), 1.38-1.25 (m, 7H), 1.18-1.01 (m, 3H), MS: 453 (M+H)+.
Primjer 8
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.57 g 3-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.48 g 3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonana (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 3.88-3.67 (m, 5H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.83-1.45 (m, 16H), 1.36-1,28 (m, 7H), 1.16-1.02 (m, 2H), MS: 477 (M+H)+.
Primjer 9
Otopina 0.421 g smjese diastereomera 1 i diastereomera 2 1-[2(R)-[1(R ili S)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]-3-ciklopentilpropionil]piperidina približnog omjera 6:1, koja je pripravljena na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), u 10 mL diklormetana je ohlađena do 0°C. Otopini je dodano 0.211 g 1-hidroksibenzotriazola, 0.24 g 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida i 0.22 mL N-metilmorfolina. Smjesa je miješana 15 minuta pri 0°C. Otopini je dodano 0.295 g 0-(tert-butildimetilsilil)hidroksilamina i 0.223 mL N-metilmorfolina u 5 mL diklormetana. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Otopina je prana s dva obroka 5% vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata, a zatim s 2M solnom kiselinom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezij-sulfata, otapalo je upareno. Ostatak je čišćen "flash" kromatografijom na silikagelu koristeći diklormetan/metanol (96:4) za eluiranje, pri čemu je dobiveno 0.123 g 1-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-tri-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil] propionil] piperidina (diastereomer 1) uobliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 3.74-3.66 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, J=14, 7, 1H), 3.23 (dt, J=4, 14, 1H), 2.90-2.84 (m,4H), 1.80-1.45 (m, 14H), 1.38-1.23 (m, 7H), 1.15-1.01 (m, 2H), MS: 437 (M+H)+.
Primjer 10
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, polazeći iz 0.328 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imida-zolidinil)etil]-3-cikloheksilpropionil]piperidina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.269 g l-[3-ciklo-heksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]piperidina (diazstereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 3.87-3.77 (m, 2H), 3.7 (dd. 1H, J=14, 9), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.9-2.83 (m, 4H), 1.84-1.45 (m, 12H), 1.35 (s. 3H), 1.33 (s, 3H), 1,25-1.05 (m, 5H), 0.98-0.78 (m, 2H), MS: 451 (M+H)+.
Primjer 11
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 9, polazeći iz 0.8 g l-[2(R)-[1(R ili S)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopentilpropionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), dobiveno je 0.3 g 4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diastereomer 1) u obliku bijele pjene.
NMR (MeOD): 4.02-3.96 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.7 (dd, J=13, 9, 1H), 3.37 (dd, J=13, 6, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.9-2.84 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.7-2.55 (m, 3H), 1.78-1.45(m,8H), 1.35 (s,3H), 1.34 (s,3H). 1.18-1.04 (m. 2H), MS: 455 (M+H)+.
Primjer 12
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, polazeći iz 0.3 g 4-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidin-il)etil]-3-ciklopentilpropionil]tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioksida (diastereomer 1), koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.2 g 4-(3-ciklopentil-2(R)-[1(Rili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazoli-dinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioksida (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 4.45-4.3 (m, 2H), 4.0-3.943 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H). 2.9-2.85 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18-1.0 (m, 2H), MS: 487 (M+H)+.
Primjer 13
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 9, polazeći iz 0.8 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklo-butilpropionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diastereomer 1), koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), dobiveno je 0.24 g 4-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 3.98-3.75 (m, 4H), 3.64 (dd, J=13, 8, 1H), 3.35 (dd, J=15, 6, 1H), 3.07 (td, J=10, 4, 1H), 2.9-2.83 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s,3H), MS: 441 (M+H)+.
Primjer 14
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 9, polazeći iz 1.22 g l-[2(R)-[1(R ili S)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklo-heksilpropionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), dobiveno je 0.45 g 4-[3-cikloheksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazina (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 4.12-4.03 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, J=14, 6, 1H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 3H), 1.82-1.53 (m, 7H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26-0.8 (m, 8H) MS: 469 (M+H)+.
Primjer 15
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 9, polazeći iz 1.164 g smjese diastereomera 3-[2(R)-[1(RS)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopentilpropionil.]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinkarboksamida, koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), dobiveno je 0.329 g 3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-11-imidazolidinil)etil]propionil]-5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidin-karboksamida (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 5.09-4.72 (m, 2H), 4.51 i 4.46 (oba s, ukupno 1H), 3.84 i 3.64 (oba dd, J=14, 8, ukupno 1H), 3.40-3,05 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 4H), 1.94-1.25 (m, 23H), 1.23--1.01 (m, 2H), 0.99-0.85 (m, 3H), MS: 554 (M+H)+.
Primjer 16
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.223 g 4-[2(R)-[(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklopentilpropionil)morfolina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.112 g 4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]morfolina (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR(MeOD); 3.83-3.56 (m, 9H), 3.41 (dd, J=14, 6, 1H), 3.19 (dt, J=4, 11, 1H).2.91-2.81 (m,4H). 1.77-1.42(m,8H), 1.38-1.23 (m, 7H), 1.19-0.99 (m, 2H), MS: 439 (M+H)+.
Primjer 17
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 9, iz 1.289 g smjese diastereomera 3-[2(R)-[1(RS)-karboksi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopentilpropionil)-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboksamida(diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(viii), dobiveno je 0.629 g 3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-tri-metil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboksamida (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 4.09-4.51 (m, 2H), 4.47 i 4.43 (oba s, ukupno 1H), 3.82 i 3.62 (oba dd, J=14, 10, ukupno 1H), 3.37 i 3.17 (oba dd, J=14, 5, ukupno 1H), (3.13-2.70 (m, 8H), 1.96-1.25 (m,21H), 1.23-0.99 (m, 2H), MS: 526 (M+H)+
Primjer 18
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.289 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]-4-fenilpiperazina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.121 g l-(3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-[(hidroksikarbamoil)metil]-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)-etil]propionil]-4-fenilpiperazina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 7.25 (m. 2H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 4H), 3.66 (dd, J=14, 7, 1H), 3.43 (dd, .1=14, 6, 1H), 3.23-3.09 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.90-1.48 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), MS: 499 (M+H)+
Primjer 19
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjcra 1, iz 0.455 g 4-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]morfolina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.194 g 4-(3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]morfolina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD):3.80-3.51 (m, 9H), 3.42 (dd, J=14, 6, 1H), 3.14-3.06 (dt, J=4J 1 1H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.71-1.46(m.4H), 1.35 (s,3H), 1.34 (s,3H), MS: 425 (M)+.
Primjer 20
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.625 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]pirolidina(diastereomer 1), koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.384 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]morfolina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD):3.77-3.69 (m, 1H), 3.61 (dd, J=14, 6, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.84 (s,3H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 8H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.36 (s. 3H), 1.33 (s,3H), MS: 409 (M+H)+
Primjer 21
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.176 g 8-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]-1,4-doksa-8-azaspiro[4.5]dekana (diastereomer 1), koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.084 g 8-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-1,4-doksa-8-azaspiro [4.5] dekana (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD):4.02 (s, 4H), 3.81-3.60 (m, 5H), 3.99 (dd, J=14, 6, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.80-1.46 (m, 10H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), MS: 481 (M+H)+.
Primjer 22
Na analogan način onorn opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.443 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil)-4-metoksipiperidina (diastereomer 1), dobiveno je 0.319 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-metoksipiperidina (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD):3.96-3.80 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.54-3.23 (m, 7H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07-1.41 (m, 12H), 1.41-1.38 (m, 6H), MS: 453 (M+H)+
Ishodni spoj pripravljen je na slijedeći način:
(i) Otopini 0.925 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(tert-butoksikarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-di-okso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropilpropionil]-4-hidroksipiperidina u 8 mL dimetil-formamida je dodano 1.08 g metil-jodida i 1.79 g srebrnog oksida. Smjesa je miješana 2 dana pri sobnoj temperaturi na tamnom mjestu. Dodan je novi obrok od 0.54 g metil-jodida i 0.895 g srebrnog oksida, te je smjesa miješana još 3 dana. Otapalo je upareno, a ostatak je suspendiran u etil-acetatu, te je profiltriran. Otopina etil-acetata je koncentrirana, a ostatak je čišćen "flash" kromatografijom na silikagelu koristeći etil-acetat za eluiranje. Dobiveno je 0.61 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(tert-butoksikarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropil]propionil]-4-metoksipiperidina u obliku bezbojne gume.
(ii) Na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (viii)-(ix), iz 0.61 g 1-|2(R)-[1(R iliS)-(tert-butoksikarbonil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]-3-ciklopropilpropionil]-4-metoksipiperidina dobiveno je 0.443 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]-3-ciklobutilpropionil]-4-metoksipiperidina (diastereomer 1) u obliku bezbojne gume.
Primjer 23
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.94 g l-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]oktahidroazocina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.663 g 1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]-propionil]oktahidroazocina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 3.77 (dd, J=14, 10, 1H), 3.66-3.43 (m, 4H), 3.33 (dd, J=14, 5, 1H), 3.07 (dt, J=10, 4, 1H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.46 (m, 16H), 1.34 (s,6H), MS: 451 (M+H)+
Primjer 24
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.37 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-diokso-3-oksazolidinil)etil]-3-ciklobutilpropionil]piperidina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onoin opisanom u Primjeru 1 (v)-(ix) koristeći 3-(brommetil)-5,5-dimetiloksazolidin-2,4-diona umjesto l-(brometil)-3,4,4-trimetil-2,5-imidazolidinona, dobiveno je 0 131 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R iliS)-(hidroksikarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-diokso-3-oksazolidin-il)etil]propionil]piperidina (diazstereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 3.72-3.53 (m, 5H), 3.39 (dd, J=14, 6, 1H), 3.14 (dt, J=10, 4, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 18H), MS: 410 (M+H)+
Primjer 25
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.42 g l-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciklobutilpropionil]heksahidroazepina (diastereomer 1), koji je priravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix), dobiveno je 0.197 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]-propionil]heksahidroazepina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 3.77-3.64 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 3H), 3.33 (dd, J=14, 5, 1H), 3.07 (dt, J=10, 4, 1H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.90-1.47 (m, 14H), 1.35 (s,3H), 1.34 (s,3H), MS: 451 (M+H)+
Primjer 26
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.37 g 1-[2(R)-[1(R ili S)-(benziloksikarbamoil)-2-heksahidro-l,3-dioksopirazolo[1.2-a][1.2.4]-triazol-2-il)etil]-3-ciklobutilpropionil]piperidina (diastereomer 1), koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix) korištenjem 2-(brometil)-heksa-hidro-1,3-dioksopirazolo[l.2-a][1.2.4]triazola, dobiveno je 0.118 g l-[3-ciklobutil-2(R)-[2-(heksahidro-1,3-dioksopirazolo[1.2-aj[1.2.4]triazol-2-il)-1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)etil]propionil]piperidina u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 3.68-3.56 (m, 8H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 12H), MS: 422 (M+H)+.
Primjer 27
Na analogan način onom opisanom u prvom odlomku Primjera 1, iz 0.222 g 1-[2(R ili S)-(benziopksikarbamoil)-2-ftalimidoetil]-3-ciklobutilpropionil]piperidina, koji je pripravljen na analogan način onom opisanom u Primjeru 1 (i)-(ix) koristeći N-(brom-etil)-ftalimid, dobiveno je 0.013 g 1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-ftalimidoetil]propionil]piperidina (diastereomer 1) u obliku bijele krutine.
NMR (MeOD): 7.87-7.75 (m, 4H), 3.83 (dd, J=14, 8, 1H), 3.66-3.58 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.89-1.41 (m, 12H), MS: 428 (M+H)+
Slijedeći Primjeri ilustriraju farmaceutske pripravke koji sadrže derivate hidroksamske kiseline koji su prikazani u ovom izumu:
Primjer A
Tablete koje sadrže slijedeće komponente mogu se pripraviti na uobičajeni način:
Komponenta po tableti
derivat hidroksamske kiseline 10.0 mg
laktoza 125.0 mg
kukuruzni škrob 75.0 mg
talk 4.0 mg
magnezij-stearat 1.0 mg
ukupna masa 215.0 mg
Primjer B
Kapsule koje sadrže slijedeće komponente mogu se pripraviti na uobičajeni način:
Komponenta po kapsuli
derivat hidroksamske kiseline 10.0 mg
laktoza 165.0 mg
kukuruzni škrob 20.0 mg
talk 5.0 mg
ukupna masa 200.0 mg
Claims (28)
1. Spojevi opće formule
[image]
naznačeno time, da
R1 predstavlja ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil,
R2 predstavlja zasićeni petero- do osmeročlani monociklični ili premošteni heterociklični prsten koji je vezan preko N atoma i koji, u slučaju daje prsten monociklični, može sadržavati NR4, O, S, ili SO2 kao članove prstena i/ili možc biti supstituiran na jednom ili više C atoma s hidroksi, nižom alkil, nižom alkoksi, okso, ketaliziranom okso, amino, mono(nižom alkil)amino, di(nižom alkil)amino, karboksi, nižom alkoksikarbonil, hidroksimetil, nižom alkoksimetil, karbamoil, mono(nizom alkil)-karboamoil, di(nizom alkil)karbamoil ili hidroksiamino skupinom,
R3 predstavlja petero- ili šesleročlani heterociklični prsten koji (a) je spojen preko N atoma, (b) može sadržavati N, O i/ili S, SO ili SO2 kao dodatne članove prstena, (c) je supstituiran s okso na jednom ili oba C atoma koja su u susjedstvu N atoma preko kojeg je prsten vezan, te (d) može biti fuzioniran s benzenom ili može biti supstituiran sa jednim ili više C atomom nižom alkilnom ili oksoskupinom i/ili na dodatnom N atomu (atiomina) nižom alkilnom ili arilnom skupinoin,
R4 predstavlja vodik, niži alkil, aril, aralkil ili zaštitnu skupinu,
m jeste 1 ili 2, te
n jeste od 1-4,
i njihove farmacetuski prihvatljive soli.
2. Spojevi iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time, da
R1 predstavlja ciklopropil, dklobutil ili ciklopentil,
R2 predstavlja zasićeni petero- šestero- ili sedmeročlani monociklični ili premošteni heterociklični prsten koji je vezan preko N atoma i koji, u slučaju da je prsten monociklični, može sadržavati NR4, O, S, ili SO2 kao članove prstena i/ili može biti supstituiran na jednom ili više C atoma s hidroksi, nižom alkil, nižom alkoksi, okso, ketaliziranom okso, amino, mono(nižom alkil)amino, di(nižom alkil)amino, karboksi, nižom alkoksikarbonil, hidroksimetil, nižom alkoksimetil, karbamoil, mono(nižom alkil)-karboamoil, di(nižom alkil)karbamoil ili hidroksiamino skupinom,
R3 predstavlja petero- ili šesteročlani heterolciklični prsten koji (a)je spojen preko N atoma, (b) može sadržavati N, O i/ili S, SO ili SO2 kao dodatne članove prstena, (c) je supstituiran s okso na jednom ili oba C atoma koja su u susjedstvu N atoma preko kojeg je prsten vezan, te (d) može biti fuzioniran s benzenom ili može biti supstituiran sa jednim ili više C atomom nižom alkilnom ili okso skupinom i/ili na dodatnom N atomu (atiomina) nižom alkilnom ili arilnom skupinom, te
R4 predstavlja vodik, niži alkil, aril, ili zaštitnu skupinu,
3. Spojevi iz patentnog zahtjeva 1 ili patentnog zahtjeva 2, naznačeno time, da R2 predstavlja: 1-pirolidinil, piperidino, 4-aril-1-piperazinil, morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1,1-dioksid, tiazolidin-3-il, heksahidroazepino ili oktahidroazocino koji mogu biti supstituirani na jednom ili više C atoma s hidroksi, nižom alkil, nižom alkoksi, ketaliziranom okso ili s mono(nižom alkil)-karbamoil, ili R2 predstavlja3-azabiciklo[3.2.2]nonanom.
4. Spojevi iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time, da R2 predstavlja piperidino ili hidroksipiperidino skupinu.
5. Spojevi iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time, da hidroksipiperidino jeste 4-hidroksipiperidino skupina.
6. Spojevi iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1 do 5, naznačeno time, da R3 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj
R5 i R6 svaki predstavlja vodik ili zajedno predstavljaju dodatnu vezu ili ostatak
fuzioniranog benzenskog prstena,
R7 predstavlja vodik, niži alkil ili aril, te
X predstavlja -CO-, -CH2-, -CH(niži alkil)-, -C(niži alkil)2-, -NH-, -N(niži alkil)-ili -0-, ili kada R7 predstavlja niži alkil, a X predstavlja -N(niži alkil)-, tada niža alkilna skupina može biti vezana tako da tvori petero- šestero- ili sedmeročlani prsten, te
Z predstavlja S, SO ili SO2.
7. Spojevi prema patentnom zahtjevu 6, naznačeno time, da R3 predslavlja niži alkil, a X predstavlja -C(niži alkil)2.
8. Spojevi iz patentnog zahtjeva 7, naznačeno time, da R3 predstavlja 3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil.
9. Spojevi iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1 do 8, naznačeno time, da m i n jesu 1.
10. 1-[3-Ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1 -imidazolidinil) etil] propionil]piperidin.
11. 1-[3-Ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil--2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinol.
12. 1-[3-Ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil) etil]propionil] piperidin.
13. 1-[3-Ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinol.
14. 1-[3-Ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-4-piperidinol.
15. 1-[3-Ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil--2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil] piperidin.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time, da je odabran iz slijedeće skupine:
3-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R iliS)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso--l-imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonan,
3-[3-ciklopropil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil1-3-azabiciklo[3.2.2]nonan, te
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil]-3-azabiciklo[3.2.2]nonan.
17. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time, da je odabran iz slijedeće skupine:
1-[3-cikloheksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]piperidin,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-
imidazolidini])etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin S,S-dioksid,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1 –
imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazin,
4-[3-cikloheksil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-
imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-l,4-tiazin,
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-imidazolidinil)etil]propionil)-
5,5-dimetil-N-propil-4(R)-tiazolidinkarboksamid,
4-[3-ciklopentil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-l-
imidazolidinil)etil]propionil]morfolin,
3-[3-ciklopentil-2(R)-[1 (R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil)-
N,5,5-trimetil-4(R)-tiazolidinkarboksamid,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-
fenilpiperazin,
4-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]morfolin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]pirolidin,
8-(3-ciklobutil-2(R)-[1 (R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-
1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)etil]propionil]-4-
metoksipiperidin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]oktahidroazocin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-diokso-3-
oksazolidinil)etil]propionil]piperidin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-[1(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-diokso-1-
imidazolidinil)etil]propionil]heksahidroazepin,
1-[3-ciklobutil-2(R)-(2-(heksahidro-1,3-dioksopirazolo[1,2-a][1.2.4]triazol-2-il-1(R ili S)-
(hidroksikarbamoil)etil]propionil]piperidin, te
1-[3-ciklobutil-2(R)-(l(R ili S)-(hidroksikarbamoil)-2-ftalimidoetil]propionil]-piperidin.
18. Spojevi opće formule
[image]
naznačeno time, da R1, R2, R3, m i n imaju značenja dana u patentnom zahtjevu 1.
19. Spojevi opće formule
[image]
naznačeno time, da R1, R2, R3, m i n imaju značenja dana u patentnom zahtjevu 1.
20. Spojevi iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, naznačeno time, da se koriste u kontroli i prevenciji degenerativnih bolesti zglobova ili u terapiji invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze.
21. Postupci priprave spojeva prijavljenih u bilo kojem od patentnih zahtjeva od 1-17, naznačeno time, da obuhvaćaju:
(a) reakciju kiseline općc formulc:
[image]
u kojoj R1, R2, R3, m i n imaju značenja dana u patentnom zahtjevu 1, sa spojem opće formule
H2N-OZ (III)
u kojoj Z predstavlja vodik, tri(niži alikil)silil ili difenil(niži alkil)silil, ili
(b) katalitičko hidriranje spoja opće formule:
[image]
u kojoj R1, R2, R3, m i n imaju značenja dana u patentnom zahtjevu 1, a Bz predstavlja benzil, te, po želji, prevođenje dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
22. Postupak priprave lijekova, posebice za korištenje u prevenciji degenerativnih bolesti zglobova ili u terapiju invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze, naznačeno time, da obuhvaća spajanje spoja iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17 s terapijski inertnim pomoćnim sredstvom, te dovođenje smjese u galenski oblik davanja.
23. Lijekovi, naznačeno time, da sadrže spoj iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, skupa s terapijskim inertnim pomoćnim sredstvom.
24. Lijekovi za prevenciju degenerativnih bolesti zglobova ili za terapiju invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze, naznačeno time, da sadrže spoj iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, kao i terapijski indiferentna pomoćna sredstva.
25. Upotreba spojeva iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, naznačeno time, da je za kontrolu ili prevenciju degenerativnih bolesti zglobova ili za terapiju invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze.
26. Upotreba spojeva iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, naznačeno time, da je za pripravu lijekova u svrhu kontrole ili prevencije degenerativnih bolesti zglobova ili za terapiju invazivnih tumora, ateroskleroze ili multiple skleroze.
27. Spojevi iz bilo kojeg patentnog zahtjeva od 1-17, naznačeno time, da su priravljeni prema postupku iz patentnog zahtjeva 21.
28. Novi spojevi, međuprodukti, postupci, formulacije i metode ovdje prethodno opisane.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408183A GB9408183D0 (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950251A2 true HRP950251A2 (en) | 1997-08-31 |
| HRP950251B1 HRP950251B1 (en) | 2001-06-30 |
Family
ID=10754086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP950251 HRP950251B1 (en) | 1994-04-25 | 1995-04-25 | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR9501765A (hr) |
| CO (1) | CO4370021A1 (hr) |
| GB (1) | GB9408183D0 (hr) |
| HR (1) | HRP950251B1 (hr) |
| PE (1) | PE2496A1 (hr) |
| PL (1) | PL179129B1 (hr) |
| SV (1) | SV1995000020A (hr) |
| UY (1) | UY23953A1 (hr) |
| YU (1) | YU48933B (hr) |
| ZA (1) | ZA953123B (hr) |
-
1994
- 1994-04-25 GB GB9408183A patent/GB9408183D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-03 PE PE26555495A patent/PE2496A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-04-17 YU YU24795A patent/YU48933B/sh unknown
- 1995-04-18 ZA ZA953123A patent/ZA953123B/xx unknown
- 1995-04-24 CO CO95016836A patent/CO4370021A1/es unknown
- 1995-04-24 SV SV1995000020A patent/SV1995000020A/es unknown
- 1995-04-24 UY UY23953A patent/UY23953A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 BR BR9501765A patent/BR9501765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-24 PL PL30832795A patent/PL179129B1/pl unknown
- 1995-04-25 HR HRP950251 patent/HRP950251B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4370021A1 (es) | 1996-10-07 |
| GB9408183D0 (en) | 1994-06-15 |
| YU48933B (sh) | 2002-12-10 |
| PL179129B1 (pl) | 2000-07-31 |
| BR9501765A (pt) | 1995-11-21 |
| YU24795A (sh) | 1997-12-05 |
| HRP950251B1 (en) | 2001-06-30 |
| PE2496A1 (es) | 1996-02-12 |
| SV1995000020A (es) | 1995-10-04 |
| ZA953123B (en) | 1996-01-09 |
| UY23953A1 (es) | 1995-10-16 |
| PL308327A1 (en) | 1995-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0684240B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives with three ring substituents | |
| US5318964A (en) | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2136661C1 (ru) | Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция | |
| WO2008072655A1 (ja) | イミダゾチアゾール誘導体 | |
| WO2000066551A1 (fr) | Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| HRP950251A2 (en) | Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution | |
| EP0414903A1 (en) | New thioproline derivative | |
| SI9300289A (sl) | Derivati hidroksamske kisline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20020425 Year of fee payment: 8 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20030425 |