HRP20020452A2

HRP20020452A2 - 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof

Info

Publication number: HRP20020452A2
Application number: HR20020452A
Authority: HR
Inventors: Mladen Mercep; Milan Mesic; Dijana Peueic
Original assignee: Pliva D D
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2004-02-29
Also published as: EP1587807A2; DE60321724D1; EP1587807B1; PL374341A1; AU2003232368A1; US20050209296A1; EP1587807A3; JP2006500322A; IS7565A; RS100204A; US7550498B2; CA2487015A1; ATE398621T1; AU2003232368A8; WO2003099822A3; ES2306888T3; CN1671712A; WO2003099822A2; AR040039A1

Description

Ovaj izum odnosi se na derivate 1,2-diaza-dibenzoazulena, njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, postupke i međuprodukte za njihovu pripravu, kao i na njihove anti-inflamatorne učinke, a posebno na inhibiciju produkcije faktora nekroze tumora-α (TNF-α od engl. tumor necrosis factor-α), inhibiciju produkcije interleukina-1 (IL-1) te na njihovo analgetsko djelovanje.

Stanje na području tehnike

Postoji nekoliko literaturnih podataka koji se odnose na različite derivate 1,2 i 1,3-diaza-dibenzoazulena i njihovu pripravu. Poznato je da neki spojevi takve strukture i njihove soli pokazuju anti-inflamatorno djelovanje i predstavljaju novu klasa spojeva spomenutog učinka. Dibenzoazuleni imidazolskog reda s različitim 2-supstituentima kao što su: trifluorometil, piridinil, naftil, fenil i supstituirani fenil, a koji su pokazali anti-inflamatorno djelovanje, opisani su u seriji patenata (U.S. Pat. Br. 3,711,489; U.S. Pat. Br. 3,781,294 i CA Pat. Br. 967,573). Slično djelovanje pokazuju i odgovarajući imidazoli s alkiltio supstituentima na položaju 2 (U.S. Pat. Br. 4,198,421; EP Pat. Br. 372,445 i WO Pat. prijava Br. 9,118,885).

Također su poznati 2-supstituirani dibenzoazuleni tetrahidro pirazolskog reda sa supstituentima kao što su: acil, alkiloksikarbonil, fenil ili supstituirani fenili (Gansser C. et al., Ann. Pharm. 1984, 41:465-471; ili Olivera R. et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41:4353-4356 4357-4360). Postoji tek nekoliko primjera opisanih 2-supstituiranih dibenzoazulena pirazolskog reda. Alkili (Kawashiha K Takeda Kenkyusho Ho 1978, 37:6-11, Fishou D et al., Tetrahedron 1984, 40:5121-5133), fenili ili supstituirani fenili (FR Pat. Br. 2,504,140) su jedini takvi supstituenti poznati u literaturi.

Nadalje, poznati su derivati 1-tia-dibenzoazulena s aminoalkiloksi supstituentima na tiofenskom prstenu, koji pokazuju anti-inflamatorno djelovanje (WO Pat. prijava Br. 01/87890).

Prema našim saznanjima i dostupnim literaturnim podacima aromatski dibenzoazuleni pirazolskog reda sa hidroksialkil, alkiloksi ili aminoalkiloksi supstituentom na pirazolskom prstenu nisu do sada priređeni niti opisani. Isto tako, nije poznato da bi takvi spojevi pokazivali anti-inflamatorno djelovanje (inhibitori lučenja TNF-α i IL-1) ili analgetsko djelovanje, što je predmet ovog izuma.

TNF-α je 1975. definiran kao serumski faktor induciran endotoksinom koji uzrokuje nekrozu tumora in vitro i in vivo (Carswell E.A. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72:3666-3670). Osim antitumorske aktivnosti TNF-α posjeduje i brojne druge biološke aktivnosti važne u homeostazi organizma te u patofiziološkim stanjima. Glavni izvori TNF-α su monociti-makrofazi, T limfociti i mastociti.

Otkriće da anti-TNF-α protutijela (cA2) imaju učinak u tretiranju oboljelih od reumatoidnog artritisa (RA) (Elliott M. et al.,Lancet 1994, 344:1105-1110) je dovelo do povećanog interesa za pronalaženje novih inhibitora TNF-α kao mogućih potentnih lijekova za RA. Reumatoidni artritis je autoimuna kronična upalna bolest karakterizirana ireverzibilnim patološkim promjenama na zglobovima. Osim u liječenju RA, TNF-α antagonisti mogu se primijeniti i kod brojnih patoloških stanja i bolesti kao što su spondilitis, osteoartritis, giht, i ostala artritična stanja, sepsa, septički šok, toksični šok sindrom, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefritis, lupus eritematosus, skleroderma, asthma, kaheksija, kronična opstruktivna plućna bolest, kongestivni zastoj srca, rezistencija na inzulin, plućna fibroza, multipla skleroza, Chron-ova bolest, ulcerativni kolitis, virusne infekcije i AIDS.

Neki od dokaza koji upućuju na biološku važnost TNF-α dobiveni su in vivo eksperimentima na miševima kojima su inaktivirani geni za TNF-α ili njegov receptor. Takve su životinje rezistentne na kolagenom inducirani artritis (Mori L. et al.,J. Immunol. 1996, 157:3178-3182) i na endotoksinom izazvani šok (Pfeffer K. et al.,Cell 1993, 73:457-467). U pokusima sa životinjama kod kojih je razina TNF-α povišena dolazi do kroničnog upalnog poliartritisa (Georgopoulos S. et al.,J. Inflamm. 1996, 46:86-97; Keffer J. et al.,EMBO J. 1991, 10:4025-4031) čiju kliničku sliku ublažavaju inhibitori produkcije TNF-α. Tretman ovakvih upalnih i patoloških stanja obično uključuje aplikaciju nesteroidnih protuupalnih lijekova, a u težim oblicima daju se soli zlata, D-pencilinamin ili metotreksat. Navedeni lijekovi djeluju simptomatski ali ne zaustavljaju patološki proces. Novi pristupi u terapiji reumatoidnog artritisa zasnivaju se na lijekovima kao što su tenidap, leflunomide, ciklosporin, FK-506 te biomolekulama koje neutraliziraju djelovanje TNF-α. Na tržištu se trenutno nalaze fuzijski protein solubilnog receptora za TNF etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) te kimeričko monoklonsko protutijelo miša i čovjeka infliximab (Remicade, Centocor). Osim u terapiji RA, etanercept i infliximab su odobreni i u liječenju Chronove bolesti (Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9:103.).

U optimalnoj terapiji RA uz inhibiciju lučenja TNF-α važna je i inhibicija lučenja IL-1 jer je IL-1 važan citokin u staničnoj regulaciji i imunoregulaciji te u patofiziološkim stanjima kao što je upala (Dinarello C.A. et al.,Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Poznate biološke aktivnosti IL-1 su: aktivacija T-stanica, indukcija povišene temperature, stimulacija sekrecije prostanglandina ili kolagenaze, kemotaksija neutrofila te smanjenje nivoa željeza u plazmi (Dinarello C.A., J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Poznata su dva receptora na koji se IL-1 može vezati: IL-1RI i IL-1RII. Dok IL-1RI prenosi signal intracelularno, IL-1RII iako na površini stanice ne prenosi signal unutar stanice. Budući da IL1-RII veže IL-1 kao i IL1-RI, može djelovati kao negativni regultor učinaka IL-1. Osim tog mehanizma regulacije prijenosa signala u stanicama je prisutan i još jedan prirodni antagonist IL-1 receptora, IL-1ra. Ovaj protein veže se na IL-1RI, ali ne dovodi do njegove pobude. Potentnost u zaustavljanju IL-1 potaknutog prijenosa signala nije velika te je potrebna 500 puta veća koncentracija istog od koncetracije IL-1 da bi se postigao prekid u prijenosu signala. Rekombinantni humani IL-1ra (Amgen) je testiran klinički (Bresnihan B. et al.,Arthrit. Rheum. 1996, 39:73) i dobiveni rezultati ukazuju na poboljšanje kliničke slike kod RA pacijenata u odnosu na placebo. Ovi rezultati upućuju na važnost inhibicije djelovanja IL-1 pri tretiranju bolesti kao što je RA kod kojih je IL-1 produkcija poremećena. Budući da postoji sinergijsko djelovanje TNF-α i IL-1, dualni TNF-�α i IL-1 inhibitori mogu se primjenjivati u tretiranju stanja i bolesti vezanih uz povećano lučenje TNF-�α i IL-1.

Rješenje tehničkog problema

Ovaj izum odnosi se na spojeve 1,2-diaza-dibenzoazulena formule I:

[image]

gdje

X može biti CH2, ili heteroatom kao O, S, S(=O), S(=O)2, ili NRa gdje je Ra vodik ili zaštitna skupina;

Y i Z neovisno jedan o drugom označavaju jedan ili više istovjetnih ili različitih supstituenata vezanih na bilo koji raspoloživi ugljikov atom, a koji mogu biti halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro;

R1 može biti halogen, po potrebi supstituiran heteroaril ili heterocikl, hidroksi, C1-C7-alkoksi, ariloksi, amino, N-(C1-C7-alkil)amino, N,N-di(C1-C7-alkil)amino, C1-C7-alkilamino, amino-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkanoil, aroil, C1-C7-alkanoiloksi, karboksi, po potrebi supstituiran C1-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C7-alkil)karbamoil, N,N-di(C1-C7-alkil)karbamoil, cijano, nitro

ili supstituent prikazan formulom II:

[image]

gdje

R3 i R4 istovremeno ili neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, C1-C4-alkil, aril ili zajedno s N imaju značenje po potrebi supstituiranog heterocikla ili heteroarila;

m i n imaju značenje cijelog broja od 0 do 3

Q1 i Q2 neovisno jedan o drugom imaju značenje kisika, sumpora ili skupine:

[image]

gdje supstituenti

y1 i y2 neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, halogen, po potrebi supstituiran C1-C4-alkil ili aril, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkanoil, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro, ili zajedno čine karbonilnu ili imino skupinu;

R2ima značenje vodika, po potrebi supstituiranog (C1-C7-alkila ili arila) ili zaštitne skupine: formil, C1-C7-alkanoil, C1-C7-alkoksikarbonil arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, C1-C7-alkilsilil;

kao i njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

Izraz "halo", "hal" ili "halogen" odnosi se na atom halogena, koji može biti: fluor, klor, brom ili jod.

Izraz "alkil" odnosi se na alkilne skupine koje imaju značenje alkana iz kojih su izvedeni radikali koji mogu biti ravnolančani, razgranati ili ciklički ili pak kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih. Preferirani ravnolančani ili razgranati alkili su npr. metil, etil, propil, iso-propil, butil, sec-butil i tert-butil. Preferirani ciklički alkili su npr. ciklopentil ili cikloheksil.

Izraz "haloalkil" odnosi se na alkilne skupine koje moraju biti supstituirane s najmanje jednim atomom halogena. Najčešći haloalkili su npr. klormetil, diklormetil, trifluormetil ili 1,2-diklorpropil.

Izraz "alkenil" odnosi se na alkenilne skupine koje imaju značenje ugljikovodičnih radikala koji mogu biti ravnolančani, razgranati ili ciklički ili su pak kombinacija ravnolančanih i cikličkih ili razgranatih i cikličkih, a imaju najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil.

Izraz "alkinil" odnosi se na alkinilne skupine koje imaju značenje ugljikovodičnih radikala koji su ravnolančani ili razgranati i sadrže najmanje jednu, a najviše dvije trostruke ugljik-ugljik veze. Najčešći alkinili su npr. etinil, propinil ili butinil.

Izraz "alkoksi" odnosi se na ravnolančane ili razgranate lance alkoksi skupine. Primjeri takvih skupina su metoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Izraz "aril" odnosi se na skupine koje imaju značenje aromatskog prstena npr. fenil, kao i na kondenzirane aromatske prstenove. Aril sadrži jedan prsten s najmanje 6 ugljikovih atoma ili dva prstena s ukupno 10 ugljikovih atoma te s naizmjeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama između ugljikovih atoma. Najčešće korišteni arili su npr. fenil ili naftil. Općenito, arilne skupine mogu biti vezane na ostatak molekule bilo kojim raspoloživim ugljikovim atomom direktnom vezom ili preko C1-C4-alkilenske skupine kao npr. metilen ili etilen.

Izraz "heteroaril" odnosi se na skupine koje imaju značenje aromatskih i djelomično aromatskih skupina monocikličkog ili bicikličkog prstena s 4 do 12 atoma od kojih je najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N, pri čemu je raspoloživi dušikov ili ugljikov atom mjesto vezanja skupine za ostatak molekule bilo direktnom vezom ili preko ranije definirane C1-C4-alkilenske skupine. Primjeri ovog tipa su tiofenil, pirolil, imidazolil, piridinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil, kinolinil ili triazinil.

Izraz "heterocikl" odnosi se na peteročlane ili šesteročlane potpuno zasićene ili djelomično nezasićene heterocikličke skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu je raspoloživ dušikov ili ugljikov atom mjesto vezanja skupine za ostatak molekule bilo direktnom vezom ili preko ranije definirane C1-C4-alkilenske skupine. Najčešći primjeri su morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Izraz "alkanoil" skupina odnosi se na ravnolančane lance acil skupine kao što su npr. formil, acetil ili propanoil.

Izraz "aroil" skupina odnosi se na aromatske acil skupine kao što je npr. benzoil.

Izraz "po potrebi supstituirani" alkil odnosi se na alkilne skupine koje mogu biti po potrebi dodatno supstituirane s jednim, dva, tri ili više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti atom halogena (prvenstveno fluor ili klor), hidroksi, C1-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, C1-C4-alkiltio (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, N-(C1-C4)alkilamino (prvenstveno N-metilamino ili N-etilamino), N,N-di(C1-C4-alkil)amino (prvenstveno dimetilamino ili dietilamino), sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil (prvenstveno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Izraz "po potrebi supstituirani" alkenil odnosi se na alkenilne skupine po potrebi dodatno supstituirane s jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu biti npr. 2-kloretenil, 1,2-dikloretenil ili 2-brom-propen-1-il.

Izraz "po potrebi supstituirani" aril, heteroaril ili heterocikl odnosi se na arilne, heteroarilne i heterocikličke skupine koje mogu biti po potrebi dodatno supstituirane s jednim ili dva supstituenta. Supstituenti mogu biti halogen (prvenstveno klor ili fluor), C1-C4-alkil (prvenstveno metil, etil ili izopropil), cijano, nitro, hidroksi, C1-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, C1-C4-alkiltio (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, N-(C1-C4)alkilamino (prvenstveno N-metilamino ili N-etilamino), N,N-di(C1-C4-alkil)amino (prvenstveno N,N-dimetilamino ili N,N-dietilamino), sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil (prvenstveno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Kada X ima značenje NRa, a Ra značenje zaštitne skupine, onda se Ra odnosi na skupine kao što su alkil (prvenstveno metil ili etil), alkanoil (prvenstveno acetil), alkoksikarbonil (prvenstveno metoksikarbonil ili tert-butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (prvenstveno benziloksikarbonil), aroil (prvenstveno benzoil), arilalkil (prvenstveno benzil), alkilsilil (prvenstveno trimetilsilil) ili alkilsililalkoksialkil (prvenstveno trimetilsililetoksimetil).

Kada R3 i R4 zajedno s N imaju značenje heteroarila ili heterocikla to znači da takvi heteroarili ili heterocikli imaju barem jedan ugljikov atom zamijenjen atomom dušika preko kojeg su skupine povezane s ostatkom molekule. Primjeri takvih skupina su morfolin-4-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, imidazol-1-il ili piperazin-1-il.

Izraz "farmaceutski prikladne soli" odnosi se na soli spojeva formule I, a uključuju npr. soli s C1-C4-alkilhalogenidima (prvenstveno metilbromidom, metilkloridom) (kvaterne amonijeve soli), anorganskim kiselinama (klorovodična, bromovodična, fosforna, metafosforna, dušična ili sumporna) ili organskim kiselinama (vinska, octena, limunska, maleinska, mliječna, fumaratna, benzojeva, sukcinatna, metansulfonska ili p-toluensulfonska).

Neki spojevi formule I mogu s organskim ili anorganskim kiselinama ili bazama formirati soli te su i one uključene u ovaj izum.

Solvati (najčešće hidrati) koje mogu tvoriti spojevi formule I ili njihove soli su također predmet ovog izuma.

Ovisno o prirodi pojedinih supstituenata, spojevi formule I mogu imati geometrijske izomere te jedan ili više kiralnih centara, tako da mogu postojati enantiomeri ili diastereoizomeri. Ovaj izum odnosi se i na takve izomere i njihove smjese, uključujući i racemate.

Ovaj izum odnosi se također na sve moguće tautomerne forme pojedinih spojeva formule I.

Daljnji predmet ovog izuma odnosi se na pripravu spojeva formule I prema postupcima koji uključuju:

a) za spojeve formule I, gdje R1 ima značenje CHO

formiliranje spojeva formule III:

[image]

b) za spojeve formule I, gdje Q1 ima značenje -O-

reakciju alkohola formule IV:

[image]

sa spojevima formule V:

[image]

gdje L1 ima značenje odlazeće skupine

c) za spojeve formule I, gdje Q1 ima značenje -O-, -NH-, -S- ili -C≡C-

reakciju spojeva formule VI:

[image]

gdje L ima značenje odlazeće skupine sa spojevima formule VII:

[image]

d) za spojeve formule I gdje Q1 ima značenje -O-, -NH- ili -S-

reakciju spojeva formule VIII:

[image]

sa spojevima formule V, gdje L1 ima značenje odlazeće skupine

e) za spojeve formule I gdje Q1 ima značenje -C=C-

reakciju spojeva formule VIII, gdje Q1 ima značenje karbonila,s fosfornim ilidima.

Metode priprave:

a) Spojevi formule I, gdje R1 ima značenje CHO, mogu se dobiti formiliranjem spojeva formule III gdje R2 ima značenje zaštitne skupine djelovanjem n-butil-litija pri sniženoj temperaturi (najbolje -80 oC) kroz vrijeme do 1/2 sata, nakon čega se doda N,N-dimetilformamid i nastavi reakcija pri sobnoj temperaturi. Produkti se mogu izolirati i pročistiti kristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silikagela.

Polazni spojevi za pripravu spojeva formule III, odgovarajući dibenzo-azuleni formule IX, koji se obično sastoje od tautomernih izomera IXA i IXB:

[image]

poznati su od ranije ili su priređeni metodama opisanim za pripravu analognih spojeva. Tako se npr. spojevi formule III mogu dobiti polazeći od enaminoketona dibenzo-oksepina ili dibenzo-tiepina, koji je produkt reakcije odgovarajućeg ketona i dimetil-formamida-dimetilacetala (WO 98/52937). Reakcijom po potrebi supstituiranog hidrazina i enaminoketona mogu se pripraviti 1 ili 2 supstituirani derivati formule III, dok reakcijom hidrazin hidrata nastaje nesupstituirani pirazolski prsten formule IX. Slobodna NH skupina spojeva formule IX može se zaštititi reakcijom sa spojevima formule X:

[image]

gdje L2 ima značenje odlazeće skupine kao što je halogen (najčešće klor ili brom), pri čemu nastaje produkt III u obliku smjese izomera. Reakcija se provodi u organskin otapalima kao što su N,N-dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, benzen ili toluen uz dodatak jake baze kao što je natrij hidrid pri povišenoj temperaturi od 50 oC do 150 oC kroz 1 do 5 sati. Sirovi produkt može se izolirati i pročistiti prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silikagela.

b) Spojevi formule I prema ovom postupku mogu se pripraviti reakcijom alkohola formule IV i spojeva formule V, gdje L1 ima značenje odlazeće skupine koja može biti atom halogena (najčešće brom, jod ili klor) ili sulfoniloksi skupina (najčešće trifluormetilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi). Reakcija kondenzacije može biti provedena prema metodama koje su opisane za pripravu analognih spojeva (Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 ili WO Pat prijava Br. 01/87890). Reakcija se provodi pri temperaturi od 20 oC do 100 oC, kroz 1-24 sata, u dvofaznom sustavu (najbolje 50 %-tnom NaOH/toluen) u prisutnosti phase-transfer katalizatora (najbolje benzil-trietil-amonij-klorid, benzil-trietil-amonij-bromid, cetil-trimetil-bromid). Nastali produkti su nakon obrade reakcijske smjese izolirani prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silikagela.

Polazni spojevi, alkoholi formule IV, mogu se prirediti iz spojeva formule I, gdje R1 ima značenje pogodne funkcionalne skupine. Tako se npr. alkoholi formule IV mogu pripraviti redukcijom aldehidne, karboksilne ili alkiloksikarbonilne skupine (npr. metiloksikarbonil ili etiloksikarbonil) korištenjem metalnih hidrida kao što su litij aluminij hidrid ili natrij borhidrid. Nadalje, alkoholi formule IV mogu se pripraviti hidrolizom odgovarajućih estera u baznom ili kiselom mediju.

Polazni spojevi formule V od ranije su poznati ili su priređeni prema metodama koje su opisane za pripravu analognih spojeva.

c) Spojevi formule I prema ovom postupku mogu se pripraviti reakcijom spojeva formule VI, gdje L ima značenje odlazeće skupine ranije definirane za L1 i spojeva formule VII, gdje Q1 ima značenje kisika, dušika, sumpora ili -C≡C-. Najpogodnije reakcije kondenzacije literaturno su opisane reakcije nukleofilne supstitucije na zasićenom ugljikovom atomu.

Polazne spojeve formule VI (najčešće halogenide) moguće je dobiti halogeniranjem (npr. bromiranje ili kloriranje) spojeva formule IV uobičajenim sredstvima za halogeniranje (bromovodična kiselina, PBr3, SOCl2 ili PCl5) prema literaturno opisanim postupcima. Dobiveni spojevi mogu se izolirati, ili se bez izolacije kao pogodni intermedijeri koristiti za pripravu spojeva formule I.

Polazni spojevi formule VII od ranije su poznati ili su priređeni prema metodama koje su opisane za pripravu analognih spojeva.

d) Spojeve formule I, gdje Q1 ima značenje -O-, -NH- ili -S- moguće je pripraviti kondenzacijom spojeva formule VIII i spojeva formule V, gdje L1 ima značenje ranije definirane odlazeće skupine. Reakciju je moguće provesti kod reakcijskih uvjeta opisanih u Metodi b ili kod uvjeta literaturno opisanih reakcija nukleofilnih supstitucija.

Polazni alkoholi, amini ili tioli mogu se dobiti reakcijom vode, amonijaka ili sumporovodika s spojevima VI prema literaturno opisanim postupcima.

e) Alkoholi strukture IV mogu se oksidirati u odgovarajuće spojeve formule VIII, gdje Q1 ima značenje karbonila, a koji dalje reakcijom s odgovarajućim ilidnim reagensima mogu rezultirati produženjem lanca i formiranjem alkenilnog supstituenta s karbonilnom ili esterskom skupinom kao što je opisano u HR Pat. prijava Br. 20000310.

Osim gore spomenutih reakcija, spojevi formule I mogu biti pripravljeni transformacijom drugih spojeva formule I te se podrazumjeva da ovaj izum obuhvaća i takve spojeve i postupke. Posebni primjer promjene funkcionalne skupine je reakcija aldehidne skupine s odabranim fosfornim ilidima, pri čemu dolazi do produženja lanca i formiranja alkenilnog supstituenta s karbonilnom ili esterskom skupinom kao što je to opisano u HR Pat. prijava Br. 20000310. Ove reakcije provode se u otapalima kao što su npr. benzen, toluen ili heksan pri povišenoj temperaturi (najčešće pri temperaturi vrenja).

Reakcijom spojeva formule VI s 1-alkinom u baznom mediju (kao što je natrijev amid u amonijaku) dobivaju se spojevi formule I, gdje je Q1 -C≡C-. Reakcijski uvjeti ovog postupka literaturno su opisani. U sličnim reakcijskim uvjetima (nukleofilna supstitucija) mogu se pripraviti različiti eterski, tioeterski ili aminski derivati.

Daljnji općeniti primjer transformacije je formiliranje spojeva formule I postupcima kao npr. Vilsmeier-ovom acilacijom ili reakcijom n-BuLi i N,N-dimetilformamida. Reakcijski uvjeti ovih postupaka literaturno su poznati.

Hidrolizom spojeva formule I koji posjeduju nitrilnu, amidnu ili estersku skupinu moguće je pripraviti spojeve s karboksilnom skupinom, koji su pogodni intermedijeri za pripravu drugih spojeva s novim funkcionalnim skupinama kao što su npr. esteri, amidi, halogenidi, anhidridi, alkoholi ili amini.

Daljnja mogućnost promjene supstituenata u spojevima formule I su reakcije oksidacije ili redukcije. Najčešće korištena oksidacijska sredstava su peroksidi (vodikov peroksid, m-klorperbenzojeva kiselina ili benzoilperoksid) ili permanganatni, kromatni ili perkloratni ion. Tako npr. oksidacijom alkoholne skupine piridinil-dikromatom ili piridinil-klorkromatom nastaje aldehidna skupina, koju je daljnjom oksidacijom moguće prevesti u karboksilnu skupinu. Oksidacijom spojeva formule I, gdje R1 ima značenje alkila, s olovo tetraacetatom u octenoj kiselini ili N-bromsukcinimidom uz katalitičku količinu benzoilperoksida dobije se odgovarajući karbonilni derivat.

Selektivnom oksidacijom alkiltio skupine moguće je pripraviti alkilsulfinilne ili alkilsulfonilne skupine.

Redukcija spojeva s nitro skupinom omogućava pripravu amino spojeva. Reakcija se odvija kod uobičajenih uvjeta katalitičke hidrogenacije ili elektrokemijskim načinom. Katalitičkom hidrogenacijom uz paladij na ugljenu moguće je alkenilne supstituente prevesti u alkilne ili nitrilnu skupinu u aminoalkil.

Različiti supstituenti aromatskog sustava u spojevima formule I mogu se uvesti standardnim reakcijama supstitucije ili uobičajenim promjenama pojedinih funkcionalnih skupina. Primjeri takvih reakcija su aromatske supstitucije, alkilacije, halogeniranje, hidroksiliranje kao i oksidacija ili redukcija supstituenata. Reagensi i reakcijski uvjeti su literaturno poznati. Tako se npr. aromatskom supstitucijom uvodi nitro skupina u prisutnosti koncentrirane dušične i sumporne kiseline. Korištenjem acilhalogenida ili alkilhalogenida moguće je uvođenje acilne skupine ili alkilne skupine. Reakcija se odvija uz prisutnost Lewis-ovih kiselina kao npr. aluminij ili željezo triklorida u uvjetima Friedel-Crafts reakcije. Redukcijom nitro skupine dobiva se amino skupina koja se reakcijom diazotiranja prevodi u dobru izlaznu skupinu koja može biti zamjenjena jednom od sljedećih skupina: H, CN, OH, Hal.

Da bi se spriječilo nepoželjno sudjelovanje u kemijskim reakcijama često je potrebno zaštiti određene skupine kao što su npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi. U tu svrhu može se koristiti velik broj zaštitnih skupina [Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999], a njihov odabir, upotreba i uklanjanje uobičajene su metode u kemijskoj sintezi.

Pogodna zaštita za amino ili alkilamino grupu su skupine kao npr. alkanoilna (acetil), alkoksikarbonilna (metoksikarbonil, etoksikarbonil ili tert-butoksikarbonil); arilmetoksikarbonilna (benziloksikarbonil), aroil (benzoil) ili alkilsililna skupina (trimetilsilil ili trimetilsililetoksimetil). Uvjeti uklanjanja zaštitne skupine ovise o izboru i svojstvima te skupine. Tako se npr. acilne skupine kao što su alkanoil, alkoksikarbonil ili aroil mogu ukloniti hidrolizom u prisutnosti baze (natrijev ili kalijev hidroksid), tert-butoksikarbonil ili alkilsilil (trimetilsilil) mogu se ukloniti obradom pogodnom kiselinom (solna, sumporna, fosforna ili trifluoroctena), dok arilmetoksikarbonilna skupina (benziloksikarbonil) može biti uklonjena hidrogenacijom uz katalizator kao što je paladij na ugljenu.

Soli spojeva formule I mogu se prirediti opće poznatim postupcima kao npr. reakcijom spojeva formule I s odgovarajućom bazom ili kiselinom u pogodnom otapalu ili smjesi otapala npr. eterima (dietileter) ili alkoholima (etanol, propanol ili iso-propanol).

Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na upotrebu predmetnih spojeva u liječenju inflamatornih bolesti i stanja, a posebno u svim bolestima i stanjima izazvanim prekomjernim lučenjem TNF-α i IL-1.

Efektivna doza inhibitora produkcije citokina ili medijatora upale koji je predmet ovog izuma ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli su upotrebljivi u proizvodnji lijekova za liječenje i profilaksu bilo kojeg patološkog stanja ili bolesti koje je izazvano prekomjernom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale.

Ovaj se izum posebno odnosi na efektivnu dozu inhibitora TNF-α, koja se može odrediti uobičajenim metodama.

Ovaj se izum nadalje odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži efektivnu netoksičnu dozu spojeva koji su predmet ovog izuma kao i farmaceutski prihvatljive nosioce ili otapala.

Priprava farmaceutskih pripravaka može uključivati miješanje, granuliranje, tabletiranje, otapanje sastojaka. Kemijski nosači mogu biti kruti ili tekući. Kruti nosači mogu biti: laktoza, sukroza, talk, želatina, agar, pektin, magnezijev stearat, masne kiseline i sl. Tekući nosači mogu biti: sirupi, ulja kao maslinovo suncokretovo ili sojino ulje, voda i sl. Slično tomu, nosač može još sadržavati i komponentu za usporeno otpuštanje aktivne komponente kao npr.: gliceril- monostearat ili gliceril-distearat. Razni oblici farmaceutskih pripravaka mogu biti primijenjeni. Upotrebom krutog nosača, mogu se prirediti tablete, tvrde želatinozne kapsule, prašak, ili zrnca koja se mogu davati u kapsulama per os. Količina tvrdog nosača može varirati, ali je uglavnom od 25 mg do 1 g. Ako je upotrebljen tekući nosač, preparat bi bio u formi sirupa, emulzije, mekih želatoznih kapsula, sterilnih injektabilnih tekućina kao što su ampule ili nevodenih tekućih suspenzija.

Spojevi koji su predmet ovog izuma mogu se aplicirati per os, parenteralno, lokalno, intranasalno, intrarektalno i intravaginalno. Parenteralni način ovdje ima značenje intravenozne, intramuskularne i subkutane aplikacije. Odgovarajuće pripravke spojeva koji su predmet ovog izuma moguće je primjenjivati u profilaksi, ali i u tretmanu upalnih bolesti i stanja koja su uzrokovana prevelikom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale, u prvom redu TNF-α. Tu spadaju npr. reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, i druga artritična patološka stanja i bolesti, ekcemi, psorijaza kao i druga upalna stanja kože, upalne bolesti oka, Chron-ova bolest i ulcerativni kolitis i astma.

Inhibitorni učinak spojeva koji su predmet ovog izuma na sekreciju TNF-α i IL-1 određen je sljedećim in vitro i in vivo eksperimentima:

Određivanje lučenja TNF-α i IL-1 u monunuklearnim stanicama periferne krvi čovjeka in vitro

Mononuklearne stanice humane periferne krvi (PBMC, od engleskog peripheral blood mononuclear cells) pripravljene su iz heparinizirane pune krvi nakon odvajanja PBMC na Ficoll-PaqueTMPlus (Amersham-Pharmacia). Za određivanje razine TNF-α 3.5-5x104 stanica je kultivirano u ukupnom volumenu od 200 µl 18 do 24 sata na mikrotitarskim pločicama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon) u RPMI 1640 mediju u koji je dodano 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biowhittaker) prethodno inaktiviranog na 56°C/30 min, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES (GIBCO). Stanice su inkubirane na 37 °C u atmosferi s 5% CO2 i 90% vlage. U negativnoj kontroli (NK) stanice su kultivirane samo u mediju, dok je lučenje TNF-α u pozitivnoj kontroli (PK) pobuđeno dodatkom 1 ng/mL lipopolisaharida (LPS, E. coli serotype 0111:B4, SIGMA). Učinak testiranih supstanci na lučenje TNF-α ispitivan je nakon njihova dodatka u kulture stanica stimuliranih s LPS-om (TS). Razina TNF-α u staničnom supernatantu određena je postupkom ELISA prema sugestijama proizvođača (R&D Systems). Osjetljivost testa bila je <3 pg/mL TNF-α. Razina IL-1 određena je u testu s istim uvjetima i jednakim brojem stanica te jednakom koncentracijom stimulusa postupkom ELISA (R&D Systems). Postotak inhibicije produkcije TNF-α ili IL-1 izračunat je formulom:

% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.

IC50 vrijednost definirana je kao ona koncentracija supstance kod koje je inhibirano 50 % produkcije TNF-α.

Aktivni su spojevi koji pokazuju IC50 s 20 μM ili nižim koncentracijama.

Određivanje lučenja TNF-α i IL-1 u peritonealnim makrofazima miša in vitro

Za dobivanje peritonealnih makrofaga mužjaci Balb/C mišjeg soja stari 8 do 12 tjedana su injicirani i.p. s 300 µg zimozana (SIGMA) otopljenog u fosfatnom puferu (PBS) u ukupnom volumenu od 0,1 ml/mišu. Nakon 24 sata miševi su eutanazirani u skladu sa Zakonom o dobrobiti laboratorijskih životinja. Peritonealna šupljina je isprana s 5 mL sterilne fiziološke otopine. Dobiveni peritonealni makrofazi isprani su dva puta sterilnom fiziološkom otopinom, te nakon zadnjeg centrifugiranja (350 g / 10 min) resuspendirani u RPMI 1640 kojem je dodano 10% FBS-a. Za određivanje lučenja TNF-α 5x104 stanica/bunariću je kultivirano u ukupnom volumenu od 200 µl, 18 do 24 sata u mikrotitarskim pločicama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon) u RPMI 1640 mediju u koji je dodano 10% toplinom inaktiviranog fetalnog seruma goveda (FBS, Biowhittaker), 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES i 50 μM 2-merkaptoetanola (sve od GIBCO). Stanice su inkubirane na 37 °C u atmosferi s 5% CO2 i 90% vlage. U negativnoj kontroli (NK) stanice su kultivirane samo u mediju dok je lučenje TNF-α u pozitivnoj kontroli (PK) pobuđeno dodatkom 10 ng/mL lipopolisaharida (LPS, E. coli serotype 0111:B4, SIGMA). Učinak supstanci na lučenje TNF-α ispitivan je nakon njihova dodatka u kulture stanica stimuliranih s LPS (TS). Razina TNF-α u staničnom supernatantu određena je postupkom ELISA specifičnim za TNF-α i IL-1 (R&D Systems, Biosource). Postotak inhbicije produkcije TNF-α ili IL-1 izračunat je formulom:

% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.

IC50 vrijednost definirana je kao ona koncentracija supstance kod koje je inhibirano 50% produkcije TNF-α.

Aktivni su spojevi kojima je IC50 10 μM ili manje.

In vivo model LPS-om inducirane prekomjerne sekrecije TNF-α ili IL-1 u miševa

TNF-α ili IL-1 sekrecija u miševa bila je izazvana po prethodno opisanoj metodi (Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461.). U testu su korišteni Balb/C mužjaci, 8-12 tjedana starosti, u grupama od 6-10 životinja. Životinje su tretirane p.o. bilo samo otapalom (u negativnoj i pozitivnoj kontroli), bilo otopinama supstanci 30 min prije no što su tretirane i.p. s LPS-om (E. coli serotip 0111:B4, Sigma) u dozi od 1-25 μg/životinji. Dva sata kasnije životinje su eutanizirane pomoću i.p. injekcije Roumpun-a (Bayer) i Ketanest-a (Park-Davis). Uzorak krvi od svake životinje uziman je u “Vacutainer” tube (Becton Dickinson) te je plazma odvojena prema uputama proizvođača. Razina TNF-α u plazmi bila je određena pomoću ELISA-postupka (Biosource, R&D Systems) po postupku propisanom od proizvođača. Osjetljivost testa bila je < 3 pg/mL TNF-α. Razina IL-1 određena je ELISA-postupkom (R&D Systems). Postotak inhibicije produkcije TNF-α ili IL-1 izračunavan je formulom:

% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.

Aktivni su spojevi koji kod doze od 10 mg/kg pokazuju 30% inhibicije produkcije TNF-α ili više.

”Writhing” test za analgetsku aktivnost

U ovom testu bol se izaziva injekcijom iritanta, najčešće octene kiseline, u peritonealnu šupljinu miša. Životinje reagiraju karakterističnim istezanjima po kojima je test dobio ime. (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth ., 1980, 4:251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). Test je pogodan za određivanje analgetske aktivnosti spojeva. Postupak: korišteni su Balb/C miševi (Charles River, Italy) starosti 8-12 tjedana, muškog spola. Kontrolna grupa dobila je p.o metil-celulozu 30 minuta prije i.p. aplikacije octene kiseline u koncentraciji od 0.6%, a test-grupe dobile su p.o. standard (acetilsalicilnu kiselinu) ili test supstance u metil-celulozi 30 minuta prije i.p. aplikacije 0.6%-tne octene kiseline (volumen 0.1 ml/10g). Miševi su smještani pojedinačno pod staklene lijevke te se tijekom 20 minuta bilježio broj istezanja za svaku životinju. Postotak inhibicije istezanja izračunavan je prema formuli:

% inhibicije = [(srednja vrijednost broja istezanja u kontrolnoj grupi - broj istezanja u test grupi) /broj istezanja u kontrolnoj grupi]* 100.

Aktivni su spojevi koji pokazuju analgetsku aktivnost kao i acetilsalicilna kiselina ili bolju.

In vivo model LPS izazvanog šoka u miševa

Korišteni su Balb/C miševi muškog spola stari 8-12 tjedana (Charles River, Italy). LPS izoliran iz Serratie marcessans (Sigma, L-6136) razrijeđen je u sterilnoj fiziološkoj otopini. Prva injekcija LPS dana je intradermalno u dozi od 4 µg/mišu. 18-24 sata kasnije davan je LPS i.v. u dozi od 90-200 µg/mišu. Kontrolna grupa dobila je dvije injekcije LPS-a na gore opisani način. Test grupe dobile su supstance p.o pola sata prije svake aplikacije LPS-a. Promatrano je preživljenje nakon 24 sata.

Aktivni su spojevi kod kojih je preživljavanje kod doze od 30 mg/kg 40 % ili bolje.

Spojevi iz Primjera 3-9 pokazuju aktivnost u najmanje dva ispitivana testa iako ovi rezultati predstavljaju samo ilustraciju biološke aktivnosti spojeva, ali ni u čemu ne ograničavaju ovaj izum.

POSTUPCI PRIPRAVE S PRIMJERIMA

Primjer 1

2-(8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol (14A)

2-(8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol (14B)

Etanolna otopina 11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]oksepin-10-ona (2.8 mmol u 10 mL etanola) ohladi se na 0 oC te se tome doda etanol hidrazin (3.1 mmol). Reakcijska smjesa miješa se pri temperaturi 0-5 oC 2 sata. Potom se otapalo upari, a upareni sadržaj ekstrahira etil-acetatom. Sirovi produkt pročišćen ja kromatografijom na koloni silika gela nakon čega je izoliran uljasti produkt.

Prema gornjem postupku polazeći od 11-dimetilaminometilen-11H dibenzo[b,f]tiepin-10-ona

priređeni su i izolirani tautomerni izomeri:

2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol (15A) i

2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol (15B).

Primjer 2

(2-Fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol (16B)

U metanolnu otopinu spoja 9B (1.64 mmol) uhlađenu na 0 oC doda se NaBH4 (2 mmol). Reakcijska smjesa miješa se 2 sata pri 0-5oC. Potom se dodatkom octene kiseline reakcijska smjesa neutralizira, otapalo upari pod sniženim tlakom, a suhi ostatak ekstrahira diklorometanom. Sirovi organski produkt (žuto ulje) otopi se u maloj količini etil acetata te se dodatkom heksana dobije čisti produkt u obliku bijelih kristala.

Prema gornjem postupku polazeći od spojeva: 10B, 11B, 12B, 13B pripravljeni su i izolirani alkoholi:

(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol (17B),

[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol (18B),

[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol (19B),

[11-kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol (20B).

Tablica 1

[image]

a) SEM = (CH3)3SiCH2CH2OCH2

Primjer 3

a) Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoksi]-etil}-amin (IA; X = S, Y = Z = R1 = H, R2 = (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1.1 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (katalitičke količine) te otopina alkohola 15A (0.17 mmol) u toluenu (5 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 2.29 (s, 6H); 2.57 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.93-4.11 (m, 2H); 4.38-4.59 (m, 2H); 7.14-7.74 (m, 8H); 7.85 (s, 1H).

MS (m/z): 366 [MH]+.

b) Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoksi]-propil}-amin (IA; X = S, Y = Z = R1 = H, R2 = (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2)

Reakcijom alkohola 15A (0.17 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (0.95 mmol) dobiven je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 1.8 (m 2H); 2.34 (s, 6H); 2.47 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.91-4.03 (m, 2H); 4.39-4.52 (m, 2H); 7.29-7.74 (m, 8H); 7.86 (s, 1H).

MS(m/z): 380.1 [MH]+.

Primjer 4

a) Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoksi]-etil}-amin (IB; X = S, Y = Z = R1 = H, R2 = (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.1 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (10 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (20 mg) te otopina alkohola 15B (0.34 mmol) u toluenu (10 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je uljasti produkt;

MS(m/z): 366.2 [MH]+.

b) Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoksi]-propil}-amin (IB; X = S, Y = Z = R1 = H, R2 = (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2)

Reakcijom alkohola 15B (0.34 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.9 mmol) dobiven je uljasti produkt:

MS(m/z): 380.2 [MH]+.

Primjer 5

a) Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin (IB; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = C6H5CH2CH2)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (5.2 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (50 mg), te otopina alkohola 16B (0.41 mmol) u toluenu (15 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 2.28 (m, 6H); 2.56 (m, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.61 (t, 2H); 4.37 (s, 2H); 4.52 (t, 2H); 7.15-7.85 (m, 13H).

MS(m/z): 440.4 [MH]+.

b) Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IB; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2,R2 = C6H5CH2CH2)

Reakcijom alkohola 16B (0.41 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (5.1 mmol) dobiven je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 2.04 (m, 2H); 2.55 (s, 6H); 2.78 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.57 (t, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.51 (t, 2H); 7.13-7.86 (m, 13H).

MS(m/z): 454.4 [MH]+.

Primjer 6

a) Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin

(IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = C6H5CH2CH2)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (5.2 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (50 mg), te otopina alkohola 17B (3.3 mmol) u toluenu (15 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 2.72 (d, 6H); 3.08 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.15-4.27 (m, 2H); 4.58 (m, 2H); 7.11-7.84 (m, 13H).

MS(m/z): 456.1 [MH]+.

b) Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2,R2 = C6H5CH2CH2)

Reakcijom alkohola 17B (0.33 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (5.1 mmol) dobiven je uljasti produkt;

1H NMR (ppm, CDCl3): 1.96 (m,2H); 2.44 (s, 6H); 2.65 (m,2H); 2.83 (m, 2H); 3.32 (m,1H); 3.55 (m, 1H); 3.89 (m, 2H); 4.2-4.55 (m, 2H); 7.1-7.8 (m, 13 H).

MS(m/z): 470.1 [MH]+.

Primjer 7

a) Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin (IB; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

Dimetil-[2-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin (IA; X = O, Y = Z = R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = H)

Dimetil-[2-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin (IB; X = O, Y = Z = R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = H)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.43 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (katalitička količina) te otopina alkohola 18B (0.35 mmol) u toluenu (5mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Dobiveni produkt, dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin, u obliku ulja, korišten je u daljnjoj sintezi bez dodatnog pročišćavanja.

U 0.5M HCl u metanolu (4 mL) otopi se dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin te se reakcijska smjesa zagrijava pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom se dodatkom zasićene otopine natrijevog hidrogenkarbonata reakcijska smjesa neutralizira, a organskih produkt ekstrahira diklorometanom. Sirovi produkt pročisti se kromatorafijom na koloni silika gela nakon čega je izoliran uljasti produkt, tautomerna smjesa

dimetil-[2-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amina i

dimetil-[2-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amina

u obliku ulja;

MS (m/z): 336 [MH]+.

b) Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-amin (IB; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2 R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

Dimetil-[3-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IA; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)

Dimetil-[3-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IB; X = O, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)

Reakcijom alkohola 18B (0.2 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.9 mmol) dobiven je dimetil-{ 3 -[ 2-( 2- trimetilsilil-etoksimetil)- 2H -8 –oksa -1,2-diaza-dibenzo [e,h] azulen-3-ilmetoksi] - propil-amin u obliku ulja;

1H NMR (ppm, CDCl3): 0.06 (s, 9H); 0.92 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.67-3.73 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 5.67 (s, 2H); 7.18-7.81 (m, 8H).

MS(m/z): 480.3 [MH]+.

Nakon uklanjanja N-zaštitne skupine i pročišćavanja produkta kromatografijom na stupcu dobivena je tautomerna smjesa

dimetil-[3-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amina i

dimetil-[3-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amina

u obliku ulja;

MS(m/z): 350.2 [MH]+.

Primjer 8

a) Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin (IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2), R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin (IA; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = H)

Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin (IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2 = H)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.1 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (2.5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (50 mg) te otopina alkohola 19B (0.21 mmol) u toluenu (15 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin u obliku ulja;

MS(m/z): 482.2 [MH]+.

Nakon uklanjanja N-zaštitne skupine i pročišćavanja produkta kromatografijom na stupcu kao što je opisano u Primjeru 7 dobivena je tautomerna smjesa

dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amina i

dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amina

u obliku ulja;

MS(m/z): 352 [MH]+; 350 [M-H]-.

b) Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-amin (IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2,R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IA; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)

Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin (IB; X = S, Y = Z = H, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2 = H)

Reakcijom alkohola 19B (0.15 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.8 mmol) dobiven je dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-amin u obliku uljastog produkta;

MS(m/z): 496 [MH]+.

dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amina i

dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amina

u obliku ulja;

MS(m/z): 366 [MH]+; 364 [M-H]-.

Primjer 9

a) {2-[11-Kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-dimetil-amin (IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2,R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

[2-(11-Kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin

(IA; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2=H)

[2-(11-Kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin

(IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)2OCH2, R2=H)

U otopinu 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.4 mmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltrietilamonijev klorid (50 mg) te otopina alkohola 20B (0.23 mmol) u toluenu (15 mL). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje zagrijavana pri temperaturi vrenja 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Organski ekstrakt ispran je vodom, osušen na bezvodnom Na2SO4 i uparen pod sniženim tlakom. Nakon pročišćavanja uparenog ostatka kromatografijom na stupcu izoliran je {2-[11-kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-dimetil-amin u obliku ulja;

MS(m/z): 500.2 [MH]+.

[2-(11-kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amina i

[2-(11-kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amina

u obliku ulja;

MS(m/z): 370.1 [MH]+.

b) {3-[11-Kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-dimetil-amin (IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2,R2= (CH3)3Si(CH2)2OCH2)

[3-(11-Kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin (IA; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2=H)

[3-(11-Kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin (IB; X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R1 = (CH3)2N(CH2)3OCH2, R2=H)

Reakcijom alkohola 20B (0.23 mmol) i 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (2.2 mmol) dobiven je {3-[11-kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-dimetil-amin u obliku ulja;

MS(m/z): 514.2 [MH]+.

[3-(11-kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amina i

[3-(11-kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amina

u obliku ulja;

MS(m/z): 384.2 [MH]+.

PRIPRAVA POLAZNIH SPOJEVA

Postupak A

1H-8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1A)

2H-8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1B)

Etanolna otopina 11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]oksepin-10-ona (6 mmol) ohladi se na 0 oC te se tako ohlađenoj otopini doda hidrazin hidrat (3 mL). Reakcijska smjesa miješa se pri temperaturi 0-5 oC 2 sata, potom se otapalo upari pod sniženim tlakom, a suhi ostatak otopi u smjesi vode i diklorometana. Sirovi produkt dobiven nakon ekstrakcije diklorometanom pročisti se kromatografijom na koloni silika gela, čime je dobiven kristalinični produkt žute boje.

Prema gornjem postupku polazeći od spoja

11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona

priređena je tautomerna smjesa

1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulena (2A) i

2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulena (2B),

a polazeći od spoja

8-kloro-11-dimetilaminometilen-11H-dibenzo[b,f]oksepin-10-ona

priređena je tautomerna smjesa

11-kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulena (3A) i

11-kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulena (3B).

Postupak B

2-Fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (4B)

Tautomerna smjesa spojeva 1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1A) i 2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1B) (3.93 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu (10 mL). Otopini se polagano doda natrijev hidrid (60 %-tna disperzija u mineralnom ulju, 200 mg). Kad prestane razvijanje vodika (oko 30 minuta) doda se n-tetrabutilamonij jodid (katalitičke količine) te 2-feniletil bromid (8 mmol). Potom se reakcijska smjesa zagrijava pri temperaturi vrenja 5 sati, otapalo se upari pod sniženim tlakom, a suhi ostatak otopi u smjesi vode i diklorometana. Organski produkt ekstrahira se diklorometanom, a sirovi produkt pročisti kromatografijom na koloni silika gela nakon čega se izolira kristalinični produkt žute boje.

Prema gornjem postupku polazeći od tautomerne smjese 2A i 2B pripravljen je

2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (5B).

Postupak C

2-(2-Trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (6B)

Tautomerna smjesa spojeva 1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1A) i 2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (1B) (5.1 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu (25 mL). Otopini se polagano doda natrijev hidrid (60 %-tna disperzija u mineralnom ulju, 475 mg). Kad prestane razvijanje vodika (oko 30 minuta) doda se 2-klormetoksietil-trimetil silan (5.7 mmol) te se reakcijska smjesa zagrijava pri temperaturi vrenja 5 sati, otapalo se upari pod sniženim tlakom, a suhi ostatak otopi u smjesi vode i diklorometana. Organski produkt ekstrahira se diklorometanom, a sirovi produkt pročisti kromatografijom na koloni silka gela nakon čega se izolira kristalinični produkt žute boje.

Polazeći od tautomerne smjese 2A i 2B izoliran je izomer

2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (7B).

Polazeći od smjese izomera 3A i 3B

izoliran je izomer

11-kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen (8B).

Postupak D

2-Fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-karbaldehid (9B)

Spoj 4B (1.5 mmol), u struji argona, otopi se u suhom THF-u (15 mL) te se otopina ohladi na –78 oC. U otopinu se dokapa n-BuLi (1M otopina u THF-u, 3.6 mmol). Reakcijska smjesa miješa se pri –78 oC 60 minuta te se doda dimetil formamid (1 mL). Potom se reakcijska smjesa postupno zagrijava na sobnu temperaturu pri kojoj se miješa 30 minuta. Nakon toga se u reakcijsku smjesu doda manja količina vode (1 mL) te se organski produkt ekstrahira diklorometanom. Sirovi produkt počisti se kromatografijom na koloni silika gela nakon čega je izoliran uljasti produkt.

Prema gornjem postupku formilirajući spojeve 5B, 6B, 7B, 8B priređeni su spojevi:

2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-karbaldehid (10B),

2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-karbaldehid (11B),

2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-karbaldehid (12B),

11-kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-karbaldehid (13B).

Tablica 2

Polazni spojevi i međuprodukti formule I

[image]

[image] [image]

a) SEM = (CH3)3SiCH2CH2OCH2

Claims

1. Spoj formule I [image] naznačen time da X može biti CH2, ili heteroatom kao O, S, S(=O), S(=O)2, ili NRa gdje je Ra vodik ili zaštitna skupina; Y i Z neovisno jedan o drugom označavaju jedan ili više istovjetnih ili različitih supstituenata vezanih na bilo koji raspoloživi ugljikov atom, a koji mogu biti halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; R1 može biti halogen, po potrebi supstituiran heteroaril ili heterocikl, hidroksi, C1-C7-alkoksi, ariloksi, amino, N-(C1-C7-alkil)amino, N,N-di(C1-C7-alkil)amino, C1-C7-alkilamino, amino-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkanoil, aroil, C1-C7-alkanoiloksi, karboksi, po potrebi supstituiran C1-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C7-alkil)karbamoil, N,N-di(C1-C7-alkil)karbamoil, cijano, nitro ili supstituent prikazan formulom II: II [image] gdje R3 i R4 istovremeno ili neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, C1-C4-alkil, aril ili zajedno s N imaju značenje po potrebi supstituiranog heterocikla ili heteroarila; m i n imaju značenje cijelog broja od 0 do 3 Q1 i Q2 neovisno jedan o drugom imaju značenje kisika, sumpora ili skupine: [image] gdje supstituenti y1 i y2 neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, halogen, po potrebi supstituiran C1-C4-alkil ili aril, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkanoil, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro, ili zajedno čine karbonilnu ili imino skupinu; R2ima značenje vodika, po potrebi supstituiranog (C1-C7-alkila ili arila) ili zaštitne skupine: formil, C1-C7-alkanoil, C1-C7-alkoksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, C1-C7-alkilsilil; kao i njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

2. Spoj prema zahtjevu 1. naznačen time da X ima značenje S ili O.

3. Spoj prema zahtjevu 2. naznačen time da Y ima značenje H, a Z ima značenje H ili Cl.

4. Spoj prema zahtjevu 3. naznačen time da R1 ima značenje CHO ili CH2OH, a R2 ima značenje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2 ili C6H5CH2CH2.

5. Spoj prema zahtjevu 3. naznačen time da R1 ima značenje formule II.

6. Spoj prema zahtjevu 5. naznačen time da simbol m ima značenje 1, Q1 značenje O, n značenje 1 ili 2, Q2 značenje CH2, R2 ima značenje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2 ili C6H5CH2CH2, a R3 i R4 imaju značenje H ili CH3.

7. Selektirani spojevi prema zahtjevu 4.: 2-(8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol; 2-(8-Oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol; 2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etanol; 2-(8-Tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etanol; (2-Fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol; (2-Fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il)-metanol; [2-(2-Trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol; [2-(2-Trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol; [11-Kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-il]-metanol.

8. Selektirani spojevi i soli prema zahtjevu 6.: Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoksi]-etil}-amin; Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-1-il)-etoksi]-propil}-amin; Dimetil-{2-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoksi]-etil}-amin; Dimetil-{3-[2-(8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-etoksi]-propil}-amin; Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; Dimetil-[2-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-[3-(2-fenetil-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin; Dimetil-[2-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-[2-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-amin; Dimetil-[3-(1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; Dimetil-[3-(2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; Dimetil-{2-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-amin; Dimetil-[2-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-[2-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-amin; Dimetil-{3-[2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-amin; Dimetil-[3-(1H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; Dimetil-[3-(2H-8-tia-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-amin; {2-[11-Kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-etil}-dimetil-amin; [2-(11-Kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin; [2-(11-Kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin; {3-[11-Kloro-2-(2-trimetilsilil-etoksimetil)-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi]-propil}-dimetil-amin, [3-(11-Kloro-1H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin; [3-(11-Kloro-2H-8-oksa-1,2-diaza-dibenzo[e,h]azulen-3-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin.

9. Postupak za pripravu spojeva formule I: [image] gdje X može biti CH2, ili heteroatom kao O, S, S(=O), S(=O)2, ili NRa gdje je Ra vodik ili zaštitna skupina; Y i Z neovisno jedan o drugom označavaju jedan ili više istovjetnih ili različitih supstituenata vezanih na bilo koji raspoloživi ugljikov atom, a koji mogu biti halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C1-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, C1-C4-alkanoil, amino, amino-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)amino, N,N-di(C1-C4-alkil)amino, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; R1 može biti halogen, po potrebi supstituiran heteroaril ili heterocikl, hidroksi, C1-C7-alkoksi, ariloksi, amino, N-(C1-C7-alkil)amino, N,N-di(C1-C7-alkil)amino, C1-C7-alkilamino, amino-C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkanoil, aroil, C1-C7-alkanoiloksi, karboksi, po potrebi supstituiran C1-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C7-alkil)karbamoil, N,N-di(C1-C7-alkil)karbamoil, cijano, nitro ili supstituent prikazan formulom II: [image] gdje R3 i R4 istovremeno ili neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, C1-C4-alkil, aril ili zajedno s N imaju značenje po potrebi supstituiranog heterocikla ili heteroarila; m i n imaju značenje cijelog broja od 0 do 3 Q1 i Q2 neovisno jedan o drugom imaju značenje kisika, sumpora ili skupine: [image] gdje supstituenti y1 i y2 neovisno jedan o drugom mogu biti vodik, halogen, po potrebi supstituiran C1-C4-alkil ili aril, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkanoil, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro, ili zajedno čine karbonilnu ili imino skupinu; R2ima značenje vodika, po potrebi supstituiranog (C1-C7-alkila ili arila) ili zaštitne skupine: formil, C1-C7-alkanoil, C1-C7-alkoksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, C1-C7-alkilsilil; kao i njihovih farmakološki prihvatljivih soli i solvata naznačen time da postupci za pripravu uključuju: a) za spojeve formule I, gdje R1 ima značenje CHO formiliranje spojeva formule III: [image] b) za spojeve formule I, gdje Q1 ima značenje -O- reakciju alkohola formule IV: [image] sa spojevima formule V: [image] gdje L1 ima značenje odlazeće skupine c) za spojeve formule I, gdje Q1 ima značenje -O-, -NH-, -S- ili -C≡C- reakciju spojeva formule VI: [image] gdje L ima značenje odlazeće skupine sa spojevima formule VII: [image] d) za spojeve gdje Q1 ima značenje -O-, -NH- ili -S- reakciju spojeva formule VIII: [image] sa spojevima formule V, gdje L1 ima značenje odlazeće skupine e) za spojeve formule I gdje Q1 ima značenje –C=C- reakciju spojeva formule VIII, gdje Q1 ima značenje karbonila, s fosfornim ilidima.

10. Upotreba spojeva formule I prema zahtjevu 4. naznačena time da se takvi spojevi koriste kao međuprodukti za pripravu novih spojeva 1,2-diaza dibenzoazulenskog reda s anti-inflamatornim djelovanjem.

11. Upotreba spojeva formule I prema zahtjevu 5. naznačena time da se takvi spojevi upotrebljavaju kao inhibitori produkcije citokina ili medijatora upale u liječenju i profilaksi bilo kojeg patološkog stanja ili bolesti koje je izazvano prekomjernom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale s time da se netoksična doza pogodnih farmaceutskih pripravaka može aplicirati per os, parenteralno ili lokalno.