HK40120249A - 不透射线的单体及包含其的栓塞微球 - Google Patents

Description

不透射线的单体及包含其的栓塞微球

技术领域

本发明涉及一种新型卤化不透射线的单体，尤其旨在用于栓塞微球组合物中所包含的交联基质内。

背景技术

治疗性血管阻塞(即，栓塞)用于预防或原位治疗某些病理状况。它可以借助于导管来进行，使得在成像控制下将微粒阻塞剂(即，栓子或栓塞剂)定位于循环系统中。它有多种医学应用，诸如治疗血管畸形、出血过程或肿瘤，包括例如子宫纤维瘤、和原发性或继发性肝肿瘤。例如，血管阻塞可以诱导肿瘤坏死并且避免了侵入性更大的手术。在化疗栓塞术的背景下，该阻塞技术还可以与抗癌剂的提供相结合。这使得在通过靶向注射限制全身药物暴露的同时增加药物的局部浓度及其在肿瘤中的停留时间。在血管畸形的情况下，血管阻塞允许使到正常组织的血流正常化，通过限制出血风险来辅助手术。在出血过程中，血管阻塞可以帮助降低流速，从而促进动脉伤口愈合。此外，取决于所治疗的病理，栓塞可以用于暂时或永久目的。

栓塞剂常规地经由直径小于要治疗的血管的直径的导管、特别是微导管引入血管中。用于血管阻塞的栓塞剂包括例如栓塞液体(丙烯酸粘合剂、凝胶)、机械装置、颗粒及聚合物栓塞微球。具体材料的选择取决于许多因素，诸如要治疗的病变类型、要使用的导管类型以及需要暂时还是永久栓塞。

基于聚合物的栓塞微球对于上述治疗目的是特别有用的。它们可以是可生物降解的，用于暂时栓塞，如专利申请WO 2012/120139和WO 2012/120138中所述，或是不可生物降解的，用于永久栓塞。

例如，产品(百奥斯菲医疗公司(Biosphere Medical))对应于基于三丙烯基(N-丙烯酰基-2-氨基-2-羟甲基丙烷-1,3-二醇)及明胶的不可生物降解的微球。也已经提出将基于丙烯酸共聚物和聚乙烯醇(PVA)的不可生物降解的微球用于永久栓塞(Osuga等人(2002)J.Vasc.Interv.Radiol.[血管和介入放射学杂志]13:929-34)。

而且，为了在X射线成像中可见，可以通过向栓塞微球的组合物中添加不透射线的物质或单体来使栓塞微球不透射线。这种不透射线的栓塞微球在专利申请WO 2021/069527和WO 2021/069528有描述。这些专利申请中的微球掺入了具有下式的被称为MAOETIB的不透射线的单体：

不透射线性是指电磁、特别是X射线相对不能穿过被描述为“不透射线的”致密材料，在X射线图像中呈现为不透明/白色。鉴于X射线或荧光透视图像中内容的复杂性，临床医生对图像中材料的亮度或信号强度方面的图像质量很敏感。影响不透射线性重要性的两个主要因素是密度和原子序数。需要不透射线性的基于聚合物的医疗装置典型地使用聚合物混合物，该聚合物混合物掺入少量(按重量百分比计)不透射线的元素，例如重原子，诸如卤素、特别是碘。装置通过荧光镜检查可视化的能力取决于混入材料中的不透射线的元素的量或密度。然而，带有卤化基团的不透射线的物质或单体物质的添加似乎显著降低材料的亲水性。而且，掺入一种或多种这种类型的不透射线的单体或物质的微球密度增加，这影响它们在注射介质中的悬浮特性。总之，现有技术的用于X射线可见性的碘填充微球典型地比非X射线可见的微球的疏水性、致密性及刚性更大，并且倾向于形成微球聚集体。因此，(1)它们在导管中在注射持续时间内难以保持悬浮，并且(2)它们经常堵塞导管，即使在它们的直径小于导管的内径(Duran 2016)时也是如此，例如由于它们更容易彼此聚集在一起，并且(3)它们倾向于粘附到导管壁上。

因此，优选的是在栓塞微球的组合物中包含不透射线的物质或单体，以使栓塞微球在遇水溶胀时保持亲水性和柔性。还期望这些微球具有适合于经由导管或微导管注射的机械特性，特别是溶胀度、弹性和可压缩性。还期望这些微球能够在导管中在注射持续时间内保持悬浮在注射混合物(造影剂产品和水相的复合混合物)中。具体地，为了可注射并使医师能够在X射线控制下跟踪注射，微球通常悬浮在非离子碘化造影剂产品和水相的混合物中。为了此目的，放射科医师通常使用造影剂产品溶液和可选地生理盐水、碳酸氢盐缓冲液或磷酸盐缓冲液，有利地100％造影剂产品溶液。为了确保它们的可注射性，微球必须保持均匀悬浮在该溶液中。如果微球沉降或相反地漂浮在溶液的表面上，则所得悬浮液是不均匀、不稳定的，并且因此无法注射到患者体内。

专利申请WO 2021/069527和WO 2021/069528描述了可以令人满意地满足这些要求的卤化不透射线的单体。然而，仍然需要旨在用于制备栓塞微球的新型不透射线的单体或物质，这些单体或物质例如在包含所述微球的悬浮液的稳定性或可注射性方面提供更好的性能，同时保持与如上所述的碘化造影剂相容。

发明内容

在此上下文中，诸位发明人已经开发了一种新型具有式(A)的卤化不透射线的单体，该卤化不透射线的单体使得在其组合物中包含该单体的栓塞微球的性能得到改善。例如，该新颖的具有式(A)的不透射线的单体尤其使得包含该单体的栓塞微球在注射之前避免在导管或微导管中聚集在一起。在栓塞微球中该新颖的具有式(A)的卤化不透射线的单体的存在还防止所述微球在注射前粘附到导管或微导管的壁上。而且，借助于该新颖的不透射线的单体，这些微球的悬浮性和可注射性得到改善。

出于本发明的目的，术语“改善的悬浮性”意指微球形成悬浮液的能力，该悬浮液在与微球使用相容的时间段内是稳定的并且是均匀的，即，微球在悬浮液体积中的所有点处具有相同分布。

出于本发明的目的，术语“改善的可注射性”意指悬浮液经由注射系统(诸如注射器或导管)注射、而不产生塞子并且就医师而言不需要施加很大的力的能力。

因此，本发明涉及一种具有下式(A)的化合物：

在本说明书中，该化合物还由术语MAETIP表示。

本发明的另一个主题涉及如以上定义的具有式(A)的化合物作为不透射线的卤化单体的用途。

本发明的另一个主题涉及包含所述具有式(A)的卤化不透射线的单体的栓塞微球。

因此，本发明还涉及该具有式(I)的化合物在栓塞微球中的用途。

本发明还涉及药物组合物，其包含如以上所定义的栓塞微球与药学上可接受的媒介物的组合，有利地用于通过注射施用。

本发明的主题还是一种试剂盒，其包括如以上所定义的药物组合物和至少一种用于注射所述组合物的器件，该器件用于肠胃外施用所述组合物。

本发明的主题还是一种试剂盒，其首先包括如以上所定义的药物组合物，并且其次包括用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、以及可选地至少一种用于肠胃外施用的注射器件；有利地，所述注射器件是装置，如专利申请WO 2016/166346、WO 2016/166339、WO 2017/005914和WO 2017/081178中所描述的。

具体实施方式

因此，本发明的主要主题是具有下式(A)的化合物：

在具有式(A)的化合物中，碘原子位于苯环的2、4和6位。由于碘原子的大小以及它们在苯基环上的均匀分布，该化合物相对于MAOETIB或专利申请WO 2021/069528的化合物(Vb)(其中碘原子在苯基环的2、3和5位并且芳香族碳在苯基环的4和6位)提供了降低的至芳香族碳(在苯基环的3和5位)的空间可及性。具有式(A)的化合物中芳香族碳的受限可及性似乎有降低分子的亲脂性的效果。具体地，这些碳的分子间或分子内相互作用减少或甚至不存在，从而限制了分子的粘性。换言之，具有式(A)的化合物的空间构型有助于防止掺入所述化合物的栓塞微球聚集在一起。

根据本发明，该具有式(A)的化合物有利地用作不透射线的卤化单体。因此，本发明的主题还是如以上定义的具有式(A)的化合物作为不透射线的卤化单体的用途。

此外，本发明涉及包含所述具有式(A)的卤化不透射线的单体的栓塞微球。特别地，所述栓塞微球包含交联的聚合物基质，该交联的聚合物基质包含具有式(A)的卤化不透射线的单体。

在特定实施例中，所述交联的聚合物基质是如在专利申请WO 2021/069528中所定义的，不同之处在于具有通式(II)的卤化不透射线的单体被根据本发明的具有式(A)的化合物替代。换言之，所述交联的聚合物基质至少基于以下：

a)20％至90％的亲水性单体，其选自N-乙烯基吡咯烷酮及具有下式(I)的单体：

(CH₂＝CR₁)-CO-D(I)

其中：

·D表示O-Z或NH-Z，Z表示(C₁-C₆)烷基、-(CR₂R₃)_mCH₃、-CH-(CH₂-CH₂-O)_m-H、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₃、-C(R₄OH)_m或-(CH₂)_m-NR₅R₆，其中m表示1至30的整数，优选地，m等于4或5

·R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆彼此独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；

b)5％至50％的具有下式(A)的化合物：

c)1％至15％的不可生物降解的直链或支链亲水性交联单体，在其每个末端处带有(CH₂＝(CR₁₆))-基团，每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；以及

d)0.1％至10％的转移剂，其选自烷基卤化物和脂环族或脂肪族硫醇，该脂环族或脂肪族硫醇尤其含有2至24个碳原子并且可选地带有选自氨基、羟基和羧基的另一个官能团，

单体a)至c)的百分比是以相对于单体的总摩尔数的摩尔数给出的，并且化合物d)的百分比是以相对于亲水性单体a)的摩尔数的摩尔数给出的。

具有式(I)的亲水性单体、交联单体c)及转移剂d)有利地是如专利申请WO 2021/069528中、特别是第13页和第19-22页所定义的。

出于本发明的目的，术语“亲水性单体”意指对水具有高亲和力的单体，即，倾向于溶解于水中、与水混合、被水润湿、或聚合后能够在水中溶胀。

出于本发明的目的，术语“交联单体”意指至少双官能的、但也多官能的并且在每个可聚合末端处带有双键的单体。交联单体与混合物中的其他单体的组合允许形成交联网络。本领域技术人员可以容易地选择单体混合物中一种或多种交联单体的结构和量以提供期望的交联密度。交联剂对微球的稳定性也是有利的。交联剂防止微球溶解于任何溶剂中。交联剂还允许改善微球的可压缩性，这对于栓塞是有利的。

出于本发明的目的，术语“不可生物降解的亲水性交联剂”意指如以上所定义的交联剂，该交联剂对水具有高亲和力，并且在哺乳动物体内、特别是人体内的生理条件下不能被降解。具体地，当分子含有足够的功能位点时，允许分子的生物降解，这些功能位点可以在生理条件下、特别是通过哺乳动物体内、尤其是人体内的内源酶、和/或在生理pH(通常约7.4)下被切割。在生理条件下可切割的功能位点尤其包括酰胺键、酯键和缩醛。因此，包含不足数量的所述功能位点的分子将被视为不可生物降解的。在本发明的上下文中，交联单体含有少于20个在生理条件下可切割的功能位点，优选地少于15个位点、更优选地少于10个位点、甚至更优选地少于5个位点。

在本发明的上下文中，术语“转移剂”意指含有至少一个弱化学键的化合物。该试剂与正生长的聚合物链的自由基位点反应并且中断链生长。在链转移过程中，自由基被暂时转移到转移剂，该转移剂通过将自由基转移到另一聚合物或单体来重新开始生长。

术语“基于……的基质”自然地应理解为包括包含用于该基质的非均相介质聚合的基础成分之间的混合物和/或反应产物的基质，优选地仅包括用于该基质的不同基础成分之间的反应产物，其中一些基础成分可能旨在在基质制造方法的各个阶段期间、特别是在聚合步骤期间至少部分地彼此或与其紧密的化学环境发生反应或易于发生反应。因此，基础成分是旨在在基质聚合期间一起反应的试剂。因此，将基础成分引入反应混合物中，该反应混合物可选地进一步包含溶剂或溶剂混合物和/或其他添加剂，如至少一种盐和/或至少一种聚合引发剂和/或至少一种稳定剂，诸如PVA。在本发明的上下文中，反应混合物至少包含本说明中提及的单体a)、b)、c)和转移剂d)作为基础成分，可选地聚合引发剂，例如叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、偶氮双氰基戊酸(也称为4,4′-偶氮双(4-氰基戊酸))、AIBN(偶氮二异丁腈)、或1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)，或一种或多种热引发剂，诸如2-羟基-4′-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(106797-53-9)；2-羟基-2-甲基苯丙酮(1173，7473-98-5)；2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(24650-42-8)；2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(24650-42-8)或2-甲基-4′-(甲硫基)-2-吗啉代苯丙酮(71868-10-5)，以及至少一种溶剂、优选地包含水性溶剂和有机溶剂(诸如非极性非质子溶剂)的溶剂混合物，例如不混溶的水/甲苯体系。

因此，根据本发明，基质至少是基于本说明书中提及的单体a)、b)、c)和转移剂d)，因此这些化合物是基础成分。

因此，在本说明书中，类似于“将[基础成分X]特别地以YY％至YYY％的量添加到反应混合物中”和“交联基质特别地基于YY％至YYY％的量的[基础成分X]”的表述类似地被解释。类似地，类似于“反应混合物至少包含[基础成分X]”和“交联基质至少基于[基础成分X]”的表述类似地被解释。

出于本发明的目的，反应混合物的“有机相”意指包含有机溶剂和可溶于所述有机溶剂中的化合物、尤其是单体、转移剂和聚合引发剂的相。

出于本发明的目的，术语“(C_X-C_Y)烷基”意指包含X至Y个碳原子的饱和的、直链或支链的单价烃基链，X和Y是1与36之间、优选地1与18之间、特别地1与6之间的整数。作为举例，可以提及基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。

在本发明的上下文中，具有式(A)的化合物特别地以相对于单体的总摩尔数按摩尔计5％至50％的量、特别地以大于7％且小于或等于50％的量、特别地以大于10％且小于或等于50％的量、更特别地以大于15％且小于或等于50％的量、优选地以大于15％且小于或等于35％的量、并且特别地以20％至30％添加到反应混合物。

包含如以上所定义的交联聚合物基质的栓塞微球有利地对应于溶胀后的直径在20至1200μm、例如20至100μm、40至150μm、100至300μm、300至500μm、500至700μm、700至900μm、或900至1200μm范围内的球形颗粒，如由光学显微镜确定的。微球有利地具有足够小的直径以通过内径在几百微米到大于一毫米范围的针、导管或微导管进行注射。

表述“溶胀后”意指微球的大小是在微球的制备期间进行聚合和灭菌步骤之后考虑的。灭菌步骤涉及例如将聚合步骤后的微球送到典型地在高于100℃的温度下、优选地在110℃与150℃之间的温度下、优选地121℃下的高温高压釜中。在该灭菌步骤期间，微球继续以受控方式溶胀，即具有受控的溶胀度。溶胀度定义为：

其中m_w是1ml沉降的微球的重量(以克计)，并且m_d是1ml随后被冻干的沉降的微球的重量(以克计)。

在本发明的具体实施例中，微球的交联的聚合物基质仅基于以上述单体和转移剂的比例的如以上定义的基础成分a)、b)、c)和d)，而未向反应混合物中添加其他基础成分。因此明显的是，单体a)、b)和c)的上述比例的总和必须等于100％。

优选地，具有式(I)的亲水性单体选自由以下组成的组：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸N-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、N,N-二乙基氨基丙烯酸酯、聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、丁氧基聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、丁氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、及其混合物。

更有利地，亲水性单体a)是聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(m-PEGMA)。

在本发明的上下文中，亲水性单体a)特别地以相对于单体的总摩尔数按摩尔计20％至90％、优选地30％至80％、更优选地40％至70％、特别是45％至65％的量添加到反应混合物中。因此，在本发明的上下文中，交联基质特别地基于相对于单体的总摩尔数按摩尔计20％至90％、优选地30％至80％、更优选地40％至70％、特别地45％至65％的量的亲水性单体a)。

有利地，直链或支链不可生物降解的亲水性交联单体至少在其两个末端处带有(CH₂＝(CR₁₆))CO-或(CH₂＝(CR₁₆))CO-O-基团，其中每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基。

特别地，交联剂具有以下通式(IIIa)或(IIIb)：

(CH₂＝(CR₁₆))CO-NH-A-HN-OC((CR₁₆)＝CH₂)(IIIa)，

(CH₂＝(CR₁₆))CO-O-A-O-OC((CR₁₆)＝CH₂)(IIIb)，

其中

每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；有利地，基团R₁₆是相同的并且表示H或(C₁-C₆)烷基；并且

A单独或与它所键合的原子中的至少一个一起表示(C₁-C₆)亚烷基、聚乙二醇(PEG)、聚硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚甘油酯(PGE)或双酚A。

有利地，交联剂具有以下通式(IIa)或(IIb)：

(CH₂＝(CR₁₆))CO-NH-A-HN-OC((CR₁₆)＝CH₂)(IIIa)，

(CH₂＝(CR₁₆))CO-O-A-O-OC((CR₁₆)＝CH₂)(IIIb)，

其中，

每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；有利地，基团R₁₆是相同的并且表示H或(C₁-C₆)烷基；并且

优选地，A单独或与它所键合的原子中的至少一个一起表示(C₁-C₆)烷基或聚乙二醇(PEG)，优选地聚乙二醇(PEG)。

在以上A的定义的上下文中，聚乙二醇具有在200至10000g/mol、优选地200至2000g/mol、更优选地500至1000g/mol范围内的长度。

可以在本发明的上下文中使用的交联单体的实例可以包括(但不限于)：1,4-丁二醇二丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、甘油1,3-二甘油酯二丙烯酸酯、及聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)。

有利地，交联单体是聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，聚乙二醇单元具有在200至10000g/mol、优选地200至2000g/mol、更优选地500至1000g/mol范围内的长度。

在本发明的上下文中，交联单体特别地以相对于单体的总摩尔数按摩尔计1％至15％、优选地2％至10％、特别地2％至7％、更特别地2％至5％的量添加到反应混合物中。

有利地，所述链转移剂选自由单官能或多官能硫醇和烷基卤化物组成的组。

可以用作转移剂的烷基卤化物特别地包括溴三氯甲烷、四氯甲烷和四溴甲烷。特别有利地，所述链转移剂是脂环族或脂肪族硫醇，其典型地含有2至约24个碳原子、优选地2至12个碳原子、更优选地6个碳原子并且可选地带有选自氨基、羟基和羧基的另外的官能团。

有利地，转移剂选自巯基乙酸、2-巯基乙醇、十二烷硫醇、己硫醇、及其混合物。

在本发明的上下文中，转移剂特别地以相对于亲水性单体a)的摩尔数的以下量添加到反应混合物中：0.1mol％至10mol％、优选地0.5mol％至8mol％、更有利地1.5mol％至6mol％、并且特别地1.5mol％至4.5mol％、并且特别地3mol％。

在本发明的另一特定实施例中，本发明的微球的交联的聚合物基质还基于：

-离子化或可离子化单体，和/或

-带有颜色以使它们肉眼可见的单体，以便例如在注射前检查微球悬浮液在注射器中是否均匀并控制注射速度，和/或

-至少一种通过磁共振成像(MRI)可见的试剂。

所述有色的离子化或可离子化单体、以及MRI可见试剂尤其如专利申请WO 2021/069528中、特别是第22-25页所定义的。

特别地，本发明的栓塞微球的交联的聚合物基质还可以基于至少一种具有下式(IV)的离子化或可离子化单体：

(CH₂＝CR₁₇)-M-E(IV)

其中：

·R₁₇表示H或(C₁-C₆)烷基；

·M表示单键或含有1至20个碳原子的二价基团；

·E表示含有不超过100个原子的带电荷或可离子化基团，E有利地选自由以下组成的组：-COOH、-COO^-、-SO₃H、-SO₃ ^-、-PO₃H₂、-PO₃H^-、-PO₃ ^2-、-NR₁₈R₁₉、-NR₂₀R₂₁R₂₂ ⁺；

·R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地表示H或(C₁-C₆)烷基。

出于本发明的目的，术语“离子化或可离子化基团”意指带电荷或可以呈带电荷形式的基团(作为离子)，即，取决于介质的pH，带有至少一个正电荷或负电荷。例如，COOH基团可以离子化成COO^-的形式，并且NH₂基团可以呈离子化形式NH₃ ⁺。

将离子化或可离子化单体引入反应混合物中允许增强所得微球的亲水性，由此增加所述微球的溶胀度，使得它们更容易经由导管和微导管进行注射。此外，离子化或可离子化单体的存在允许将活性物质装载到微球中。

根据优选的变体，离子化或可离子化单体具有下式(IV-A)：

(CH₂＝CR₁₇)-C(O)-O-M'-E(IV)

其中：

·R₁₇和E是如以上所定义的，并且

·M'是包含1至20个原子的烃基链。

优选地，离子化或可离子化单体是有利地选自由以下组成的组的阳离子单体：甲基丙烯酸、(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰胆碱、(甲基)丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸2-(二乙基氨基)乙酯)、11-甲基丙烯酰氧基十一烷基磷酸及2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基)三甲基氯化铵；有利地，阳离子单体是(甲基)丙烯酸二乙基氨基)乙酯。有利地，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总摩尔数在1mol％与40mol％之间的量的以上提及的阳离子单体。优选地，当所得微球不旨在用活性物质填充时，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总摩尔数在5mol％与15mol％之间、优选地10mol％的量的离子化或可离子化单体。根据另一个实施例，当微球旨在用活性物质填充时，根据本发明的交联基质是通过向反应混合物中添加相对于单体的总摩尔数20mol％与40mol％之间、优选地通过向反应混合物中添加20mol％至30mol％的离子化或可离子化单体来获得的。

在另一个有利的实施例中，离子化或可离子化单体是有利地选自由以下组成的组的阴离子单体：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羧乙酯、丙烯酸羧乙酯的2-低聚物、(甲基)丙烯酸3-磺丙酯、2-((甲基丙烯酰基氧基)乙基)二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵和钾盐。有利地，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总量在1mol％与40mol％之间的量的以上提及的阴离子单体。优选地，当所得微球不旨在用活性物质填充时，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总量在5mol％与15mol％之间、优选地10mol％的量的离子化或可离子化单体。根据另一个实施例，当微球旨在用活性物质填充时，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总量在20％与40％之间、优选地20％至30％的离子化或可离子化单体的量的离子化或可离子化单体。

在特别有利的方式中，离子化或可离子化单体是甲基丙烯酸(MA或AM)。有利地，根据本发明的交联基质是基于相对于单体的总量在10mol％与30mol％之间的量的甲基丙烯酸(MA)。

所述交联的聚合物基质还可以基于至少一种具有以下通式(VI)的有色单体：

其中，

·Z₁和Z₂彼此独立地表示H或OR₂₅，R₂₅表示H或(C₁-C₆)烷基；有利地，Z₁和Z₂表示H；

·X表示H或Cl，有利地H；

·R₂₃表示H或(C₁-C₆)烷基，有利地(C₁-C₆)烷基，特别地甲基；并且

·R₂₄表示选自以下的基团：直链或支链(C₁-C₆)亚烷基、(C₅-C₃₆)亚芳基、(C₅-C₃₆)亚芳基-O-R₂₆、(C₅-C₃₆)亚杂芳基和(C₅-C₃₆)亚杂芳基-O-R₂₇，R₂₆和R₂₇表示(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)亚烷基；有利地，R₂₄表示基团-C₆H₄-O-(CH₂)₂-O或-C(CH₃)₂-CH₂-O。

出于本发明的目的，术语“(C_X-C_Y)亚烷基”意指包含X至Y个碳原子的二价、直链或支链烃基链，X和Y是在1与36之间、优选地1与18之间、特别地1与6之间的整数。作为举例，可以提及基团亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。

出于本发明的目的，术语“(C_X-C_Y)亚杂芳基”意指含有X至Y个环原子的二价芳香族基团，这些环原子包括一个或多个杂原子，有利地1至4个、并且甚至更有利地1或2个例如硫、氮或氧原子，其他环原子是碳原子。X和Y是5与36之间、优选地5与18之间、特别是5与10之间的整数。

出于本发明的目的，术语“二价基团”意指具有2价的基团，即具有两个共价键、极性共价键或离子化学键。所述基团可以包含例如碳和/或氧原子。

有利地，有色单体具有下式(VIa)或(VIb)：

更有利地，有色单体具有以上式(VIb)。

在本发明的上下文中，有色单体特别地以相对于单体的总摩尔数0mol％至1mol％、优选地0mol％至0.5mol％、更特别地0.02mol％至0.2mol％、并且甚至更特别地0.04mol％至0.1mol％的量添加到反应混合物中。

所述交联的聚合物基质还可以基于在磁共振成像(MRI)中可见的成分(element)，诸如氧化铁纳米颗粒、钆螯合物或镁螯合物，有利地氧化铁纳米颗粒。

在本发明的上下文中，MRI可见的成分有利地以按每体积有机相MRI可见的成分的质量计0％至0.5％、优选地0.025％至0.4％、更优选地0.025％至0.25％、尤其0.05％的量添加到反应混合物中，以便获得MRI可见且可定量的微球。

本发明的栓塞微球的交联的聚合物基质可以经由本领域技术人员熟知的许多方法容易地合成。作为举例，它可以通过如在专利申请WO 2021/069528中、特别是第27-29页所描述的悬浮聚合来获得。

在特定实施例中，根据本发明的栓塞微球用活性物质填充，由此允许组合的血管阻塞和活性成分(active principle)的递送。所述活性物质可以选自药物、诊断剂和大分子，如专利申请WO 2021/069528中、尤其第29-31页所定义的。

优选地，根据本发明的微球可以用选自以下的活性物质填充：抗癌剂、抗炎剂、局部麻醉剂、镇痛剂、抗生素、类固醇、防腐剂、及其混合物。

抗癌剂优选地选自蒽环类(诸如阿霉素、表柔比星或伊达比星)、铂复合物、蒽环类相关的化合物(诸如米托蒽醌和奈莫柔比星)和抗生素(诸如丝裂霉素C博来霉素和放线菌素D)、其他抗肿瘤化合物(诸如伊立替康、5-氟尿嘧啶索拉非尼舒尼替尼瑞戈非尼、布立尼布、奥兰替尼、林西替尼、埃罗替尼、卡博替尼、福瑞替尼、蒂凡替尼(tivantinib)、福莫司汀、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀、胞嘧啶C、环膦酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷(或阿糖胞苷)、紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤、依维莫司PEG-精氨酸脱亚胺酶、替加氟/吉美拉西/奥替拉西组合莫帕司他(muparfostat)、佩里替宁(peretinoin)、吉西他滨、贝伐单抗雷莫芦单抗、氟尿苷)、免疫刺激剂如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)及其重组形式：莫拉司亭或沙格司亭OK-432白介素-2、白介素-4和肿瘤坏死因子-α(TNFα)、抗体、放射性元素、这些放射性元素与螯合物的复合物、核酸序列和这些化合物中的一种或多种的混合物(优选地一种或多种蒽环类的混合物)。

优选地，抗癌剂选自蒽环类、免疫刺激剂、铂复合物、抗肿瘤剂、及其混合物。

甚至更优选地，抗癌剂选自蒽环类、抗体、抗肿瘤剂、及其混合物。

抗体选自例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗CEA(癌胚抗原)、或其混合物。

抗PD-1药物包括例如纳武单抗和派姆单抗。

抗PD-L1剂包括例如阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和阿替利珠单抗。

抗CTLA-4剂包括例如伊匹单抗和曲美木单抗。

甚至更有利地，抗癌剂选自由以下组成的组：紫杉醇、阿霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、抗体、及其混合物。

优选地，局部麻醉剂选自利多卡因、布比卡因、及其混合物。

抗炎剂可以选自布洛芬、尼氟酸、地塞米松、萘普生、及其混合物。

在本发明的上下文中，微球可以尤其通过暂时吸附用选自由以下组成的组的大分子填充：酶、抗体、细胞因子、生长因子、凝血因子、激素、质粒、反义寡核苷酸、siRNA、核酶、DNA酶(也称为DNAzyme)、适配体、抗炎蛋白、骨形态发生蛋白(BMP)、促血管生成因子、血管内皮生长因子(VEGF)和TGF-β、血管生成抑制剂或抗酪氨酸激酶、及其混合物。

抗炎蛋白是例如英夫利昔单抗或利纳西普、及其混合物。

促血管生成因子是例如成纤维细胞生长因子(FGF)及其混合物。

血管生成抑制剂包括例如贝伐单抗、雷莫芦单抗、奈伐苏单抗、奥拉单抗、伐努赛珠单抗、利妥木单抗、依玛妥珠单抗、阿柏西普、非拉妥珠单抗、哌加他尼、及其混合物。

抗酪氨酸激酶包括例如乐伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、呋喹替尼、尼达尼布、安罗替尼、莫特塞尼、西地西尼、索凡替尼、多韦替尼、利尼伐尼、及其混合物。

有利地，微球可以用选自抗酪氨酸激酶、TGF-β、血管生成抑制剂、及其混合物的大分子填充。

活性物质典型地通过非共价相互作用、可选地在本领域技术人员熟知的一种或多种药学上可接受的赋形剂的存在下吸附到交联基质上。捕获活性物质的该特定方式被称为物理包封。对要填充的活性物质没有特别要求。

填充可以经由本领域技术人员熟知的许多方法进行，诸如被动吸附(药物溶液中交联基质的溶胀)或离子相互作用。这些方法描述于例如国际专利申请WO 2012/120138中、尤其是第22页第20行至第26页第7行。填充功效主要取决于两种结构之间的相容性和/或有利的相互作用。

本发明的另一个主题涉及药物组合物，其包含根据本发明的栓塞微球与药学上可接受的媒介物的组合，有利地用于通过注射施用。

药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于注射用水、盐水溶液(也称为生理盐水)、淀粉、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、透明质酸酯、血浆、用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、缓冲剂、防腐剂、胶凝剂、葡萄糖和/或表面活性剂。有利地，药学上可接受的媒介物是生理盐水、注射用水、用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、或其混合物。更有利地，药学上可接受的媒介物是生理盐水、用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、或生理盐水和用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂的混合物。

根据本发明，造影剂优选地是用于X射线成像的造影剂。有利地，用于X射线成像的造影剂是水溶性碘化非离子造影剂，例如碘比醇碘帕醇碘美普尔碘佛醇碘海醇碘喷托碘昔兰碘普罗胺甲泛葡胺碘沙考碘曲仑碘克沙醇碘美醇和碘西胺及其混合物。

根据另一个实施例，造影剂是磁共振成像(MRI)造影剂。有利地，这些是钆螯合物(钆哌啶醇(Gadopiclenol))。

根据另一个实施例，造影剂是超声波成像造影剂。有利地，超声波成像造影剂是六氟化硫

在本发明的特定实施例中，药物组合物包含根据本发明的栓塞微球与生理盐水的组合，所述组合物旨在在通过注射施用之前与至少一种如以上定义的用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、特别是用于X射线成像的造影剂混合，此种混合产生根据本发明的微球的悬浮液。

在根据本发明的特定实施例中，根据本发明的药物组合物包含根据本发明的栓塞微球、与生理盐水和如以上所定义的造影剂的混合物的组合，生理盐水和造影剂以70/30至20/80、有利地50/50至20/80、优选地50/50的比例存在。

药物组合物必须具有注射可接受的粘度。

如上所述，根据本发明的栓塞微球可以用于多种生物医学目的，这意味着它们必须与人体或哺乳动物身体相容。更特别地，合适的生物医学材料不具有溶血特性。

本发明的主题还是一种试剂盒，其包括如以上所定义的药物组合物和至少一种用于注射所述组合物的器件，该器件用于肠胃外施用所述组合物。根据本发明，术语“注射器件”意指能够肠胃外施用的任何器件。有利地，所述注射器件是一个或多个注射器和/或一个或多个可以经预填充的注射器和/或用于通过注射施用所述组合物的一个或多个导管或微导管。

有利地，存在于所述试剂盒中的药物组合物包含根据本发明的微球与生理盐水、造影剂或其混合物的组合。更有利地，所述药物组合物包含根据本发明的微球与比例在80/20与0/100之间、有利地在70/30与40/60之间、优选地50/50的生理盐水和造影剂的混合物的组合。

有利地，存在于根据本发明的试剂盒中的注射器件适合于肠胃外施用根据本发明的药物组合物。因此，一个或多个注射器或(微)导管的大小将根据根据本发明的微球的大小和栓塞用注射体积进行调整。本领域技术人员将能够选择最合适的注射器件。根据优选的实施例，所述注射器件是装置，如专利申请WO 2016/166346、WO 2016/166339、WO 2017/005914和WO 2017/081178中所描述的。

本发明的主题还是一种试剂盒，其首先包括如以上所定义的药物组合物，并且其次包括至少一种用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、以及可选地至少一种用于肠胃外施用的注射器件。注射器件是如以上所定义的。

在所述试剂盒中，药物组合物和造影剂分开包装并且旨在即将通过注射施用之前混合。

在所述试剂盒中，该至少一种造影剂是如以上在说明书中所定义的。特别地，该至少一种造影剂是如以上在说明书中定义的X射线成像造影剂。

在所述试剂盒中，药物组合物有利地包含根据本发明的微球与药学上可接受的媒介物的组合，用于通过注射施用。所述药学上可接受的媒介物可以是例如但不限于注射用水、生理盐水、淀粉、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、透明质酸酯、葡萄糖和/或血浆。优选地，在所述试剂盒中，药物组合物有利地包含根据本发明的微球与生理盐水或注射用水的组合。

在所述试剂盒中，药物组合物有利地直接包装在适于肠胃外注射栓塞微球的注射装置、尤其是注射器中。

在所述试剂盒中，造影剂有利地包装在瓶中或直接包装在特别适合于肠胃外注射栓塞微球的注射装置、尤其是注射器中。

在所述试剂盒中，药学上可接受的媒介物与造影剂的比例在50/50与0/100之间、有利地在40/60与0/100之间、优选地30/70至0/100。

实例

实例1：MAETIP(根据本发明的具有式(A)的化合物)的合成

材料及方法

化学产品：

-硫酸镁(MgSO₄，无水，98％，西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，参考：230391，CAS：10034-99-8)

-2,4,6-三碘苯酚(95-98％，毕得医药公司(BLDpharm)，参考：A17145，CAS：609-23-4)

-2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(95-98％，东京化成工业株式会社(TCI)，参考：QF-8470，CAS：5197-62-6)

-碘化钠(NaI，>99％，奥克伍德化学公司(Oakwood Chemical)，参考：QE-0904，CAS：7681-82-5)

-氢氧化钠(NaOH，无水，>98％，西格玛-奥德里奇公司，参考：S8045，CAS：1310-73-2)

-甲基丙烯酸酐(MA，>94％,西格玛-奥德里奇公司，参考：276685，CAS：760-93-0)

-三乙胺(TEA，>99.5％，西格玛-奥德里奇公司，参考：471283，CAS：121-44-8)

溶剂：

-无水乙醇(EtOH，99.96％，威达优尔公司(VWR)，参考：20821.310，CAS：64-17-5)

-乙酸乙酯(无水，99.8％，西格玛-奥德里奇公司，参考：270989，CAS：141-78-6)

-庚烷(>99％，西格玛-奥德里奇公司，参考：34873，CAS：142-82-5)

-二氯甲烷(DCM，无水，>99.8％，西格玛-奥德里奇公司，参考：270997，CAS：75-09-2)

-蒸馏水(2级)

设备：

-磁性板(海多普尔(Heidoplh)，MR Hei-Standard)

-旋转蒸发器(Büchi Rotavapor R-215)

-精密天平(d＝0.1mg，赛多利斯公司(Sartorius))

-二氧化硅柱：ChromatoFlash(布启公司(Büchi))

1.O-烷基化

在10mL圆底烧瓶中，将三碘苯酚(200mg；0.42mmol)溶解于2.2mL乙醇中。添加NaOH(15mg；0.375mmol)，并然后将混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，在真空下进行蒸发直至获得浅黄色固体。

将NaI(57mg；0.375mmol)和2-[(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(55μL；0.375mmol)放置在配备有冷凝器并置于氮气下的三颈烧瓶中。将混合物溶解于1.7mL乙醇中，直至NaI完全溶解。然后添加预先溶解于0.7mL乙醇中的三碘苯酚衍生物。将反应介质在回流下加热2.5天，确保冷凝器中足够高的水流速，以便观察到快速的乙醇冷凝。

反应进程通过TLC(薄层色谱法)：5/5庚烷/乙酸乙酯进行监测。

反应结束时，在压力下蒸发反应介质，并然后将获得的固体溶解于6mL NaOH溶液(6M)中。然后用DCM(二氯甲烷)(3×7mL)洗涤水相。有机相经MgSO₄干燥。获得淡黄色固体。在二氧化硅柱上经由庚烷/乙酸乙酯共洗脱体系进行纯化。纯化后，获得0.133mg白色固体。

摩尔产率：85％。

U.V.纯度：96％

2.醇的酯化

中间体1

在配备有冷凝器的25mL三颈烧瓶中，将中间体1(0.133mg；0.22mmol)溶解于12mL无水THF中。逐滴添加TEA(三乙胺)(0.10mL；0.66mmol)。将反应介质冷却至低于5℃，并然后经5分钟逐滴添加甲基丙烯酸酐(0.11mL；0.66mmol)。最后，将反应介质在低于5℃的温度下搅拌一小时，并然后回流过夜。

反应进程通过TLC：5/5庚烷/乙酸乙酯进行监测。

在反应结束时，使反应介质达到室温，并然后悬浮在90mL水中持续一小时。用二氯甲烷(3×20mL)进行洗涤。有机相经MgSO₄干燥，然后在压力下蒸发以产生橙色油状物，然后将其在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯共洗脱体系进行纯化。纯化后，获得89.7mg透明油状物。

摩尔产率：74.5％。

U.V.纯度：96.6％

3.结论

MAETIP是以约54％的合成产率(与MAOETIB合成的产率相当)合成，其中最终分子纯度为约97％。

实例2：大小为100-300μm、300-500μm及700-900μm的根据本发明的MAETIP基微球通过水包油悬浮聚合(直接相)的合成

合成参数适合于期望微球大小(参见表1)。

a)水相的制备

根据以下方案制备水解的聚乙烯醇(PVA)和氯化钠的水溶液：

i)将PVA溶解于5L的无热原水中，同时在50℃下搅拌过夜。

ii)添加NaCl，同时在室温下搅拌4小时。

b)有机相的制备

v)称量每种试剂和甲苯

w)将AIBN溶解于一体积的甲苯中

x)将聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(m-PEG₃₀₀MA)(亲水性单体)、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEG₁₀₀₀DMA)(交联剂)、甲基丙烯酸(AM或MA)(可离子化单体)、MAETIP(不透射线的单体)及着色剂溶解于一体积的甲苯中(在不同的容器中)，然后添加己硫醇(转移剂)

y)将在步骤w)中获得的AIBN溶液添加到步骤x)的单体溶液中

c)根据本发明的微球的合成

将在步骤a)中制备的PVA及NaCl的水溶液倾倒于反应器中并加热至50℃。然后将在步骤b)中获得的有机相引入反应器中。用叶轮式搅拌器施加搅拌以获得具有期望直径的分散相的液滴。然后将温度升高至80℃并继续搅拌8小时。然后将混合物用50μm筛过滤，并且将微球用丙酮、、然后乙醇、然后水洗涤，然后用大小为50μm、100μm、300μm、500μm、700μm、900μm及1200μm的筛进行筛分。

下表1总结了根据微球大小的主要合成参数。

*n＝摩尔数

表1

实例3：根据本发明的MS的悬浮时间的测量以及与包含除MAETIP之外的不透射线的单体的MS的比较

研究在实例1中合成的根据本发明的MS在注射介质(50/50生理盐水/碘化造影剂)中的悬浮时间，并与包含除MAETIP之外的不透射线的单体的对照MS的悬浮时间进行比较。

对照MS是根据与实例1中相同的方案用除不透射线的单体之外其他相同的成分合成的。在对照MS中使用以下不透射线的单体：

·具有下式的MAOETIB：

·专利申请WO 2021/069528中描述的具有下式的化合物Vb：

悬浮是使用“Falcon”方法进行：

Falcon方法

-将1mL不透射线的微球添加到15mL衬有聚丙烯的(或)管(聚苯乙烯)中，然后用50/50的蒸馏水和造影剂的混合物将管“充满”(观察边缘效应，以便从管中排出尽可能多的空气)；

-然后通过将管连续翻转3分钟使微球悬浮放置；

-将管静置，并测量微球的沉降(或乳析)时间。

结果及讨论：

a)第一微球悬浮测试是使用先前描述的方案在管中进行的。所获得的结果如下：

表2：MS使用Falcon方法在管中的悬浮时间

应注意，在每种情况下，微球在悬浮放置于注射介质中结束时沉降。

b)第二测试是使用相同的参数在管中进行的。所获得的结果如下：

表3：MS使用Falcon方法在管中的悬浮时间

在每种情况下，微球在悬浮放置于注射介质中结束时沉降。

在两个测试中，根据本发明的MS的悬浮时间都显著长于对照MS的悬浮时间。

用“*”标记的结果对应于大于600秒的悬浮时间。认为这与测量超过600秒的悬浮时间不相关，因为用包含根据本发明的MS的悬浮液获得的结果远远优于用对照微球观察到的结果。

Claims (15)

1.一种具有下式(A)的化合物：

2.如权利要求1所述的具有式(A)的化合物作为不透射线的卤化单体的用途。

3.一种不透射线的栓塞微球，其包含交联基质，所述基质至少基于：

a)20％至90％的亲水性单体，其选自N-乙烯基吡咯烷酮及具有下式(I)的单体：

(CH＝CR₂₁)-CO-D(I)

其中：

·D表示O-Z或NH-Z，Z表示(C₁-C₆)烷基、-(CR₂R₃)_m-CH₃、-(CH₂-CH₂-O)_m-H、-(CH₂-CH₂-O)_m-CH₃、-C(R₄OH)_m或-(CH₂)_m-NR₅R₆，其中m表示1至30的整数，并且优选地，m等于4或5

·R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆彼此独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；

b)5％至50％的具有下式(A)的化合物：

c)1％至15％的不可生物降解的直链或支链亲水性交联单体，在其每个末端处带有(CH₂＝(CR₁₆))-基团，每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基；以及

d)0.1％至10％的转移剂，其选自烷基卤化物和脂环族或脂肪族硫醇，该脂环族或脂肪族硫醇尤其含有2至24个碳原子并且可选地带有选自氨基、羟基和羧基的另一个官能团，

单体a)至c)的百分比是以相对于单体的总摩尔数的摩尔数给出的，并且化合物d)的百分比是以相对于亲水性单体a)的摩尔数的摩尔数给出的。

4.如权利要求3所述的栓塞微球，其中，所述基质基于相对于单体的总摩尔数按摩尔计大于7％且小于或等于50％的量、有利地大于10％且小于或等于50％的量、有利地大于15％且小于或等于50％的量、更有利地大于15％且小于或等于35％的量、并且特别地20％至30％的该具有通式(A)的化合物。

5.如权利要求3或4所述的栓塞微球，其中，该亲水性单体a)选自由以下组成的组：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸N-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、N,N-二乙基氨基丙烯酸酯、聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、丁氧基聚(环氧乙烷)(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、丁氧基聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、及其混合物；有利地，单体a)是聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯。

6.如权利要求3至5中任一项所述的栓塞微球，其中，该直链或支链不可生物降解的亲水性交联单体c)至少在其两个末端处带有(CH₂＝(CR₁₆))CO-或(CH₂＝(CR₁₆))CO-O-基团，每个R₁₆独立地表示H或(C₁-C₆)烷基。

7.如权利要求3至6中任一项所述的栓塞微球，其中，该转移剂d)选自巯基乙酸、2-巯基乙醇、十二烷硫醇、己硫醇、及其混合物。

8.如权利要求3至7中任一项所述的栓塞微球，其中，所述基质还基于至少一种具有下式(IV)的离子化或可离子化单体：

(CH₂＝CR₁₇)-M-E(IV)

其中

·R₁₇表示H或(C₁-C₆)烷基；

·M表示单键或含有1至20个碳原子的二价基团；

·E表示含有不超过100个原子的带电荷或可离子化基团，E有利地选自由以下组成的组：-COOH、-COO^-、-SO₃H、-SO₃ ^-、-PO₃H₂、-PO₃H^-、-PO₃ ^2--、-NR₁₈R₁₉、-NR₂₀R₂₁R₂₂ ⁺，

·R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地表示H或(C₁-C₆)烷基。

9.如权利要求3至8中任一项所述的栓塞微球，其中，所述基质还基于至少一种具有以下通式(VI)的有色单体：

其中，

·Z₁和Z₂彼此独立地表示H或OR₂₅，R₂₅表示H或(C₁-C₆)烷基，有利地，Z₁和Z₂表示H；

·X表示H或Cl，有利地H；

·R₂₃表示H或(C₁-C₆)烷基，有利地(C₁-C₆)烷基，特别地甲基；并且

·R₂₄表示选自以下的基团：直链或支链(C₁-C₆)亚烷基、(C₅-C₃₆)亚芳基、(C₅-C₃₆)亚芳基-O-R₂₆、(C₅-C₃₆)亚杂芳基和(C₅-C₃₆)亚杂芳基-O-R₂₇，R₂₆和R₂₇表示(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)亚烷基；有利地，R₂₄表示基团-C₆H₄-O-(CH₂)₂-O或-C(CH₃)₂-CH₂-O。

10.如权利要求3至9中任一项所述的栓塞微球，其中，所述基质还基于在磁共振成像(MRI)中可见的成分，诸如氧化铁纳米颗粒、钆螯合物或镁螯合物，有利地氧化铁纳米颗粒。

11.如权利要求8至10中任一项所述的微球，其用有利地选自由以下组成的组的活性物质填充：抗炎剂、局部麻醉剂、镇痛剂、抗生素、抗癌剂、类固醇、防腐剂、及其混合物。

12.如权利要求8至10中任一项所述的栓塞微球，其用选自由以下组成的组合的大分子填充：酶、抗体、细胞因子、生长因子、凝血因子、激素、质粒、反义寡核苷酸、siRNA、核酶、DNA酶、适配体、抗炎蛋白、骨形态发生蛋白(BMP)、促血管生成因子、血管内皮生长因子(VEGF)和TGF-β、以及血管生成抑制剂或抗酪氨酸激酶、及其混合物。

13.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求3至12中任一项所述的栓塞微球与药学上可接受的媒介物——有利地用于肠胃外施用——的组合。

14.一种试剂盒，其包括如权利要求13所述的药物组合物与用于肠胃外施用的药学上可接受的媒介物的组合、及至少一种注射器件。

15.一种试剂盒，其首先包括如权利要求13所述的药物组合物，并且其次包括至少一种用于X射线、磁共振或超声波成像的造影剂、以及可选地至少一种用于肠胃外施用的注射器件，该药物组合物及该至少一种造影剂是分开包装的。