HK40052182B - 六氢咪唑并吡啶并嘧啶酮、其类似物和盐、及其治疗用途 - Google Patents

Description

六氢咪唑并吡啶并嘧啶酮、其类似物和盐、及其治疗用途

本申请是2016年1月29日提交的、发明名称为“7-苄基-4-(2-甲基苄基)-2，4，6，7，8，9-六氢咪唑并 [1，2-A]吡啶并[3，4-E]嘧啶-5(1H)-酮、其类似物、及其盐、以及它们用于治疗的方法”的中国专利申 请201680008476.7的分案申请。

技术领域

本申请涉及式(10)的化合物或其药学上可接受的盐，及其制药用途。

背景技术

TNF相关的凋亡诱导性配体(TRAIL；Apo2L)是选择性地诱导癌细胞凋亡的内源蛋白。TRAIL 是宽范围人癌细胞系的凋亡的强力诱导剂-经由细胞表面的促凋亡死亡受体4(DR4；TRAIL-R1)和 死亡受体5(DR5；TRAIL-R2)，通过参与外在或内在凋亡途径。在免疫监督过程中TRAIL在肿瘤 抑制中起直接作用，但这种抗肿瘤机制在疾病进展过程中消失。TRAIL选择性地在癌细胞中引起凋 亡的能力引领了正在进行的给予重组TRAIL的临床试验，以及寿命较长的靶向其两种促凋亡死亡受 体中的任一种的TRAIL激动剂抗体。

尽管其是有效的，但重组TRAIL具有限制效力的性质，如血清半衰期短、稳定性、成本、和 递送。重组TRAIL或TRAIL激动剂抗体向脑的递送由于重组TRAIL和TRAIL激动剂抗体不能跨 越血脑屏障而受到限制。因此，持续需要抗癌组合物和方法。

发明内容

在一个方面，本文提供式(10)化合物：其中R₁和R₂独立地表示氢， 烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷氧基烷基， 烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代芳烷基和酰基自由基，其中当R₁表示CH₂Ph时，R₂不表示 CH₂-((2-CH₃)-Ph)。在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯 基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基噻吩基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基异噁唑烷基，C_1-4烷基吗啉基，C_1-4烷基 噻唑基和C_1-4烷基吡嗪基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基噻 吩基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基异噁唑烷基，C_1-4烷基吗啉基，C_1-4烷基噻唑基，和C_1-4烷基吡嗪基任选 地被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，R₁和/或R₂是取代或未取代的芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方案中，杂芳烷基选自C_1-4烷基吡咯基，C_1-4烷基 呋喃基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基-1，2，4-噻二唑基，C_1-4烷基嘧啶基，C_1-4烷基噻吩基，C_1-4烷基异噻唑 基，C_1-4烷基咪唑啉基，C_1-4烷基四唑基，C_1-4烷基吡嗪基，C_1-4烷基嘧啶基，C_1-4烷基喹啉基，C_1-4烷基异 喹啉基，C_1-4硫代烷基苯基，C_1-4烷基苯并噻吩基，C_1-4烷基异苯并呋喃基，C_1-4烷基吡唑基，C_1-4烷基吲 哚基，C_1-4烷基嘌呤基，C_1-4烷基咔唑基，C_1-4烷基苯并咪唑啉基和C_1-4烷基异噁唑基。在一些实施方案中，R₁和/或R₂是取代或未取代的苄基或苯乙基。在一些实施方案中，R₁和/或R₂是在苄基环上 任选被下列取代基中的一种或多种取代的苄基：X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷 基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ， NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；

R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；

其中p是2到20的整数和X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(90)的结构，其中R₂如上所定义，并且其中R_b1，R_b2，R_b3，R_b4和R_b5各自独立地选自氢，X，-CH₃，-NO₂， -OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1， -OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；

R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；

其中p是2到20的整数并且X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(40)其中R₁如上所定义，并且其中R_a1，R_a2，R_a3，R_a4和R_a5各自独立地选自氢，X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN， -CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1， -OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；

R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；

其中p是2到20的整数并且X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(50)：的结构，其中R₁如上所定义，并且其中R_b选自X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；并且其中R_a1，R_a2，R_a4和R_a5各自独立地选自氢，X， -CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1， -OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；

R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；

其中p是2到20的整数并且X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物 (80)的结构，其中R_a1，R_a2，R_a3，R_a4，R_as， R_b1，R_b2，R_b3，R_b4和R_b5各自独立地选自氢，X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ， NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；

R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；

其中p是2到20的整数并且X表示卤素。

在另一方面，本发明提供药物组合物，包含式(10)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施 方案中，药物组合物包含式(10)化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，盐是式(10)化合 物的药学上可接受的单盐。在一个实施方案中，盐是式(10)化合物的药学上可接受的二盐。在一个 实施方案中，药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、 琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、硫酸氢盐、羟基、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和羧酸盐。在一个实 施方案中，药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石 酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、抗坏血酸盐和马来酸盐。在一个实施方案中，药学上 可接受的盐选自铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂和/或其他抗衡离子，例如甲氨基、二甲氨基、二乙基 氨基和三乙基氨基抗衡离子。在一个实施方案中，药物组合物包含式(10)化合物的盐酸二盐或氢溴 酸二盐。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含第二治疗剂。在一个实施方案中，第二治疗剂 是抗癌剂。在一个实施方案中，抗癌剂是有丝分裂抑制剂。在一个实施方案中，抗癌剂选自：紫杉 醇，多西他赛及其组合。在交替实施方案中，第二治疗剂是抗血管生成剂。在一个实施方案中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一个实施方案中，第二治疗剂作为联合治疗的一部分施用来治疗患者。 在一个实施方案中，联合治疗的细节包括在式(10)化合物的包装插入中。

在一些实施方案中，药物组合物配制为口服施用。

在另一方面，本发明提供治疗方法。在一个实施方案中，治疗方法向受试者施用药物组合物， 药物组合物包含药学有效量的式(10)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，治疗方法包括向受试者施用药物组合物，包含药学有效量的式(10)化合物 或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，治疗方法包括向受试者施用药物组合物，包含药学有 效量的式(10)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，治疗方法还包括施用另外治疗剂。在一个实施方案中，另外的治疗剂包 括抗癌剂。在一个实施方案中，另外抗癌剂包括抗有丝分裂剂。在一个实施方案中，另外抗癌剂包 括紫杉醇、多西他赛、贝伐单抗或其组合。

在一个实施方案中，治疗方法还包括测试从经历治疗的受试者获得的样品中的肿瘤坏死因子 (TNF)-相关的凋亡诱导配体(TRAIL)。在一个实施方案中，样品是血液样品。

在治疗方法的一个实施方案中，经历治疗的受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一个实施 方案中，癌症选自结肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤多形性、内膜细胞淋巴瘤和结肠直肠癌。在一个 实施方案中、癌症选自光化性角化病、巴雷特氏食管、萎缩性胃炎、先天性角化不全、蛛网膜下吞咽困难、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化、太阳能弹性病变、子宫颈发育不良、白斑和红斑。

在治疗方法的一个实施方案中，药物组合物通过口服施用途径来施用。在一个实施方案中， 药物组合物通过选自下列的施用途径来施用：静脉内、直肠、鼻、肺、硬膜外、眼、耳、动脉内、 局部、心内、脑室内、皮内、肌内、腹膜内、骨内、鞘内、膀胱内、皮下、经皮、经粘膜、舌下、口腔、阴道和吸入施用途径。

在一个实施方案中，本发明提供治疗具有脑癌或具有脑子风险的受试者的方法，该方法包括： 向受试者施用药物组合物，包含药学有效量的式(10)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方 案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，本发明提供治疗方法，包括向受试者施用药物组合物，药物组合物包含： 药学有效量的式(10)化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明提供治疗需要这种治疗的受试者的方法，该方法包括：

(i)向受试者施用第一治疗剂，包括式(10)化合物或其药学上可接受的盐；

(ii)在向受试者施用第一治疗剂的时间之后，等待直到预定等待时间已经消逝；以及

(iii)在向受试者施用第二治疗剂，其中预定等待时间被选择为以获得第一治疗剂的延迟治疗 效果，而不增加第一和第二治疗剂的风险增加或可能的组合毒性作用的风险降低。

在另一方面，本发明提供治疗需要这种治疗的受试者的方法，该方法包括：

(i)向受试者施用第一治疗剂，包括式(10)化合物或其药学上可接受的盐；

(ii)使用药物动力学分析在受试者中监控式(10)化合物或其盐、或其代谢物的水平；以及

(iii)根据受试者中所述第一治疗剂的水平的条件来施用第二治疗剂。

在另一方面，本发明提供方法，该方法包括：

(i)向受试者施用第一治疗剂，包括式(10)化合物或其药学上可接受的盐；以及

(ii)根据经历治疗的受试者中式(10)化合物的预计半衰期的条件来施用第二治疗剂。

在另一方面，本文提供式(10)化合物类似物：式 (1)：和它们药学上可接受的盐、以及它们的制备方法。在一个方面，本文提供治疗方法。在一个实施方案中，治疗方法向受试者施用药物组合物，组合物包 含：药学有效量的式(10)或式(1)化合物或其类似物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，经历治疗的受试者具有癌症或具有癌症 的风险。在一个实施方案中，受试者是人。

在另一方面，本发明提供治疗需要这种治疗的受试者的方法，该方法包括：

(i)向受试者施用第一治疗剂，包括化合物(1)(例如式(10)化合物)类似物或其药学上可接受的 盐；以及

(ii)根据已经解决或正在解决的第一治疗剂的不良事件的条件来施用第二治疗剂。在一些实施 方案中，第一治疗剂的不良事件与经历治疗的受试者中试剂或代谢产物的血液水平有关。

在另一方面，本发明提供使用药物动力学分析在使用化合物(1)或其类似物、或其药学上可接 受的盐、或其代谢产物治疗的个体中监控化合物(1)(例如式(10)化合物)类似物、或其药学上可接受 的盐或其代谢物的试剂盒，该试剂盒包括多个点护理装置或使用点装置，其能够在至少两个适于在 实验室定量之前储存那些样品的样品或基质中定量药物。在一些实施方案中，试剂盒还包括收集和 /或储存至少两种样品的说明书。

在一些实施方案中，治疗方法向受试者施用药物组合物，药物组合物包含药学有效量的式(1) 或式(10)化合物或其类似物、或其药学上可接受的盐；以及(ii)使用药物动力学分析在受试者中监控 化合物或其药学上可接受的盐、或其代谢物的水平，其中化合物或其盐的剂量被选择为在所述受试 者的全血、血浆、血清或脑脊液中在治疗后4小时内保持化合物或其代谢物的浓度为至少约400 ng/mL。在一些实施方案中，经历治疗的受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中， 治疗方法还包括在步骤(i)的一个或多个重复之间等待预定等待时间的步骤(例如等待时间和所述第 一时间间隔长度相同)。在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，治疗方法向受试者施用药物组合物，药物组合物包含药学有效量的式(1) 或式(10)化合物、或其类似物、或其药学上可接受的盐；和(ii)使用药物动力学分析在受试者中监控 化合物或其代谢物的水平，其中化合物或其盐的剂量被选择为在所述受试者的全血、血浆、血清或 脑脊液中在2、6、12、24、48、72或72小时以上、或外推至无穷大的时间期间获得的化合物或其 代谢物的AUC为至少约3，500hr-ng/mL。

在一些实施方案中，治疗方法向受试者施用药物组合物，药物组合物包含药学有效量的式(1) 或式(10)的化合物或其类似物、或其药学上可接受的盐；和(ii)使用药物动力学分析在受试者中监控 化合物(1)、或其药学上可接受的盐、或其代谢物的水平，其中化合物或其盐的剂量被选择为在所述 受试者的全血、血浆、血清或脑脊液中在治疗后3天、4天、5天、6天或7天导致化合物或其代谢物不可检测的浓度。

在一些实施方案中，治疗方法包括：(i)在第一时间间隔(例如7天)内施用多种剂量的治疗 剂，包括式(1)或式(10)化合物、或其类似物、或其药学上可接受的盐，其中在第一时间间隔内的第二时间间隔(例如连续两到五个天为一周的第一时间间隔)期间施用多种剂量；和(ii)重复步骤(i)一 次或多次。在一些实施方案中，经历治疗的受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中， 治疗方法还包括等待预定等待时间的步骤(例如等待时间和所述第一时间间隔长度相同)在步骤(i) 的一个或多个重复之间。在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，药物组合物每天施用受试者一次。在一些实施方案中，药物组合物根据 不频繁的给药方案(例如每周施用一次或较少频率)向受试者施用。在一些实施方案中，药物组合物根据频繁的给药方案(例如每周施用不止一次)向受试者施用。在一些实施方案中，药物组合物每周 向受试者施用一次。在一些实施方案中，药物组合物每四周施用受试者一次。在一些实施方案中， 药物组合物每周向受试者施用两次。在一些实施方案中，药物组合物每周向受试者施用三次。在一些实施方案中，药物组合物每周向受试者施用四次。在一些实施方案中，药物组合物每两周施用受 试者一次。在一些实施方案中，药物组合物每三周施用受试者一次。在一些实施方案中，药物组合 物以每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或其组合的重复周期施用于受试者。

在一个方面，本文提供鉴定是否具有病症的受试者可能响应治疗方案的方法。在一些实施方 案中，该方法包括(i)从所述受试者中获得生物样品；(ii)测量样品中一种或多种表1和3的蛋白的 RNA修饰水平和/或表达或活性水平、和/或表达一种或多种表1和3的蛋白的至少一种基因中存在 或不存在一种或多种突变；(iii)比较测量的水平和/或样品中发现的突变与预定标准的那些；和(iv) 基于所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些，确定是否受试者可能响应治疗方案。在一个方面，本文提供为具有病症的受试者提供预后的方法。在一些实施方案中，该方法包括： (i)从所述受试者中获得生物样品；(ii)测量样品中一种或多种表1和3的蛋白的RNA修饰水平和/ 或表达或活性水平、和/或表达一种或多种表1和3的蛋白的至少一种基因中存在或不存在一种或多 种突变；(iii)比较测量的水平和/或样品中发现的突变与预定标准的那些；和(iv)基于所述样品中测 量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些，确定受试者的预后。

在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括 施用有效量的化合物(1)或其类似物。在一个实施方案中，RNA是mRNA。在一个实施方案中，RNA 是miRNA。在一个实施方案中，RNA修饰是甲基化。在一个实施方案中，RNA修饰是N⁶-甲基腺 苷(m⁶A)。在一个实施方案中，RNA修饰是m⁶AmRNA甲基化。在一个实施方案中，受试者是人。 在一个实施方案中，受试者是驯养的宠物，例如猫或狗。在一个实施方案中，蛋白是RNA阅读器， 例如YTHDF3。在一个实施方案中，蛋白是RNA撰写器。在一个实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供鉴定和治疗具有病症和可能响应本文描述的治疗方案的受试者的方法。 在一些实施方案中，方法包括(i)鉴定是否受试者具有可能响应本文描述的治疗方案的病症；和(ii) 使用治疗方案治疗确定可能响应该治疗方案的受试者。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有 癌症的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)或其类似物。

在一个方面，本文提供一种评价监控具有病症的受试者和经历根据本文描述的治疗方案治疗 的效果的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)从所述受试者中获得生物样品；(ii)测量样品中一种或多种表1和3的蛋白的RNA修饰水平和/或表达或活性水平、和/或表达一种或多种表1和3 的蛋白的至少一种基因中存在或不存在一种或多种突变；(iii)比较测量的水平和/或样品中发现的突 变与预定标准的那些；和(iv)基于所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些，确定 是否受试者响应治疗方案。

在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括 施用有效量的化合物(1)或其类似物。在一个实施方案中，RNA是mRNA。在一个实施方案中，RNA 是miRNA。在一个实施方案中，RNA修饰是甲基化。在一个实施方案中，RNA修饰是N⁶-甲基腺 苷(m⁶A)。在一个实施方案中，RNA修饰是m⁶AmRNA甲基化。在一个实施方案中，受试者是人。 在一个实施方案中，受试者是驯养的宠物，例如猫或狗。在一个实施方案中，蛋白是RNA阅读器， 例如YTHDF3。在一个实施方案中，蛋白是RNA撰写器。在一个实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)使 表1和3的蛋白接触怀疑是病症治疗的测试化合物；(ii)测量测试化合物和蛋白的结合亲和力或相 互作用；和(iii)比较测试化合物和预定阈值的结合亲和力或相互作用，其中测试化合物的亲和力或 相互作用可比较或大于所述阈值会指示病症的治疗。在一些实施方案中，所述病症是癌症。在一些 实施方案中，预定阈值是化合物(1)或其类似物和蛋白的亲和力或相互作用。在一些实施方案中，预定阈值是化合物(1)和蛋白的亲和力或相互作用。在一些实施方案中，蛋白是RNA阅读器，例如 YTHDF3。在一些实施方案中，蛋白是RNA撰写器。在一些实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)使 表1和3的蛋白接触处于病症的参照化合物，其中参照化合物和蛋白结合或相互作用；(ii)使表1 和3的蛋白接触怀疑是病症治疗的测试化合物；(iii)测量参照和受试化合物和蛋白的结合亲和力或 相互作用；和(iv)比较参照和受试化合物的结合亲和力或相互作用，其中相对于参照化合物，测试 化合物的可比较或更强的亲和力或相互作用会指示病症的治疗。在一个实施方案中，参照化合物是 化合物(1)或其类似物。在一个实施方案中，参照化合物是化合物(1)。在一个实施方案中，所述病症 是癌症。在一个实施方案中，蛋白是RNA阅读器，例如YTHDF3。在一个实施方案中，蛋白是RNA 撰写器。在一个实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)如 果有，使用处理器使怀疑是病症治疗的测试化合物的3维结构和表1和3的蛋白的3维结构的建模 结合或相互作用；(ii)使用处理器，确定测试化合物结构和蛋白结构的结合亲和力或相互作用；和 (iii)使用处理器，比较测试化合物的结合亲和力或相互作用与预定阈值，其中测试化合物的结合亲 和力或相互作用可比较或大于所述阈值会指示癌症治疗。在一个实施方案中，预定阈值是化合物(1) 或其类似物和蛋白的亲和力或相互作用。在一个实施方案中，预定阈值是化合物(1)和蛋白的亲和力 或相互作用。在一些实施方案中，所述病症是癌症。在一个实施方案中，蛋白是RNA阅读器，例 如YTHDF3。在一个实施方案中，蛋白是RNA撰写器。在一个实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)使 用处理器，使参照化合物的3维结构和表1和3的蛋白的3维结构的建模结合或相互作用；(ii)如 果有，使用处理器使怀疑是病症治疗的测试化合物的3维结构和蛋白的3维结构的建模结合或相互 作用；(iii)使用处理器，确定参照和测试化合物与蛋白的结合亲和力或相互作用；和(iv)使用处理 器，比较参照和测试化合物结构的结合亲和力或相互作用，其中相对于参照化合物，测试化合物的 可比较或更强的亲和力或相互作用会指示病症的治疗。在一个实施方案中，参照化合物结构是化合 物(1)或其类似物的结构。在一些实施方案中，参照化合物结构是化合物(1)的结构。在一些实施方案中，所述病症是癌症。在一些实施方案中，蛋白是RNA阅读器，例如YTHDF3。在一些实施方案 中，蛋白是RNA撰写器。在一些实施方案中，蛋白是RNA擦拭器。

在一个方面，本文提供是通过施用调节表1和3中的YTHDF3或其他蛋白质或编码这些蛋白 质的核酸的转录，翻译或生物活性的试剂来治疗患有病症的受试者的方法。药剂包括但不限于 siRNA、反义核酸、核酶、三螺旋形成剂、抗体和多肽、以及小分子化合物。优选地，siRNA、反 义核酸、核酶、三螺旋形成剂抑制表1和3中一个或多个基因的翻译或转录。为了实现这一点，使 用的寡核苷酸是基于靶基因独特的相关序列设计的。根据本发明可以使用各种基因治疗方法来调节表1和表3中基因的表达。例如反义DNA分子可以被工程化并用于在体内阻断YTHDF3 mRNA的 翻译。或者，核酶分子可能被设计为在体内切割和破坏YTHDF3 mRNA。或者，设计为与YTHDF3 基因(包括编码序列上游的区域)的5′区域杂交并形成三螺旋结构的寡核苷酸阻断或减少YTHDF3 基因的转录。在另一个替代方案中，编码全长野生型YTHDF3消息的核酸可以在体内引入细胞，否 则将不能产生足够量的或完全不产生野生型YTHDF3基因产物。

在一个实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，受试者具有 癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，受试者感染病毒或具有感染病毒的风险。在一些实施 方案中，受试者是人。在一些实施方案中，化合物(1)或其药学上可接受的盐的剂量在约125mg至 约625mg的范围。在一些实施方案中，得自受试者的样品测试用于裂解的和/或全部细胞角蛋白-18 以确定是否治疗方案应该继续基于裂解的和/或全部细胞角蛋白-18测试的结果。在一些实施方案中， 本文描述的治疗方案还包括施用第二治疗剂的步骤，其中在所述第二治疗剂之前、同时或之后施用 化合物(1)或其药学上可接受的盐、或其类似物。

在一个方面，本文提供一种鉴定是否具有病症的受试者可能响应本文描述的治疗方案的方法。 在一些实施方案中，该方法包括(i)从所述受试者中获得生物样品；(ii)测量所述样品中eIF2-α、 ATF4、CHOP或DR5的表达、翻译后修饰、或活性水平、或突变；(iii)比较所述样品中测量和/或 发现的突变的水平与预定标准的那些；和(iv)基于所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定 标准的那些，确定是否受试者可能响应治疗方案。在另一方面，本文提供评价本文描述的治疗方案、 监控或为具有病症的受试者提供预后的效果的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)从所述受 试者中获得生物样品；(ii)测量所述样品中eIF2-α、ATF4、CHOP或DR5的表达、翻译后修饰、或 活性水平、或突变；(iii)比较所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些；和(iv)基 于所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些，确定预后或确定是否受试者响应治疗 方案。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，受试者感染病毒或具有感染病毒的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐、或其类似物。

在一个方面，本文提供鉴定是否具有病症的受试者可能响应本文描述的治疗方案的方法。在 一些实施方案中，该方法包括(i)从所述受试者中获得生物样品；(ii)测量样品中至少一种多巴胺受体的表达、翻译后修饰、或活性水平、或突变；(iii)比较所述样品中测量和/或发现的突变的水平与 预定标准的那些；和(iv)基于所述样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些，确定是否受试者可能响应治疗方案。在另一方面，本文提供评价本文描述的治疗方案、监控或为具有病症 的受试者提供预后的效果的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)从所述受试者中获得生物样 品；(ii)测量样品中至少一种多巴胺受体的表达、翻译后修饰、或活性水平、或突变；(iii)比较所述 样品中测量和/或发现的突变的水平与预定标准的那些；和(iv)基于所述样品中测量和/或发现的突 变的水平与预定标准的那些，确定预后或确定是否受试者响应治疗方案。在一些实施方案中，受试 者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实 施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐、或其类似物。在一些实施 方案中，多巴胺受体选自DRD2，DRD2S，DRD2L和DRD3。在一些实施方案中，多巴胺受体来自多巴胺受体的D2-样家族。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括：(i)使 至少一种G蛋白偶联受体(GPCR)接触怀疑是病症治疗的测试化合物；(ii)测量测试化合物和GPCR 的结合亲和力、相互作用或GPCR信号；和(iii)比较测试化合物和预定阈值的结合亲和力或相互作 用，其中所述测试化合物的GPCR拮抗或GPCR信号拮抗可比较或大于所述阈值会指示癌症治疗。 在一个实施方案中，所述病症是癌症。在一个实施方案中，预定阈值是化合物(1)或其药学上可接受 的盐、或其类似物的GPCR拮抗或GPCR信号拮抗。

在一个方面，本文提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)使至 少一种多巴胺受体接触怀疑是病症治疗的测试化合物；(ii)测量测试化合物和至少一种多巴胺受体 的结合亲和力或相互作用；和(iii)比较测试化合物和预定阈值的结合亲和力或相互作用，其中至少 一种多巴胺受体被所述测试化合物的抑制可比较或大于所述阈值会指示癌症治疗。在一些实施方案中，所述病症是癌症。在一些实施方案中，多巴胺受体选自DRD2、DRD2S、DRD2L和DRD3。在 一些实施方案中，多巴胺受体的D2-样家族的抑制指示病症的治疗。在一些实施方案中，DRD2和 DRD3多巴胺受体的抑制指示病症的治疗。在一些实施方案中，预定阈值是至少一种多巴胺受体被 化合物(1)或其药学上可接受的盐、或其类似物与多巴胺受体的抑制。

在一个方面，本发明提供筛选病症的潜在治疗的方法。在一些实施方案中，该方法包括(i)如 果有，使用处理器使怀疑是病症治疗的测试化合物的3维结构和至少一种多巴胺受体的3维结构的 建模结合或相互作用；(ii)使用处理器，确定测试化合物结构和至少一种多巴胺受体结构的结合亲 和力或相互作用；和(iii)使用处理器，比较测试化合物的结合亲和力或相互作用与预定阈值，其中 至少一种多巴胺受体被所述测试化合物的抑制可比较或大于所述阈值会指示癌症治疗。在一些实施方案中，所述病症是癌症。在一些实施方案中，多巴胺受体选自DRD2、DRD2S、DRD2L和DRD3。 在一些实施方案中，多巴胺受体的D2-样家族的抑制指示病症的治疗。在一些实施方案中，DRD2 和DRD3多巴胺受体的抑制指示病症的治疗。在一些实施方案中，预定阈值是至少一种多巴胺受体 被化合物(1)或其药学上可接受的盐、或其类似物与多巴胺受体的抑制。

在一个方面，本文提供治疗和评价具有病症的受试者中治疗效果的方法。在一些实施方案中， 该方法包括(i)根据本文所述治疗方法治疗受试者；(ii)如本文描述评价治疗的效果。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一个实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物 (1)或其药学上可接受的盐或其类似物。

当结合所附权利要求书阅读时，将更好地理解上述概述以及组合物和治疗方法的实施方案的 以下详细描述。然而，应当理解，本发明不限于本文所述的精确布置和手段。

附图说明

当结合示例性实施例的附图阅读时，将更好地理解上述概述以及本发明的实施例的以下详细 描述。然而，应当理解，本发明不限于所示的精确布置和手段。

在附图中：

图1显示了剂量响应关系，显示了各种浓度的化合物(1)对肿瘤和正常细胞的生存能力的影 响；

图2说明用化合物(1)处理72小时后人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)细胞中的细胞存活率 测试。

图3示出了多巴胺受体(DRD1，DRD2S，DRD2L，DRD3，DRD4和DRD5)的ONC201的 拮抗作用。

图4显示了在基线和先后的实时肿瘤患者的外周血中通过ELISA测试检测到的可溶性催乳 素，并且遵循单次ONC201剂量(PO 125-625mg)。抽样时间点后处理包括6个小时、1个、2个、 7天和21天的后期处理。

图5A和图5B显示了ONC201的第一剂后平均ONC201血浆浓度与时间的关系。在图5A中血浆浓度显示为每个剂量队列的平均值，在图5B中显示对于625mg处理的个体的血浆浓度。误差条表示标准偏差。

图6A和图6B示出了ONC201的AUC和C_max相对于剂量的个体测量值。*625mg剂量组基于男性的预期剂量比例线。

图7A和图7B分别显示了相对于四名患者在单次剂量后的时间的M30测试率以及相对于肿瘤类型的M30测试率。

图8示出了如在来自癌症方案药物敏感性基因组(GDSC)的大量细胞系中确定的ONC201对多种肿瘤类型的体外灵敏度。

具体实施方式

本文使用的科学术语旨在具有本领域普通技术人员通常理解的含义。发现这些术语在各种标 准参考文献中被定义并用于说明性地包括J.Sambrook and D.W.Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press；3rdEd.，2001；F.M.Ausubel，Ed.，Short Protocols in Molecular Biology，CurrentProtocols；5th Ed.，2002；B.Alberts et al.，Molecular Biology of the Cell，4thEd.，Garland，2002；D.L.Nelson and M.M.Cox，Lehninger Principles of Biochemistry，4th Ed.，V.H.Freeman&Company，2004；Engelke，D.R.，RNA Interference(RNAi)：Nuts andBolts of RNAi Technology，DNA Press LLC，Eagleville，Pa.，2003；Herdewijn，P.(Ed.)，Oligonucleotide Synthesis： Methods and Applications，Methods in MolecularBiology，Humana Press，2004；A.Nagy，M.Gertsenstein， K.Vintersten，R.Behringer，Manipulating the Mouse Embryo：A Laboratory Manual，3rd edition，Cold SpringHarbor Laboratory Press；Dec.15，2002，ISBN-10：0879695919；Kursad Turksen(Ed.)，Embryonic stem cells：methods and protocols in Methods Mol Biol.2002；185，Humana Press；Current Protocols in Stem Cell Biology，ISBN：9780470151808，以及美国专利号8,673,923。前述各参考文献的内容通过引 用整体并入本文。

单数术语“a”，“an”和“the”不是限制性的，并且包括复数指示物，除非明确说明或上下文另有 明确指示。

术语“取代”，如果本文使用的，意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被替换为所指示的 基团的选择，条件是指定原子的正常化合价不超过，并且取代导致稳定化合物。当取代基为酮(即 ＝O)时，原子上的2个氢被取代。酮芳取代基不存在于芳族部分上。环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

当任何变量(例如，R₄)在化合物的任何成分或类型中出现多于一次时，其在每次出现时的 定义与每次其它发生时的定义无关。因此，例如，如果一个基团被显示为被0-3个R₄部分取代，则 该基团可以任选地被至多三个R₄部分取代，并且在每次出现时R₄独立地选自R₄的定义。此外，取 代基和/或变量的组合是允许的，但只有当这种组合导致稳定的化合物时。

当原子或化学部分后面是下标的数字范围(例如，C_1-6)时，将意识到这意味着涵盖该范围内 的所有数字以及所有中间范围。例如“C_1-6烷基”是指包括具有1、2、3、4、5、6、6-1、1-5、1-4、 1-3、1-2，2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5和5-6个碳的烷基基团。

如本文使用的“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如C_1-6烷基 意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基基团。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异 丙基，正丁基，异丁基仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，新戊基和正己基。在某些实施方案中， 直链或支链烷基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，直链的C₁-C₆，支链的C₃-C₆)，在另 外实施方案中，直链或支链烷基具有四个以下的碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有三至八个 碳原子，在其它实施方案中，环烷基在环结构中具有五个或六个碳原子。最优选的是(C₁-C₆)烷基， 特别是乙基，甲基，异丙基，异丁基，正戊基，正己基和环丙基甲基。

如本文使用的术语“取代的烷基”是指如上定义的烷基、被一个、两个或三个取代基选自卤素、 -OH、烷氧基、-NH₂、-N(CH₃)₂、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C₁-C₄)烷基、 -C(＝O)NH₂、-SO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、-NO₂，优选含有选自卤素、-OH、烷氧基、-NH₂、三 氟甲基、-N(CH₃)₂和-C(＝O)OH中的一个或两个取代基、更优选选自卤素、烷氧基和-OH。取 代烷基的实例包括但不限于2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。

除非另有规定，否则“低级烷基”包括烷基基团，如上所定义，但在其主链结构中具有1至6 个碳原子，优选1至4个。“低烯基”和“低级炔基”具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的链长。

“烯基”包括在长度上类似的不饱和脂族基团和可能的取代上述烷基，但含有至少一个双键。 例如术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基， 壬烯基，癸烯基)，支链烯基，环烯基(例如脂环族)(例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，烷基或烯基取代的环烯基，以及环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施方案 中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，直链用C₂-C₆，支链的C₃-C₆)。 同样，环烯基可以在其环结构中具有三至八个碳原子，并且在一些实施方案中，环烯基在环结构中 具有五个或六个碳。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C₃-C₆”包括含有3至6个碳原 子的烯基。

“炔基”包括长度类似的不饱和脂族基团和可能的取代上述烷基，但含有至少一个三键。例如 “炔基”包括直链炔基(例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基， 癸炔基)，支链炔基和环烷基或环烯基取代炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链上 具有6个或更少的碳原子(例如，直链的C₂-C₆，支链的C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原 子的炔基。术语“C₃-C₆”包括含有3至6个碳原子的炔基。

如本文使用的“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子) 是碳原子。在一个实施方案中，环烷基基团为饱和或部分不饱和。在另外实施方案中，环烷基基团 与芳环稠合。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。环烷基基团的说明性实例包括但不限于以下部分：

单环环烷基包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环环烷 基包括但不限于，四氢萘基，茚满基和四氢戊烯。多环环烷基包括金刚烷和降冰片烷。术语环烷基 包括“不饱和非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”，它们均指本文定义的非芳族碳环，其含有至 少一个碳碳双键或一个碳碳三键。

如本文使用的“环烷基烷基”是指被环烷基基团取代的烷基基团。实例环烷基烷基基团包括环 丙基烷基，环己基烷基等。

如本文使用的“杂环烷基”是指非芳族杂环，其中一个或多个成环原子可以是杂原子，例如O， N或S原子。杂环烷基基团可以包括单环或多环(例如，具有2，3或4个稠环)环体系以及螺环。 实例杂环烷基基团包括吗啉代，硫代吗啉代，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2，3-二氢苯并呋 喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烷，苯并-1，4-二恶烷，哌啶基，吡咯烷基，异恶唑烷基，异噻唑烷基， 吡唑烷基，恶唑烷基，噻唑烷基，咪唑并基等。还包括在杂环烷基中的定义中可以是具有一个或多 个与非芳族杂环稠合(即具有与之相同的键)的芳香环的部分，例如邻苯二甲酰亚氨基，萘基亚氨 基和杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基基团通过芳香族或非芳族部分连接。也包括在杂环烷基的定义中可以是其中一个或多个成环原子可以被1或2个氧或硫基取代。在一些 实施方案中，杂环烷基基团具有1至约20个碳原子，在另外的实施方案中为约3至约20个碳原子。 在一些实施方案中，杂环烷基基团含有或个成环原子。在一些实施 方案中，杂环烷基基团有或个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有个三键。

如本文使用的“杂环烷基烷基”是指由杂基烷基基团取代的烷基基团。实例杂环烷基烷基基团 包括吗啉代烷基和哌嗪基烷基等。

如本文使用的“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳烃，例如苯基，萘基， 蒽基，菲基等。在一些实施方案中，芳基有个碳原子。

如本文使用的“芳烷基”是指由芳基取代的烷基基团。实例芳烷基基团包括苄基和苯乙基。

如本文使用的“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基基 团包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基基团中的任何成环的N原子也可被 氧化形成N-氧部分。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基，N-氧吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪 基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑啉基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，恶唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异恶唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻吩 二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑啉基，二氢吲哚基等。在一些实施方 案中，杂芳基基团具有1至约20个碳原子，在另外的实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些 实施方案中，杂芳基基团含有或个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基 团有或个杂原子。

如本文使用的“杂芳烷基”是指由杂基基基团取代的烷基基团。杂芳基基团的例子是吡啶基甲 基。

如本文使用的“卤素”或“卤素”是指氟，氯，溴或碘原子，优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。术 语“每卤素”是指其中所有氢被卤素原子取代的部分。

术语“卤代烷基”是指具有卤素原子的烷基部分代替烃主链的一个或多个碳上的氢原子。C₁-C₆卤代烷基旨在包括在其主链上具有六个或更少碳原子的直链或支链烷基，以及代替烃骨架的一个或 多个碳上的氢原子的卤素原子。

术语“烷氧基”或“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基，烯基和炔基。C₁-C₆烷氧基是指在烃骨架中具有少数碳原子的六个部分。烷氧基(或烷氧基基团)的实例包括甲氧基， 乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。优选的是(C₁-C₃)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。 取代的烷氧基的实例包括卤素烷氧基。

术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。

本发明还包括本文所述的化学物质的药学上可接受的盐。如本文使用的“药学上可接受的盐” 是指所公开的化合物的衍生物，其母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。 药学上可接受的盐包括但不限于碱性残留物如胺的矿物或有机酸盐；羧基酸等酸性残基的碱金属或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括形成的母体化合物的常规无毒盐，例如来自无毒无机或 有机酸。本发明的药学上可接受的盐由通过常规化学方法含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。 通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机 溶剂中或两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适用的盐的列表可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17^th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，p.1418，Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，and P.H..Stahl and C.G.Wermuth，editors，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，2^nd Revised edition，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA(2011)找到，其全部内容通过引用并入本文。

合适的无机酸的实例包括盐酸，硫酸，磷酸或氢溴酸，而合适的有机酸的实例可包括羧基酸， 磺酸或磺酸，例如乙酸，酒石酸，乳酸，丙酸酸，乙醇酸，丙二酸，马来酸，富马酸，单宁酸，琥 珀酸，藻酸，苯并戊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，柠檬酸，马来酸， 水杨酸，三氟乙酸，3-氨基水杨酸，抗坏血酸，乌头酸，烟酸，异烟酸，草酸，葡萄糖酸，氨基酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。合适的无机碱的实例可以包括氢氧化钠，氢氧化钾和氨，合适的有机碱的实例是胺，例如叔胺，例如三甲基 胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，喹啉，异喹啉，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，γ-甲基吡啶，喹 哪啶或嘧啶。

I.化合物(1)、其盐及其合成

本发明人在体外模型，动物模型和人类临床试验中发现，ONC201(化合物(1))具有广泛的 抗癌活性，低毒性，包括少量(如果有的话)副作用，低基因毒性和高生物利用度包括口服生物 利用度。这些功能允许ONC 201和各种类似物特别适用于各种应用。

在一个方面，本发明提供化合物(1)：化合物(1)可 以由下面方案1中所示的合成方法制备。

方案1

在一个实施方案中，化合物的二盐酸盐的合成(1)从可商购的中间体N-苄基-3-甲氧基-4-哌 啶酮盐酸盐开始，化合物(3)。在一个实施方案中，合成方法包括中和体化合物(3)与基础(步 骤1)一起生产化合物(4)，一个自由基。在一个实施方案中，合成方法包括中和体化合物(3)和 无机碱产生化合物(4)。在一个实施方案中，合成方法包括中和体化合物(3)与有机基质一起生 产化合物(4)。在一个实施方案中，中间体化合物(3)在酒精存在下中和。例如中间体化合物(3) 在正丁醇存在下被中和。在一种实施方案中，中间体化合物(3)在至少一种有机溶剂的存在下中 和。例如中间体化合物(3)在正丁醇和/或乙酸乙酯存在下中和。在一个实施方案中，中间体化合物(3)在碱和至少一种有机溶剂的存在下中和。例如中间体化合物(3)在NaHCO₃和正丁醇的存 在下中和。在一个实施方案中，中间体化合物(3)在正丁醇和三乙胺(Et₃N)的存在下中和。

在一个实施方案中，合成方法包括使化合物(4)和化合物(5)(步骤2)反应以制备中间体化合物 (1)。在一个实施方案中，步骤2中的反应包括加热化合物(4)与化合物(5)。在一个实施方案中， 步骤2中的反应包括在溶剂存在下的回流加热化合物(4)和化合物(5)。在一个实施方案中，步 骤2中的反应包括使用Dean-stark陷阱去除反应中形成的水和/或甲醇(MeOH)。

在一个实施方案中，合成方法包括形成化合物的二盐酸盐(1)(步骤3)。在一个实施方案中， 步骤3中的反应包括用二恶烷中的HCl处理化合物(1)。在一个实施方案中，步骤3中的反应包括 用二恶烷中的4N HCl处理化合物(3)。在一个实施方案中，合成方法任选地包括化合物二盐的重 结晶(1)。

在一种优选实施方案中，制备化合物(1)的二盐酸盐的合成方法描述于下列方案2中。

方案2

II.与TNF相关的病毒诱导配体(“TRAIL”)

TRAIL蛋白可以在从受试者获得的测试样品中进行测试，以检测由本文所述的化合物及其盐 诱导的TRAIL表达。免疫测定可用于测试样品中的TRAIL，包括但不限于酶联免疫吸附测定 (ELISA)，酶联免疫吸收测定(ELIFA)，流式细胞术，免疫印迹，免疫沉淀，免疫组织化学，免疫细胞化学，发光免疫测定(LIA)，荧光免疫分析(FIA)和放射免疫测定。测试方法可用于获得 定性和/或定量结果。样品的定性和定量测试的合适测试方法的具体细节在标准参考文献中进行了说 明，其中包括E.Harlow&D.Lane，Antibodies：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988；F.Breitling&S.Diibel，Recombinant Antibodies，John Wiley&Sons，New York，1999；H. Zola，MonoclonalAntibodies：Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and EngineeredAntibody Derivatives，Basics：From Background to Bench，BIOS ScientificPublishers，2000；B.K.C.Lo，Antibody Engineering：Methods and Protocols，Methodsin Molecular Biology，Humana Press，2003；F.M.Ausubel et al.，Eds.，ShortProtocols in Molecular Biology，Current Protocols，Wiley，2002；S.Klussman，Ed.，The Aptamer Handbook：Functional Oligonucleotides and Their Applications，Wiley，2006；Ormerod，M.G.， Flow Cytometry：a practical approach，OxfordUnivetsity Press，2000；Givan，A.L.，Flow Cytometry：first principles，Wiley，NewYork，2001；Gorczyca，W.，Flow Cytometry in Neoplastic Hematology： morphologic-immunophenotypic eorrelation，Taylor&Francis，2006；Crowther，J.R.，The ELISAGuidebook(Methods in Molecular Biology)，Humana Press，2000；Wild，D.，TheImmunoassay Handbook， 3^rd Edition，Elsevier Science，2005，and J.Sambrook andD.W.Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Ptess，3^rd ed.，2001。

用于检测药物组合物的作用的用于检测TRAIL的样品的方法的实例描述于WafikS.El-deiry 等人的美国专利8,673,923中，其全部内容通过引用并入本文。

在一个实施方案中，TRAIL测试用于监控主题。因此，例如，在用药物组合物治疗之前，在 治疗期间和/或之后一次或多次从受试者获得测试样品，以评估治疗的有效性。在另一个实例中，在 不同时间从受试者获得测试样品，以评估疾病或愈合的过程或进展。在一个实施方案中，也可以从循环肿瘤细胞分析死亡受体，看看本文所述的化合物或其盐的施用是否增加了死亡受体的量或类 型。

使用本文描述的方法和组合物治疗的癌症的特征在于异常细胞增殖包括但不限于，肿瘤前过 度增生，癌症原位，肿瘤和转移。本文所述的方法和组合物可用于预防和改善癌症的体征和/或症状。 术语“治疗”和“治疗”用于治疗受试者的癌症包括：预防，抑制或改善受试者的癌症，例如减缓癌症进展和/或减少或改善症状或症状的癌症。使用本文所述的方法和组合物治疗的癌症的实例包括但不 限于，乳腺癌，CNS癌症，结肠癌，卵巢癌，前列腺癌，白血病，肺癌和淋巴瘤。

III.化合物(10)及其盐

在一个方面，本文提供化合物和化合物的相关盐(10)和制作相同的过程。本领域技术人员 将理解，本文中结合化合物(1)及其盐(包括与方法和药物组合物相关的原理和概念)所描述的 一般原理和概念适用于式(10)的化合物)及其盐。

在一些实施方案中，本文提供的是化合物(10)：其中R₁和R₂独立地 表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基， 烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代芳烷基和酰基基团，其中当R₁表示CH₂Ph时，R₂不表示 CH₂-((2-CH₃)-Ph。

在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基噻吩基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基异噁唑烷基，C_1-4烷基吗啉基，C_1-4烷基噻 唑基和C_1-4烷基吡嗪基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基 噻吩基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基异噁唑烷基，C_1-4烷基吗啉基，C_1-4烷基噻唑基，C_1-4烷基吡嗪 基任选被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，R₁和/ 或R₂是取代或未取代的，芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方案中，杂芳烷基选自C_1-4烷基吡咯基， C_1-4烷基呋喃基，C_1-4烷基吡啶基，C_1-4烷基-1，2，4-噻二唑基，C_1-4烷基嘧啶基，C_1-4烷基噻吩基，C_1-4烷基异噻唑基，C_1-4烷基咪唑啉基，C_1-4烷基四唑基，C_1-4烷基吡嗪基，C_1-4烷基嘧啶基，C_1-4烷基 喹啉基，C_1-4烷基异喹啉基，C_1-4硫代烷基苯基，C_1-4烷基苯并噻吩基，C_1-4烷基异苯并呋喃基，C_1-4烷基吡唑基，C_1-4烷基吲哚基，C_1-4烷基嘌呤基，C_1-4烷基咔唑基，C_1-4烷基苯并咪唑啉基，C_1-4烷 基异噁唑基。

在一些实施方案中，R₁和/或R₂是在苄基环上任选被下列取代基中的一种或多种取代的苄基： X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；并且其中p是2到20的整数和X表示卤素，包 括氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选地氟或氯。

在一些实施方案中，R₁选自H、CH₃、CH₂Ph、CH₂-(4-CF₃-Ph)、CH₂-(4-F-Ph)、CH₂-(4-Cl-Ph)、 CH₂-(OCH₃-Ph)、CH₂-((2-Cl)-Ph)、CH₂-(2-噻吩基)、CH₂-(3-噻吩基)、CH₂-2-吡啶基、CH₂-4-甲基-2- 噻唑基、CH₂-2-吡嗪基、CH₂CH₂Ph、CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)、CH₂-(2，4-二F-Ph)、CH₂-(3，4-二Cl-Ph)、 CH₂-(3，4-二F-Ph)、CH₂-(3，5-二F-Ph)、CH₂-((2-CH₃)-Ph)、CH₂CH(OH)Ph、(4-F-Ph)-4-氧丁基、 CH₂CH₂NHCOOC(CH₃)₃、CH₂CH₂CH₂NH₂和CD₂C₆D₅。在一些实施方案中，R₂选自H、CH₃、CH₂Ph、 CH₂-(4-CF₃-Ph)、CH₂-((2-Cl)-Ph)、CH₂-((2-F)-Ph)、CH₂-(2-噻吩基)、CH₂CH₂Ph、CH₂CH₂(4-N-苄基- 哌嗪)、CH₂-(2，4-二F-Ph)、CH₂-(2，4-二F-Ph)、CH₂-(2，4-二Cl-Ph)、CH₂-(3、4-二Cl-Ph)、CH₂-(3，4- 二F-Ph)、CH₂-(3，5-二F-Ph)、CH₂-((2-CH₃)-Ph)、CH₂(2-CH₃，4-F-Ph)、CH₂-((4-OCH₃)-Ph)、CH₂-(3- 吡啶基)、CH₂-(3-异噁唑烷基)、CH₂CH₂-(4-吗啉基)、CH₂-(2-F，4-CF₃-Ph)、CH₂CH(OH)Ph、 (CH₂)₃CO-4F-Ph、(4-F-Ph)-4-氧丁基、CH₂CH₂NHCOOC(CH₃)₃、CH₂CH₂CH₂NH₂和CD₂C₆D₅。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取 代。

在一个实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一个实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一个实施方案中，芳烷 基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一个实施方案中，R₂是取 代或未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一个实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一个实施方案中，杂环烷基烷基或 杂芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一个实施方案中，杂 环烷基烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(80)的结 构：其中R_a1，R_a2，R_a3，R_a4，R_a5， R_b1，R_b2，R_b3，R_b4和R_b5各自独立地选自X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H， C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1， OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和Rⁿ独立地选 自氢或C₁-C₄烷基；并且其中p是2到20的整数和X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(90)的结构其中R₂如上所定义，并且其中R_b1，R_b2，R_b3，R_b4和R_b5各自独立地选自X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃， -CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m， NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷 基；并且其中p是2到20的整数以及X表示卤素。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(40)的结构其中R₁如上所定义，并且其中R_a1，R_a2，R_a3，R_a4和R_a5各自独立地选自氢，X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m， SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和Rⁿ独立地选自氢或 C₁-C₄烷基；并且其中p是2到20的整数和X表示卤素。在一个实施方案中，R₁是氢。在一个实 施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一个实施方案中，芳烷基被C_1-4烷 基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一个实施方案中，苄基被一种或多种卤 素取代。在一个实施方案中，苄基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃。 在一个实施方案中，苄基在一个实施方案中被一个卤素取代基取代，例如氟取代基，在两个间位取 代有两个卤素取代基，例如氟取代基。

在一个实施方案中，化合物(40)具有化合物(45)的结构：

其中R_a1，R_a2，R_a3，R_a4和R_a5如上所 定义。在一个实施方案中，苄基被一种或多种卤素取代。在一些实施方案中，苄基被选自下列的一 种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一个实施方案中，R_a1或R_a5是卤素，例如氟。 在一个实施方案中，R_a2或R_a3是卤素，例如氟取代基。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(50)的结构其中R₁如上所定义，并且其中R_b选自X，-CH₃， -NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂，-CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1，-OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m， C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；并且其中p是2到20的整数和X表示 卤素，并且其中R_a1R_a2，R_a4和R_a5各自独立地选自氢，X，-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CN，-CXH₂， -CX₂H，C₂-C₄烷基，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，-OC_pH_2p+1， -OC_pX_2p+1，OR^m，SR^m，NR^mRⁿ，NR^mC(O)Rⁿ，SOR^m，SO₂R^m，C(O)R^m和C(O)OR^m；R^m和 Rⁿ独立地选自氢或C₁-C₄烷基；并且其中p是2到20的整数和X表示卤素。在一个实施方案中， R₁是氢。在一个实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一个实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一个实施方案中，R_b选 自卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃。在一个实施方案中，一个或多个R_a1，R_a2，R_a4，R_a5选自卤代，-CH₃， -CF₃，-OCH₃。在一个实施方案中，R_a1、R_a2、R_a4、R_a5是氢，R_b选自卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。 在一个实施方案中，R_b是卤素例如氟，并且R_a1是甲基。在一个实施方案中，R_b是氟或氯，并且R_a2是氟或氯。在一个实施方案中，R_b是CF₃。在一个实施方案中，R_b是-OCH₃。在一个实施方案中， R_b是氯并且R_a1是氯。

在一个实施方案中，化合物(50)具有化合物(55)的结 构：其中R_a1、R_a2、R_a4、R_a5、R_b如上所 定义。在一个实施方案中，R_b选自卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃。在一个实施方案中，一个或多个R_a1、 R_a2、R_a4、R_a5选自卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃。在一个实施方案中，R_a1、R_a2、R_a4、R_a5是氢，R_b选自卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃。在一个实施方案中，R_b是卤素例如氟，R_a1是甲基。在一个实施方 案中，R_b是氟或氯，R_a2是氟或氯。在一个实施方案中，R_b是CF₃。在一个实施方案中，R_b是OCH₃。 在一个实施方案中，R_b是氯并且R_a1是氯。

在一个实施方案中，化合物(10)具有化合物(60)的结构在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的杂环烷 基烷基或取代或为取代的杂芳烷基，例如CH₂-(2-噻吩基)，CH₂-(3-噻吩基)，CH₂-2-吡啶基，CH₂-3-吡 啶基，CH₂-4-甲基-2-噻唑基，CH₂-2-吡嗪基，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，CH₂-(3-异噁唑烷基)和 CH₂CH₂-(4-吗啉基)。在一个实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基 或卤素取代。在一个实施方案中，苄基被一种或多种卤素取代。在一些实施方案中，苄基被选自下 列的一种或多种取代基取代：卤素(例如氟)-CH₃，-CF₃，-OCH₃.在一个实施方案中，苄基在对位置 取代基选自卤代，-CH₃，-CF₃，-OCH₃.在一个实施方案中，R₁是氟苯基氧基丁基或羟基苯乙基。

方案3描述式(10)化合物的合成

方案3

式(10)份化合物从取代的哌啶酮开始合成，其通过与取代的氨基咪唑啉反应转化而得到核 心化合物(10)。有两条途径，其中R1取代基存在于哌啶酮(例如68)中。在该路线中，(80)中使用氢化钠在甲苯中，在80℃下将(68)与二甲基碳酸酯反应，形成哌啶酮酯(69)。将市售的甲 基硫氢唑啉HI盐(63)与二恶烷中的胺在70℃下反应，得到R₂-取代的氨基-咪唑啉(64)作为 其HI盐。(64)与哌啶酮酯(69)在1-丁醇中的反应，通过Dean-Stark捕集器在3-6小时内除去水， 得到三氯化合物(10)。在该方案的变型中，将N-BOC保护的哌啶酮(61)通过相同的方法转化为 BOC保护的化合物(65)，其用HCl在二恶烷中处理以除去BOC基团，然后转化为66)用1NNaOH 与甲基氯化物萃取。随后用卤化物(67)或环氧化物(70)处理(66)得到期望的化合物(10)。

粗产物可以通过柱色谱法纯化用甲基氯化物甲醇洗脱，或通过使用乙腈：TFA：H2O的HPLC 进行纯化，得到最终产物，为游离碱或TFA盐。用二恶烷中的HCl处理游离碱，或TFA盐的冻干 产生产物(10)，为HCl或TFA盐。或者，可以用另一种无机酸或有机酸处理游离碱以形成其它盐， 通常选自已知为药学上可接受的盐的盐。化合物(10)的盐通常是固体，实例已经从乙醇或其他溶 剂中结晶，得到高质量的晶体。在化合物(1)的情况下，通过X射线晶体结构和NMR确定了三 环结构。

可以使用本文所述的化合物，用于或不使用氨基烷基接头(例如，化合物(33))来鉴定在细 胞环境中与其相互作用的分子(例如蛋白质)。这些结合靶标的表达可用于预测对化合物(1) (ONC201)或其类似物(即作为生物标志物)的响应。另外，这些化合物可用于筛选本领域已知 的结构不相关的抗癌化合物竞争测试，以鉴定能够以更高亲和力超越目标相互作用的药物。另外，这些分子可以具有通过改变药物性质而产生治疗改善或允许另外的治疗应用的药物性质，包括但不 限于药代动力学、效力、安全性，生物分布或代谢。

化合物(10)的例子

如下文实施例12所述，使用具有氨基烷基接头的化合物(1)(即，化合物(33))鉴定与化 合物(1)相互作用的蛋白质。已发现化合物(1)与涉及N6-甲基-腺苷(m⁶A)mRNA甲基化的蛋 白质相互作用。涉及m⁶A mRNA表观遗传修饰的蛋白包括表1中的蛋白质。这些蛋白质包括甲基化 的mRNA(RNA撰写器)，如METTL3、METTL14、WTAP和KIAA1429；那些去甲基杀死m⁶A mRNA (RNA擦拭器)，如FTO和ALKBH5；以及特异性识别m⁶A RNA(RNA阅读器)的那些，例如YTHDF3、YTHDF2、YTHDF1、YTHDC1和YTHDC2。

表1：m⁶A mRNA甲基化蛋白

IV.x评估治疗方案的敏感性和疗效

测量表达，翻译后修饰，或活性水平，或突变在eIF2-α，ATF4，CHOP，DR5或裂解的或全 部细胞角蛋白18可用于预测响应或灵敏度，根据本文描述的治疗方法识别可能对根据本文描述的 治疗方法有反应的对象，例如用化合物(1)或其药学上可接受的盐或其药物的治疗方法。另外， eIF2-α，ATF4，CHOP，DR5或裂解的或全部细胞角蛋白18中的测量表达，翻译后修饰或活性水平 或突变可用于评估或监测的有效性或根据本文描述的治疗方法。此外，eIF2-α，ATF4，CHOP，DR5 或裂解的或全部细胞角蛋白18中的测量表达，翻译后修饰或活性水平或突变可用于体外或体外筛选结构不相关的抗癌化合物。例如，竞争和其他测试可以用于识别能够以较高亲和力超越目标相 互作用的药物，以将这些水平的变化与化合物(1)或其类似物产生的各自变化进行比较。测试也 可以在活体哺乳动物细胞上进行，其更接近于药物在体内的特定血清水平的影响，或由培养细胞系 制备的微粒体提取物。

在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括 施用有效量的化合物(1)或化合物(10)或其类似物。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一些实 施方案中，式(10)的化合物是式(40)的化合物，例如，式(45)的化合物。在一些实施方案中， 式(10)的化合物是式(50)的化合物，例如，化合物式(55)。在一些实施方案中，式(10)的 化合物是式(80)的化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(90)的化合物。在一些 实施方案中，式(10)的化合物是式(60)的化合物。在一些实施方案中，化合物(1)的类似物 具有从化合物(25)，化合物(26)，化合物(27)，化合物(28)，化合物(29)，化合物(30)，或 化合物(31)。

预定标准的水平可以是例如来自受试者的样品中测量的平均值或中值水平。预定标准的水平 可以在与测量来自受试者的样品相同或基本类似的实验条件下测量。预定标准的水平可以从对化学 物质(1)或化合物(10)或其类似物进行反应的受试者获得。在一个实施方案中，预定标准是从 对化学物质治疗有反应的受试者获得的，如果来自该标准物的样品中的水平与标准中的水平相似，则该受试者可被归类为对治疗有反应的可能性。预定标准的水平可以从对化学物质治疗无反应的受 试者获得。在一个实施方案中，预定标准是从对化合物治疗无反应的受试者获得的，如果受试者样 本中的水平与预期标准中的水平不同(例如上调或下调)，那么受试者可被归类为对治疗有反应的可能性。预定标准的水平可以从正常健康受试者获得。

免疫测定可用于测定样品中的蛋白质或甲基化学水平，包括但不限于酶联免疫吸附测定 (ELISA)，酶联免疫吸收测定(ELIFA)，流式细胞术，免疫印迹，免疫沉淀，免疫组化，免疫细 胞化学，发光免疫测定(LIA)，荧光免疫测定(FTA)和放射免疫测定。6^A mRNA样品中的甲基化 学水平可以通过甲基RNA免疫沉淀(Me-RIP)或本领域已知的其它定量生化测定法获得。

核酸突变可以通过许多已知方法中的任何一种来确定。例如，可以获得个人的生物样本。这 种生物样品包括但不限于身体(如尿液，唾液，血浆或血清)或组织样品(如颊组织样本或颊细胞)。 然后可以使用已知方法对生物样品进行测序或扫描。例如DNA阵列可用于分析受试者基因组序列 的至少一部分。此外，可以使用全部或部分基因组序列信息。可以使用包括链终止(Sanger双脱氧 核苷酸)，染料终止子测序和SOLID TM测序(AppliedBiosystems)的标准测序方法测定此类序列。整个基因组序列可以通过限制酶切割或剪切(机械)成较短的片段进行测序。也可以使用已知方法 如PCR和基于载体的克隆方法(例如大肠杆菌)扩增DNA序列。在一个实施方案中，使用例如常 规的DNA测序仪或基于芯片的技术来扫描或测序受试者遗传物质的至少一部分(例如DNA，RNA， mRNA，cDNA，其他核苷酸碱基或这些的衍生物)，以确定是否存在突变或拷贝数变异。

在一个方面，本文提供是识别和治疗患有病症的受试者的方法，并且可以响应本文描述的治 疗方案。在一个实施方案中，该方法包括(i)识别具有条件的受试者是否可以响应本本描述的治疗 方案；和(ii)用治疗方案治疗可能对该治疗方案有反应的对象。在一个实施方案中，受试者具有 癌症或具有癌症的风险。在一个实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)或化合物(10)或 其类似物。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物(1)。在一些实施方案中，治疗方 案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(40)化合物，例如式 (45)化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(50)化合物，例如化合物式(55)。在一些实施 方案中，式(10)的化合物是式(80)化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(90)化合物。在 一些实施方案中，式(10)的化合物是式(60)化合物。在一些实施方案中，化合物(1)的类似物具有选自化合物(25)、化合物(26)、化合物(27)、化合物(28)、化合物(29)、化合物(30)或化合物(31)结构的结构。

预定标准的水平可以是例如来自受试者的样品中测量的平均值或中值水平。预定标准的水平 可以在与测量来自受试者的样品相同或基本类似的实验条件下测量。预定标准的水平可以从对化学 物质(1)或化合物(10)或其类似物进行反应的受试者获得。在一个实施方案中，预定标准是从 对化合物治疗有反应的受试者获得的，如果受试者的样本水平与标准中的水平相似，那么该受试者 可被归类为具有应答能力治疗。预定标准的水平可以从对化学物质治疗无反应的受试者获得。在一 个实施方案中，预定标准是从对化合物治疗无反应的受试者获得的，如果受试者样本中的水平与预期标准中的水平不同(例如上调或下调)，那么受试者可被归类为对治疗有反应的可能性。预定标 准的水平可以从正常健康受试者获得。免疫测定可用于测定样品中的蛋白质水平。

在一个方面，本文提供是治疗和评估具有病症的受试者的治疗有效性的方法。在一些实施方 案中，该方法包括(i)根据本文描述的治疗方法治疗受试者；(ii)如本文描述评价治疗的效果。在一些实施方案中，受试者具有癌症或具有癌症的风险。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效 量的化合物(1)或化合物(10)、或其类似物。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的化合物 (1)。在一些实施方案中，治疗方案包括施用有效量的式(10)的化合物。在一些实施方案中，式(10) 的化合物是式(40)化合物，例如式(45)化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(50)化合物， 例如化合物式(55)。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(80)化合物。在一些实施方案中，式(10) 的化合物是式(90)化合物。在一些实施方案中，式(10)的化合物是式(60)化合物。在一些实施方案中， 化合物(1)的类似物具有选自化合物(25)、化合物(26)、化合物(27)、化合物(28)、化合物(29)、化合 物(30)或化合物(31)的结构的结构。

可能适合本文所述方法的其他条件包括但不限于：注意缺陷障碍、成瘾、癫痫、病毒感染、 炎症、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、心血管疾病如冠 状动脉疾病、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺心病、心律失常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏病、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管病、外周动脉疾病、先天性心脏病、风湿性心脏病、 糖尿病、和轻链淀粉样变性。

V.组合物

在一个方面，提供药物组合物，包含式(10)：或式 (1)：化合物和它们药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，盐是化合物的药学上可接受 的单盐。在一个实施方案中，盐是化合物的药学上可接受的二盐。在一个实施方案中，盐是药学上 可接受的单盐或多盐(例如二盐或三盐)选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸氢盐，硫酸盐，磷酸盐，富 马酸盐，琥珀酸盐，草酸盐和乳酸盐，硫酸氢盐，羟基，酒石酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，碳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐磺酸盐，甲基磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和羧基。在一个实 施方案中，盐是药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，草酸盐， 琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和马来酸盐。在一个实施方案中，盐是药学上可接受的盐选自铵， 钠，钾，钙，镁，锌，锂和/或与抗衡离子如甲氨基，二甲氨基，二乙基氨基和三乙基氨基抗衡离子。在一个实施方案中，盐是化合物的二盐酸盐或二氢溴酸盐。

化合物(1)具有通过国家癌症研究所发展治疗计划储存库获得的化学物质NSC350625的结 构分析(例如NMR，X射线衍射)所揭示的相同的化学结构。

在一个实施方案中，药物组合物包括化合物(1)或其类似物(例如式(10)的化合物)的二 盐(例如二盐酸盐)。化合物(1)的类似物的盐(例如二盐或三盐)可以由化合物(1)的类似物 制备，其可以如本文所述合成，或使用本领域中普通技术人员已知的标准化学合成方法。

在一个实施方案中，药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体。合适的药学上可接受的 载体包括但不限于在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第7版，Raymond C.Rowe等编辑， American Pharmaceutical Association，Washington，USA和Pharmaceutical Press，London；和早期版 本。示例性药学上可接受的载体，制药药物组合物和各种剂型的方法以及给药方式在本领域中是众 所周知的，例如在详述：Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，edited by Larry L.Augsburger&StephenW.Hoag.，London：Informa Healthcare，2008；and in L.V.Allen，Jr.et al.，Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8th Ed.，Philadelphia，Pa.：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；A.R. Gennaro，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Lippincott Williams&Wilkins，21st ed.， 2005，particularlychapter 89；and J.G.Hardman et al.，Goodman&Gilman's The Pharmacological Basisof Therapeutics，McGraw-Hill Professional，10th ed.，2001。

在一个实施方案中，药物组合物用于眼部给药。在一个实施方案中，药物组合物用于局部给 药。在一个实施方案中，药物组合物被配制成油滴，软膏或液体。在一个实施方案中，药物组合物 包括常规药物载体如水性，粉状或油性基质，增稠剂等。

在一些实施方案中，药物组合物是用于静脉内给药的制剂。在一个实施方案中，静脉制剂包 含溶解在溶剂中的式(10)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，溶剂包括水。在 一个实施方案中，静脉制剂包括化合物或其盐，浓度约为0.05，约0.25，约0.5，约2.5，约5，约 25或约50mg/mL。在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度为约0.05，0.5或5mg/mL至约1，10或 100mg/mL的化合物或其盐。在一个实施方案中，静脉制剂包括约0.005％0.05％，或约0.5％至约0.1％， 1％或10％的化合物或其盐。在一个实施方案中，静脉制剂包括约0.05％，0.5％或5％的化合物或其盐。在一些实施方案中，静脉制剂包括较高或较低浓度的化合物或其盐。

在一个实施方案中，静脉制剂的pH为约3.在一个实施方案中，静脉制剂用磷酸盐缓冲液调节 至pH3。。在一个实施方案中，静脉制剂包括葡萄糖或氯化钠。在一个实施方案中，静脉制剂包括 浓度约5mg/mL和pH3的化合物或其盐，形成稳定的溶液。在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度约5mg/mL，pH＜5的化合物或其盐，形成稳定的溶液。在一个实施方案中，静脉制剂包括化合 物或其盐和一种或多种抗氧化剂。在一个实施方案中，静脉制剂包括化合物的单和二盐酸盐的混合 物。在一个实施方案中，静脉制剂包含化合物或其盐，浓度为约10mg/mL的1％溶液，例如静脉制 剂是pH约为3.3的溶液。在一个实施方案中，pH值小于4.0。

在一个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括油。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括无菌水。在一个实 施方案中，合适的药学上可接受的载体包括水性载体。在一些实施方案中，静脉制剂包括葡萄糖和 /或钠。

在一个实施方案中，静脉制剂包含化合物(1)或其类似物或二盐酸盐溶于25mg/mL的水中。 在一个实施方案中，静脉制剂用磷酸盐缓冲液调节至pH3。在一个实施方案中，静脉制剂包括葡萄 糖或氯化钠。在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度较高或较低浓度的化合物(1)或其类似物的 二盐酸盐。在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度约5mg/mL的化合物(1)或其类似物或二盐酸盐。 在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度约5mg/mL和pH3的化合物(1)或其类似物或其二盐酸盐 形成稳定的溶液。在一个实施方案中，静脉制剂包括浓度约5mg/mL和pH＜5的化合物(1)或其类 似物或二盐酸盐，形成稳定的溶液。在一个实施方案中，静脉制剂包括化合物(1)或其类似物或 其二盐酸盐和一种或多种抗氧化剂。在一个实施方案中，静脉制剂包括化合物(1)或其类似物的 单和二盐酸盐的混合物。在一个实施方案中，静脉制剂包括化合物(1)或其类似物或其二盐酸盐， 为浓度为约10mg/mL的1％溶液，例如静脉制剂为pH为约3.3。在一个实施方案中，pH值小于4.0。

在一个实施方案中，静脉制剂包括约0.5％至约10％(或约5mg/mL至约100mg/mL)化合物 (1)或其类似物或其二盐。在一个实施方案中，静脉制剂包括约5％(或约50mg/mL)化合物(1) 或其类似物或其二盐。在一个实施方案中，静脉滴注速度可能会减慢，以减少化合物(1)或其类 似物或其二盐的副作用。

在一个实施方案中，药物组合物包含约0.1-99％的化合物(1)或其类似物的盐；和药学上可 接受的载体，例如油或无菌水或其他水性载体。在一个实施方案中，药物组合物包含口服剂型约5％ 至约50％范围内的化合物(1)或其类似物的单或二盐。

在一些实施方案中，药物组合物包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括：抗坏血酸衍生物，例 如抗坏血酸，异抗坏血酸，抗坏血酸钠，硫代甘油，半胱氨酸，乙酰半胱氨酸，胱氨酸，二硫代红 苏糖醇，二硫代苏糖醇，谷氨硫代，生育酚，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)， 亚硫酸盐如硫酸钠，亚硫酸氢钠，丙酮亚硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，甲醛次硫酸钠和硫代硫酸钠，二氢愈创木酸。应注意，用于水性制剂的抗氧化剂通常包括：亚硫酸钠，偏亚硫酸氢钠， 甲醛磺酸钠和抗坏血酸及其组合，而用于油基溶液，有机溶剂的抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯 (BHT)，丁基化羟基茴香醚(BHA)和丙酸丙酯及其组合。在其它实施方案中，抗氧化剂可以是 类黄酮，异黄酮，单硫代甘油，L-半胱氨酸，硫代乙醇酸，α-生育酚，抗坏血酸6-棕榈酸酯，二氢 硫辛酸，丁基化羟基甲苯(BHT)中的一种或多种)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，维生素E，没食子酸丙酯，β-胡萝卜素，抗坏血酸。抗氧化剂通常可以以约0.1％至1.0重量％，更典型地约0.2％使 用。

在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)、或其类似物或其药学上可接受 的盐、和至少一种其他治疗剂。例如其他治疗剂选自激素类似物和抗激素，芳香酶抑制剂，LHRH激 动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂，生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢产 物；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷基化剂；抗有丝分裂剂S；tubuline抑制剂；PARP抑制剂，拓扑异构酶 抑制剂，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，RAF抑制 剂，MEK抑制剂，ERK抑制剂，IGF-1R抑制剂，ErbB受体抑制剂，雷帕霉素类似物，BTK抑制剂， CRM1抑制剂(例如KPT185)，P53调节剂(例如Nutlins)，抗血管生成因子(例如，阿替利菌， 阿非司亭，索拉非尼和regorafenib)，氨磷汀，阿那格雷，氯膦酸，非格司亭，干扰素，干扰素α， 亚叶酸，利妥昔单抗，丙卡巴肼，左旋咪唑，美司钠，米托坦，帕米膦酸盐和卟吩醇，2-氯脱氧腺 苷，2-氟脱氧胞苷，2-甲氧基雌二醇，2C4，3-alethine，131-1-TM-601，3CPA，7-乙基-10-羟基喜树碱，16-氮杂-埃坡霉素B，A 105972，A 204197，阿比特龙，阿地白介素，依维菌素，allovectin-7，altret 胺，alvocidib，amonafide，蒽吡唑，AG-2037，AP-5280，apaziquone，apomine，阿立苯胺，阿曲西 芬，阿塔美他烷，阿替司坦，阿司匹林PE，AVLB，AZ10992，ABX-EGF，AMG-479(加尼妥单抗)，ARRY 162，ARRY 438162，ARRY-300，ARRY-142886/AZD-6244(selumetinib)704/AZD-8330， AR-12，AR-42，AS-703988，AXL-1717，AZD-8055，AZD-5363，AZD-6244，ARQ-736，ARQ 680， AS-703026(primasertib)AZD-2014，azacytidine，氮杂倍他乐B，azonafide，BAY-43-9006，BAY 80-6946，BBR-3464，BBR-3576，贝伐单抗，BEZ-235，二十二烷酸二钠，BCX-1777，BKM-120， 布可菌素，BLP-25，BMS-184476，BMS-247550，BMS-188797，BMS-275291，BMS-663513， BMS-754807，BNP-1350，BNP-7787，BIBW2992(afatinib，tomtovok)，BIBF1120(vargatef)， BI 836845，BI 2536，BI 6727，BI 836845，BI 847325，BI 853520，BUB-022，博来霉素酸，博来霉 素A，博来霉素B，brivanib，bryostatin-1，硼替佐米，brostallicin，busulphan，BYL-719，CA-4前 药，CA-4，CapCell，骨化三醇，卡培他滨，canfosfamide，卡培他滨，羧基酞霉素，CCl-779，CC-115， CC-223，CEP-701，CEP-751，CBT-1头孢克肟，头孢噻肟，头孢曲松，塞来昔布，celmoleukin，cemadotin， CH4987655/RO-4987655，氯三苯胺，西仑吉肽，环孢菌素，CDA-II，CDC-394，CKD-602，CKI-27， clofarabin，秋水仙素，考布他汀A4，COT抑制剂，CHS-828，CH-5132799，CLL-Thera，CMT-3cryptophycin52，CTP-37，CTLA-4单克隆抗体，CP-461，CV-247，氰基吗啉代阿霉素，阿糖胞苷， D 24851，地西他滨，脱氧维生素，脱氧维生素，脱氧核糖核酸霉素，去磷脂抗坏血酸B，地塞米松， 地塞米松，己烯雌酚，diflomotecan，didox，DMDC，多拉司他汀10，doranidazole，DS-7423，E7010， E-6201，edatrexat，edotreotide，efaproxiral，eflornithine，EGFR抑制剂，EKB-569，EKB-509，enzastaurin， 伊曲霉素B，依普美珠宁，埃坡霉素B，依普美沙星，ER-86526，厄洛替尼，ET-18-0CH3，乙炔基 胞苷，乙炔雌二醇，exatecan，甲磺酸exatecan，依西美坦，exisulind，芬维A胺，菲咯瑞坦，菲咯 立酮，叶酸，FOLFOX，FOLFOX4，FOLFIRI，吉非替尼，吉妥珠单抗，吉非替尼，吉非替尼，吉非他明，吉非替尼，GFC-100，GDC-0623，GDC-0941(pictrelisib)，GDC-0980，GDC-0032， GDC-0068，GDC-0349，GDC-0879，G17DT免疫原，GMK，GPX-100，gp100肽疫苗，GSK-5126766， GSK-690693，GSK-1120212(trametinib)，GSK-2118436(dabrafenib)，GSK-2126458，GSK-2132231A，GSK-2334470，GSK-2110183，GSK-2141795，GW2016，格拉司琼，赫赛汀，六甲基蜜胺，组胺，homoharringtonine，透明质酸，羟基脲，羟孕酮己酸酯，伊班膦酸酯，伊布他他滨，伊曲霉素，伊 曲他汀，艾司他丁，IDN-5109，IGF-1R抑制剂，IMC-1C11，IMC-A12(cixutumumab)，免疫球蛋 白，溶血素，干扰素α-2a，干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素α-2b，白介素-2，INK-1117，INK-128， INSM-18，ionafamib，ipilimumab，异哈密酮，异黄酮，异维A酸，ixabepilone，JRX-2，JSF-154， J-107088，共轭雌激素，kahalid F，酮康唑，KW-2170，KW-2450，洛铂铂，来氟米特，异诺乐加精， 亮丙瑞林，leuporelin，lexidronam，LGD-1550，利奈唑胺，泰铢，泰乐菌素，洛司他，卢索他宁， LU 223651，lurtotecan，LY-S6AKT1，LY-2780301，mafosfamide，marimastat，me氯乙胺，MEK抑制剂，MEK-162，甲基睾酮，甲基泼尼松龙，MEDI-573，MEN-10755，MDX-H210，MDX-447， MDX-1379，MGV，midostaurin，米诺膦酸，丝裂霉素，mivobulin，MK-2206，MK-0646(dalotuzumab)， MLN518，motexafin gadolinium，MS-209，MS-275，MX6，neridronate，neratinib，Nexavar，neovastat， 尼罗替尼，尼美舒利，硝酸甘油，诺拉曲塞，诺雷琳，N-乙酰半胱氨酸，06-benzylguanine，oblimersen， 奥美拉唑，oncophage，oncoVEXGM-CSF，ormiplatin，ortataxel，OX44抗体，OSI-027，OSI-906(1insitinib)，4-1BB抗体，oxantrazole，雌激素，panitumumab，patupilone，pegfilgrastim，PCK-3145， pEG-005，PF-05197281，PF-05212384，PF-04691502，PHT-427，P-04，PKC412，P54，PI-88，pelitinib， 培美曲塞，pentrix，perifosine，perillylalcohol，pertuzumab，PI3K抑制剂，PI3K/mTOR抑制剂，PG-TXL， PG2，PLX-4032/RO-5185426(vemurafenib)-3603/RO-5212054，PT-100，PWT-33597，PX-866，吡铂，新戊酰氧基甲基丁酸酯，七聚异戊二烯酮，phenoxodiol O，PKI166，plevitrexed，光辉霉素， 聚丙二酸，卟吩霉素，泼尼松，泼尼松龙，喹诺酮，R115777，RAF-265，ramosetron，ranpimase， RDEA-119/BAY869766，RDEA-436，rebeccamycin类似物，受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂， regorafenib，revimid，RG-7167，RG-7304，RG-7421，RG-7321，RG 7440，根瘤菌素，rhu-MAb， 瑞利法丁，利塞膦酸酯，利妥昔单抗，罗番单抗，罗非考昔，RO-31-7453，RO-5126766，RO-5068760， RPR109881A，柚皮酮，红霉素，R-氟比洛芬，RX-0201，S-9788，阿巴拉比星，SAHA，sargramostim，satraplatin，SB 408075，Se-015/Ve-015，SU5416，SU6668，SDX-101，semustin，4071，SR-27897， SR-31747，SR-13668，SRL-172，索拉非尼，螺卡铂，角蛋氨酸，辛伐他啶羟肟酸，sutent，T 900607， T 138067，TAK-733，TAS-103，泰乐菌素，塔帕罗培南，泰乐菌素，泰诺沙坦，泰沙普坦，替加氟， 替莫唑胺，替沙罗芬，替莫非尔，替莫非林，睾酮，丙酸酯，替斯美芬，四氯铂酸，河豚毒素，替扎西平，沙利度胺，曲妥单抗，替拉唑，托伐菌胺，托伐菌素，托伐菌素，曲马替尼，TransMID-107， 视黄酸，曲妥珠单抗，tremelimumab，维A酸，三乙酰尿苷，triapine，triciribine，三甲氧嘧啶， TLK-286TXD 258，tykerb/tyverb，尿胆红素，心灵素，瓦拉西尼，长春新碱，virulizin，WX-UK1， WX-554，vectibix，xeloda，XELOX，XL-147，XL-228，XL-281，XL-518/R-7420/GDC-0973，XL-765， YM-511，YM-598，ZD-4190，ZD-6474，ZD-4054，ZD-0473，ZD-6126，ZD-9331，ZD1839，ZSTK-474，zoledronat，zosuquidar及其组合。

在一个实施方案中，其他治疗剂包括激素类似物，抗激素或选自他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛 昔芬，氟维司群，醋酸甲地孕酮，氟他胺，尼鲁替胺，比卡鲁胺，氨基戊二酰亚胺，醋酸环丙孕酮， 非那雄胺，醋酸布舍瑞林，氟氢可的松，在一个实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种LHRH 激动剂和/或拮抗剂选自醋酸戈舍瑞林，醋酸氯普罗赛汀，曲普瑞林pamoate及其组合并且其中LHRH 拮抗剂选择自加加瑞克，西曲瑞克，阿巴列克斯，奥扎雷利克，加加利克组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种生长因子抑制剂选自抑制剂：血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤 维细胞生长因子(FGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子 (IGF)，人表皮生长因子(HER)和肝细胞生长因子(HGF)。在一个实施方案中，其他治疗剂包 括人表皮生长因子的一种或多种抑制剂HER2，HER3和HER4。在一个实施方案中，其他治疗剂包 含一种或多种酪氨酸激酶抑制剂选自西妥昔单抗，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼和曲妥珠单抗及 其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种芳香酶抑制剂选自anastrozole，letrozole， liarozole，vorozole，exemestane，atamestane及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种抗代谢产物，其为抗叶酸剂，选自甲氨蝶呤，雷替曲塞和嘧啶类似物。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一种或多种抗代谢产物，它们是嘧啶类似物选自5-fluorouracil，卡培他滨和吉西他滨。 在一个实施方案中，其他治疗剂包括一种或多种抗代谢产物，其为嘌呤和/或腺苷类似物选自巯基嘌 呤，硫代鸟嘌呤，克拉屈滨和pentostatin，阿糖胞苷，氟达拉滨及其组合。在一个实施方案中，其 他治疗剂包括一种或多种抗肿瘤药物，阿霉素，道诺霉素，表阿霉素和去甲氧基柔红霉素，丝霉素 -C，博来霉素，放线菌素D，光辉霉素，链佐星及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一 种或多种铂衍生物选自顺铂，奥沙利铂，卡铂及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一个或多个烷基化剂选自estramustin，mecloreth胺，melphalan，chlorambucil，busulphan，dacarbazin，cyclophosphamide，ifosfamide，temozolomide，nitsoureas及其组合。在一个实施方案中，其他治疗 剂包括选择carmustin，lomustin，硫代tepa及其组合的nitsoureas。在一个实施方案中，其他治疗剂包括抗有丝分裂剂选自长春花生物碱和紫杉烷。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一个或多个 taxanes选自紫杉醇，多西他赛及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种长春碱碱 碱选择维生素，维琳西林，维琳雷因，长春新碱及其组合。其中一种实施方案中，其他治疗剂包含一种或多种作为表鬼臼毒素的拓扑异构酶抑制剂。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一种或多种 表鬼臼毒素选自依托泊苷和凡毕复，替尼泊苷，amsacrin，拓扑替康，伊立替康，mitoxantron及其 组合。一个或多个丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自PDK 1抑制剂，B-Raf抑制剂，mTOR抑制剂， mTORC1抑制剂，PI3K抑制剂，双mTOR/PI3K抑制剂，STK 33抑制剂，AKT抑制剂，PLK 1抑 制剂，抑制剂的CDK，Aurora激酶抑制剂及其组合。其中一种实施方案中，其他治疗剂包含一种或 多种酪氨酸激酶抑制剂，它们是PTK2/FAK抑制剂。在一个实施方案中，其他治疗剂包含一个或多 个蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂选自IAP，Mcl-1，MDM2/MDMX及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一个或多个雷帕霉素类似物选择依维莫司，西罗莫司，ridaforolimus，西罗莫司及其 组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一个或更多治疗剂选自阿米夫斯汀，阿那格雷，clodronat，filgrastin，干扰素，干扰素α，leucovorin，利妥昔单抗，丙卡巴肼，levamisole，mesna，mitotane， pamidronate和porfimer及其组合。在一个实施方案中，其他治疗剂包括一个或多个治疗剂选自2- 氯脱氧腺苷，2-氟脱氧胞苷，2-甲氧基雌二醇，2C4，3-alethine，131-1-TM-601，3CPA，7-乙基-10-羟基喜树碱，16-氮杂-埃坡霉素B，A 105972，A 204197，阿比特龙，阿地白介素，阿维A酸，allovectin-7， altretamine，alvocidib，amonafide，蒽吡唑，AG-2037，AP-5280，阿扎喹醌，阿立糖，阿利坎定， 阿曲昔芬，阿塔美他坦，阿替司坦，阿司匹林PE，AVLB，AZ10992，ABX-EGF，AMG-479(ganitumab)， ARRY 162，ARRY 438162，ARRY-300，ARRY-142886/AZD-6244(赛洛米汀)-704/AZD-8330， AR-12，AR-42，AS-703988，AXL-1717，AZD-8055，AZD-5363，AZD-6244，ARQ-736，ARQ 680， AS-703026(primasertib)，AZD-2014，azacytidine，氮杂保护素B，azonafide，BAY-43-9006，BAY 80-6946，BBR-3464，BBR-3576，贝伐单抗，BEZ-235，二十二烷酸二钠，BCX-1777，BKM-120， 布可菌素，BLP-25，BMS-184476，BMS-247550，BMS-188797，BMS-275291，BMS-663513， BMS-754807，BNP-1350，BNP-7787，BIBW 2992(afatinib，tomtovok)，BIBF 1120(vargatef)， BI 836845，BI 2536，BI 6727，BI 836845，BI 847325，BI 853520，BUB-022，博来霉素酸，博来 霉素A，博来霉素B，brivanib，bryostatin-1，硼替佐米，brostallicin，busulphan，BYL-719，CA-4 前药，CA-4，CapCell，骨化三醇，卡培他滨，canfosfamide，卡培他滨，羧基酞霉素，CCl-779， CC-115，CC-223，CEP-701，CEP-751，CBT-1头孢克肟，头孢噻肟，头孢曲松，塞来昔布，celmoleukin，cemadotin，CH4987655/RO-4987655，氯三苯胺，西仑吉肽，环孢菌素，CDA-II，CDC-394，CKD-602， CKI-27，clofarabin，秋水仙素，考布他汀A4，COT抑制剂，CHS-828，CH-5132799，CLL-Thera， CMT-3 cryptophycin 52，CTP-37，CTLA-4单克隆抗体，CP-461，CV-247，氰基吗啉代阿霉素，阿 糖胞苷，D 24851，地西他滨，脱氧柔比星，去氧孕霉素B，地塞米松，地塞米松，己烯雌酚， diflomotecan，didox，DMDC，多拉司他汀10，多拉唑尼，DS-7423，E7010，E-6201，依达曲沙敏， eflornithine，EGFR抑制剂，EKB-569，EKB-509，enzastaurin，恩扎洛胺，依沙星，埃坡霉素B， epratuzumab，ER-86526，厄洛替尼，ET-18-0CH3，乙炔基胞苷，乙炔雌二醇，exatecan，甲磺酸exatecan， exemestane，exisulind，芬维A胺，菲咯瑞肽，氟尿苷，叶酸，FOLFOX，FOLFOX4，FOLFIRI，甲磺坦，氟托西汀，喜树碱，麦芽酚糖，gefinitib，吉妥珠单抗，gimatecan，葡糖酰胺，GCS-100， GDC-0623，GDC-0941(pictrelisib)0980，GDC-0032，GDC-0068，GDC-0349，GDC-0879，G17DT 免疫原，GMK，GPX-100，gp100-肽疫苗，GSK-5126766，GSK-690693，GSK-1120212(trametinib)， GSK-2118436(dabrafenib)，GSK-2126458，GSK-2132231A，GSK-2334470，GSK-2110183， GSK-2141795，GW2016，granisetron，赫赛汀，六甲基蜜胺，组胺，高丝氨酸，透明质酸，羟基脲， 己酸羟孕酮，伊班膦酸伊布他尼，伊曲霉素，伊曲他韦，异雌酚，IDN-5109，IGF-1R抑制剂，IMC-1C11， IMC-A12(cixutumumab)，免疫球蛋白，溶血素，干扰素α-2a，干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素α-2b， 白细胞介素-2，INK-1117，INK-128，INSM-18，ionafarnib，异丙肾上腺素，异冬青霉素B，异黄酮， 异维A酸，ixabepilone，JRX-2，JSF-154，J-107088，共轭雌激素，kahalid F，酮康唑，KW-2170， KW-2450，洛帕铂，来氟米特，leuporelin，lexidronam，LGD-1550，利奈唑胺，镥泰克萨菲瑞，洛莫曲醇，loosxantrone，LU 223651，lurtotecan，LY-S6AKT1，LY-2780301，mafosfamide，marimastat， me氯乙胺，MEK抑制剂，MEK-162，甲基睾酮，甲基泼尼松龙，MEDI-573，MEN-10755，MDX-H210，MDX-447，MDX-1379，MGV，midostaurin，米诺膦酸，丝裂霉素，mivobulin，MK-2206，MK-0646 (dalotuzumab)，MLN518，motexat in gadolinium，MS-209，MS-275，MX6，neridronate，neratinib， Nexavar，neovastat，尼罗替尼，尼美舒利，硝酸甘油，诺拉曲辛，诺雷林，N-乙酰半胱氨酸，06-benzylguanine，oblimersen，奥美拉唑，oncophage，oncoVEXGM-CSF，ormiplatin，ortataxel， OX44抗体，OSI-027，OSI-906(linsitinib)，4-1BB抗体，oxantrazole，雌激素，panitumumab，patupilone， pegfilgrastim，PCK-3145，pegfilgrastim，PBI-1402，PBI-05204，PDO325901，PD-1抗体，PEG- 紫杉醇，白蛋白稳定的紫杉醇，PEP-005，PF-05197281，PF-05212384，PF-04691502，PHT-427， P-04，PKC412，P54，PI-88，pelitinib，培美曲塞，pentrix，perifosine，perillylalcohol，pertuzumab， PI3K抑制剂，PI3K/mTOR抑制剂，PG-TXL，PG2，PLX-4032/RO-5185426(vemurafenib)， PLX-3603/RO-5212054，PT-100，PWT-33597，PX-866，吡铂，新戊酰氧基甲基丁酸酯，七聚维酮， 苯氧二醇O，PKI166，百日咳，光辉霉素，聚赖氨酸，卟吩霉素，泼尼松，泼尼松龙，奎宁，奎奴普丁，R115777，RAF-265，雷莫司琼，雷朋精酶，RDEA-119/BAY 869766，RDEA-436，雷贝卡霉 素类似物，受体酪氨酸激酶(RTK)RG-7167，RG-7304，RG-7421，RG-7321，RG 7440，根瘤菌素，rhu-MAb，rinfabate，利塞膦酸，利妥昔单抗，robatumumab，罗非昔布，RO-31-7453，RO-5126766，RO-5068760，RPR 109881A，哒唑酮，红霉素，R-氟比洛芬，RX-0201，S-9788，阿霉素，SAHA，sargramostim，satraplatin，SB 408075，Se-015/Ve-015，SU5416，SU6668，SDX-101，semustin，seocalcitol， SM-11355，SN-38，SN-4071，SR-27897，SR-31747，SR-13668，SRL-172，索拉非尼，螺环素，角 蛋氨酸，辛伐他啶羟肟酸，sutent，T 900607，T 138067，TAK-733，TAS-103，塔奇卡因，塔卡罗 胺，泰乐菌素，泰沙酮，替加氟，替莫唑胺，替沙罗芬，睾酮，睾酮丙酸酯，替斯美芬，四氯铂酸， 河豚毒素，替扎西平，沙利度胺，曲妥单抗，依那普利，托美标，替拉唑胺，托伐他汀，托米特雷， 托米芬芬，曲马替尼，TransMID-107，视黄酸，曲妥珠单抗，tremelimumab，维A酸，三乙酰尿苷， 三氮丙啶，TLK-286TXD 258，tykerb/tyverb，urocidin，valrubicin，瓦他拉尼，长春新碱，维生素， virulizin，WX-UK1，WX-554，vectibix，xeloda，XELOX，XL-147，XL-228，XL-281， XL-518/R-7420/GDC-0973，XL-765，YM-511，YM-598，ZD-4190，ZD-6474，ZD-4054，ZD-0473， ZD-6126，ZD-9331，ZD1839，ZSTK-474，zoledronat，zosuquidar及其组合。

在一个实施方案中，其他治疗剂包括类固醇。类固醇包括但不限于，地塞米松，泼尼松龙， 甲基泼尼松龙，泼尼松，氢化可的松，曲安奈德，倍他米松和皮质唑。在一个实施方案中，其他治 疗剂包括抗呕吐。多巴胺激动剂(例如多潘立酮，奥氮平，氟哌啶醇，氟哌啶醇，氯丙嗪，氯丙嗪，阿利沙必利，阿托伐他汀等)，5-HT 3受体激动剂(例如，多沙司琼，格拉司琼，昂丹司琼，托烷 司琼，丙氯普胺和甲氧氯普胺)，NK1受体拮抗剂(例如阿司匹康和安慰剂)，抗组胺(如西咪替丁， 二苯胺，二甲苯胺，多西环胺，麦地利，异丙嗪，羟嗪)，大麻素(例如大麻，丹参酮和sativex)， 苯并二氮杂(例如咪达唑仑和劳拉西泮)，抗胆碱能药(例如hyoscine)，三苯醚甲酰胺，ginger，emeffol， 异丙酚，薄荷，麝香草酚和阿魏酸。

在一个实施方案中，其他治疗剂包括抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂。在一个实施方案中，有 丝分裂抑制剂包括紫杉烷。在一个实施方案中，有丝分裂抑制剂包括紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛。

在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可 接受的盐；以及至少一种抗癌剂，其包括但不限于一种或多种阿维菌素，阿柔比星，阿曲达唑，阿 克苏宁，阿替沙星，阿维A酸，别嘌呤醇，阿特拉津胺，昂霉素，异丙托铵，氨磷汀，氨基戊二酰 亚胺，安吖啶，阿那曲唑，西酞霉素，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿斯匹林，阿扎胞苷，azetepa， azotomycin，batimastat，苯并碲，贝伐单抗，比卡鲁胺，bisanffene，bisnafide二甲磺酸盐，bizelesin， 博来霉素，布喹那，bropirimine，白消安，仙人掌霉素，卡培他滨，卡西米汀，卡西汀，卡铂，卡莫司汀，卡比菌素，卡必利辛，塞来昔康，塞来考昔，苯丁酸氮芥，西罗莫林，顺铂，克拉屈滨， 甲磺酸辛诺乐，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，道诺霉素，地西他滨，地塞米松， 德扎古嗪，甲磺酸德扎古宁，二氮喹，多西他赛，阿霉素，屈洛昔芬，屈他雄酮，杜唑霉素，依达 曲沙明，依替舒林，依沙星，恩洛铂，霉素，埃布洛唑，依托泊苷，依托泊他汀，法多罗唑，法扎 拉宾，芬维A胺，氟尿嘧啶，氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟西他滨，氟西汀，福斯他宁，氟维他汀，吉 西他滨，羟基脲，去甲氧基柔红霉素，异环磷酰胺，肌氨酸，白细胞介素II(IL-2，包括重组白介 素II或rIL2)，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素α-1，干扰素α-α3，干扰素β-1a，干扰素γ-1b，美沙酮，醋酸美伦他林，美法仑，美加莫尔，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，美托品，meturedepa，mitindomide， mitocarcin，mitocromin，mitocromin，丝裂霉素，丝裂霉素，丝裂霉素，有丝分裂剂，米托坦，米 托蒽醌，霉酚酸，奈拉滨，诺考达唑，诺卡拉霉素，奥氮平，奥昔拉胶，紫杉醇，聚乙二醇，波莫 霉素，戊莫司汀，酰胺，pipobroman，piposulfan，盐酸吡罗沙酮，光辉霉素，普洛米美烷，卟吩姆， 卟吩霉素，prednimustine，丙卡巴肼，嘌呤霉素，吡呋喃，咯咯嗪，罗格酰草胺，安息香酚，乌司他丁，吡拉唑，司他武，斯曲霉素，螺旋霉素，螺旋菌素，螺环素，佐星，苏莫尼芬，替莫唑，替 莫昔芬，替莫泊芬，替尼泊苷，替尼罗酮，替托龙内酯，噻吗辛胺，硫代鸟嘌呤，硫代泰帕，噻唑 呋喃，替拉巴斯胺，拓扑替康，托瑞米芬，特立立隆，曲普瑞林，曲妥珠单抗，尿嘧啶芥菜，维他 泮，维必替林，维生素，长春花碱，硫酸长春新碱，长春地辛，维必西汀，伏丁加林，维林西林，长春瑞滨，伏尼索啶，维佐洛西，伏罗唑，泽尼铂，泽诺他汀，唑来膦酸，佐立霉素及其组合。

合适的抗癌剂的例子包括但不限于Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第12版，Laurence Brunton编辑，Bruce Chabner，BjomKnollman，McGraw Hill Professional，2010。

在一些示例性实施方案中，药物组合物包括化合物(1)或化合物(10)或其类似物的盐(例 如，单盐或二盐)及至少一种其他治疗剂，其中其他治疗剂包括抗血管生成剂。例如抗血管生成 剂是贝伐单抗。在一个实施方案中，抗血管生成剂选自由阿普西柏，阿西替尼，血管抑素，内皮抑制素，16kDa催乳素片段，层粘连蛋白肽，纤连蛋白肽，组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP 1，2，3，4)， 纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1，-2)，肿瘤坏死因子α，(高剂量，体外)，TGF-β1，干扰素(IFN-α， -β，γ)，ELR-CXC趋化因子，IL-12；SDF-1；MIG；血小板因子4(PF-4)；IP-10，血小板反应蛋白 (TSP)，SPARC，2-甲氧基雌二醇，增生素相关蛋白，苏拉明，索拉非尼，替罗非尼，沙利度胺， 可的松，线粒体，烟曲霉素(AGM-1470；TNP-470)，他莫昔芬，维甲酸，CM101，地塞米松，白血 病抑制剂因子(LIF)，hedgehog抑制剂及其组合。

药物联合可以以任何所需比例包括第一和第二治疗剂，条件是协同或协同效应仍然发生。协 同药物联合优选含有第一和第二治疗剂，比例为约1∶9至约9∶1。在一个实施方案中，协同药物联 合以约1∶8至约8∶1的比例约为1∶7至约7∶1，从约1∶6提供第一和第二治疗剂约6∶1，从约1∶5到约5∶1，从约1∶4到约4∶1，从约1∶3到约3∶1，或从约1∶2到约2∶1。在一个实 施方案中，协同药物联合包含第一和第二治疗剂，比例约为1∶1。

在一个实施方案中，第二治疗剂选自别嘌呤醇，三氧化二砷，阿扎西定，硼替佐米，贝伐单 抗，卡培他滨，卡铂，塞来昔布，苯丁酸氮芥，克拉法宝，阿糖胞苷，达卡巴嗪，道诺霉素HCl， 多西他赛，阿霉素HCl，氟尿嘧啶，吉西他滨HCl，羟基脲，异环磷酰胺，伊马替尼甲磺酸盐，伊沙匹隆，莱那曲米特，醋酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，米托坦，米托蒽醌盐酸盐，奥沙利铂，紫杉醇， 普拉多塞，罗非西菌，索拉非尼，链佐星，他莫昔芬柠檬酸盐，托泊替康盐酸盐，维甲酸，Vandetanib， Vismodegib，Vorinostat及其组合。

在一个实施方案中，第二治疗剂包含小分子多激酶抑制剂，例如索拉非尼或regorafenib。在 一个实施方案中，第二治疗剂包括Hedgehog Pathway抑制剂，例如vismodegib。在一个实施方案中， 第二治疗剂包括从下表2中选择的药物。

表2：药物的分类

在一些实施方案中，第二治疗剂包括靶向肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体的 药物。在一个实施方案中，第二治疗剂包括激活一种或多种TRAIL受体的重组TRAIL或激动性抗 体。在一个实施方案中，第二治疗剂包括由DR4，DR5或两者激活信号传导的一种或多种抗体或重 组TRAIL。在一个实施方案中，第二治疗剂包括AMG-655，LBY-135，mapatumumab，lexatumumab， Apomab和rhApo2L/TRAIL中的一种或多种。在一个实施方案中，第二治疗剂包括选自喜树碱，5-FU， 卡培他滨，顺铂，阿霉素，伊立替康，紫杉醇，顺铂，硼替佐米，BH3I-2，利妥昔单抗，辐射，三 萜类化合物，索拉非尼，吉西他滨e，HDAC抑制剂，卡铂，T-101(棉酚衍生物)，ABT-263，ABT-737 和GX-15-070(obatoclax)，vorinostat，西妥昔单抗，panitumumab，贝伐单抗，加尼妥单抗，干扰素γ，索拉非尼，XIAP拮抗剂，Bcl-2拮抗剂和Smac模拟物。

VI.剂量

在一个实施方案中，药物组合物包括化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可 接受的盐，剂量范围为约40、50、60或100mg至约2000mg；约4、6、6或10mg至约200mg；或 约0.4、0.5、0.6或1mg至约20mg其中重量可以以其游离碱形式的化合物为基础。在一个实施方案 中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐，剂量范围为约50mg至约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、 1600、1700、1800、1900或2000mg；从约5mg至约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、 120、130、140、150、160、170、180、190和200mg；或约0.5mg至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19以及20mg。在一个实施方案中，药物组合物包括化合 物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐，剂量范围为约40mg至约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900 或2000mg；从约4mg至约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、 160、170、180、190或200mg；或约0.4mg至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19以及20mg。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10) 或其类似物，或其药学上可接受的盐，剂量范围为约60mg至约200、300、400、500、600、700、 800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg；约6mg 至约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190 或200mg；或约0.6mg至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或20mg。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学 上可接受的盐，剂量范围为约100mg至约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、 1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900mg或2000mg；从约10至约20、30、40、50、 60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg；或约1mg至 约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。在一个实施方 案中、药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐，剂量范围为约200mg至约300、400、500，600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、 1600、1700、1800、1900或2000mg；约20mg至约30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、 130、140、150、160、170、180、190或200mg；或约2mg至约3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19或20mg，基于化合物在它的自由基础形式。在一个实施方案中， 药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐，剂量范围为约 400mg至约500、600、700，800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、 1900或2000mg；约40mg至约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、 180、190或200mg；或约4mg至约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或20mg，基于游离碱形式的化合物。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10) 或其类似物或其药学上可接受的盐，剂量范围为约50mg至约60、70、80、90或100mg；约60mg 至约70、80、90或100mg；从约70mg至约80、90或100mg，约80mg至约90或100mg；从约90 毫克到约100毫克；从约5mg至约6、7、8、9或10mg；约6mg至约7、8、9或10mg；约7mg 至约8、9或10mg，约8mg至约9mg或10mg；约9mg至约10mg；从约0.5mg至约0.6、0.7、0.8、 0.9或1mg；约0.6mg至约0.7、0.8、0.9或1mg；约0.7mg至约0.8、0.9或1mg，约0.8mg至约0.9 或1mg；或约0.9mg至约1mg。

在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可 接受的盐，剂量范围为约1mg/kg至约40mg/kg；0.1mg/kg至约4mg/kg；或0.01mg/kg至约0.40mg/kg。 在一个实施方案中，药物组合物包括化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐，约1、2、3、4、5、6、7、8或9mg/kg至约10、20、30或40mg/kg；约10、11、12、13、 14、15、16、17、18或19mg/kg至约20、30或40mg/kg；约20、21、22、23、24、25、26、27、 28或29mg/kg至约30或40mg/kg；约30、31、32、33、34、35、36、37、38或39mg/kg至约40mg/kg； 约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9mg/kg至约1、2、3或4mg/kg；约1.0、1.1、1.2、 1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9mg/kg至约2、3或4mg/kg；从约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、 2.6、2.7、2.8或2.9mg/kg至约3或4mg/kg；或从约3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或 3.9mg/kg至约4mg/kg；约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09mg/kg至约0.10、 0.20、0.30或0.40mg/kg；约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18或0.19mg/kg至 约0.20、0.30或0.40mg/kg；约0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26，0.27、0.28或0.29mg/kg 至约0.30或0.40mg/kg；或约0.30mg/kg约0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38 或0.39mg/kg至约0.40mg/kg。

在一个实施方案中，药物组合物包含化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可 接受的盐，剂量范围为约37.5mg/m²至约1500mg/m²；约3.75mg/m²至约150mg/m²；或从约0.4 毫克/m²至约15毫克/m²。在一个实施方案中，药物组合物包括包含化合物(1)或化合物(10)或 其类似物，或其药学上可接受的盐的剂量水平范围从约40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、 180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、 350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、440、405、405、315、350、350、310、 315、350、350、310、315、320、325、330、315、320、325、330、335、340、345、330、335、340、345、350、335、340、345、340、315、350、350、310、315、350、350、310、315、340、 350、330、315、340、345、330、335、340、345、350、335、340、345、350、335、340、345、 350、335、340、345、390、335、340、345、390、335、340、350、340、395、340、350、405、 405、405、405、405、405、405、405、405、405、405、410、415、420、425、430、435、440、 445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、 530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、 615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、 785、790、795、8800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、 870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、 955、960、965、970、975、980、985、990、995、1000、1005、1010、1015、1020、1025、1030、 1035、1040、1045、1050、1055、1060、1065、1070、1075、1080、1085、1090、1095、1100、1105、 1110、1115、1120、1125、1130、1135、1140、1145、1150、1155、1160、1165、1170、1175、1180、 1185、1190、1195、1200、1205、1210、1215、1220、1225、1230、1235、1240、1245、1250、1255、 1260、1265、1270、1275、1280、1285、1290、1295、1300、1305、1310、1315、1320、1325、1330、 1335、1340、1345、1350、1355、1360、1365、1370、1375、1380、1385、1390、1395、1400、 1405、1410、1415、1420、1425、1430、1435、1440、1445、1450、1455、1460、1465、1470、1475、 1480、1485、1490、1495mg/m²至约1500mg/m²；从约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、 59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、 81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、 102、103、104、105、106、107、108、109、110，111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、 137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149mg/m²至约150mg/m²； 或约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、 111、11.5，12、12.5、13、13.5、14或14.5mg/m²至约15mg/m²。

VII.剂型

可与本文所述方法一起使用的合适的药物组合物可以配制成可施用于患者的剂型。在一个实 施方案中，药物组合物为口服剂量单位或肠胃外剂量单位的形式。在一个实施方案中，药物组合物 为口服剂量单位的形式。在一些实施方案中，将口服剂量单位分成几个较小的剂量，其在预定时间段内施用于受试者，以减少正在施用的治疗剂的毒性。在一些实施方案中，口服剂量单位由片剂或 胶囊施用，其包含可包含多个颗粒，颗粒，丸剂，微型药片或片剂的控制释放制剂。在一个实施方 案中，药物组合物为肠胃外剂量单位。在一个实施方案中，药物组合物以静脉内(IV)，皮下(SC) 和肌内(M)，直肠(PR)和透皮给药单位为非肠道剂量单位的形式。在一个实施方案中，药物组 合物为剂型，选自无菌溶液，悬液，栓剂，片剂和胶囊。在一个实施方案中，组合物是选自片剂， 囊袋，胶囊，锭剂，糖浆，液体，悬浮液和酏剂的口服剂型。在一个实施方案中，组合物为口服剂型，选自片剂，硬壳胶囊，软明胶胶囊，珠粒，颗粒，聚集体，粉末，凝胶，固体和半固体。

在一些实施方案中，用于本文所述方法的适合形式的药物组合物包括适于皮肤局部给药的皮 肤病学组合物。例如皮肤病学成分包括化妆品或药学上可接受的介质。用于局部给药的皮肤病学组 合物可以包括软膏，洗剂，霜剂，凝胶剂，滴剂，栓剂，喷雾剂，液体和粉剂。在一些实施方案中，常规药物载体，水性，粉末或油性基质，增稠剂，皮肤增强剂等可能是必需或可取的，因此可以使 用。合适的增强剂的实例包括但不限于醚，例如二甘醇单乙醚(可商购获得)和二甘醇单甲醚；表面 活性剂如月桂酸钠，月桂基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，苯扎氯铵，泊洛沙姆(231,182,184)， 吐温(20，40，60，80)和卵磷脂(美国专利号4,783,450)；醇如乙醇，丙醇，辛醇，苄基醇等；聚乙二 醇及其酯如聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其他含氮化合物如尿素，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲 酰胺(DMF)，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮；和 有机酸，特别是柠檬酸和琥珀酸。还可以使用和亚砜，例如DMSO和Cι0MSO，但不太 优选。

在一些实施方案中，药物组合物为剂型，选自持续释放形式，控制释放形式，延迟释放形式 和响应释放形式。

VIII.使用方法

本文描述的组合物和方法在治疗许多疾病状况(包括癌症(例如结肠直肠，脑和成胶质细胞 瘤))方面具有实用性。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如眼黑素瘤，脱 发性圆形细胞肿瘤，软骨肉瘤，多刺激性疾病，弥漫性大细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，急 性骨髓性白血病，肾上腺皮质癌，艾滋病相关性癌症，艾滋病相关淋巴瘤，肛门直肠癌，阑尾癌， 星形细胞瘤和非典型类畸形/横纹样瘤。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗基底细胞癌，基底细胞痣综合征，戈林-痣综合征，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞 瘤等疾病，脑肿瘤，取消乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤和脊髓肿瘤。在一个实施方案中， 本文描述的组合物和方法用于治疗诸如类癌，类癌，不明原发性癌，中枢神经系统，非典型畸形/ 横纹肿瘤，脑膜炎，中枢神经系统胚胎肿瘤，中枢神经系统淋巴瘤，宫颈癌，脊索瘤，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤和皮肤 T细胞淋巴瘤(包括但不适于，Sezary综合征和真菌病)。在一个实施方案中，本文描述的组合物和 方法用于治疗中枢神经系统胚胎性肿瘤，子宫内膜癌，内皮母细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，Ewing 肉瘤肿瘤家族，颅外生殖细胞肿瘤，外体细胞细胞肿瘤，肝外胆管癌和眼癌。在一个实施方案中， 本文描述的组合物和方法用于治疗诸如胆囊癌，胃(胃)癌，胃肠类癌，胃肠道间质肿瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤和神经胶质瘤。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用 于治疗癌症选自毛细胞白血病，头颈癌，肝细胞(肝)癌，组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤和下咽 癌。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如卡波西肉瘤和肾脏(肾细胞)癌症 之类的药物。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如朗格汉斯细胞组织细胞增多症，喉癌，唇部和口腔癌，肝癌，肺癌，非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在一 个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如的巨球蛋白血症(淋巴浆细胞 淋巴瘤)，骨和恶性骨肉瘤的恶性纤维性组织细胞瘤，成神经细胞瘤，髓质上皮瘤，黑素瘤，默克 尔细胞癌，间皮瘤，转移鳞状颈癌与隐匿性原发性，多发性内分泌肿瘤综合征，口腔癌，多发性 骨髓瘤/血浆细胞瘤，真菌病异黄酮，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，多发性骨髓瘤和骨髓增生性疾病。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗癌症。在一 个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌和神经母细胞瘤等疾病。 在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如口腔癌，口腔癌和口腔癌，口咽癌，骨 肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤骨，卵巢癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢上皮癌症和卵巢低恶性潜在肿瘤。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗诸如胰腺癌，乳头状瘤病，鼻旁窦和鼻 腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽癌，中间分化的松果真髓性肿瘤，松质细胞瘤和Supratentorial原始 神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，Pleuropulmonary Blastoma，妊娠和乳腺癌，原发性中枢神经系统淋巴 瘤和前列腺癌。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗癌症选自直肠癌，肾细胞(肾) 癌，肾骨盆和输尿管，涉及NUT基因的染色体15的呼吸道癌，视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。在 一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗高级前列腺癌。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗介质性前列腺癌。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗 低级前列腺癌。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗抗阉割的前列腺癌。

本发明人发现了体内外模型，动物模型和人类临床试验中，ONC201(化合物(1))具有广泛 的抗癌活性，低毒性，包括少量(如有)，不良反应，低基因毒性和高生物利用度，包括口服生物 利用度。这些特征允许ONC 201和各种类似物特别适合于儿科患者。这些特征还使得ONC 201和 各种类似物特别适用于慢性治疗，高风险患者，并确保持久的响应或稳定的疾病或预防疾病复发。

在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗儿科癌症(例如儿科实体瘤，儿科肉 瘤，儿科尤因氏肉瘤，儿科神经胶质瘤，儿科中枢神经系统癌症，儿科白血病和儿科淋巴瘤)。

在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗增殖性皮肤病，如牛皮癣。在一个实 施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗癌症选自唾液腺癌，肉瘤，Sézary综合征，皮肤癌，眼癌，皮肤癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，鳞状颈癌与隐匿性原发性和上皮原始神经外胚 层肿瘤。在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗癌症选自T-细胞淋巴瘤，睾丸癌， 喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，肾血管和输尿管的过渡性细胞癌症，和妊娠滋养细胞肿瘤。在 一个实施方案中，本文描述的组合物和方法用于治疗癌症选自未知原发灶癌，未知原发性癌症，儿童不寻常的癌症，肾血管和输尿管的过渡性细胞癌症，尿道癌，子宫肉瘤。在一个实施方案中，本 文描述的组合物和方法用于治疗癌症选择阴道癌和Vulvar癌症。在一个实施方案中，本文描述的组 合物和方法用于治疗癌症选自Wilms肿瘤和妇女癌症。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法被用作一线治疗(有时称为原发性治疗)。在一 些实施方案中，本文描述的组合物和方法用作二线疗法。在一些实施方案中，本文描述的组合物和 方法用作三线治疗。在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法被用作挽救疗法。术语“挽救疗法” 是指在受试者的初始治疗方案失败后或在受试者的状况对初始治疗没有作出反应之后可以用任何方案服用的治疗剂。在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法被用作救援治疗。在救援治疗的 一个实施方案中，组合物用作救援剂以抵抗初始治疗的作用。在救援治疗的一个实施方案中，组合 物用作救援剂，其被施用于已经开发出对标准或初始治疗的抗性的受试者。在一些实施方案中，本 文描述的组合物和方法被用作新佐剂疗法。在一个实施方案中，新佐剂疗法包括在主线或第一线治疗之前向受试者施用一种或多种本文所述的治疗剂。在一个实施方案中，新佐剂疗法在对被治 疗的受试者施用主要或第一线治疗之前，减少了被治疗的癌症的大小或程度。在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法被用作佐剂疗法。在一个实施方案中，佐剂疗法包括将本文所述的一种或 多种治疗剂施用于受试者，其中，一种或多种治疗剂，其将已经施用于受试者的其他治疗剂的效果修改或同时施用于受试者或随后对受试者施用。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法显示药物相互作用的机会减少。在一些实施方 案中，化合物(1)或化合物(10)或其类似物在与其他药物活性剂相互作用之前从患者体内消除。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法表现出促进与其他药物制剂组合的毒性水平。

本文描述的方法和组合物不限于特定的动物物种。在一个实施方案中，根据方法和本文所述 的组合物治疗的受试者可以是哺乳动物或非哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物主题哺乳动物 包括但不限于：人；非人灵长类动物；啮齿动物如小鼠，大鼠或豚鼠；驯养宠物如猫或狗；马，牛，猪，羊，山羊或免子。在一个实施方案中，非哺乳动物的受试者包括但不限于禽类，如鸭、鹅、鸡、 或火鸡。在一个实施方案中，受试者是人。不论是性别还是年龄。组合物和方法也可用于预防癌症。 组合物和方法也可用于刺激免疫系统。

本文描述的方法和组合物不限于该主题的特定年龄。在一个实施方案中，根据方法和使用本 文所述的组合物治疗的受试者可以年龄在五十岁以上，55岁以上，60岁以上，65岁以上。在一个 实施方案中，根据方法和使用本文所述的组合物治疗的受试者可以年龄在五十岁以下，年龄在五十 五岁以下，六十岁以下，六十五岁以下。

在一个实施方案中，根据本文所述的方法和使用组合物治疗的受试者可以是儿科患者。在一 个实施方案中，儿科患者ct年龄小于18岁，年龄小于17岁，小于16岁，年龄小于15岁，年龄小于14岁，年龄小于13岁，年龄小于13岁12岁以下，小于10岁，小于10岁，小于9岁，小于8 岁，小于7岁，小于6岁，小于5岁，小于4岁年龄小于3岁，小于2岁，小于1岁。在一个实施 方案中，儿科患儿年龄小于12个月，小于11个月大，10岁以下，小于9个月大，小于8个月，小 于7个月，小于6个月年龄小于5个月，小于4个月大，小于3个月大，小于2个月大，小于1个 月大。在一个实施方案中，小于4周龄，小于3周龄，小于2周龄，小于1周龄的儿科患者。在一 个实施方案中，儿科患者年龄小于7岁，年龄小于6岁，年龄小于5岁，小于4岁，小于3岁，小 于2岁，或小于1岁一天在一个实施方案中，儿科患者是新生儿。在一个实施方案中，儿科患者过 早出生。在一个实施方案中，儿科患者是新生儿。

在一个实施方案中，患者体重小于45kg，重量小于40kg，重量小于35kg，重量小于30kg， 重量小于25kg，重量小于20kg，小于15kg重量，小于14kg重量，小于10kg重量，小于5kg重 量，小于4kg重量，小于3kg重量，小于2kg重量，或小于1kg重量。

在一个实施方案中，该受试者至少已收到一名以前的治疗剂。在一个实施方案中，受试者接 受了至少两个，至少三个，或至少四个先前的治疗剂。在一个实施方案中，先前的治疗剂是ibrutinib， 硼替佐米，carfilzomib，替莫唑胺，贝伐单抗，环磷酰胺，羟基诺霉素，长春新碱，泼尼松，阿糖 胞苷，顺铂，利妥昔单抗，5-氟尿嘧啶，奥沙利铂，亚叶酸或来那度胺。

在一个实施方案中，该课题已被放射治疗。在一个实施方案中，该科已被手术治疗。在一个 实施方案中，受试者已接受过继T细胞治疗。

在一些实施方案中，癌症不再对伊布他尼，硼替佐米，卡非霉素，替莫唑胺，贝伐单抗，环 磷酰胺，羟基诺霉素，长春新碱，泼尼松，阿糖胞苷，顺铂，利妥昔单抗，5-氟尿嘧啶，奥沙利铂， 亚叶酸钙，来那度胺，辐射，手术或其组合。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法在癌细胞中具有与正常细胞中相同组成和方法 的剂量响应关系不同的剂量响应关系。图1，例如说明了化合物(1)对正常和肿瘤细胞增殖和细胞死亡的剂量响应关系。图1显示用化合物(1)处理指定浓度72小时后的细胞存活率。测试的肿瘤 包括人结肠癌细胞系(HCT116)，乳腺肿瘤细胞系(MDA-MB-231)和人原代胶质母细胞瘤细胞系 (U87)。测试的正常细胞包括人包皮成纤维细胞(HFF)，人胎肺成纤维细胞(MRC-5)细胞和人 肺成纤维细胞系(WI-38)。阿霉素在正常成纤维细胞中用作1μg/mL的阳性对照。如图1所示，正 常细胞的细胞存活率在约1-5mg/mL浓度的化合物(1)下为至少约75％，而肿瘤细胞的活力显着降 低(例如，等于或低于50％)化合物浓度相同(1)。此外，随着化合物(1)的浓度增加超过约5mg/mL， 肿瘤细胞存活率降至25％以下，而正常细胞的活力保持在约75％。

图2说明用化合物(1)(5μM)或DMSO处理72小时后人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)细胞中的细胞存活率测定，治疗后完全无药物培养基的指示恢复期。时间点在72小时处理后取出化 合物(1)后的时间。如图2所示，用化合物(1)观察到细胞恢复，而不是DMSO。

在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法在治疗癌症方面具有实用价值。在一个实施方 案中，本文描述的组合物和方法可用于治疗人类受试者的癌症。在一些实施方案中，治疗方法包括 对需要这种治疗的受试者，药学有效量的化合物(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可 接受的盐和药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，治疗方法包括给予需要这种治疗的受试者：(i)包括化合物(1)或化合 物(10)或其类似物，或其药学上可接受的第一治疗剂的盐与(ii)第二治疗剂，其中第一和第二 治疗剂同时或依次施用。第二治疗剂可以是任何合适的治疗剂，包括本文公开的任何药学活性剂。 药学上可接受的化合物(1)的盐包括以下二盐酸盐：

据了解，化学合物(1)或其类似物(包括但不限于式(10)的化合物)的二盐酸盐或本公 开的教导显而易见的替代二盐可以替代化合物(1)或其类似物在本文所述的组合物或给药方案中。

在一些实施方案中，治疗方法包括同时或依次施用协同药物联合，所述协同药物联合包括(i) 包含化合物的第一治疗剂(1)或化合物(10)或其类似物，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二治 疗剂。在一个实施方案中，治疗方法包括同时或依次施用治疗协同有效量的第一治疗剂与第二治疗 剂的需要这种治疗的受试者。在一个实施方案中，治疗方法包括对有效量的第一治疗剂与有效量的 第二治疗剂的组合施用，其组合提供了协同效应在体内治疗对组合敏感的癌症，并且其中第一和第二治疗剂同时或依次施用。在一个实施方案中，治疗方法包括给予该种治疗的受试者，一个有效量 的第一治疗剂与有效量的第二治疗剂组合，其中该组合提供协同效应在体内治疗对组合敏感的最小 残留疾病，并且其中第一和第二治疗剂同时或依次施用。

在一些实施方案中，第二治疗剂可以在第一治疗剂之前或之前给予

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自实体瘤，液体肿瘤，淋巴瘤，白血病或骨髓瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对实体瘤，其中实体瘤选自：子宫颈癌，子宫内膜癌，颅外 生殖细胞肿瘤；外生殖细胞肿瘤生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；卵巢癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢 上皮癌和卵巢恶性恶性肿瘤；阴茎癌，前列腺癌；妊娠和乳腺癌高级前列腺癌；介质级前列腺癌；低级前列腺癌；去势抗前列腺癌；乳腺癌；胆管癌；肝外胆管癌；胆囊癌肝细胞癌(肝癌)肾脏(肾细胞)癌症； 肝癌，肾细胞(肾)癌，肾盂和输尿管；基底细胞癌；基底细胞痣综合征，Gorlin-Nevus综合征，黑素 瘤，Merkel细胞癌，乳头状瘤病，多发性内分泌肿瘤综合征；胰腺癌，甲状旁腺癌，眼黑素瘤；眼癌； 视网膜母细胞瘤；恶性纤维组织细胞瘤尤文肉瘤家族肿瘤；去纤维性圆细胞肿瘤；软骨肉瘤，卡波西肉瘤，横纹肌肉瘤；脊髓肿瘤，脑膜炎，中枢神经系统胚胎肿瘤，脊索瘤，中枢神经系统胚胎肿瘤，内 皮母细胞瘤，室管膜瘤，神经母细胞瘤；中间分化松果体实质性肿瘤，松果体细胞瘤；肾上腺皮质癌； 骨癌，骨肉瘤骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤；骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤骨；类癌肿瘤，未知 原发癌，支气管肿瘤，肺癌，胸膜肺泡肿瘤；NUT基因涉及15号染色体上的呼吸道癌，星形细胞瘤， 非典型畸胎瘤/横纹肌瘤；中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌肿瘤，颅咽管瘤，神经胶质瘤，脑癌，成神经管细胞瘤，髓性上皮瘤，上皮原始神经外胚层肿瘤；垂体肿瘤胃癌(胃)，胃肠类癌，胃肠道 间质肿瘤(GIST)，膀胱癌，肛门直肠癌，附件癌症，食管癌，下咽癌；喉癌，唇部和口腔癌，转移 性鳞状细胞癌与隐匿性原发性，口腔癌，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，口腔癌，口腔和口腔癌，口咽癌，鼻旁窦和鼻腔癌，咽癌症；头颈癌和间皮瘤。

选择一个实施方案中，治疗方法针对淋巴瘤选自：弥漫性大细胞淋巴瘤，AIDS相关性淋巴瘤， 皮肤T细胞淋巴瘤，Sezary综合征，蕈样真菌病(MF)；组织细胞增生症；伯基特淋巴瘤和中枢神 经系统淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，巨球蛋 白血症；真菌病真菌原发性中枢神经系统淋巴瘤；淋巴浆细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴 瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对一个非霍奇金淋巴瘤(NHL)选自：mantle细胞淋巴瘤， 弥漫性大细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，淋巴细胞淋巴瘤NHL， Waldenstrom巨球蛋白血症和皮肤淋巴瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对白血病选自：急性淋巴细胞性白血病(ALL)，慢性淋巴细 胞性白血病(CLL)，慢性骨髓增生性疾病；毛细胞白血病急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓 性白血病(CML)；和朗格汉斯细胞组织细胞增多症。

在一个实施方案中，治疗方法针对急性白血病选自：急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血 病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。

在一个实施方案中，治疗方法靶向骨髓瘤选自：IgA骨髓瘤；IgG骨髓瘤；IgM骨髓瘤IgD骨 髓瘤；IgE骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤，多发性骨髓瘤，骨髓 增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤和骨髓增生性疾病。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，肾 上腺皮质癌，艾滋病相关癌症，艾滋病相关淋巴瘤，肛门或直肠癌，阑尾癌，星形细胞瘤和非典型 畸形/瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：基底细胞癌，基底细胞痣综合征，戈林-痣综 合征，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，脑肿瘤，支气管肿瘤，伯基特淋巴 瘤和脊髓肿瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：类癌肿瘤，未知原发性癌，中枢神经系统非典 型畸形/横纹肿瘤，中枢神经系统胚胎肿瘤，中枢神经系统淋巴瘤，子宫颈癌，脊索瘤，慢性淋巴细 胞性白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤和皮肤T 细胞淋巴瘤(包括但不适于，Sezary综合征和真菌病)。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：中枢神经系统的胚胎性肿瘤，子宫内膜癌，内 皮母细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，尤文肉瘤肿瘤家族，去纤维性圆细胞肿瘤，软骨肉瘤，颅外生殖 细胞肿瘤，生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌和眼癌，包括眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

选择一种癌症选择：胆囊癌，胃癌(胃癌)，胃肠类癌肿瘤，胃肠道间质肿瘤(GIST)，生殖 细胞肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤和胶质瘤。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：毛细胞白血病，头颈癌，肝细胞癌(肝癌)，组 织细胞增生症，霍奇金淋巴瘤和下咽癌。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自卡波西肉瘤和肾脏(肾细胞)癌症。

在一个实施方案中，治疗方法针对癌症选自：朗格汉斯细胞组织细胞增多症，喉癌，唇部和 口腔癌，肝癌，肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺消除，非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系 统淋巴瘤。

在一个实施方案中，治疗方法靶向癌症选自：的巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴 瘤)，骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤，成神经细胞瘤，髓质上皮瘤，黑素瘤，默克尔细胞癌， 间皮瘤，隐匿性原发性转移性鳞状细胞癌，多发性内分泌肿瘤综合征，口腔癌，多发性骨髓瘤/血浆 细胞瘤，真菌病真菌病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，多发性骨髓瘤和骨 髓增生性疾病。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌和神经母细胞 瘤。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：口腔癌，口腔癌和口腔癌，口咽癌，骨 肉瘤和恶性纤维细胞瘤骨，卵巢癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢上皮癌和卵巢低恶性潜在肿瘤。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：胰腺癌，乳头状瘤，鼻旁窦和鼻腔癌， 甲状旁腺癌，阴茎癌，咽癌，中间分化的松果体实质性肿瘤，松木质瘤和上皮原始神经外胚层肿 瘤，垂体肿瘤，胸膜肺肿瘤，妊娠和乳腺癌，原发性中枢神经系统淋巴瘤和前列腺癌。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自直肠癌，肾细胞(肾)癌，肾结石和泌尿 器，涉及NUT基因的染色体15，视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤的呼吸道癌。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：唾液腺癌，肉瘤，Sézary综合征，皮肤 癌，皮肤癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，隐性原发性鳞状颈癌和Supratentorial原始神经 外胚层肿瘤。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：T-细胞淋巴瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤 和胸腺癌，甲状腺癌，肾血管和输尿管的过渡性细胞癌症，以及妊娠滋养细胞瘤。

在一个实施方案中，治疗方法对于治疗癌症是有用的选择：未知的主要部位的癌症，未知的 主要部位的癌症，儿童不寻常的癌症，肾血管和输尿管的过渡性细胞癌症，尿道癌和子宫肉瘤。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：阴道癌和阴道癌。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗癌症选自：Wilms肿瘤和妇女癌症。

在一些实施方案中，癌症治疗包括预防癌症受试者的肿瘤生长。在一些实施方案中，癌症治 疗包括预防癌症转移瘤的形成。在一些实施方案中，癌症的治疗包括已知在癌症中具有最小残留 疾病的癌症受试者中具有最小残留疾病的微小残留疾病的靶向治疗或具有最小残留疾病风险的受试者。

这可能是通过手术治疗原发性肿瘤和/或在化学疗法(放射治疗)已经开始或确定为有效的之 后表明的。传播的肿瘤细胞可能处于休眠状态，通常不能被化疗(放射治疗)攻击。一个如此治 疗的患者似乎处于愈合状态，被认为是“最小残留疾病”。然而，如果休眠细胞在更长的休眠状态后 由于生长刺激而变成转移瘤，则具有形成转移瘤的潜力。

如本文使用的“最小残留病”是指当受试者处于缓解期间(表现无疾病症状或体征)的治疗期 间或治疗后残留在受试者中的少数癌细胞。本文所述的方法优选适用于本文所列疾病的形式，包 括这些疾病的成人和儿量形式。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括但不限于斑 秃，抗磷脂，自身免疫性肝病，乳糜泻，1型糖尿病，格雷夫斯病，格林巴利综合征，桥本病，溶 血性贫血，特发性血小板减少性紫癜，炎性肠病，炎症性肌病，多发性硬化，原发性胆汁性肝硬化，牛皮癣，类风湿性关节炎，硬皮病，综合征，系统性红斑狼疮和白癜风。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗诸如肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig′sdisease)等周 围神经系统的自身免疫性和炎症性疾病，其基于各种原因，例如包括糖尿病，B12和叶酸维生素缺 乏症的代谢紊乱，用于治疗艾滋病毒的化疗药物和药物，引起周围神经损伤的毒物，发展周围神经 病变的癌症，副肿瘤综合征，酒精滥用，慢性肾脏疾病，引起神经和其他病变压迫的损伤，诸如莱 姆病，吉兰巴利综合征，结缔组织病，类风湿关节炎，干燥综合征，系统性红斑狼疮，某些炎性病 症如结节病，乳糜泻，遗传性疾病如charcotmarie牙综合征，Friedreich′s共济失调和/或特发性其中没有发现具体原因但炎症和/或自身免疫机制是发病的原因。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗具有眼部表现的自身免疫性和炎症性疾病。这种眼 部表现包括但不限于眼睛瘢痕性类天疱疮，莫伦角膜溃疡，各种形式的葡萄膜炎，类风湿性关节炎， 系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎，复发性多软骨炎，韦格纳肉芽肿病，硬皮病，贝切特氏病，赖特氏病，炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)和强直性脊柱炎，色素性视网膜炎，黄斑变性， 角膜结膜炎，巩膜炎，巩膜旁炎，角膜炎，外周角膜溃疡，以及较不常见的实体，如脉络膜炎，视 网膜血管炎，巩膜结节，视网膜脱离和/或黄斑水肿。

在一个实施方案中，治疗方法可用于治疗移植患者的急性同种异体移植排斥反应。在一个实 施方案中，治疗方法可用于治疗缺血性卒中。在一个实施方案中，治疗方法对于治疗炎性疾病有 用，包括但不限于关节炎，牛皮癣，哮喘和结肠炎。

在一个实施方案中，治疗剂包括药学上可接受的化合物的单盐(1)或其类似物(例如式(10) 的化合物)。在一个实施方案中，治疗剂包括药学上可接受的化合物(1)或其类似物(例如，一种 式(10)的化合物)的二盐。如本文所述，一些类似物可以是三盐在一个实施方案中，治疗剂包括 化合物(1)或其类似物(例如，一种式(10)的化合物)，以药学上可接受的形式的一盐或二盐选 盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸氢盐，硫酸盐，磷酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，草酸盐和乳酸盐，硫酸氢盐，羟基，酒石酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，碳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐磺 酸盐，甲基磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和羧基。在一个实施方案中，治疗剂包括化学合成物(1)或 其类似物，其形式为药学上可接受的选自对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，草酸盐，琥珀酸盐， 酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐和马来酸盐。在一个实施方案中，治疗剂包括化合物(1)或其类 似物，形式为药学上可接受的具有抗衡离子的一盐或二盐选自铵，钠，钾，钙，镁，锌，锂，和/ 或与抗衡离子如甲氨基，二甲氨基，二乙基氨基，三乙基氨基抗衡离子及其组合。在一个实施方案 中，治疗剂包括本文所述的卤化物形式的化合物二盐，如二盐酸盐或二氢溴酸盐。

在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括抗癌剂。在治疗方法的一些实施方案中，第 二治疗剂选自但不限于阿维菌素，阿柔比星，阿曲达唑，阿克苏宁，阿司匹林，阿尔德白介素，依 维菌素，别嘌呤醇，阿特拉津胺，环霉素，异丙肾上腺素，氨磷汀，氨基戊二酰亚胺，阿那曲唑，安氏霉素，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿斯利林，阿扎胞苷，azetepa，azotomycin，巴马司他，苯 并葡萄糖，贝伐单抗，比卡鲁胺，bisantrene，bisnafidedimesylate，bizelesin，博来霉素，brequinar， bropirimine，白消安，仙人掌霉素，卡培他，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，卡比菌素，卡奈司定， 卡非司林，塞来昔布，苯丁酸氮芥，西罗莫林，顺铂，克拉屈滨，甲磺酸辛诺乐，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，道诺霉素，地西他滨，地塞米松，脱氮鸟嘌呤，甲磺酸德扎古宁， 二氮喹，多西他赛，阿霉素，屈洛昔芬，二溴吗啉酮，杜唑霉素，依达曲沙明，依替舒林，依沙星， 顺铂，依托泊苷，依托泊他汀，依替唑，依托泊苷，依托泊汀，法多唑，法氮芥，芬维A胺，氟尿 嘧啶，氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟西他滨，氟西汀，福斯特林，氟维司群，吉西他滨，羟基脲，去甲 氧基柔红霉素，异环磷酰胺，肌氨酸，白介素II(IL-2，包括重组白细胞介素II或rIL2)，干扰素α-2a， 干扰素α-2b，干扰素α-α1，干扰素α-α3，干扰素β-1a，咪达唑仑，咪达唑仑，美罗培南，美加莫尔， 美加莫尔，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，美托品，meturedepa，米莫地米，米托品，美托品，丝裂霉素，丝裂霉素，丝裂霉素，丝裂霉素，丝裂霉素，mitosper，米托坦，米托蒽醌，霉酚酸，奈拉滨，诺 考达唑，诺卡拉霉素，奥氮平，奥昔康脲，紫杉醇，pegaspargase，普罗霉素，普罗莫司胺，pipobroman，piposulfan，盐酸吡罗沙酮，光辉霉素，普洛米美烷，卟吩醇，porfimromycin，prednimustine，丙卡 巴肼，嘌呤霉素，吡呋啉，riboprine，rogletimide，safingol，semustine，simtrazene，sparsosycin， sparsomycin，spirogermanium，spiromustine，链佐星，sulofenur，替比霉素，他莫昔芬，替加兰， 替加氟，替托他芬，替莫泊芬，替尼泊苷，teroxirone，testolactone，thiamiprine，硫代鸟嘌呤，thiotepa， 噻唑呋喃，替拉巴斯胺，拓扑替康，托瑞米芬，trestolone，维生素B，维生素B，维林内酯，维生 素B，维必西宁，维佐洛西，维佐洛尔，泽尼铂，唑诺他汀，唑来膦酸，佐立霉素及其组合。

在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂是选自但不限于激素类似物和抗激素，芳香酶抑 制剂，LHRH激动剂和拮抗剂，生长因子抑制剂，生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶 抑制剂；抗代谢产物；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷基化剂；抗有丝分裂剂S；tubuline抑制剂；PARP抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，蛋白质-蛋白质相互作 用抑制剂，MEK抑制剂，ERK抑制剂，IGF-1R抑制剂，ErbB受体抑制剂，雷帕金霉素类似物，氨 福司他灵，阿那格雷，氯膦酸，非格司亭，干扰素，干扰素α，亚叶酸，利妥昔单抗，丙卡巴肼，左旋咪唑，美司钠，米托坦，帕米膦酸盐和卟吩醇，2-氯脱氧腺苷，2-氟脱氧胞苷，2-甲氧基雌二 醇，2C4，3-alethine，131-1-TM-601，3CPA，7-乙基-10-羟基喜树碱，16-氮杂-埃坡霉素B，A 105972， A 204197，阿比特龙，阿地白介素，阿维A酸，allovectin-7，阿莫西地平，阿莫西地平，蒽醌，阿莫西地平，阿莫西地平，阿莫西地平，阿扑西吡啶，阿莫西地平，阿扑西吡啶，AG-2037，AP-5280， 阿泊苷，阿朴胰岛素，阿糖，阿格列宾，阿佐昔芬，阿塔西坦，阿替立康，阿司匹林PE，AVLB， AZ10992，ABX-EGF，AMG-479(加尼妥单抗)ARRY438162，ARRY-300，ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib)，ARRY-704/AZD-8330，AR-12，AR-42，AS-703988，AXL-1717，AZD-8055，AZD-5363， AZD-6244，ARQ-736，ARQ680，AS-703026(primasertib)，avastin，AZD-2014，azacytidine，氮 杂倍他乐酚B，azonafide，BAY-43-9006，BAY 80-6946，BBR-3464，BBR-3576，贝伐单抗，BEZ-235， 二倍体赤霉素，BCX-1777，BKM-120，布可菌素，BLP-25，BMS-184476，BMS-247550，BMS-188797，BMS-275291，BMS-663513，BMS-754807，BNP-1350，BNP-7787，BIBW 2992(afatinib，tomtovok)， BIBF 1120(vargatef)，BI 836845，BI 2536，BI 6727，BI 836845，BI 847325，BI 853520，BUB-022， 博来霉素酸，博来霉素A，博来霉素B，布里万尼，苔藓抑制素-1，硼替佐米，肉豆蔻肽，胆硫烷， BYL-719，CA-4前药，CA-4，CapCell，钙三醇，canertinib，canfosfamide，卡培他滨，羧基联苯铂， CCl-779，CC-115，CC-223，CEP-701，CEP-751，CBT-1头孢克肟，头孢噻肟，头孢曲松，塞来昔 布，celmoleukin，cemadotin，CH4987655/RO-4987655，氯三苯胺，西仑吉肽，环孢素，CDA-II，， CKD-602，CKI-27，clofarabin，秋水仙素，考布他汀A4，COT抑制剂，CHS-828，CH-5132799， CLL-Thera，CMT-3 cryptophycin 52，CTP-37，CTLA-4单克隆抗体，CP-461，CV-247，氰基吗啉代 阿霉素，阿糖胞苷，D24851，地西他滨，脱氧柔比星，脱氧维生素，脱氧贝克霉素，脱氧皮质酮B， 地塞米松，地昔洛沙特，己烯雌酚，diflomotecan，DMD，多拉司他汀10，多拉司他，DS-7423， E7010，E-6201，edatrexat，edotreotide，efaproxiral，eflornithine，EGFR抑制剂，EKB-569，EKB-509，enzastaurin，恩扎洛胺，依沙星，埃坡霉素B，86526，厄洛替尼，ET-18-0CH3，乙炔基胞苷，乙炔 雌二醇，exatecan甲磺酸exatcan，依西美坦，exisulind，芬维A胺，依托米单抗，氟尿苷，叶酸，FOLFOX，FOLFOX4，FOLFIRI，甲磺坦，氟托西汀，喜树碱，麦芽酚镓，gefinitib，GLC-100，GDC-0623，GDC-0941(pictrelisib)，GDC-0980，GDC-0032，GDC-0068，GDC-0349，GDC-0879，G17DT免疫原，GMK，GPX-100，gp100肽疫苗，GSK-5126766，GSK-690693，GSK-1120212(trametinib)，GSK-2118436(dabrafenib)，GSK-2126458，GSK-2132231A，GSK-2334470，GSK-2110183，GSK-2141795，GW2016，格拉司琼，赫赛汀，六甲基蜜胺，组胺，高丝氨酸，透明质酸，羟基脲，羟孕酮己酸酯，伊班膦酸，伊曲霉素，伊曲他韦，IDN-5109，IGF-1R抑制剂，IMC-1C11， IMC-A12(cixutumumab)，免疫，溶血素，干扰素α-2a，干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素α-2b，白 细胞介素-2，INK-1117，INK-128，INSM-18，ionafamib，ipilimumab，异播异黄酮，异霍金森B， 异黄酮，异维A酸，ixabepilone，JRX-2，JSF-154，J-107088，缀合的雌激素，kahalid F，酮康唑，KW-2170，KW-2450，罗铂林，来氟米特，雷诺司特林，亮丙瑞林，利福平，莱沙德龙，LGD-1550，利奈唑胺，镥泰克萨菲林，洛莫曲醇，loosxantrone，LU 223651，lurtotecan，LY-S6AKT1，LY-2780301， mafosfamide，马拉马司他，mechloroethamine，MEK抑制剂，MEK-162，甲基睾酮，甲基泼尼松龙， MEDI-573，MEN-10755，MDX-H210，MDX-447，MDX-1379，MGV，midostaurin，米诺膦酸，丝 裂霉索，mivobulin，MK-2206，MK-0646(dalotuzumab)，MLN518，motexafin gadolinium，MS-209， MS-275，MX6，neridronate，neratinib，Nexavar，neovastat，尼洛替尼，尼美舒利，硝酸甘油，诺瑞林，N-乙酰半胱氨酸，6-苄基鸟嘌呤，奥美林，奥美拉唑，oncophage，oncoVEXGM-CSF，orplatin， ortataxel，OX44抗体，OSI-027，OSI-906(linsitinib)，4-1BB抗体，oxantrazole，雌激素，panitumumab，patupilone，pegfilgrastim，PCK-3145，pegfilgrastim，PBI-1402，PBI-05204，PDO325901，PD-1抗体，PEG-紫杉醇，白蛋白稳定的紫杉醇，PEP-005，PF-05197281，PF-05212384，PF-04691502， PHT-427，P-04，PKC412，P54，PI-88，pelitinib，培美曲塞，pentrix，perifosine，perillylalcohol， pertuzumab，PI3K抑制剂，PI3K/mTOR抑制剂，PG-TXL，PG2，PLX-4032/-5185426(vemurafenib)， PLX-3603/RO-5212054，PT-100，PWT-33597，PX-866，吡铂，新戊酰氧基甲基丁酸酯，吡喃酮， 苯氧二醇O，PKI166，xplevitrexed，光辉霉素，聚丙二酸，雷尼松，泼尼松龙。

在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂选自他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，氟维司群， 醋酸甲地孕酮，比卡鲁胺，氨基戊二酰亚胺，醋酸环丙孕酮，非那雄胺，醋酸布舍瑞林，氟可洛酮， 氟甲睾酮，奥曲肽及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂选自但不限于由LHRH激 动剂和LHRH拮抗剂组成的组。在一些实施方案中，LHRH激动剂选自醋酸戈合瑞林，醋酸氟比洛 林，triptorelinpamoate及其组合。在一些实施方案中，第二治疗剂包括选自Degarelix，Cetrorelix， Abarelix，Ozarelix，Degarelix组合的LHRH拮抗剂。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包 括生长因子的抑制剂。在一些实施方案中，选择生长因子的抑制剂，但不限于，由血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血管内皮生长因子VEGF，表皮生长因子(EGF)， 胰岛素样生长因子(IGF)，人表皮生长因子(HER)，肝细胞生长因子(HGF)及其组合)，选择 HER2，HER3和HER4。

在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括酪氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施 方案中，酪氨酸激酶抑制剂被选自但不限于由西妥昔单抗，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼和曲妥， 珠单抗及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括芳香酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自阿那曲唑，letrozole，liarozole，vorozole，exemestane，atamestane 及其组合。

在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括反代谢产物。在治疗方法的一些实施方案中， 抗代谢产物包括抗叶酸剂。在治疗方法的一些实施方案中，防腐选择methotrexate，raltitrexed，嘧 啶类似物及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，抗代谢产物是一种嘧啶类似物。在治疗方法的 一些实施方案中，该嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶，卡培他滨，吉西他滨及其组合。在治疗方法的一 些实施方案中，抗代谢产物是嘌呤类似物或腺苷类似物。在治疗方法的一些实施方案中，嘌呤类似物或腺苷类似物选自巯基嘌呤，硫代鸟嘌呤，克拉屈滨和pentostatin，阿糖胞苷，氟达拉滨及其组 合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括抗肿瘤抗生素在治疗方法的一些实施方案中， 抗肿瘤药物，阿霉素，道诺霉素，阿霉素和去甲氧基柔红霉素，丝霉素-C，博来霉素，放线菌素D， 光辉霉素，链佐星及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括铂衍生物。在治疗方法的一些实施方案中，铂衍生物选自顺铂，奥沙利铂，卡铂及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括烷基化剂。在治疗方法的一些实施方案中，烷基化学选择estramustin， meclorethamine，美法仑，苯丁酸氮芥，busulphan，dacarbazin，环磷酰胺，异环磷酰胺，替莫唑胺， 亚硝基脲及其组合在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括亚硝基脲。在治疗方法的一些 实施方案中，第二治疗剂包括抗有丝分裂剂，在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括抗有 丝分裂剂。在治疗方法的一些实施方案中，抗有丝分裂剂选自长春花生物碱和紫杉烷。在治疗方法的一些实施方案中，紫杉醇选自紫杉醇，多西他赛及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，长春 花碱生物碱选自维生素，维琳素，维琳洛芬，长春新碱及其组合。治疗方法的一些实施方案中，第 二治疗剂包括拓扑异构酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是表鬼臼毒素。 在治疗方法的一些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂，其是表鬼臼毒素选自依托泊苷，凡毕复，替尼泊苷，amsacrin，拓扑替康，伊立替康，mitoxantron及其组合。一些实施方案中，第二治疗剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自PDK 1 抑制剂，B-Raf抑制剂，mTOR抑制剂，mTORC1抑制剂，PI3K抑制剂，双mTOR/PI3K抑制剂， STK 33抑制剂，AKT抑制剂，PLK 1抑制剂，抑制剂的CDK，Aurora激酶抑制剂及其组合。在治 疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括酪氨酸激酶抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括PTK2/FAK抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括蛋白质-蛋白质相 互作用抑制剂。在治疗方法的一些实施方案中，蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂选自IAP，Mcl-1， MDM2/MDMX及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂包括雷帕霉素类似物。一些 实施方案中，雷帕霉素类似物选自依维莫司，西罗莫司，ridaforolimus，西罗莫司及其组合。在治疗 方法的一些实施方案中，第二治疗剂选自阿立哌肽，阿那格雷，氯膦酸，非格司亭，干扰素，干扰素α，甲酰四氢叶酸，利妥昔单抗，丙卡巴肼，左旋咪唑，美司钠，米托坦，帕米膦酸盐和porfimer 及其组合。在治疗方法的一些实施方案中，第二治疗剂选自2-氯脱氧腺苷，2-氟脱氧胞苷，2-甲氧 基雌二醇，2C4，3-alethine，131-1-TM-601，3CPA，7-乙基-10-羟基喜树碱，16-氮杂-埃坡霉素B，A 105972，A204197，阿比特龙，阿地白介素，依维菌素，allovectin-7，阿特拉津胺，alvocidib，amonafide， 蒽吡唑，AG-2037，AP-5280，apaziquone，apomine，阿维菌素，阿曲曲坦，阿曲西坦，阿曲斯坦，阿司匹林，阿司匹林，AVLB，AZ10992，ABX-EGF，AMG-479(ganitumab)，ARRY162，ARRY 438162， ARRY-300，ARRY-142886/AZD-6244(selumetinib)/AZD-8330，AR-12，AR-42，AS-703988，AXL-1717， AZD-8055，AZD-5363，AZD-6244，ARQ-736，ARQ 680，AS-703026(primasertib)，avastin，-2014， azacytidine，氮杂倍他力素B，azonafide，BAY-43-9006，BAY 80-6946，BBR-3464，BBR-3576，贝 伐单抗，BEZ-235，二乳酸二钠，BCX-1777，BKM-120，BLP-25，BMS-184476，BMS-247550， BMS-188797，BMS-275291，BMS-663513，BMS-754807，BNP-1350，BNP-7787，BIBW2992(afatinib， tomtoVok)，BIBF1120(vargatef)，BI836845，BI 2536，BI 6727，BI 836845，BI 847325，BI 853520， BUB-022，博来霉素酸，博来霉素A，博来霉素B，brivanib，Brystone-1，硼替佐米，brostallicin， busulphan，BYL-719，CA-4前药，CA-4，CapCell，calcitriol，canertinib，canfosfamide，卡培他滨， 羧基联苯铂，CC1-779，CC-115，CC-223，CEP-701，CEP-751，CBT-1头孢克肟，头孢噻肟，头孢 曲松，塞来昔布，celmoleukin，cemadotin，CH4987655/RO-4987655，氯三苯并西泮，环孢素，CDA-II，CDC-394，CKD-602，CKI-27，clofarabin，秋水仙素，考布他汀A4，COT抑制剂，CHS-828，CH-5132799， CLL-Thera，CMT-3 cryptophycin 52，CTP-37，CTLA-4单克隆抗体，CP-461，CV-247，氰基吗啉代 阿霉素，阿糖胞苷，D24851，地西他滨，脱氧柔比星，脱氧维生素，脱氧胸腺嘧啶，去氧头孢菌素 B，地塞米松，地塞米松，己烯雌酚，diflomotecan，didox，DMDC，多拉司他汀10，doranidazole， DS-7423，E7010，E-6201，edatrexat，edotreotide，efaproxiral，eflornithine，EGFR抑制剂，EKB-569， EKB-509，enzastaurin，伊曲霉素B，依普美珠宁，埃坡霉素B，依普美沙星，ER-86526，厄洛替尼， ET-18-0CH3，乙炔基胞苷，乙炔雌二醇，exatecan，甲磺酸exatecan，依西美坦，exisulind，芬维A 胺，菲咯瑞坦，菲咯立酮，叶酸，FOLFOX，FOLFOX4，FOLFIRI，吉非替尼，吉妥珠单抗，吉非 替尼，吉非替尼，吉非他明，吉非替尼，GFC-100，GDC-0623，GDC-0941(pictrelisib)，GDC-0980， GDC-0032，GDC-0068，GDC-0349，GDC-0879，G17DT免疫原，GMK，GPX-100，gp100肽疫苗， GSK-5126766，GSK-690693，GSK-1120212(trametinib)，GSK-2118436(dabrafenib)，GSK-2126458， GSK-2132231A，GSK-2334470，GSK-2110183，GSK-2141795，GW2016，格拉司琼，赫赛汀，六 甲基蜜胺，组胺，高丝氨酸蛋白，透明质酸，羟基脲，羟基孕酮一种己酸，伊班膦酸，伊布他他滨，伊曲他汀，艾登孕酮，IDN-5109，IGF-1R抑制剂，IMC-1C11，IMC-A12(cixutumumab)，免疫球 蛋白，溶血素，干扰素α-2a，干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素α-2b，白细胞介素-2，INK-1117，INK-128，INSM-18，ionafarnib，异丙肾上腺素，异冬青霉素B，异黄酮，异维A酸，ixabepilone，JRX-2，JSF-154， J-107088，共轭雌激素，kahalid F，酮康唑，KW-2170，KW-2450，洛帕铂，来氟米特，leuporelin， lexidronam，LGD-1550，利奈唑胺，镥泰克萨菲瑞，洛莫曲醇，loosxantrone，LU 223651，lurtotecan， LY-S6AKT1，LY-2780301，mafosfamide，marimastat，me氯乙胺，MEK抑制剂，MEK-162，甲基睾酮，甲基泼尼松龙，MEDI-573，MEN-10755，MDX-H210，MDX-447，MDX-1379，MGV，midostaurin， 米诺膦酸，丝裂霉素，mivobulin，MK-2206，MK-0646(dalotuzumab)，MLN518，motexaf in gadolinium， MS-209，MS-275，MX6，neridronate，neratinib，Nexavar，neovastat，尼罗替尼，尼美舒利，硝酸 甘油，诺拉曲塞，诺雷林，N-乙酰半胱氨酸，06-苄基鸟嘌呤，Oblimersen，奥美拉唑，oncophage， oncoVEXGM-CSF，orplatin，ortataxel，OX44抗体，OSI-027，OSI-906(linsitinib)，4-1BB抗体，oxantrazole，雌激素，panitumumab，pegfilgrastim，PCK-3145，pegfilgrastim，PBI-1402，PBI-05204， PDO325901，PD-1抗体，PEG-紫杉醇，白蛋白稳定的紫杉醇，PEP-005，PF-05197281，PF-05212384， PF-04691502，PHT-427，P-04，PKC412，P54，PI-88，pelitinib，培美曲塞，pentrix，perifosine，perillylalol，pertuzumab，PI3K抑制剂，PI3K/mTOR抑制剂，PG-TXL，PG2，PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib)，PLX-3603/RO-5212054，PT-100，PWT-33597，PX-866，吡铂，新戊酰氧基甲基丁 酸酯，维必旺酮，苯氧基二醇O，PKI166，plevitrexed，光辉霉素，聚肾上腺素，泼尼松龙，奎宁， 奎奴普丁，R115777，RAF-265，雷莫司琼，雷朋司琼，雷帕司他林，RDEA-119/BAY 869766，RDEA-436， 雷贝霉素类似物，受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，revimid，RG-7167，RG-7304，RG-7421，RG-7321， 罗捷替尼，利妥膦酸，利妥昔单抗，罗非司布，罗非昔布，RO-31-7453，RO-5126766，RO-5068760， RPR109881A，柚皮酮，红霉素，R-氟比洛芬，RX-0201，S-9788，SAHA，sargramostim，satraplatin， SB408075，Se-015/Ve-015，SU5416，SU6668，SDX-101，semustin，seocalcitol，SM-11355，SN-38，SN-4071，SR-27897，SR-31747，SR-13668，SRL-172，索拉非尼，螺环素，藜芦胺，辛伐他啶羟肟 酸，顺铂，T 900607，T 138067，TAK-733，TAS-103，tacedinaline，talaporfin，Tarceva，tariquitar， tasisulam，泰索帝，taxoprexin，睾酮，替莫非芬，睾酮，睾酮丙酸酯，替斯美芬，睾酮，四环素， 替扎西泮，沙利度胺，构橼酸，依那普利，胸腺嘧啶，胸腺素，噻唑嗪，替伐伐尼，替拉巴胺，托 伐卡品，TransMID-107，视黄酸，曲妥珠单抗，tremelimumab，维A酸，三乙酰尿苷，triapine，triciribine， trimetrexate，TLK-286TXD 258，tykerb/tyverb，urocidin，valrubicin，vatalanib，长春新碱，维生素， virulizin，WX-UK1，WX-554，vectibix，xeloda，XELOX，XL-147，XL-228，XL-281， XL-518/R-7420/GDC-0973，XL-765，YM-511，YM-598，ZD-4190，ZD-6474，ZD-4054，ZD-0473， ZD-6126，ZD-9331，ZD1839，ZSTK-474，zoledronat，zosuquidar及其组合。

在一些实施方案中，其他治疗剂包括类固醇。类固醇包括但不限于，地塞米松，泼尼松龙， 甲基泼尼松龙，泼尼松，氢化可的松，曲安奈德，倍他米松和皮质唑。在一些实施方案中，其他治 疗剂包括抗呕吐药。多巴胺激动剂(如多潘立酮，奥氮平，氟哌啶醇，氟哌啶醇，氯丙嗪，丙氯拉嗪，阿利沙必利，阿托伐他汀，多西紫杉醇，丙氯普胺和甲氧氯普胺)，NK1受体拮抗剂(如阿司 匹康和安慰剂)，抗组胺(如西咪替丁，二苯胺，二甲苯胺，多西环胺，麦地利，异丙嗪，羟嗪)， 大麻素(如大麻，屈高宁，和sativex)，苯并二氮杂(如咪达唑仑和劳拉西泮)，抗胆碱能药(如 hyoscine)，trimethobenzamide，ginger，emetrol，异丙酚，薄荷，麝香草酚和阿魏酸。

药物组合物可以经由任何合适的给药途径施用于受试者。在一个实施方案中，药物组合物口 服，肠胃外，经皮或经粘膜给药。在一个实施方案中，药物组合物肠胃外给药。在一个实施方案中， 药物组合物经静脉内(IV)，皮下(SC)和肌内(IM)经由肠胃外给药途径施用于受试者。在一个 实施方案中，药物组合物通过选自直肠和透皮的给药途径施用于受试者。在一个实施方案中，药物组合物以剂型给予受试者，选择无菌溶液，悬液，栓剂，片剂和胶囊。在一个实施方案中，药物组 合物以口服剂型对受试者施用，选自片剂，囊袋，胶囊，锭剂，糖浆，液体，悬浮液和酏剂。在一 个实施方案中，药物组合物以口服剂型给予受试者，选自片剂，硬壳胶囊，软明胶胶囊，珠粒，颗 粒，聚集体，粉末，凝胶，固体和半固体。

在一些实施方案中，将药物组合物作为剂型施用于受试者，选择持续释放形式，控释形式， 延迟释放形式和响应释放形式。

在一些实施方案中，药物组合物每天一次给予受试者。在一些实施方案中，药物组合物被管 理给不频繁的给药方案(例如，每周一次或更少频繁地施用)。在一些实施方案中，药物组合物根据频繁给药方案(例如，每周施用多于一次)施用于受试者。在一些实施方案中，药物组合物每周 一次施用于受试者。在一些实施方案中，药物组合物每四周施用一次。在一些实施方案中，药物组 合物每周两次给药。在一些实施方案中，药物组合物每两周施用一次。在一些实施方案中，药物组合物每三周施用一次。在一些实施方案中，药物组合物以每周一次，每两周一次，每三周一次，每 四周一次或其组合的重复周期施用于受试者。

在一个实施方案中，治疗方法包括给予需要这种治疗的受试者：(i)包括化合物(1)，化合物 (10)或其类似物或其药学的第一治疗剂上可接受的盐与(ii)第二治疗剂，其中第一治疗剂和第 二治疗剂同时或依次施用；并且进一步包括在生物样品中测试内质网(ER)应激响应基因的表达。 在一些实施方案中，内质网应激响应基因选自包含但不限于，C/EBP同源蛋白(CHOP)，活化转录 因子3(ATF3)和CHOP和ATF3的组。ATF3，激活转录因子4(ATF4)CHOP，IRE1，结合免疫 球蛋白(BiP)，真核翻译起始因子2A(eIF2a)，内质网应激反应基因)，X盒结合蛋白1(XBP1)。生物样品可以是肿瘤，外周血单核细胞或皮肤活检。生物样品可以在给药前，给药期间或之后获得。 在一些实施方案中，治疗方法还包括调整第一治疗剂的剂量以达到约50％，75％，100％，125％， 150％，175％，200％，225％，250％，275％，300％，325％，350％，375％，400％，425％，450％， 475％，500％，525％，550％，575％，600％或更多的ER应激基因。在一些实施方案中，治疗方法 还包括调整第一治疗剂的剂量达到诱导约50％至约100％，约100％至约150％，约150％至约200％， 约200％约250％至约300％，约300％至约350％，约350％至约400％，约400％至约450％，约450％ 至约500％，约500％至约550％，约550％至约600％，或大于600％的ER胁迫基因。在一些实施方案中，治疗方法还包括调整第一治疗剂的剂量达到诱导约50％至约100％，约100％至约200％， 约200％至约300％，约300％，约400％，约400％至约500％，约500％至约600％，或大于600％的 ER胁迫基因。

在一个实施方案中，治疗方法包括给予需要这种治疗的受试者：(i)包括化合物(1)或化合 物(10)，或其类似物或其中的化合物的第一治疗剂药学上可接受的盐与(ii)第二治疗剂，其中 第一治疗剂和第二治疗剂同时或依次施用；并进一步包括测试生物样品中蛋白酶体活性的表达。在 一些实施方案中，蛋白酶体活性可以是类胰蛋白酶样，胰蛋白酶样和/或胱天蛋白酶样活性。在一些 实施方案中，生物样品可以是肿瘤，外周血单核细胞或皮肤细胞。生物样品可以在药物给药之前， 期间或之后获得。在一些实施方案中，治疗方法还包括调整剂量达到约20％，约25％，约30％，约 35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％， 约95％或约100％的蛋白酶体活性。在一些实施方案中，治疗方法还包括调整剂量以实现至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50至少55％，至少60％，至少65％， 至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，或至少95％的蛋白酶体活性。在一些实施方案中，治疗方法还包括调整剂量达到约20％至约30％，约30％至约40％，约40％至约50％， 约50％至约60％，约60％至约70％，约70％至约80％，约80％至约90％，或大于90％的蛋白酶体 活性。

一方面，本文提供是治疗方法，其包括对需要这种治疗的受试者施用包括式(1)或式(10) 的化合物的第一治疗剂或其类似物物，或其药学上可接受的盐(例如，二盐或三盐)和第二治疗 剂，该方法包括：

(i)向受试者施用第一治疗剂；

(ii)等待到预定等待时间在第一治疗剂管理时间到达该主题之后；和/或直到不良事件得到解决 或解决；

(iii)将第二治疗剂施用于该主题，其中预定等待时间被选择以获得第一治疗剂的延迟治疗效 果，而没有增加第一和第二治疗剂可能的联合毒性作用的风险。在治疗方法的一些实施方案中， 预定等待时间是根据第一治疗剂或其代谢物的化合物的清除率确定的。在治疗方法的一些实施方案中，预定等待时间由肾功能和肾脏参数的定量评估决定。在治疗方法的一些实施方案中，预定等待 时间由测定肾功能测定确定，其中测试选自血液水平第一治疗剂或其代谢物的化合物；第一治疗剂 或其代谢物的化合物的清除率；第一治疗剂或其代谢物的化合物的24小时尿清除。

在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间基本上等于从受试者的身体全面清除第一治疗 剂或其代谢物的化合物所需的时间。在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间大体上等于从被 检体的第一治疗剂或其代谢物的化学物质清除所需的时间。在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间基本上等于从被检体的肝脏清除第一治疗剂或其代谢物的化合物所需的时间。在治疗方法的 一个实施方案中，预定等待时间大体上等于从被检体的第一治疗剂或其代谢物的化合物全部清除所 需的时间。在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间约4小时。在其他体现等待时间是1天。 在一些实施方案中，等待时间直到第一治疗剂的化合物的C_max过去。在其他实施例中，等待时间在 大多数不利事件被解决或解决之后。在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间是约2天，约3 天，约4天，约5天，约6天或约7天。在治疗方法的一个实施方案中，预定等待时间是约1-7天， 约1-6天，约1-5天，约1-4天，约1-3天或约1至2天。在一个实施方案中，等待时间长达3周。 以前被认为是“治疗时间期间”。

当第一治疗剂的施用顺序相反时，可以在第二治疗剂(即第一次给药的药物)的Cmax过去 之后。在一个实施方案中，第一治疗剂的管理可以是最多或基本上全部第一次施用的药物已经从身 体中消除，或者对第一次给药的毒性作用已经解决或正在解决。

在一些实施方案中，治疗方法还包括使用药物动力学分析在受试者中使用第一治疗剂或其代 谢物的化合物的监测水平。在一些这样的实施方案中，使用药物动力学分析在受试者中使用第一治 疗剂或其代谢物的化合物的监测水平包括使用浓度来构建第一治疗剂或其代谢物的化合物的药代动力学概况的第一治疗剂或其代谢物的化合物在至少两个适于构建药代动力学特征的时间点从受 试者获得的样品中。在该方法的一些实施方案中，其中包括使用药物动力学分析监测受试者中第一 治疗剂或其代谢物的化合物的水平，样本是从受试者在点护理或点通过对点护理装置或使用点装 置或适用于在实验室定量之前储存样品的基质进行采样或自取样。在治疗方法的一些实施方案中，每个点护理装置或使用点装置能够量化第一治疗剂或其代谢物的化合物。在该方法的一些实施方案 中，其中包括对受试者的第一治疗剂或其代谢物的化学物质的监测水平，通过活检点从点对点或使用点收集受试者的一个或多个样品在实验室进行分析之前，在护理点或使用点设备进行分析或进行 分析的设备。在该方法的一些实施方案中，在给予第一治疗剂之后3-8小时的时间间隔内进行活检。 在该方法的一些实施方案中，在对第一治疗剂施用后小时的时间间隔内进行活检。在该方法 的一些实施方案中，在给予受试者的第一治疗剂8-24小时后进行活组织检查。在该方法的一些实施 方案中，在第一治疗剂给予该受试者之后的2天的时间间隔后进行活检。在该方法的一些实施方案 中，在第一治疗剂施用后3天的时间间隔内进行活检。在该方法的一些实施方案中，在第一治疗剂 给药后4天的时间间隔后进行活检。在该方法的一些实施方案中，在施用第一治疗剂后1-7天的时 间间隔内进行活检。

在治疗方法的一些实施方案中，药代动力学特征包括适于指导正在治疗的受试者的第一治疗 剂的药物代谢动力学参数。在治疗方法的一个实施方案中，在给予受试者的受试者的血液(全血、 血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂的最大浓度范围为约1000ng/dL至1500ng/dL为治疗时间期 间。在一些实施方案中，治疗时间期间C_max小于1500ng/dL，大于85ng/dL。在治疗方法的一个 实施方案中，在给予受试者的受试者血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂的最大浓 度范围为约1000ng/mL至1500ng治疗时间期间C_max小于1500ng/mL，大于85ng/mL。

在一些实施方案中，其给予受试者的受试者在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的最大 浓度为约1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070，1080，1090，1100，1110，1120，1130，1140， 1150，1160，1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310， 1320，1330，1340，1350，1360，1370，1380，1390，1400，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480 或1490ng/dL至约1500ng/dL；约100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113， 114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134， 135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148、或149ng/dL至约150ng/dL；或约 10，10.5，11，11.5，120，12.5，13，13.5，14或14.5ng/dL至约15ng/dL。

在一些实施方案中，治疗后受试者血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)的第一治疗剂的最大 浓度为约1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070，1080，1090，1100，1110，1120，1130，1140， 1150，1160，1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310， 1320，1330，1340，1350，1360，1370，1380，1390，1400，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480 或1490ng/mL至约1500ng/mL；约100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113， 114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134， 135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148或149ng/mL至约150ng/mL；或约 10，10.5，11，11.5，120，12.5，13，13.5，14或14.5ng/mL至约15ng/mL。

在一些实施方案中，血液中的第一治疗剂的最大浓度(“全血、血浆或血清”)(“C_max”)选自 约1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070，1080，1090，1100，1110，1120，1130，1140，1150，1160， 1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310，1320，1330， 1340，1350，1360，1370，1380，1390，1400，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480或1490 ng/dL。在一些实施方案中，最终浓度的第一治疗剂在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中，选 自约100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119， 120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140， 141，142，143，144，145，146，147，148或149ng/dL。在一些实施方案中，在一些实施方案中，最终浓 度的第一治疗剂在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中，选自约10，10.5，11，11.5，120，12.5，13，13.5，14或14.5ng/dL。

在一次实施方案中，最终浓度的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂选自约 1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070，1080，1090，1100，1110，1120，1130，1140，1150，1160， 1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310，1320，1330， 1340，1350，1360，1370，1380，1390，1400，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480或1490 ng/mL。在一次实施方案中，最终浓度的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂选自 约100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120， 121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141， 142，143，144，145，146，147，148或149ng/mL。在一些实施方案中，治疗对象的血液(全血、血浆或 血清)(“C_max”)中的第一治疗剂的最大浓度选自约10，10.5，11，11.5，120，12.5，13，13.5，14或14.5 ng/mL。

在一次实施方案中，最终浓度的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂选自约 85，95，105，115，125，135，145，155，165，175，185，195，205，215，225，235，245，255，265，275，285，295， 305，315，325，335，345，355，365，375，385，395，405，415，425，435，445，455，465，475，485，495，505， 515，525，535，545，555，565，575，585，595，605，615，625，635，645，655，665，675，685，695，705，715， 725，735，745，755，765，775，785，795，805，815，825，835，845，855，865，875，885，895，905，915，925， 935，945，955，965，975，985，995，1005，1015，1025，1035，1045，1055，1065，1075，1085，1095，1105， 1115，1125，1135，1145，1155，1165，1175，1185，1195，1205，1215，1225，1235，1245，1255，1265，1275， 1285，1295，1305，1315，1325，1335，1345，1355，1365，1375，1385，1395，1405，1415，1425，1435，1445， 1455，1465，1475，1485，1495或1500ng/dL。在一些实施方案中，治疗对象的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂的最大浓度选自约8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23， 24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79， 80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105， 106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126， 127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147， 148或149ng/dL。在一些实施方案中，治疗对象的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治 疗剂的最大浓度选自约1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5， 12，12.5，13，13.5，14或14.5ng/dL。

在一次实施方案中，最终浓度的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂选自约 85，95，105，115，125，135，145，155，165，175，185，195，205，215，225，235，245，255，265，275，285，295， 305，315，325，335，345，355，365，375，385，395，405，415，425，435，445，455，465，475，485，495，505， 515，525，535，545，555，565，575，585，595，605，615，625，635，645，655，665，675，685，695，705，715， 725，735，745，755，765，775，785，795，805，815，825，835，845，855，865，875，885，895，905，915，925， 935，945，955，965，975，985，995，1005，1015，1025，1035，1045，1055，1065，1075，1085，1095，1105， 1115，1125，1135，1145，1155，1165，1175，1185，1195，1205，1215，1225，1235，1245，1255，1265，1275， 1285，1295，1305，1315，1325，1335，1345，1355，1365，1375，1385，1395，1405，1415，1425，1435，1445， 1455，1465，1475，1485，1495或1500ng/mL。在一些实施方案中，治疗对象的血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的第一治疗剂的最大浓度选自约8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23， 24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51， 52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79， 80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105， 106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126， 127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147， 148或149ng/mL。在一些实施方案中，最近大剂量在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的最 大浓度选自约1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.5， 13，13.5，14或14.5ng/mL。

在治疗方法的一个实施方案中，在给予受试者的受试者血液(全血、血浆或血清)(“C_max”) 中的第一治疗剂的最大浓度范围为约85ng/dL至1500ng/dL；从约8.5ng/dL到150ng/dL；或约 0.85ng/dL至15ng/dL。在一些实施方案中，最终浓度的第一治疗剂在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”) 中的主体选择约85，95，105，115，125，135，145，155，165，175，185，195，205，215，225，235，245，255， 265，275，285，295，305，315，325，335，345，355，365，375，385，395，405，415，425，435，445，455，465， 475，485，495，505，515，525，535，545，555，565，575，585，595，605，615，625，635，645，655，665，675， 685，695，705，715，725，735，745，755，765，775，785，795，805，815，825，835，845，855，865，875，885， 895，905，915，925，935，945，955，965，975，985，995，1005，1015，1025，1035，1045，1055，1065，1075， 1085，1095，1105，1115，1125，1135，1145，1155，1165，1175，1185，1195，1205，1215，1225，1235，1245，1255，1265，1275，1285，1295，1305，1315，1325，1335，1345，1355，1365，1375，1385，1395，1405，1415， 1425，1435，1445，1455，1465，1475，1485或从约1495ng/dL到约1500ng/dL；从约8，9，10，11，12，13， 14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41， 42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69， 70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97， 98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119， 120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140， 141，142，143，144，145，146，147，148，或从约149ng/dL到约150ng/dL；或从约1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，或从约14.5ng/dL到约 15ng/dL。

在治疗方法的一个实施方案中，其给药范围为约85ng/mL至1500ng/mL的血液(全血、血浆 或血清)(“C_max”)中第一治疗剂的最大浓度；从约8.5ng/mL到150ng/mL；或约0.85ng/mL至 15ng/mL。在一些实施方案中，最终浓度的第一治疗剂在血液(全血、血浆或血清)(“C_max”)中的 主体选择约85，95，105，115，125，135，145，155，165，175，185，195，205，215，225，235，245，255，265， 275，285，295，305，315，325，335，345，355，365，375，385，395，405，415，425，435，445，455，465，475， 485，495，505，515，525，535，545，555，565，575，585，595，605，615，625，635，645，655，665，675，685， 695，705，715，725，735，745，755，765，775，785，795，805，815，825，835，845，855，865，875，885，895， 905，915，925，935，945，955，965，975，985，995，1005，1015，1025，1035，1045，1055，1065，1075，1085， 1095，1105，1115，1125，1135，1145，1155，1165，1175，1185，1195，1205，1215，1225，1235，1245，1255， 1265，1275，1285，1295，1305，1315，1325，1335，1345，1355，1365，1375，1385，1395，1405，1415，1425， 1435，1445，1455，1465，1475，1485，或从约1495ng/mL到约1500ng/mL；约8，9，10，11，12，13，14，15， 16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43， 44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99， 100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120， 121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141， 142，143，144，145，146，147，148，或从约149ng/mL到约150ng/mL；或约1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5， 5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，或14.5ng/mL至约15ng/mL。

在该方法的一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量，被测量为药物浓度的曲线下 面积(“AUC”)在所述受试者的血液中(全血、血浆或血清)中药后施用药物的时间范围为约150ng/mL 至约8000ng/mL；约15ng/mL至约800ng/mL；或约1.5ng/mL至约80nghr/mL。在一些实施方案中， AUC小于8000ng hr/mL并大于或等于150ng hr/mL。在一些实施方案中，AUC小于800ng hr/mL 并大于或等于15ng hr/mL。在一些实施方案中，AUC小于80nghr/mL并大于或等于1.5ng hr/mL。

在该方法的一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量为约100ng/mL至约8000ng/mL 的AUC；约10ng hr/mL至约800ng hr/毫升；或约1ng hr/mL至约80ng hr/mL。在一些实施方案中， 随着时间的推移总的药物暴露量是约从约150、200、400、600、800、1000、1200、1400、1600、 1800、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、 4800、5000、5200、5400、5600、5800、6000、6200、6400、6600、6800、7000、7200、7400、7600 或从约7800ng hr/mL到约8000ng hr/mL的AUC。在一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴 露量是约15、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、260、280，300， 320，340，360，380，400，420，440，460，480，500、520、540、560、580、600、620、640、 660、680、700、720、740、760或780ng hr/mL至约800ng hr/mL的AUC。。在一些实施方案中， 随着时间的推移总的药物暴露量是约从约1.5、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、 26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、 70、76或78ng hr/mL至约80ng hr/mL。

在该方法的一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量是约100ng/mL至约8000ng/mL 的AUC，从约10ng hr/mL至约800ng hr/毫升；或约1ng hr/mL至约80ng hr/mL。在一些实施方案中， 随着时间的推移总的药物暴露量是约150ng/mL至约 7800，7600，700，7200，7000，6800，6600，6400，6200，6000的AUC， 5800，5600，5400，525000，5400，4000，4600，4200，4200，4000，3200，3600，3400，3200，3000，2800，2600，3400，22 00，2000，1800，2400，14200，1200，1000，800，600，400或200ng/mL，在一些实施方案中，随着时间的推 移总的药物暴露量是约15ng/mL至约780、760、740，720、700、680、660、640、620、600、580、 560、540、520、500、480、460、440、420、400、380、360、340、320、3300、280、260、240， 220、200、180、160、140、120、100、80、60、40或20ng hr/mL的AUC。在一些实施方案中，随 着时间的推移总的药物暴露量是从约从约1.5ng/mL至约78、76、74、72、70、68、66、64、62、 60、58、56、54、52、50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、 16、14、12、10、8、6、4或2ng hr/mL。在一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量是约 100ng/mL至约200ng/mL的AUC；从约10ng/mL至约20ng hr/mL；或约1ng hr/mL至约2ng hr/mL。

在该方法的一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量是选自约100、150、200、400、 600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2002、2400、2600、3200、3000、3200、3400、 3600、3800、4000、4200、4600、400、4200、4200、4200、4200、4600、4800、5000、5200、5400、 5600、5800、6000、6200、6400、6600、6800、7000、720000、7400、7600、7800和8000ng/mL的 AUC。在一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量是从约10、15、20、40、60、80、100、 120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、4600、480、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780和 800ng/mL。在该方法的一些实施方案中，随着时间的推移总的药物暴露量是选自约1、15、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24，26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、 52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78和80ng/mL。

在另一方面，本文提供是治疗或使用组合物治疗疾病状态的方法，其包括对需要这种治疗的 受试者施用第一治疗剂和第二治疗剂的组合，该方法包括：

(i)对该受试者施用包括式(1)或式(10)的化合物，或其类似物，或其药学上可接受的盐的 第一治疗剂；

(ii)使用药物动力学分析监测受试者中第一治疗剂或其代谢物的化合物的水平；

(iii)以第一治疗剂的水平为依据，管理第二治疗剂。在该方法的一些实施方案中，所述监测 步骤包括使用第一治疗剂或其代谢物的化合物的浓度来构建第一治疗剂或其代谢物的化合物的药 代动力学特征在适于构建药代动力学特征的时间点从受试者获得的多个样品。在该方法的一些实施方案中，在护理点或使用点上至少收集两个样本，这些样本在点护理装置或使用点装置上采样或 自取样，或适用于存储实验室对化合物或其代谢物进行定量的样品。在该方法的一些实施方案中， 每个点护理装置或使用点装置都能够量化化合物或其代谢物。在该方法的一些实施方案中，药代动 力学特征包括适合于指导给予受试者的化合物或其盐的药代动力学参数。在该方法的一些实施方案中，样本包括2-12个样本。在该方法的一些实施方案中，样品收集时间长达8小时，最长可达24 小时，最多48小时，或长达72小时。在该方法的一些实施方案中，药代动力学参数包括至少一个 参数选自AUC，AUC_inf，T_max，C_max，时间高于阈值，稳态浓度，吸收率，清除率，分布率，终端T-1/2 或从非室内药代动力学(PK)或分区PK分析中提取的参数，包括基于生理模型的室间PK分析。 在该方法的一些实施方案中，治疗方法还包括产生包括受试者的药代动力学特征的报告。在该方法 的一些实施方案中，该报告包括关于基于该受试者的药物动力学特征的给药的建议。在该方法的一 些实施方案中，化合物(1)，其类似物或其药学上可接受的盐的剂量减少被指示为基于一种或多种药代动力学参数降低毒性风险。在该方法的一些实施方案中，化合物或其盐的剂量减少是基于阈值 以上的时间表示的，其中阈值是药物浓度以上，其中毒性发生，或AUC，AUC_inf，平均停留时间 (MRT)，定义药代动力学特征的指数，稳定状态下的分布体积(Vss)，终末期分配体积(Vz)或 组合的一组药代动力学变量以充分描述药代动力学特征。在该方法的一些实施方案中，指示化合物 或其盐的剂量调整基于一种或多种药代动力学参数增加功效。在该方法的一些实施方案中，基于 AUC，AUC_inf，MRT，定义药代动力学特征的指数，分布的稳态体积(Vss)，分布体积的一个或多 个来指示化合物或其盐的剂量的增加在终末期(Vz)或一组药代动力学变量的组合以充分描述药代 动力学特征。在该方法的一些实施方案中，将化合物或其盐的剂量调整到所需目标值的5％至25％ 之内。在该方法的一些实施方案中，将每个样本应用于护理装置或用于确定化合物或其代谢物浓度的使用点装置，其中点护理装置或使用点装置包括具有构造和组成的侧向流动条，使得将一个或多 个样品施加到侧向流动条使得样品中的一部分药物与侧向流动条的部件结合使得产生与应用样品 中药物浓度成比例的可检测信号。在该方法的一些实施方案中，样品适用于实验室定量前样品的储 存。在该方法的一些实施方案中，样品以干血斑存储。在该方法的一些实施方案中，药物浓度通过 ELISA，LC MS MS，LC UV或LCMS测量。在该方法的一些实施方案中，药代动力学参数包括稳态浓度，吸收和末端T1/2中的至少一个。在该方法的一些实施方案中，至少有一个样本是全血。

IX.多模式治疗方法

在一个方面，本文提供的是多模式治疗方法，其中式(1)或式(10)，或其类似物或其药学 上可接受的盐的化合物通过施用其他治疗方式来补充患者。在一个实施方案中，多模式治疗方法向 受试者施用药物组合物包括式(1)或式(10)的化合物，或其类似物或其药学上可接受的盐与辐射治疗或辐射后确定为无效。在一个实施方案中，多模式治疗方法向受试者施用药物组合物包括式 (1)或式(10)的化合物，或其类似物或其药学上可接受的盐与辐射治疗，其中药物组合物包含 式(1)或式(10)的化合物，或其类似物，或其药学上可接受的盐，放射治疗以任何顺序同时或 顺序施用。在一个实施方案中，多模式治疗方法向受试者施用药物组合物包括式(1)或式(10) 的化合物，或其类似物或其药学上可接受的盐与辐射按顺序安排治疗。在一个实施方案中，多模式 治疗方法包括对需要这种治疗的受试者施用包含式(1)或式(10)的化合物或其类似物或其药学上的药物组合物可接受的盐与放射治疗同时进行。在一个实施方案中，多模式治疗方法用于治疗癌 症。在一个实施方案中，多模式治疗方法包括给予癌症需要这种治疗的受试者包含式(1)或式(10) 的化合物或其类似物或其药学的药物组合物上可接受的盐，并用辐射束照射癌细胞。在一个实施方 案中，多模式治疗方法使用适形放射治疗技术(CRT)提供规定给癌症受试者的剂量体积直方图(DVH)。在一个实施方案中，多模式治疗方法使用强度调制放射治疗(IMRT)技术将辐射传递给 癌细胞。在一个实施方案中，多模式治疗方法使用补偿治疗期间受试者肿瘤运动的技术(例如，其 中的辐射剂量必须施用于患者呼吸时移动的胸部肿瘤)。例如多模式治疗方法使用四维计算机断层 摄影(4D CT)扫描技术来调整传递的辐射场以补偿呼吸周期中的肿瘤运动。

多模式治疗方法可以使用任何合适类型的辐射，包括给予分级的γ辐射，IMRT(强度调制放 射治疗)，γ刀，质子治疗和近距离放射治疗。辐射治疗和施用式(1)或式(10)，或其类似物或其 药学上可接受的盐的化合物可用于治疗脑肿瘤，例如胶质母细胞瘤或已转移至脑的疾病(肺癌)。 多模式治疗方法可用于治疗肺癌，胰腺癌，直肠癌，乳腺癌，肉瘤，前列腺癌，妇科恶性肿瘤和淋 巴瘤。伽马刀经常用于治疗脑转移瘤。在一个实施方案中，多模式治疗方法包括使用质子治疗来治 疗癌症，包括脑肿瘤，前列腺癌和任何重要器官附近的肿瘤。其中，使对附近正常组织的毒性最小化是非常重要的。

在一个实施方案中，多模式治疗方法包括给予癌症需要这种治疗的受试者包含式(1)或式(10) 的化合物或其类似物或其药学的药物组合物，上可接受的盐与过继细胞疗法(例如CAR-T(JCAR 14，15，16，17，KTE-C19或CTL019)；其它T细胞(AFM13)或NK(CDNO-109或NK-92))同时 或组合使用。

在一个实施方案中，多模式治疗方法消除了最小的残留疾病，而不会增加由式(1)或式(10) 或其类似物或其药学上可接受的盐的化合物的治疗产生的毒性。在一个实施方案中，多模式治疗方 法改善预后和/或减少与疾病状态相关的不良副作用或受试者中的接受治疗的病症。

X.化合物(1)和相关化合物的附加衍生物和化学物质

在一个方面，本文提供化合物的类似物和相关盐(1)和制备相同的过程。本领域技术人员将 理解，上文结合化合物(1)，(10)及其盐的相同的一般原则和概念，包括与方法和药物组合物有 关的原理和概念，对衍生物具有同等的效力化合物(1)及其盐的类似物和盐。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(25)的结构：

其中Y表示NR₄或O，并且其中R₁、R₂、R₃和R₄独立地表示氢，烷基，环 烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基， 烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中， R₁、R₂、R₃和R₄任选被取代。在一些实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄中的一些或全部氢原子可被氘 代替。在其它实施方案中，类似物具有化合物(25)的结构，其中R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自H， C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪和C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基 苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪任选被C_1-4烷基，羟基或卤素取代。在甚至其他实施方案中， 类似物具有化合物(25)的结构，其中R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)， CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)， CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(26)的结构：

其中R₁和R₂独立地表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷基， 烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基， 硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳 基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪和C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基 苯基酮和C_1-4苄基-哌嗪任选地被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一 些实施方案中，R₁选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄 基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中， R₂选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)， CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。

在一些实施方案中，R₁是一种苄基，任选用下列取代基中的一种或多种单独或组合在苄基环 的邻位、间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂， -C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃，或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X表示卤素，包括氟， 氯，溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₂是苄基环的取代基，取 代基中的一种或多种，或在苄基环的邻位、间位、和/或对位取代组合取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数 并且其中X表示卤素。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，芳烷基 被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一些实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一些实施方案中，R₂是取代或为取 代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基或杂芳 烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基 烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(27)的结构：

其中R₁表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷基，烯基， 环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代 芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中，R₁选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基 苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪和C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮和C_1-4苄基- 哌嗪任选被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，R₁选 自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二 F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。

在一些实施方案中，R₁是苄基，任选用下列取代基中的一种或多种单独或组合在苄基环的邻 位、间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃或-OCpX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X表示卤素，包括氟，氯，溴或碘 原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取 代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟 基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(28)的结构：其中R₁和R₂独 立地表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟 烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基， 硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。 在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪 和C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮和C_1-4苄基-哌嗪任选被C_1-4烷基， C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，R₁选自H，CH₃，CH₂Ph， CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh， CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，R₂选自H，CH₃，CH₂Ph， CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)， CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh，(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，当R₁表示CH₂Ph时，R₂不 表示CH₂-((2-CH₃)-Ph。

在一些实施方案中，R₁是苄基环的任意取代基，取代基中的一种或多种，或在苄基环的邻位、 间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X表示卤素，包括氟，氯，溴或碘 原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₂是苄基环的取代基，取代基中的一 种或多种，或在苄基环的邻位、间位、和/或对位取代组合取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其 中X表示卤素。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，芳烷基 被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一些实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一些实施方案中，R₂是取代或为取 代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基或杂芳 烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基 烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(29)的结构：

其中R₁和R₂独立地表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷 基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基，硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰 基，芳基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷 基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪和C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基， C_1-4烷基苯基酮和C_1-4苄基-哌嗪被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在 一些实施方案中，R₁选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N- 苄基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案 中，R₂选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)， CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh，(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，当R₁表示 CH₂Ph时，R₂不表示CH₂-((2-CH₃)-Ph。

在一些实施方案中，R₁是苄基，任选用下列取代基中的一种或多种单独或组合在苄基环的邻 位、间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其中X表示卤素，包括指氟、氯、溴或 碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₂是苄基环的取代基，取代基中的 一种或多种，或在苄基环的邻位、间位、和/或对位取代组合取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其 中X表示卤素。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，芳烷基 被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一些实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一些实施方案中，R₂是取代或为取 代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基或杂芳 烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基 烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(30)的结构：

其中R₁和R₂独立地表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷 基，烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷 氧基，硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰 基，芳基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基， C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷 基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪任意被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一 些实施方案中，R₁选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄 基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中， R₂选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)， CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，当R₁表 示CH₂Ph时，R₂不表示CH₂-((2-CH₃)-Ph。

在一些实施方案中，R₁是苄基，任选用下列取代基中的一种或多种单独或组合在苄基环的邻 位、间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数，并且其中X表示卤素包括指氟、氯、溴或 碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₂是苄基环的取代基，取代基中的 一种或多种，或在苄基环的邻位、间位、和/或对位取代组合取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数并且其 中X表示卤素。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，芳烷基 被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一些实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一些实施方案中，R₂是取代或为取 代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基或杂芳 烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基 烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

在一个实施方案中，类似物具有化合物(31)的结构：

其中R₁合R₂独立地表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羧基，卤代烷基， 烯基，环烯基，炔基，芳基，芳烷基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基， 硫代芳烷基，烷酰基，巯基，硫代烷基，硫代芳基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳 基磺酰基，杂芳基，酰基和杂环自由基。在一些实施方案中，R₁和R₂独立地选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯基酮，C_1-4苄基-哌嗪，C_1-4烷基噻吩基，其中C_1-4烷基，C_1-4烷基苯基，C_1-4烷基苯 基酮，C_1-4苄基-哌嗪任意被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施 方案中，R₁选自H，CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)， CH₂-(2，4-二F-Ph)，CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh，(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，R₂选自H， CH₃，CH₂Ph，CH₂-((2-Cl)-Ph)，CH₂-(2-噻吩基)，CH₂CH₂Ph，CH₂CH₂(4-N-苄基-哌嗪)，CH₂-(2，4-二F-Ph)， CH₂-((2-CH₃)-Ph)，CH₂CHOHPh和(CH₂)₃CO-4F-Ph。在一些实施方案中，当R₁表示CH₂Ph时，R₂不表示CH₂-((2-CH₃)-Ph。

在一些实施方案中，R₁是苄基，任选用下列取代基中的一种或多种单独或组合在苄基环的邻 位、间位、和/或对位取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H，-CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃， -C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数，并且其中X表示卤素包括指氟、氯、溴或 碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在一些实施方案中，R₂是苄基环的取代基，取代基中的 一种或多种，或在苄基环的邻位、间位、和/或对位取代组合取代：-CH₃，-NO₂，-OCH₃，-CXH₂，-CX₂H， -CX₃，-CH₂(CX₃)，-CH(CX₃)₂，-C(CX₃)₃，-C_pX_2p+1，-OCX₃或-OC_pX_2p+1，其中p是2到20的整数，并且 其中X表示卤素。

在一些实施方案中，R₁是氢。在一些实施方案中，R₁是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或 苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。

在一些实施方案中，R₂是取代或未取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基。在一些实施方案中， 芳烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，芳烷基 被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。在一些实施方案中，R₂是取代或 未取代的杂环烷基烷基，例如吗啉代烷基或哌嗪基烷基基团。在一些实施方案中，R₂是取代或为取 代的杂芳烷基，例如异噁唑烷基甲基或吡啶基甲基基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基或杂芳 烷基被C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，羟基，全卤代的C_1-4烷基或卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基 烷基或杂芳烷基被选自下列的一种或多种取代基取代：卤代，-CH₃，-CF₃和-OCH₃。

XI.实施例

应当理解，以下提供的描述和具体实施例仅仅是为了说明的目的，并不意图限制本公开的范 围。以下实施例旨在说明所公开的实施例，而不应被解释为对其的限制。可以使用上述以下反应方 案或其适当的变化或修改来制备除下述那些之外的其它化合物。

实施例1.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉盐酸盐的合成

向2-甲基硫-2-咪唑啉盐酸盐(244mg，1.00mmol)的无水二恶烷(2.0mL)溶液中加入2-氯 苄基胺(141mg，1.0mMol)。将反应混合物在氩气氛下在70℃下搅拌90分钟。将溶液冷却至室温， 在烧结漏斗上过滤，用冷二恶烷(2mL)洗涤，真空干燥。得到白色固体化合物4.HI(R2＝2-氯苄 基)(242mg，72％)，不经进一步纯化即可使用。

实施例2.2-氯苄基氨基-2-咪唑啉的合成

在7℃下向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉盐酸盐(242mg，0.72mmol)的水(3mL)溶液中加入1.0N 氢氧化钠(2mL)。将反应混合物在7℃，氩气下搅拌30分钟。之后，加入甲基烯氯化物(5mL)， 将混合物再搅拌5分钟。反应混合物用甲基氯化物(2×2.5mL)萃取。有机层用无水Na₂SO₄干燥， 过滤并蒸发。得到的游离碱(150mg，100％)为粘稠液体，无需进一步纯化即可用于下一反应。 MS(ESI)210(M+H)。

实施例3.甲基-1-苄基4-氧-3-哌啶羧酸酯(化合物(6))的合成

在7℃下向搅拌的甲基-1-苄基4-氧-3-哌啶羧基盐酸盐(5.7g，20mMol)的乙酸乙酯(50mL) 溶液中加入三乙胺(6mL)。将反应混合物在7℃，氩气氛下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯 萃取(2×50mL)，用水(50mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。所得游离碱残 留物(5，R1＝苄基)，粘稠油状物，无需进一步纯化即可使用MS(ESI)248(M+H)

实施例4.ONC902(化合物(14))的合成

向2-氯苄基氨基-2-咪唑啉(150mg，0.72mMol)的甲醇1-苄基-4-氧-3-哌啶羧酸酯(5，1R＝苄 基)(195mg，0.79mMol)的1-丁醇(2mL)溶液中加入PPTS(10mg)，将混合物在室温下搅拌48 小时。之后，将反应混合物在125℃回流至130℃2小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃 取，用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸 发。通过RP HPLC(10％-40％乙腈/水)纯化粗游离碱，得到作为白色固体的ONC902TFA盐(228mg， 50％产率)MS(ESI)407(M+H)。

从不同的苄基胺开始使用相同的方法来制备各种类似物，例如ONC903，904，905，906，912，210， 211，212，213，214，217，218，219，220，221，222，223，224，225和226。

实施例5.ONC907(化合物(19))的合成

向60℃氢化钠(3.5g，88mmol)的无水甲苯(50mL)悬浮液中，在氮气气氛下，室温下，在 0.5小时内滴加碳酸二甲酯(4.32g，48.0mMol)。加入几滴甲醇后，将溶解在无水甲苯(20mL)中 的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.8g，24mMol)的溶液滴加到反应混合物中，同时在80℃下搅拌超 过1小时。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，然后冷却至0℃(冰浴)并用乙酸调节至pH6-6.5。 将所得冷混合物用水(10mL)稀释，并用5％氢氧化钠溶液调节至pH8。分离甲苯层，水层用甲苯 (20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩。将化合物真空干燥，得到甲基-1- 叔丁氧基羰基-4-氧-3-哌啶羧酸酯(5.0g，80％)。将所得化合物进行下一反应，无需进一步纯化。

2-甲基苄基氨基-2-咪唑啉(190mg，1mMol)，甲基1-叔丁氧基羰基-4-氧-3-哌啶羧酸酯(315mg， 1.1mMol)的1-丁醇(2mL)中加入PPTS(10.0mg)，将混合物在室温下搅拌48小时。之后，将反 应混合物在125℃回流至130℃2小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用饱和碳酸氢 钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制游离碱用 10％三氟乙酸在二氯甲烷中裂解，用RPHPLC(10％-40％乙腈/水)纯化，得到白色固体状的MS(ESI)ESI(ESI))297(M+H)。

实施例6.ONC909(化合物(21))的合成

将ONC907(100mg，0.2mMol)，苯基溴(55.0mg，0.28mMol)和碳酸钾(150mg，1.0mMol) 在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物加热至70℃12小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(10mL) 萃取，用水(5mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗游离碱通过RPHPLC(10％-40％ 乙腈/水)纯化，得到白色固体MS(ESI)401(M+H)的ONC909(62mg，50％)TFA盐。

从不同的卤化物开始使用相同的方法得到ONC910和214。使用实施例1和5的类似方法制 备化合物的227、228、229和230(加上制备中表X中列出的化合物)不同的苄基胺。

化合物ONC911通过用TFA处理由ONC910制备。

通过使类似于实施例5制备的前体NH化合物与氧化苯乙烯反应来制备化合物(72)。

实施例7.ONC908(化合物(20))的合成

向2-甲基苄基-2-氨基-2-咪唑啉(190.0mg，1.0mmol)的甲基1-甲基4-氧-3-哌啶羧酸酯 (185.0mg，1.0mMol)的1-丁醇(2.0mL)中加入PPTS(10.0mg)，将混合物在室温下搅拌48小 时。之后，将反应混合物在125℃回流至130℃2小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取， 用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。 粗游离碱通过HPLC 10％-40％乙腈和水纯化，得到白色固体MS(ESI)311(M+H)的ONC908 (270.0mg，50％)TFA盐。

实施例8.ONC201(化合物(1))的合成

向2L圆底烧瓶中的搅拌的800mL饱和NaHCO₃中分批加入化合物(3)(239.7g，0.845mol， 1.6当量)。将正丁醇(500mL)加入到所得混合物中，将混合物搅拌30分钟，然后转移至分液漏斗。 将含有化合物(4)的有机相分离并转移到装有机械搅拌，N₂入口，热电偶，冷凝器和Dean-Stark 分水器的2L三颈圆底烧瓶中。将化合物(5)(100g，0.528mol，1当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS) (6.63gm 0.026mol，5mol％)加入到烧瓶中。将所得混合物加热回流6小时。根据需要将反应混合 物中的水分离成Dean-Stark分水器。回流温度从93℃升高到118℃。通过HPLC监测反应进程。当 化合物(1)在HPLC上的峰面积随反应时间保持不变时，停止反应。

实施例9.ONC201(化合物(1)·2HCl)的二盐的合成

不分离化合物(1)，将实施例8的反应混合物用500mL水洗涤，并用甲基叔丁基醚(MTBE) (800mL)稀释。将有机相用水(500mL×2)洗涤，并转移到装有机械搅拌，N₂Cl，热电偶，冷凝 器和Dean-Stark分离器的3L三颈圆底烧瓶中。在搅拌反应混合物的同时，滴加1N二恶烷-METBE 溶液中的1N HCl(4N HCl的二恶烷溶液：300mL，1.2mol，2.27当量；MTBE：1200mL)，直至在 加入时不再有固体从反应混合物中沉淀出的HCl。将反应混合物在60-65℃加热回流2小时。根据 需要将水分离成Dean-Stark陷阱。冷却至室温后，将固体沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤并分别用正丁醇-MTBE(1∶2，600mL)和MTBE(600mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在65℃下干燥过夜(16 小时)，得到200g黄色固体。

向装有机械搅拌，N₂入口，热电偶和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中加入上述固体(200g)，然 后加入乙醇(1000mL)。将混合物在78℃加热回流2小时。却至室温后，将固体通过烧结玻璃漏斗 过滤，用乙醇(200mL×3)洗涤。将湿固体在真空烘箱中在85℃下干燥3天，直到残留溶剂达到规 定。得到120g化合物(2)，为白色固体，收率49％，HPLC纯度99.7％。

实施例10.化合物(1)的类似物的活性

多种示例性化合物(1)的类似物是基于这里描述的合成而制备的。对于这些化合物中的每 一种，测量了用化合物处理后72小时的人类癌细胞的存活力。确定效力的变化(相对于ONC201)， 如下表所示。

化合物(1)的类似物的相对效力

No.	识别码	R1	R2	相对效力*
					1	ONC201	CH2Ph	CH2-((2-CH3)-Ph)	N/A
14	ONC902	CH2Ph	CH2(2-Cl-Ph)	B
					15	ONC903	CH2Ph	CH2-(2-噻吩基)	C
16	ONC904	CH2Ph	CH2CH2Ph	B
					17	ONC905	CH2Ph	CH2CH2(4-N-苄基-哌嗪)	C
18	ONC906	CH2Ph	CH2-(2，4-二F-Ph)	A
					19	ONC907	H	CH2-((2-CH3)-Ph)	C
20	ONC908	CH3	CH2-((2-CH3)-Ph)	B
					21	ONC909	CH2CH2Ph	CH2-((2-CH3)-Ph)	B
32	ONC910	(CH2)3-NH-BOC	CH2-((2-CH3)-Ph)	B
					33	ONC911	(CH2)3-NH2	CH2-((2-CH3)-Ph)	B
41	ONC210	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(3，5-二F-Ph)]]>	A
					51	ONC211	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(3，4-二Cl-Ph)]]>	A
52	ONC212	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(4-CF<sub>3</sub>-Ph)]]>	A
					53	ONC213	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(3，4-二F-Ph)]]>	A
54	ONC214	<![CDATA[CD<sub>2</sub>C<sub>6</sub>D<sub>5</sub>]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-((2-CH<sub>3</sub>)-Ph)]]>	B
					43	ONC217	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>(2-F-Ph)]]>	B
55	ONC218	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>(2-CH<sub>3</sub>，4-F-Ph)]]>	A
					56	ONC219	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(2，4-二Cl-Ph)]]>	A
57	ONC220	<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-((4-OCH<sub>3</sub>)-Ph)]]>	A
					34		<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(3-吡啶基)]]>
35		<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(3-异噁唑烷基)]]>	B
					36		<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-(4-吗啉基)]]>	A
38		H	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(4-CF<sub>3</sub>-Ph)]]>	A
					72		<![CDATA[CH<sub>2</sub>Ph]]>	<![CDATA[CH<sub>2</sub>-(2-F，4-CF<sub>3</sub>-Ph)]]>	A

*相对于ONC201的效力；A表示ONC201的效能增加＞2倍；B表示在ONC201的2倍以内的效力；和 C表示ONC201的效能降低＞2倍。

另外，通过口服或腹膜内给予人结肠癌异种移植小鼠的单一剂量的化合物(52)导致与载体 治疗的对照组相比肿瘤体积显着降低。化合物(52)具有广泛的治疗窗口，如在小鼠中至少达到 225mg/kg的剂量时耐受性良好。

实施例11.给药方案

化合物(1)根据下列给药方案使用7天循环周期给予荷瘤小鼠。

1)第1天：200mg/kg口服；

2)第1天/第4天：每剂口服100mg/kg；

3)第1天/第2天：每剂口服100mg/kg；

4)第1天：2剂以100mg/kg口服每剂量分开6小时。

给药方案的效果进行评估和比较。

实施例12.确定化合物(1)的靶点

确定人结肠癌细胞系HCT116中化合物(1)的目标光谱。

简言之，化合物(33)(ONC911)以不同的固定密度固定到琼脂糖珠。为了通过定量质谱法 进行分析，将HCT116人结肠癌细胞在具有不同形式的同位素标记的氨基酸的培养基中生长(SILAC ＝在细胞培养物中被氨基酸标记的稳定同位素)。相应的蛋白质组可以通过引入的质量差异来区分。绑定实验用标签的部分切换重复进行，以排除标记伪像。结合的蛋白质从亲和基质中完全洗脱，通 过SDS-PAGE分离并进行胰蛋白酶消化。在LTQ OrbitrapVelos质谱仪(Thermo Fisher)上通过 LC-MS/MS分析回收的肽。由MaxQuant处理由LC-MS/MS生成的原始数据，以获得定量的蛋白质 丰度数据。

通过与化合物(1)孵育，分析了与对照基质相比蛋白质的富集和结合蛋白质的竞争。预期这 种特异性目标蛋白质的结合和置换模式。

结果

首先，用SILAC培养和代谢标记HCT116细胞。实现了高效的SILAC编码，精氨酸和赖氨酸 的同位素变体的引入率超过了95％。制备足够的细胞用于随后的实验。通过洗涤剂介导的细胞裂解 产生细胞提取物。另外，在400mMNaCl的存在下，通过裂解提取剩余的细胞核，以包括核蛋白。 结合细胞溶质和核提取物。

接头化合物(33)(ONC911)通过其氨基固定在琼脂糖珠上。制备具有6mM，3mM，1mM和0.3mM的四种不同固定化密度的珠。这些基质用于丰富HCT116提取物中的蛋白质，并研究50μM 化合物(1)的结合蛋白的置换。

总共鉴定出个蛋白质。对于所有的偶联密度和重复，观察到固定化学物质(33) (ONC911)的蛋白质的特异性富集。

目标候选人的数量随着固定密度的增加而增加。表3总结了化合物(1)的目标候选者。在14 种蛋白质中观察到通过亲和基团富集的最高偶联密度(6mM)和通过化合物(1)的两次重复的一 致置换。在3mM的偶联密度下，鉴定了两种潜在的目标候选物，两者均以高偶联密度共享。在较低的偶联密度(1和0.3mM)下，两个和一个蛋白质分别作为目标一致地表现。

另外，几种蛋白质通过亲和矩阵和化合物(1)的位移显示出富集，但是在每个偶联密度的两 个重复中只有一个被观察到位移。这些蛋白质在表3中被称为“OK(具有异常值)”)。

总之，固定化合物(33)(ONC911)似乎是功能性的，能够从细胞裂解物中特异性丰富蛋白 质。此外，观察到与50μM的化合物(1)的不同竞争。

表3：鉴定的靶点候选物的概述

Uniprot ID最佳Uniprot标识符；蛋白质名称：根据Uniprot的蛋白质名称。

目标分类：以化合物ONC216的指示偶联密度评估各蛋白质。“OK”表示相应的蛋白质一致地 富集并竞争超过2次独立的重复实验。“OK(与异常值)”表示通过化合物(1)的亲和力矩阵和位 移的富集，但在两次重复中只有一次观察到位移。

实施例13.化合物(1)的GPCR拮抗

在整个细胞中评估ONC201，通过检测β-Arrestin与可作为记者的激活GPCR的相互作用，直 接测定多巴胺受体活性的β-阿拉司汀G蛋白偶联受体(GPCR)活性的功能测定。对于每个多巴胺 受体(DRD1，DRD2S，DRD2L，DRD3，DRD4和DRD5)，过量表达报道构建体的细胞系从冷冻库中扩增。将细胞以20μL的总体积接种到白壁384孔微量培养板中，并在37℃下孵育，然后进行 测试。与拮抗剂，然后在EC80浓度下激动剂激发。进行样品库的中间稀释以在测试缓冲液中产生 5×样品。将3.5μL5×样品加入到细胞中，并在37℃或室温下孵育30分钟。车辆浓度为1％。将5μL6×EC80激动剂在测试缓冲液中加入到细胞中，并在37℃或室温下孵育90或180分钟，然后进 行测量读数。％拮抗剂使用以下类型计算％拮抗＝100％×(1-(测试样品的平均RLU载体对照的 平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-载体对照的平均RLU)。

实施例14.评估化合物(1)与流离子和转运蛋白的相互作用

评估ONC201干扰转运子蛋白活性的能力，以确定ONC201与转运蛋白底物联合给药方案。 ONC201与其他治疗剂组合的时间或剂量水平可以根据这些测试结果进行修改。转运蛋白包括 OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1和MATE2-f溶质载体(SLC)。

评估ONC201干扰外排蛋白的能力，以确定ONC201是否能够抑制这些蛋白质排出小分子底 物的能力。抑制这些流出蛋白可以通过与ONC201结合来增加其细胞内浓度或改变其生物分布来 增加外排蛋白底物的功效。流出蛋白包括MDR1和BCRP。

使用MDR1和BCRP过表达Madin-Darby犬肾(MDCKII-MDR1和MDCKII-BCRP)和亲本细胞(MDCKII)，体外研究ONC201与人MDR1和BCRP转运子的相互作用。进行MDCKII-MDR1 和-BCRP和MDCKII单层中各探针底物的双向渗透性，以研究ONC201是MDR1和BCRP的抑制 剂。地高辛和哌唑嗪分别用作MDR1和BCRP的探针底物。

抑制测试结果总结在下表4中。ONC201是200微摩尔MDR1和BCRP的抑制剂。ONC201与MDR1或BCRP底物的组合可以通过增加底物的细胞内浓度或改变其生物分布来增加底物的功 效。

表4：

A-B：顶端至基底外侧；B-A：基底外侧至顶端；PC：阳性对照

实施例15.评价化合物(1)对P450酶的抑制剂的潜力

评估ONC201诱导人细胞色素P450(CYP)酶的潜力，注意使用冷冻保存的可平板人肝细胞 的三种主要的诱导药物代谢酶，即CYP 1A2，2B6和3A4。

ONC201的实验CYP诱导结果总结在下表5中。ONC201没有诱导P450在这个测试中大于 20％的阳性对照。因此可以与其他药物组合使用，不改变CYP酶的活性。

表5：在各种处理的人工肝细胞中诱导CYP mRNA

使用标准ΔΔCT方法计算^aCYP mRNA诱导倍数值，其中18S基因作为参照基因，以载体对照作为 基线处理的肝细胞靶标(CYP)基因表达。

以ΔΔC_T方法用18S基因作为参照基因，以载体对照作为基准处理肝细胞靶标(CYP)基因表达。

^bNC：阴性对照-氟马西汀(25μM)用作阴性对照治疗

^cPC：阳性对照-奥美拉唑(50μM)，苯巴比妥(750μM)和利福平(25μM)分别用作CYP1A2，2B6 和3A4的阳性对照治疗。

数据从一式三份进行计算。

对于七(7)人细胞色素P450(CYP)，即CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6和3A4的ONC201 的抑制剂在体外在合并的人肝微粒体(HLM)中使用八(8))CYP异构体特异性标志物底物反应。 CYP2C8介导的阿莫地喹N脱乙基化，CYP2C9介导的双氯芬酸4′羟基化，CYP2C19介导的S美芬 妥英4′羟基化，CYP2D6介导的呋喃1′羟基化，CYP3A4介导咪达唑仑1′羟基化，睾酮6β羟基化。

ONC201抑制CYP同功酶(CYP 1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，3A4)，IC₅₀值范围为34.9至 428.6μM(比9μM高4至48倍，高于平均血浆浓度40-480倍24小时0.9uM)，抑制作用不显着时 间依赖(见表6)。这些结果表明，ONC201可以与大多数其他药物一起服用，没有与药物-药物相互 作用相关的安全隐患。

表6：

通过使用GRAPHPAD PRISM将归一化数据拟合为Sigmoidal抑制剂y非线性回归模型来确定 ONC201的^aIC₅₀值。.

在所测浓度范围(1.5-500μM)内，^b＞500-无抑制＞50％。

实施例16口服ONC201在耐火实体肿瘤患者中的临床试验。

ONC201在人类癌细胞中引起高水平细胞死亡的剂量下诱导肿瘤细胞凋亡，但不是正常细胞。 ONC201在大鼠和狗的GLP安全性研究中的安全性与ONC201在体外比正常细胞在肿瘤中的优先细 胞毒性一致。因此，ONC201的体外和体内特征表明广泛的治疗窗口是癌症治疗剂非常需要的。根据临床前结果选择每21天的一个时间表进行临床研究，临床前结果表明肿瘤中持续的PD，并且在 初步初步实验后表明更频繁的给药似乎没有显着增加体内功效。

基于ONC201的有效性和安全性，以及对许多癌症重要的信号通路的新颖参与，对晚期癌症 患者进行ONC201的临床引入。该首次在人，第一阶段剂量递增研究的主要目标是确定ONC201口 服施用在晚期癌症患者中推荐的II期剂量(RP2D)，以及评估药物的安全性和耐受性。次要目标包 括药代动力学，药效学评估和ONC201初步抗肿瘤活性。

简言之，本阶段I开放标签研究在组织学确诊的晚期实体瘤中治疗了10例患者的剂量升高。 另有10名患者在不断扩充阶段累积，以增加安全经验。患者每3周口服ONC201，剂量为125至 625mg，采用加速滴定设计。

RP2D定义为625mg，达到1.5-7.5mg/mL()的C_max。饱和度为375mg的血浆浓度，表明高于625mg的剂量升高是不必要的。没有发生等级＞1药物相关的不良事件。在剂量增 加阶段，平均循环次数(21天)为3.1。扩张阶段有10例患者证实了ONC201在RP2D上的安全性。 PK分析显示9.6小时的半衰期和25h.μg/L的AUC。观察到长时间诱导血清半胱天冬酶裂解的角蛋 白18和诱导TRAIL。10例患者中有8例患病稳定，1例前列腺腺癌患者经历长期稳定疾病，继续 研究27周。一名额外的子宫内膜癌患者接受了混合应答。

ONC201具有良好的耐受性，具有可吸收的微摩尔血浆浓度的PK曲线，并且每3周以625mg 口服给药时，呈现临床活动迹象。

患者和方法

伦理

该研究是根据“赫尔辛基宣言”和国际协调良好临床实践指南国际会议，在罗伯特·伍德·约翰逊 大学医院/新泽西州罗格斯癌症研究所(CINJ)进行的，并得到相关监管委员会和机构审查委员会的批准的CINJ。患者提供书面知情同意书，参与学习。

患者人口

18岁以上患有无标准治疗或耐标准治疗，ECOG表现状态≥1，以及RECIST 1.1标准评估疾病 的晚期实体瘤患者符合条件。如果患者接受了放射治疗，则必须在照射区域外面有一个可测量的病 变。患者不得不完成所有先前的细胞毒化学化疗至少4周，烷基治疗剂至少6周，分子靶向药物至 少28天，放射治疗至少在第一剂前14天。所有以前的治疗相关不良事件除秃发和神经病之外，等级≤2必须得到解决。患者必须具有以下参数定义的正常骨髓和器官功能：绝对中性粒细胞计数 ≥1,500/mcL；血小板≥100万/mcL；血红蛋白≥9.0mg/dL，前2周不输血；总胆红素在正常范围内(对于 肝转移瘤患者，血清胆红素≤1.5×ULN)；AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤2.5×正常上限；并测量或估 计肌酐清除率≥40mL/min/1.73m2，肌酐水平高于正常水平。排除标准包括症状性脑转移瘤或无症 状性脑转移瘤用类固醇治疗，先前贝伐单抗治疗，与ONC201相似的化合物的过敏反应，不受控制 的并发疾病，艾滋病毒复合逆转录病毒治疗，心脏病心脏病功能障碍，中风或癫痫发作，可能会改变ONC201的吸收，妊娠和使用造血集落刺激生长因子治疗的GI功能的损伤，在开始治疗前2周。

研究设计与毒性评估

该设计是对具有先进的难治性肿瘤患者的单剂量ONC201的开放标签，剂量递增阶段I试验， 其已经耗尽或拒绝了各自适应症的标准治疗选择。ONC201的胶囊(125mg)由Oncoceutics Inc (Philadelphia，PA)提供。ONC201是使用加速剂量递增设计的每21天周期口服施用一次。口服 起始剂量为125mg(大鼠和狗中10％的无观察不良事件水平)。该研究是通过单个患者加速剂量递 增设计进行的，该设计被设计为停止，如果任何患者经历至少可能与ONC201相关的2级不良事件。 在这种情况下，传统的3+3剂量升级设计将被使用。在以前给药的队列完成一个治疗周期后，剂 量升高可以进行，并符合下一剂量水平的标准。每个后续剂量水平的注册要求所有在先前剂量水平下注册的患者完成循环1剂量，并在21天后进行评估以评估安全性。剂量水平从125毫克到250 毫克，375毫克，500毫克，最后到625毫克。

在确定RP2D后，启动了22名患者的扩张阶段，以在RP2D上招募额外的患者，以提高试验 产生的安全性数据的健壮性。

所有毒性均根据不良事件版本4的共同术语标准进行评估。DLT被定义为符合以下任何标准 的治疗第一周期中发生的药物相关不良事件或异常实验室结果：≥3级非血液毒性；≥3级恶心，呕吐 或腹泻，尽管进行了最佳的止吐或止泻治疗，持续了＞72小时；3-4级AST/ALT与胆红素2级升高 相结合；4级中性粒细胞减少持续＝7天；4级中性粒细胞减少，发热＞38.5℃；3级中性粒细胞减少症＞ 3级感染；与临床显着性出血相关的任何级别的血小板减少症；4级血小板减少症；或4级贫血，并被 评估为与疾病，疾病进展，流行疾病或伴随药物无关；并由调查员决定与ONC201的管理“可能相关”， “可能相关”或“绝对相关”。

安全性评价

在基线时评估包括完整血细胞计数，血清化学和毒性的安全性评价，然后在第一个2周期内， 然后每3周一次。在ONC201施用之前进行心电图监测，然后在给药后进行15分钟，1小时和2小 时。不良事件使用CTCAE 4.0版进行分级。每2个周期使用RECIST评估肿瘤响应。

药代动力学分析

在ONC201的第一剂量之后和在2-6周治疗之前的剂量之前，在基线，30分钟，2小时，4 小时，6小时，24小时，48小时和168小时收集用于PK的血浆样品。使用经验证的GLP方法通过 LC-MS/MS分析PK以检测人血浆中的ONC201。使用6.3版 (St.Louis，Missouri)进行PK分析。

统计分析

描述性统计用于分析安全性和肿瘤响应数据。

药效学分析

在ONC201治疗周期1后6小时，第2天，第3天，第8天和第15天收集PD血样，并在给药周期2和3的药物给药当天进行剂量。裂解的细胞角蛋白使用M30测试评估18(cCK18)，并使 用M65测试(PervivaAB，Sweden)评估全部细胞角蛋白18(CK18)的血清水平。还根据护理标 准对其他肿瘤特异性标记物进行评估。

肿瘤类型体外灵敏度

在来自癌症药物敏感性基因组(http：//www.cancerrxgene.org)集合的1020个基因注释细胞系 中评估ONC201的体外活性。如前所述，通过细胞存活率测试在治疗后72小时测定IC50值。对于 每种肿瘤类型，将多个细胞系的估计的IC50值平均。肿瘤类型分为三个不同的组，表示平均IC50 值的三分位数。基于它们在ONC201敏感度谱中的三分位数分类，这些组在表11中被称为“高”，“低” 和“中等”。

结果

患者特征

在剂量升高阶段，10名可评估患者参加了本研究。患者特征列于表7中。剂量递增阶段完成 后，另外10名患者参加正在进行的扩张阶段(表8)。

表7.ONC201患者的人口统计学和安全性经验，每3周在剂量递增阶段进行

表8.ONC201 RP2D扩张期患者人口统计学和安全性经验(每3周625mg)

*表示患者仍在学习。

剂量升级方法，测定RP2D和安全性

剂量队列列于表9。625mg是达到的最高剂量，并确定为RP2D。可能归因于ONC201的剂量递增阶段中唯一的不良事件是一名患者的低发热。入选最高剂量队列的一名患者由于周期1的疾病进展迅速而被替换。

10例可能归因于ONC201的扩张期患者中唯一不利的事件是1例患者呕吐。这两种不良事件 均为1级，反转迅速。实验室检查和身体检查没有发现与药物有关的异常。类似地，心血管评估显 示没有与药物有关的影响。

表9：每3周给予ONC201剂量升级和扩张队列

药代动力学

在连续时间点收集的血浆用于分析患者中ONC201的全身暴露水平(图5A和图5B)。确定所有患者的PK参数，并总结为顶剂量队列(表10)。虽然剂量升高涉及单个患者队列，但通过AUC和C_max测定的ONC201的全身暴露似乎以375mg的剂量饱和(图6A和图6B)。对于最高剂量队列，平均C_max为3312(SD 2133)ng/mL，其在施用后平均1.8小时发生。平均Vz为381(SD164)L，符合大的分布体积。平均AUC为26.3(SD 10.8)h.g/mL，平均CL/F为27.19(SD 10.95)L/h。平均值t_1/2为9.62(SD 1.76)小时。

表10.在每三周接受625mg ONC201的患者中测定的平均ONC201药代动力学参数。

通常，观察到CL/F在所有剂量组中是可变的但是一致的。药物CL/F与患者的性别和年龄之 间没有明显的关系。观察到轻度趋势，患者体重和BSA。观察到CL/F的总体增加，因为体重和BSA 增加。虽然观察到轻微的上升趋势，CL/F和CL_CR之间没有强相关性。

观察到分布体积估计(VZ)和患者体重和BSA的更强相关性。随着患者体重的增加，观察 到VZ显着增加。从这种趋势预测VZ大于2倍，体重从50公斤增加到100公斤。在VZ和BSA之 间观察到类似的趋势。进一步探讨了剂量标准化暴露参数对患者体重的影响。在C_max/剂量和AUC/ 剂量与患者体重的关系图中观察到随着体重增加而减少暴露的趋势。重量标准化CL/F相对于剂量 绘制，显示与未标准化的CL/F相似的趋势，但625mg剂量组中患者的变异性显着较低。

患者响应

表11列出了在剂量递增阶段入组的10名可评价患者的患者结局。10名可评估患者中完成至 少2个周期，4例完成至少4个周期，1例患者接受8个周期，并保持治疗。平均来说，患者接受 了3.1剂量的ONC201。在扩充阶段的10例患者中，6例患者仍在治疗。

表11.临床响应和剂量递增阶段的药效学。

*MR-混合响应，SD稳定疾病，PD进行性疾病.肿瘤类型体外灵敏度分类在方法部分描述。

临床和实验室结果表明，该药物在治疗患者中具有生物活性。患者#3，72岁的先进透明细胞 子宫内膜癌患者具有混合反应，多个节点随着新节点的发展而减少＞30％。患者#4，一名62岁的 男性，患有肾癌和骨转移，锁骨中有虚弱的疼痛，可以缓解其锁骨的疼痛。6岁的患者，一名69岁 的前列腺腺癌患者经历长期稳定的疾病，正在研究27周。患者#8是一名71岁的结肠癌患者，其 稳定的疾病为12周，其中4个剂量的ONC201。

药效学

鉴于入组患者肿瘤类型的异质性，没有广泛使用的生物标志物可用于统一测定所有患者样品。 特别地，血清M30测定能够检测在凋亡过程中发生的半胱天冬酶切割形式的细胞角蛋白-18，其在 实体瘤的异质性研究中是有用的，因为大多数实体瘤表达细胞角蛋白-18。M30夹心ELISA已广泛 用于临床试验，作为不同癌症化学治疗剂诱导的细胞死亡生物标志物在不同实体瘤的谱图中。除了血清M30测定之外，还用于临床研究以检测可能发生肿瘤坏死和疾病进展的总细胞角蛋白18的增 加的M65夹心ELISA测定来区分肿瘤细胞凋亡与坏死。

正如预期的那样，正在研究一个周期的具有快速临床进展的患者在M65中显示出增加，但不是在M30测定中。相比之下，通过8个周期保持研究的患者在M30中显示出增加，但不是在M65测定中。参加研究的剂量升高阶段的四名患者在单次剂量的ONC201后，通常在治疗后第21天，在M30测定中进行诱导(图7A和图7B)。为了进一步了解观察到的异质M30诱导的相关性，将来自癌症方案(GDSC)药物敏感性基因组的大量细胞系中确定的肿瘤类型的体外灵敏度与本研究的体外敏感性进行比较患者(图8)。有趣的是，在M30中经历诱导的这些患者也是具有对ONC201具有高体外敏感性的肿瘤类型的3名患者(表11)。

鉴于ONC201在临床前模型中的TRAIL的下游诱导，也使用ELISA测定法定量血清TRAIL 水平。一半的患者出现血清TRAIL的适度()增加，其大多在药物给药的前24小时达到峰 值。

讨论

本实施例是人类研究癌症治疗ONC201的第一项研究。该研究的主要目的是确定每3周口服 ONC201的RP2D给予已经耗尽所有治疗选择的实体瘤患者。正如ONC201的良性临床前安全性所 预期的那样，在任何患者的临床前模型中，在微摩尔浓度下没有观察到药物相关＞1级毒性。由于 药物的优异安全性，研究允许进展到下一个剂量水平，而不需要额外的患者入选，并且完成不加速 滴定设计的离散。该研究确定了625mg，每3周一次，作为RP2D，无毒性，该剂量达到治疗血浆浓度。该RP2D超过了375mg观察到的饱和阈值，因此不需要调整体表面积达到始终可实现的目标 血液水平。RP2D已经在扩张阶段得到证实，额外的10名患者可以安全评估。

ONC201的药代动力学特征表明，口服给药的药物显着吸收迅速，如1.8小时平均值所示。重 要的是，在RP2D处理的最高剂量组中，PK参数如Cmax和AUC超过了GLP毒理学研究中与NOAEL 相关的PK参数。观察到在RP2D以下2个剂量水平饱和的ONC201的全身暴露表明吸收饱和。由 于吸收饱和发生在产生明显耐受性好的治疗血浆浓度的剂量下，这可能起安全特征的作用。这些观 察结果支持决定停止在RP2D之外进一步增加ONC201的剂量，同时提供围绕目标剂量的安全裕度。

鉴于研究的主要终点是基于一组具有侵袭性癌症的高度异质性患者的临床安全性，值得注意 的是，一些患者显示出临床益处的一些证据。其中包括具有混合反应的治疗抗性透明细胞子宫内膜 癌患者，2例缓解与肿瘤表现部位相关的症状的患者，以及2例患有稳定疾病＞2个月的患者(前列腺和结肠腺癌)。在该临床试验中，使用RECIST标准在疾病进展后终止治疗，其规定肿瘤大小增加 20％。抗肿瘤活性的迹象和在该试验中没有任何有意义的副作用表明ONC201可以提供临床益处， 而不会施加抗癌治疗对患者施加的典型毒性。

与临床前发现类似，使用M30测定的PD测量显示，ONC201的效果在几个患者中持续。2 例患者血清TRAIL诱导；然而，该测定限于检测血清可溶性TRAIL，因为活组织检查不可用。ONC201 PK型材及其持续的PD效应为组合方案提供了交错给药的机会，可以最大限度地减少药物-药物 相互作用的风险，同时保持协同生物活性。已经使用紫杉烷类，贝伐珠单抗，硼替佐米和索拉非尼， 确定了ONC201与核准的癌症治疗之间的协同作用。

总之，我们已经表明，ONC201在625mg的RP2D中具有很好的耐受性，并且在晚期实体瘤 患者中表现出生物活性的迹象。

本领域技术人员将理解，可以对上述示出和描述的示例性实施例进行改变，而不脱离其广泛 的发明构思。因此，应当理解，本发明不限于所示出和示出的示例性实施例，而是旨在覆盖由权利 要求限定的本发明的精神和范围内的修改。例如，示例性实施例的具体特征可以是或可以不是所要求保护的发明的一部分，并且可以组合所公开的实施例的特征。除非在此特别说明，否则术语“一个”， “一种”和“该”不限于一种元素，而应该被视为“至少一个”。

应当理解，本发明的至少一些附图和描述已经被简化为关注与清楚理解本发明相关的元件， 同时为了清楚起见，为了清楚起见，普通技术人员的其他要素本领域技术人员将理解的还可以包 括本发明的一部分。然而，因为这些元件在本领域中是众所周知的，并且因为它们不一定有助于更好地理解本发明，所以这里不提供对这些元件的描述。

此外，在该方法不依赖于本文所阐述的特定步骤的顺序的情况下，步骤的特定顺序不应被解 释为对权利要求的限制。涉及本发明的方法的权利要求不应限于按照书面的顺序执行其步骤，并且 本领域技术人员可以容易地理解，步骤可以变化并且仍然保持在本发明的精神和范围内本发明。

本文引用的所有参考文献，包括出版物，专利申请和专利在此通过引用并入本文，就像每个 参考文献被单独地和具体地指示通过引用并入并且在此全文阐述的相同程度。

Claims (17)

1.具有以下结构的化合物的二盐

2.权利要求1所述的化合物，其中所述二盐选自：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸氢盐，硫酸盐，磷酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，酒石酸氢盐，碳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，磺酸盐，甲基磺酸盐，和羧酸盐。

3.权利要求1所述的化合物，其中所述二盐是甲酸盐或乙酸盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二盐选自：对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和马来酸盐。

5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述二盐是二盐酸盐或二氢溴酸盐。

6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述二盐是二盐酸盐。

7.药物组合物，包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：促结缔组织增生性圆细胞肿瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，肾上腺皮质癌，艾滋病相关性癌症，肛门癌、直肠癌，阑尾癌，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，恶性纤维组织细胞瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，脊髓肿瘤，类癌，中枢神经系统胚胎肿瘤，中枢神经系统淋巴瘤，宫颈癌，脊索瘤，慢性淋巴细胞性白血病，结肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，塞扎里综合征，子宫内膜癌，内皮母细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，尤因肉瘤肿瘤家族，颅外生殖细胞肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道间质肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤，神经胶质瘤，毛细胞白血病，头颈癌，组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，卡波西肉瘤，肾脏癌症，喉癌，唇部和口腔癌，肝癌，肺癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，成神经管细胞瘤，髓质上皮瘤，黑素瘤，默克尔细胞癌，间皮瘤，血浆细胞瘤，鼻腔癌，鼻旁窦癌，神经母细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽癌，中间分化的松果真髓性肿瘤，松质细胞瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，胸膜肺母细胞瘤，前列腺癌，肾骨盆癌、输尿管癌，涉及染色体15上NUT基因的癌症，视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。

10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：肾细胞癌，肝细胞癌，胃肠类癌，呼吸道癌，骨肉瘤，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病或脑肿瘤。

11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：生殖细胞肿瘤，骨和骨肉瘤的恶性纤维性组织细胞瘤，骨髓增生异常综合征，星形细胞瘤，基底细胞痣综合征，肝外胆管癌或非霍奇金淋巴瘤。

12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：软骨肉瘤，多发性骨髓瘤，非典型类畸形/横纹样瘤，戈林-痣综合征或隐匿性原发性的转移鳞状颈癌。

13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗骨的恶性纤维性组织细胞瘤的药物中的用途。

14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：艾滋病相关淋巴瘤，结肠直肠癌，卵巢生殖细胞肿瘤，眼黑素瘤，骨髓增生性疾病和口腔癌。

15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：骨髓增生性肿瘤和卵巢低恶性潜在肿瘤。

16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。

17.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统非典型畸形/横纹肿瘤、卵巢上皮癌症、下咽癌、鼻咽癌或口咽癌的药物中的用途。