HK1237789B - Sirp-alpha immunoglobulin fusion proteins - Google Patents

Claims (23)

1. Protéine hybride d'immunoglobuline SIRPα comprenant :

   (i) un domaine extracellulaire IgV de protéine régulatrice de signaux alpha (SIRPα) ou d'un variant de SIRPα comprenant une séquence d'acides aminés identique à au moins 80 % (a) aux résidus 3 à 115 de SEQ ID NO: 6, (b) aux résidus 3 à 114 de SEQ ID NO: 8 ou (c) aux résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 190, dans laquelle le variant de SIRPα comprend une modification à un acide aminé au niveau d'une ou plusieurs positions correspondant aux positions 6, 27, 31, 37, 54, 56, 66 ou 72 de SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 190, dans laquelle la modification est une substitution choisie dans le groupe constitué de : V6I ; V27I ; A27I ; I31R ; I31T; Q37W ; Q37H ; E54P ; H56P ; S66Q ; L66Q ; et M72R ; et

   (ii) une molécule d'immunoglobuline ou une partie de celle-ci qui se lie à un antigène de surface sur une cellule promotrice de maladie.
2. Protéine hybride d'immunoglobuline SIRPα selon la revendication 1, dans laquelle

   (i) la cellule promotrice de maladie est une cellule de tumeur et l'antigène de surface est un antigène de tumeur ;

   (ii) le variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 85 %, au moins 90 % ou au moins 95 % aux résidus 3 à 115 de SEQ ID NO: 6, aux résidus 3 à 114 de SEQ ID NO: 8 ou aux résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 190 ; et/ou

   (iii) le variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 % ou au moins 95 % aux résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 6 ou aux résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 8.
3. Protéine hybride d'immunoglobuline selon la revendication 1, dans laquelle

   (i) le variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 % ou au moins 95 % à une séquence choisie dans le groupe constitué de : résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 193, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 194, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 195, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 196, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 197, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 198, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 199, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 200, et résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 190 ; ou

   (ii) le domaine extracellulaire IgV comprend une séquence choisie dans le groupe constitué de résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 6, résidus 1 à 114 of SEQ ID NO: 8, 1 à 114 de SEQ ID NO: 193, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 194, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 195, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 196, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 197, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 198, résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 199, résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 200, et résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 190 ou dans laquelle le variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 % ou au moins 95 % aux résidus 1 à 343 de SEQ ID NO: 6.
4. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la molécule d'immunoglobuline ou partie de celle-ci comprend un domaine variable d'anticorps ou une région Fc manipulée pour contenir un site de liaison d'antigène, facultativement dans laquelle la région Fc manipulée pour contenir un site de liaison d'antigène comprend un fragment Fcab.
5. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la molécule d'immunoglobuline comprend un anticorps intact ou une partie de liaison d'antigène d'un anticorps.
6. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le SIRPα ou variant de SIRPα est relié à une chaîne légère d'anticorps ou à une partie de celle-ci ou à la chaîne lourde d'anticorps ou à une partie de celle-ci.
7. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la protéine hybride comprend une partie d'une molécule d'immunoglobuline comprenant un fragment d'anticorps Fab, un fragment d'anticorps F(ab')2, ou un anticorps à simple chaîne ou dans laquelle la molécule d'immunoglobuline ou partie de celle-ci est reliée au SIRPα ou au variant de SIRPα par l'intermédiaire d'un fragment de liaison.
8. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le SIRPα ou variant de SIRPα

   (i) est relié au niveau de sa terminaison N à la molécule d'immunoglobuline ou à une partie de celle-ci ;

   (ii) est relié au niveau de sa terminaison C à la molécule d'immunoglobuline ou à une partie de celle-ci ;

   (iii) est relié à la terminaison N de la molécule d'immunoglobuline ou à une partie de celle-ci ; ou

   (iv) est relié à la terminaison C de la molécule d'immunoglobuline ou à une partie de celle-ci.
9. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle l'antigène de tumeur est choisi dans le groupe constitué de HER2, HER3, EGFR, CD20, GD2, PD-L1 et CD19.
10. Protéine hybride d'immunoglobuline selon la revendication 5, dans laquelle l'anticorps est un anticorps anti-EGFR facultativement dans laquelle l'anticorps anti-EGFR est le cétuximab ou dans laquelle l'anticorps anti-EGFR comprend des régions de détermination de complémentarité de cétuximab.
11. Protéine hybride d'immunoglobuline SIRPα comprenant :

    un anticorps anti-EGFR ou une partie de liaison d'antigène de celui-ci ; et

    un domaine extracellulaire IgV de SIRPα ou d'un variant de SIRPα comprenant une séquence d'acides aminés identique à au moins 80 % aux résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 6 ou aux résidus 1 à 114 de SEQ ID NO: 8, dans laquelle (i) le variant de SIRPα comprend une modification à un acide aminé au niveau d'une ou plusieurs positions correspondant aux positions 6, 27, 31, 37, 54, 56, 66 ou 72 de SEQ ID NO: 6 ou de SEQ ID NO: 8, dans laquelle la modification est une substitution choisie dans le groupe constitué de : V6I ; V27I ; A27I ; I31R ; I31T ; Q37W ; Q37H ; E54P ; H56P ; S66Q ; L66Q ; et M72R, et/ou

    (ii) le variant de SIRPα comprend une modification à un acide aminé à une position correspondant à la position 37 de SEQ ID NO: 6 ou de SEQ ID NO: 8 où la substitution est Q37W.
12. Protéine hybride d'immunoglobuline SIRPα selon la revendication 11, dans laquelle

    (i) l'anticorps anti-EGFR comprend la région variable de chaîne lourde et la région variable de chaîne légère de cétuximab ;

    (ii) l'anticorps anti-EGFR comprend les régions de détermination de complémentarité de cétuximab ;

    (iii) l'anticorps anti-EGFR est le cétuximab ; ou

    (iv) l'anticorps anti-EGFR est choisi dans le groupe constitué de cétuximab, panitumumab, nimotuzumab, matuzumab, futuximab, imgatuzumab et nécitumumab, facultativement dans laquelle l'anticorps anti-EGFR comprend les régions de détermination de complémentarité d'un anticorps choisi parmi cétuximab, panitumumab, nimotuzumab, matuzumab, futuximab, imgatuzumab et nécitumumab.
13. Protéine hybride d'immunoglobuline selon la revendication 1, dans laquelle l'antigène de surface est un antigène de cellule de tumeur ; dans laquelle la protéine hybride a un % d'intensité moyenne de fluorescence (MFI) de liaison de globules rouges (RBC) de 10 % ou moins lorsque le % de MFI de liaison de RBC à un anticorps anti-CD47 est étalonné à 100%, dans laquelle l'anticorps anti-CD47 est B6H12/huIgG1 ; et dans laquelle la protéine de fusion se lie également à un antigène CD47 sur une cellule différente d'un globule rouge.
14. Protéine hybride d'immunoglobuline selon la revendication 13, dans laquelle le domaine extracellulaire IgV de SIRPα ou d'un variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 85 %, identique à au moins 90 % ou identique à au moins 95 % aux résidus 3 à 115 de SEQ ID NO: 6 ou 3 à 114 de SEQ ID NO: 8 ; et/ou dans laquelle le domaine extracellulaire IgV de SIRPα ou d'un variant de SIRPα comprend une séquence d'acides aminés identique à au moins 85 %, identique à au moins 90 % ou identique à au moins 95 % aux résidus 1 à 115 de SEQ ID NO: 6 ou 1 à 114 de SEQ ID NO: 8.
15. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque parmi la revendication 13 ou 14, dans laquelle l'antigène de cellule de tumeur est EGFR et/ou dans laquelle la molécule d'immunoglobuline est un anticorps intact.
16. Protéine hybride d'immunoglobuline selon la revendication 15, dans laquelle l'anticorps est un anticorps anti-EGFR, facultativement dans laquelle l'anticorps anti-EGFR est le cétuximab.
17. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans laquelle la protéine hybride a un % de MFI de liaison de RBC

    (i) inférieur à 10 %, inférieur à 5 %, inférieur à 4 %, inférieur à 3 %, inférieur à 2 %, ou inférieur à 1 % ;

    (ii) compris entre 0 et 1 %, 0 et 2 %, 0 et 3 %, 0 et 4 %, 1 et 2 %, 1 et 3 %, 1 et 4 %, 2 et 3 %, 2 et 4 %, 3 et 4 %, 5 et 10 %, 3 et 7 %, ou 3 et 10 % ; ou

    (iii) de 5 % ou moins, 4 % ou moins, 3 % ou moins, 2 % ou moins, ou 1 % ou moins.
18. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans laquelle la cellule différente d'un globule rouge est une cellule de tumeur.
19. Acide nucléique ou acides nucléiques codant pour la protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.
20. Cellule comprenant l'acide nucléique ou les acides nucléiques selon la revendication 19.
21. Procédé de production de protéine hybride d'immunoglobuline en maintenant la cellule selon la revendication 20 dans des conditions qui permettent l'expression de l'acide nucléique ou des acides nucléiques selon la revendication 19.
22. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace sur le plan pharmaceutique de la protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 et un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique.
23. Protéine hybride d'immunoglobuline selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour une utilisation dans le traitement du cancer chez un mammifère, facultativement dans laquelle le cancer est du sein, colorectal, pulmonaire, du pancréas, de l'endomètre, des ovaires, de l'estomac, de la prostate, du rein, du col de l'utérus, un myélome, un lymphome, une leucémie, de la thyroïde, de l'utérus, de la vessie, neuroendocrinien, de la tête et du cou, du foie, nasopharyngien, des testicules, un cancer pulmonaire à petites cellules, un cancer pulmonaire non à petites cellules, un mélanome, un cancer de la peau basocellulaire, un cancer de la peau spinocellulaire, un dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand, un carcinome cellulaire de Merkel, un glioblastome, un gliome, un sarcome, un mésothéliome ou des syndromes myélodysplasiques.