HK1237762B - Tricyclic triazolic compounds - Google Patents

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HK1237762B
HK1237762B HK17111440.4A HK17111440A HK1237762B HK 1237762 B HK1237762 B HK 1237762B HK 17111440 A HK17111440 A HK 17111440A HK 1237762 B HK1237762 B HK 1237762B
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triazolo
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alkyl
rac
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费利克斯．奎瓦斯．科多韦斯
安吉．佩里卡斯．布龙多．米格尔
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Esteve Pharmaceuticals S.A.
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Claims (16)

  1. Composé de formule générale (I) : dans lequel
    R1 est un H ; un alkyle en C1-6 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un cycloalkyle en C3-9 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 éléments ayant au moins un hétéroatome sélectionné parmi O, N ou S et étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un aryle à 5 ou 6 éléments substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un hétéroaryle à 5 ou 6 éléments ayant au moins un hétéroatome sélectionné parmi O, N ou S et étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un -(C(R4)2)m-cycloalkyle en C3-9, le groupe cycloalkyle étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un -(C(R4)2)m-hétérocycloalkyle, le groupe hétérocycloalkyle étant un noyau à 5 ou 6 éléments ayant au moins un hétéroatome sélectionné parmi O, N ou S et étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un -(C(R4)2)m-aryle, le groupe aryle étant un noyau à 5 ou 6 éléments substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; ou un -(C(R4)2)m-hétéroaryle, le groupe hétéroaryle étant un noyau à 5 ou 6 éléments ayant au moins un hétéroatome sélectionné parmi O, N ou S et étant substitué de manière facultativement par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ;
    R2 est un aryle à 5 ou 6 éléments substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; ou un hétéroaryle à 5 ou 6 éléments substitués substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ;
    R3 est un H ; un alkyle en C1-6 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un -(C(R4)2)m-cycloalkyle en C3-9 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un groupe -SO2R5 ; un groupe -COR6 ; un groupe -CO2R7 ; ou un -(C(R4)2)m-CONR8R9 ;
    R4 est H ou un alkyle en C1-6 ;
    R5, R6 et R7 sont un alkyle en C1-6 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ;
    R8 et R9 représentent indépendamment un H, un alkyle en C1-6 ; ou un -(C(R4)2)m-aryle, le groupe aryle étant un noyau à 5 ou 6 éléments substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 éléments, un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ;
    Z est CH2 ou C=O et
    n est 0 ou 1 ;
    m est 0, 1 ou 2 ;
    ou un sel ou un solvate de celui-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est H ; un alkyle en C1-6 substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 éléments ayant au moins un hétéroatome sélectionné parmi O, N ou S et étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; un -(C(R4)2)m-cycloalkyle en C3-9, un groupe cycloalkyle étant substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle ; ou un -(C(R4)2)m-aryle, le groupe aryle étant un noyau à 5 ou 6 éléments substitué de manière facultative par au moins un substituant sélectionné à partir d'un halogène, un alcoxy en C1-3, un alkyle en C1-3, un haloalcoxy en C1-3, un haloalkyle en C1-3, un trihaloalkyle ou un groupe hydroxyle, dans lequel R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1.
  3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 est H, un alkyle en C1-6 ou un groupe sélectionné à partir de : dans lequel Ra représente un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-3, ou un trihaloalkyle.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2 est un phényle substitué de manière facultative par au moins un atome d'halogène.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, où R3 est un H ; un alkyle en C1-6 ; un -(C(R4)2)m-cycloalkyle en C3-9 ; un groupe -SO2R5 ; un groupe -COR6 ; ou un groupe -CO2R7 ; dans lequel R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et R5, R6 et R7 sont alkyle en C1-6.
  6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est H, un alkyle en C1-6 ou un groupe sélectionné à partir de : dans lequel Ra représente un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-3, ou un trihaloalkyle ; R2 est un phényle substitué de manière facultative par au moins un atome d'halogène ; et R3 est un H ; un alkyle en C1-6 ; un -(C(R4)2)m-cycloalkyle en C3-9 ; un groupe -SO2R5 ; un groupe -COR6; ou un groupe -CO2R7 ; dans lequel R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et R5, R6 et R7 sont un alkyle en C1-6.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ayant la formule générale suivante : dans lequel R1, R2, R3, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1.
  8. Composé selon la revendication 1, sélectionné à partir du groupe constitué par :
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-benzyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine, chlorhydrate,
    • (rac)-(5a,8a-cis)-7-benzyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-4-one,
    • (rac) (5a,8a-cis)-7-benzyl-3-phenyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine,
    • (rac) 1-((5a,8a-trans)-7-benzyl-3-phényl-6,7,8,8a-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-5(5aH)-yl)éthanone chlorhydrate,
    • (rac)-(5a,8a-cis)-7-benzyl-3-phényl-5-propyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-4-one,
    • (rac)-(5a,8a-trans)-tert-butyl-3-phényl-6,7,8,8a-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine-5(5aH)-carboxylate,
    • (rac)-(5a,8a-trans)-tert-butyl-7-(4-fluorobenzyl)-3-phényl-6,7,8,8a-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine-5(5aH)-carboxylate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-(4-fluorobenzyl)-3-phényl-5,5a, 6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-benzyl-3-phényl-5-propyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-3-phényl-5-propyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-pentyl-3-phényl-5-propyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-cis)-7-benzyl-5-méthyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine,
    • (rac) (5a,8a-cis)-7-benzyl-3-phényl-5-propyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine,
    • (rac) (5a,8a-cis)-7-pentyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine,
    • (5aS,8aR)-7-benzyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-benzyl-5-méthyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) 1-((5a,8a-trans)-7-benzyl-3-phényl-6,7,8,8a-tétrahydro-4H-pyrrolo [3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-5(5aH)-yl)propan-1-one chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-(cyclopropyl-méthyl)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-3-phényl-7-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-benzyl-5-(méthylsulfonyl)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aS,8aS)-7-benzyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-7-benzyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzyl)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzyl)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-7-(4-chlorobenzyl)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-3-phényl-7-(4-(trifluorométhyl)benzyl)-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-3-phényl-7-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthyl)-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (5a,8a-trans)-7-benzyl-3-(2-fluorophényl)-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (5aR,8aR)-7-benzyl-3-(2-fluorophényl)-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine chlorhydrate,
    • (rac) (6a,9a-cis)-8-benzyl-3-phényl-4,5,6,6a,7,8,9,9a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]diazépine chlorhydrate,
    • (rac) (6a,9a-cis)-8-benzyl-3-phényl-6-propyl-4,5,6,6a,7,8,9,9a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]diazépine chlorhydrate,
    • (rac) (6a,9a-cis)-8-benzyl-6-(cyclopropylméthyl)-3-phényl-4,5,6,6a,7,8,9,9a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]diazépine chlorhydrate,
    • (rac) 1-((6a,9a-cis)-8-benzyl-3-phényl-4,5,7,8,9,9a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]diazépin-6(6aH)-yl)propan-1-one chlorhydrate,
    • (6aR,9aS)-8-benzyl-3-phényl-4,5,6,6a,7,8,9,9a-octahydropyrrolo 3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]diazépine chlorhydrate,
    • (6aS,9aR)-8-benzyl-3-phényl-4,5,6,6a,7,8,9,9a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]-diazépine chlorhydrate,
    • (rac)-(5a,8a-cis)-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-4-one chlorhydrate, et
    • (rac)-(5a,8a-cis)-7-benzyl-5-méthyl-3-phényl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-4H-pyrrolo[3,4-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazin-4-one.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.
  10. Composé à utiliser selon la revendication 9 pour son utilisation dans le traitement ou la prophylaxie d'une maladie ou un état induit par un récepteur sigma ou en tant qu'anxiolytique ou immunosuppresseur.
  11. Composé à utiliser selon la revendication 10, dans lequel la maladie est une douleur, particulièrement une douleur neuropathique, une douleur inflammatoire ou d'autres états de douleur impliquant une allodynie et/ou une hyperalgésie.
  12. Composé à utiliser selon la revendication 10, dans lequel la maladie ou l'état est une diarrhée, des désordres lipoprotéiques, une hyperlipidémie, une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une obésité, une migraine, une arthrite, une hypertension, une arythmie, un ulcère, un glaucome, des déficits d'apprentissage, de mémoire et d'attention, des désordres cognitifs, des maladies neurodégénératives, des maladies de démyélinisation, une addiction envers des drogues et des substances chimiques incluant la cocaïne, une amphétamine, l'éthanol et la nicotine ; une dyskinésie tardive, un accident vasculaire cérébral ischémique, une épilepsie, un accident vasculaire cérébral, un stress, un cancer, des états psychotiques, en particulier une dépression, une angoisse ou une schizophrénie ; des maladies inflammatoires ou auto-immunes.
  13. Processus pour la préparation d'un composé de formule générale (I) : comprenant la réaction de cycloaddition dans un solvant non polaire d'un composé de formule générale (II) : dans lequel R1, R2, R3, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1.
  14. Processus pour la préparation d'un composé de formule générale (I) : comprenant la réaction dans un solvant organique d'un composé de formule générale (Ic) : avec un composé de formule générale (IIIa) ou (VIa) : dans lequel R1, R2, R3, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1 et X est un groupe partant approprié, tel qu'un halogène ou un sulfonate.
  15. Processus pour la préparation d'un composé de formule générale (I) : comprenant la réaction dans un solvant organique d'un composé de formule générale (Id) : avec un composé de formule générale (IIIb), (IV), (V) ou (VIb) : dans lequel R1, R2, R3, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1, R' représente R5 et R6 tels que définis dans la revendication 1 et X est un groupe partant approprié, tel qu'un un halogène ou un sulfonate.
  16. Composition pharmaceutique qui comprend au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un sel ou un solvate de celui-ci acceptable d'un point de vue pharmaceutique, et au moins un vecteur, additif, adjuvant ou excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
HK17111440.4A 2014-07-02 2015-07-02 Tricyclic triazolic compounds HK1237762B (en)

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