HK1237371B - Aptamers for use against autoantibody-associated diseases - Google Patents

Claims (18)

1. Aptamère comprenant une séquence nucléotidique qui satisfait une grammaire définie par l'ensemble de règles de production P : P = { S → M | Y | D | E | H (1) M → NRM (2) M → MR (3) M → RM (4) N → M (5) D → YM (6) E → VM (6a) Y → K | KL | LK | LKL (7) H → LV | V (8) R → L (9) Z → A | C | G | T (10) L → ZL | Z (11) BX → (12) CX → BXLBX (13) M → CXLCX (14) K → CXLBX (15) V → CXL (16) } avec les conditions

   a.) Q est l'ensemble de nombres naturels

   b.) F est un sous-ensemble de nombres naturels défini par

   c.) À l'aide de F nous définissons :

   (1) ∀X ∈ F ∃M: M → CXLCX

   (2) ∀X ∈ F∃K:K → CXLBX

   (3) ∀X ∈ F∃V : V → CXI

   (4) ∀X ∈ F:CX → BXLBX

   (5)

   d.) U est un ensemble de non-terminaux défini par Pour BX et CX voir c)

   e.) W est un ensemble de terminaux défini par G^X désigne tous les terminaux qui peuvent être dérivés d'après b.) et c.) (5)

   f.) S ∈ U est le symbole de départ

   pour une utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes associées à des auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G, dans lequel « A » désigne un nucléotide d'adénine, « C » désigne un nucléotide de cytosine, « G » désigne un nucléotide de guanine et « T » désigne un nucléotide de thymine si la séquence nucléotidique est une séquence d'ADN, et « T » désigne un nucléotide d'uracile si la séquence nucléotidique est une séquence d'ARN, dans lequel l'aptamère ne comprend pas la séquence nucléotidique GGTTGGTGTGGTTGG (SEQ ID N° : 22), GGTTGGTGTGGT (SEQ ID N° : 23) ou CGCCTAGGTTGGGTAGGGTGGTGGCG (SEQ ID N° : 24), dans lequel l'aptamère est destiné à une utilisation dans le traitement d'un patient chez lequel des auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G peuvent être détectés, dans lequel la séquence nucléotidique a une longueur d'au plus 593 nucléotides.
2. Aptamère pour une utilisation selon la revendication 1, dans lequel l'aptamère est utilisé pour inhiber l'interaction des auto-anticorps spécifiques à un récepteur couplé à la protéine G avec ses protéines cibles.
3. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel la séquence nucléotidique est une séquence d'ADN, ou dans lequel la séquence nucléotidique est une séquence d'ARN.
4. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la séquence nucléotidique comprise dans l'aptamère est l'une quelconque des séquences suivantes :

   (5'-GTTGTTTGGGGTGG-3' SEQ ID N° : 1),

   (5'-GTTGTTTGGGGTGGT-3' SEQ ID N° : 2)

   (5'-GGTTGGGGTGGGTGGGGTGGGTGGG-3' SEQ ID N° : 3),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTG-3' SEQ ID N° : 4),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 5),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTTTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 6),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 7),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTTGGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 8),

   (5'-TGGTGGTGGTGGT-3' SEQ ID N° : 9),

   (5'-GGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 10),

   (5'-GGTGGTTGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 11),

   (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 12),

   (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 13),

   (5'-GGTGGTTGTGGTGGTTGTGGTGGTTGTGGTGG-3' SEQ ID N° :14),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTT-3' SEQ ID N° : 15),

   (5'-GGTGGTGGTGTTGTGGTGGTGGTGGTTT-3' SEQ ID N° : 16),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° : 17),

   (5'-TGGTGGTGGT-3' SEQ ID N° : 18),

   (5'-TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG (SEQ ID N° : 20).
5. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la séquence nucléotidique de l'aptamère a une longueur d'au moins 4 nucléotides, de préférence d'au moins 8 nucléotides, plus préférablement d'au moins 12 nucléotides et/ou dans lequel la séquence nucléotidique de l'aptamère a une longueur d'au plus 120 nucléotides, de préférence d'au plus 100 nucléotides, plus préférablement d'au plus 80 nucléotides.
6. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'aptamère est capable d'interagir avec un auto-anticorps, de préférence un auto-anticorps qui est spécifique à un récepteur couplé à la protéine G, de préférence spécifique à l'un quelconque parmi le récepteur alpha-1 adrénergique, le récepteur bêta-1 adrénergique, le récepteur bêta-2 adrénergique, le récepteur ETA de l'endothéline 1, le récepteur muscarinique M, le récepteur AT1 de l'angiotensine II, les récepteurs PAR, le récepteur MAS, le récepteur 5HT4 et/ou le récepteur M3 couplés à la protéine G humaine.
7. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'aptamère est destiné à une utilisation en tant qu'ingrédient sélectif au cours de l'aphérèse thérapeutique du sang ou de ses constituants d'un patient souffrant d'une maladie auto-immune associée à l'occurrence d'auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G.
8. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la maladie auto-immune est l'une parmi la myocardiopathie, la myocardiopathie dilatée (MCD), la myocardiopathie du peripartum (MCPP), la myocardiopathie idiopathique, la myocardiopathie ischémique (MCi), la myocardiopathie de Chagas, la myocardiopathie induite par la chimiothérapie, le mégacôlon de Chagas, le mégaoesophage de Chagas, la neuropathie de Chagas, l'hypertrophie bénigne de la prostate, la sclérodermie, le syndrome de Raynaud, l'éclampsisme, la maladie artérielle périphérique occlusive (MAPO), le rejet d'allogreffe du rein, la myocardite, le glaucome, l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'hypertension maligne, le syndrome métabolique, l'alopécie, l'alopécie en aires, la migraine, la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la céphalée, la sclérose en plaques, la dépression, le syndrome de la douleur locale, l'angine de poitrine instable, le lupus érythémateux disséminé (LED), la schizophrénie, le syndrome de Sjögren, la parodontite, la fibrillation atriale, le vitiligo, le syndrome hémolytique et urémique, le syndrome de la personne rigide et/ou le bloc cardiaque congénital.
9. Utilisation d'un aptamère selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou 8 pour la détection in vitro d'un anticorps étant spécifique à un récepteur couplé à la protéine G, de préférence le récepteur alpha-1 adrénergique, le récepteur bêta-1 adrénergique, le récepteur bêta-2 adrénergique, le récepteur ETA de l'endothéline 1, le récepteur muscarinique M, le récepteur AT1 de l'angiotensine II, les récepteurs PAR, le récepteur MAS, le récepteur 5HT4 et/ou le récepteur M3 couplés à la protéine G humaine, dans laquelle l'anticorps à détecter est un auto-anticorps.
10. Utilisation de l'aptamère selon la revendication 9, dans laquelle l'anticorps est présent dans un fluide corporel ou est dérivé d'un fluide corporel, de préférence un fluide d'un corps humain, plus préférablement de sang, plasma, sérum, urine, selles, fluide synovial, fluide interstitiel, lymphe, salive, fluide spinal et/ou fluide lacrymal humain.
11. Utilisation de l'aptamère selon la revendication 10, dans laquelle le fluide corporel est prélevé sur un individu souffrant ou étant soupçonné de souffrir d'une maladie auto-immune, de préférence d'une maladie auto-immune associée à la présence dans le sérum du patient d'auto-anticorps spécifiques à un récepteur couplé à la protéine G, plus préférablement de maladies auto-immunes associées à la présence dans le sérum du patient d'auto-anticorps spécifiques au récepteur alpha-1 adrénergique, au récepteur bêta-1 adrénergique, au récepteur bêta-2 adrénergique, au récepteur ETA de l'endothéline 1, au récepteur muscarinique M, au récepteur AT1 de l'angiotensine II, aux récepteurs PAR, au récepteur MAS, au récepteur 5HT4 et/ou au récepteur M3 couplés à la protéine G humaine.
12. Aptamère pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'aptamère comprend la séquence nucléotidique suivante (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° 12).
13. Utilisation de l'aptamère selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, dans laquelle l'aptamère comprend la séquence nucléotidique suivante (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID N° 12).
14. Composition pharmaceutique comprenant au moins un aptamère selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et, facultativement, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour l'utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes associées à des auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G, dans laquelle l'aptamère est destiné à une utilisation dans le traitement d'un patient chez lequel des auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G peuvent être détectés.
15. Composition pharmaceutique pour une utilisation selon la revendication 14, dans laquelle la composition pharmaceutique comprenant l'aptamère est utilisée pour inhiber l'interaction des auto-anticorps spécifiques à un récepteur couplé à la protéine G avec ses protéines cibles.
16. Colonne d'aphérèse comprenant un aptamère selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement d'une maladie auto-immune, dans laquelle la maladie auto-immune est la myocardiopathie, la myocardiopathie dilatée (MCD), la myocardiopathie du peripartum (MCPP), la myocardiopathie idiopathique, la myocardiopathie ischémique (MCi), la myocardiopathie de Chagas, la myocardiopathie induite par la chimiothérapie, le mégacôlon de Chagas, le mégaoesophage de Chagas, la neuropathie de Chagas, l'hypertrophie bénigne de la prostate, la sclérodermie, le syndrome de Raynaud, la maladie artérielle périphérique occlusive (MAPO), l'éclampsisme, le rejet d'allogreffe du rein, la myocardite, le glaucome, l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'hypertension maligne, le syndrome métabolique, l'alopécie, l'alopécie en aires, la migraine, la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la céphalée, la sclérose en plaques, la dépression, le syndrome de la douleur locale, l'angine de poitrine instable, le lupus érythémateux disséminé (LED), la schizophrénie, le syndrome de Sjögren, la parodontite, la fibrillation atriale, le vitiligo, le syndrome hémolytique et urémique, le syndrome de la personne rigide et/ou le bloc cardiaque congénital, dans laquelle l'aptamère est destiné à une utilisation dans le traitement d'un patient chez lequel des auto-anticorps contre les récepteurs couplés à la protéine G peuvent être détectés.
17. Colonne d'aphérèse pour une utilisation selon la revendication 16, dans laquelle l'aptamère est utilisé en tant qu'ingrédient sélectif pour séparer spécifiquement les auto-anticorps qui sont spécifiquement ciblés par l'aptamère.
18. Procédé de préparation d'un oligonucléotide aptamère comprenant les étapes de :

    I) détermination d'une séquence nucléotidique pour une utilisation en tant que séquence d'aptamère comprenant l'application de l'ensemble suivant de règles de production P : P = { S → M | Y | D | E | H (1) M → NRM (2) M → MR (3) M → RM (4) N → M (5) D → YM (6) E → VM (6a) Y → K | KL | LK | LKL (7) H LV | V (8) R → L (9) Z → A | C | G | T (10) L → ZL | Z (11) BX → (12) CX → BXLBX (13) M → CXLCX (14) K → CXLBX (15) V → CXL (16) } avec les conditions

    a.) Q est l'ensemble de nombres naturels

    b.) F est un sous-ensemble de nombres naturels défini par

    c.) À l'aide de F nous définissons :

    (1) ∀X ∈ F∃M:M → CXLCX

    (2) ∀X ∈ F∃K:K → CXLBX

    (3) ∀X ∈ F∃V : V → CXI

    (4) ∀X ∈ F:CX → BXLBX

    (5)

    d.) U est un ensemble de non-terminaux défini par Pour BX et CX voir c)

    e.) W est un ensemble de terminaux défini par G^X désigne tous les terminaux qui peuvent être dérivés d'après b.) et c.) (5)

    f.) S ∈ U est le symbole de départ

    dans lequel « A » désigne un nucléotide d'adénine, « C » désigne un nucléotide de cytosine, « G » désigne un nucléotide de guanine et « T » désigne un nucléotide de thymine si la séquence nucléotidique est une séquence d'ADN, et « T » désigne un nucléotide d'uracile si la séquence nucléotidique est une séquence d'ARN, dans lequel la séquence nucléotidique pour une utilisation en tant que séquence d'aptamère ne comprend pas la séquence nucléotidique GGTTGGTGTGGTTGG (SEQ ID N° : 22), GGTTGGTGTGGT (SEQ ID N° : 23) ou CGCCTAGGTTGGGTAGGGTGGTGGCG (SEQ ID N° : 24), dans lequel la séquence nucléotidique pour une utilisation en tant que séquence d'aptamère a une longueur d'au plus 593 nucléotides, et

    II) production d'un oligonucléotide aptamère ayant la séquence nucléotidique obtenue à l'étape I).