HK1237371B - Aptamers for use against autoantibody-associated diseases - Google Patents

Claims (18)

1. Aptamer, umfassend eine Nukleotidsequenz, welche einer Grammatik genügt, die durch die Menge von Produktionsregeln P definiert ist: P = { S → M | Y | D | E | H (1) M → NRM (2) M → MR (3) M → RM (4) N → M (5) D → YM (6) E → VM (6a) Y → K | KL | LK | LKL (7) H → LV | V (8) R → L (9) Z → A | C | G | T (10) L → ZL | Z (11) BX → (12) CX → BXLBX (13) M → CXLCX (14) K → CXLBX (15) V → CXL (16) } mit den Bedingungen

   a.) Q ist die Menge der Natürlichen Zahlen

   b.) F ist eine Teilmenge der Natürlichen Zahlen, welche definiert ist als

   c.) Unter Verwendung von F wird definiert:

   (1) ∀X ∈ F∃M : M → CXLCX

   (2) ∀X ∈ F∃K : K → CXLBX

   (3) ∀X ∈ F∃V : V → CXL

   (4) ∀X ∈ F : CX → BXLBX

   (5)

   d.) U ist eine Menge von Nicht-Terminalen, welche definiert ist als Für BX and CX siehe c)

   e.) W ist eine Menge von Terminalen, welche definiert ist als G^X bezeichnet alle Terminale, die gemäß b.) und c.)(5) hergeleitet werden können

   f.) S ∈ U ist das Startsymbol

   zur Verwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, die assoziiert sind mit Autoantikörpern gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wobei "A" ein Adenin-Nukleotid bezeichnet, "C" ein Cytosin-Nukleotid bezeichnet, "G" ein Guanin-Nukleotid bezeichnet, und "T" ein Thymin-Nukleotid bezeichnet, wenn die Nukleotidsequenz eine DNA-Sequenz ist, und "T" ein Uracil-Nukleotid bezeichnet, wenn die Nukleotidsequenz eine RNA-Sequenz ist, wobei das Aptamer nicht die Nukleotidsequenz GGTTGGTGTGGTTGG (SEQ ID No: 22), GGTTGGTGTGGT (SEQ ID NO: 23) oder CGCCTAGGTTGGGTAGGGTGGTGGCG (SEQ ID No: 24) umfasst, wobei das Aptamer zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten ist, in dem Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nachgewiesen werden können, wobei die Nukleotidsequenz eine Länge von höchstens 593 Nukleotiden hat.
2. Aptamer zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Aptamer verwendet wird, um die Interaktion von Autoantikörpern, welche spezifisch für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor sind, mit ihren Zielproteinen zu inhibieren.
3. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Nukleotidsequenz eine DNA-Sequenz ist oder wobei die Nukleotidsequenz eine RNA-Sequenz ist.
4. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nukleotidsequenz, die in dem Aptamer umfasst ist, eine der folgenden Sequenzen ist:

   (5'-GTTGTTTGGGGTGG-3' SEQ ID No: 1),

   (5'-GTTGTTTGGGGTGGT-3' SEQ ID No: 2)

   (5'-GGTTGGGGTGGGTGGGGTGGGTGGG-3' SEQ ID No: 3),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTG-3' SEQ ID No: 4),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 5),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTTTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 6),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 7),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTTTGGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 8),

   (5'-TGGTGGTGGTGGT-3' SEQ ID No: 9),

   (5-GGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 10),

   (5'-GGTGGTTGTGGTGG-3' SEQ ID No: 11),

   (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 12),

   (5'-GGTGGTTGTGGTGGTTGTGGTGGTTGTGGTGG-3' SEQ ID No:14),

   (5-TTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGGTTT-3' SEQ ID No: 15),

   (5'-GGTGGTGGTGTTGTGGTGGTGGTGGTTT-3' SEQ ID No: 16),

   (5'-TTTGGTGGTGGTGGTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No: 17),

   (5'-TGGTGGTGGT-3' SEQ ID No: 18),

   (5'-TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG (SEQ ID NO: 20).
5. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nukleotidsequenz des Aptamers eine Länge von mindestens 4 Nukleotiden hat, vorzugsweise von mindestens 8 Nukleotiden, weiter vorzugsweise von mindestens 12 Nukleotiden und/oder wobei die Nukleotidsequenz des Aptamers eine Länge von höchstens 120 Nukleotiden hat, vorzugsweise von höchstens 100 Nukleotiden, weiter vorzugsweise von höchstens 80 Nukleotiden.
6. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aptamer in der Lage ist mit einem Autoantikörper zu interagieren, vorzugsweise mit einem Autoantikörper, welcher spezifisch für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor ist, vorzugsweise spezifisch für einen der humanen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren adrenerger alpha-1-Rezeptor, adrenerger beta-1-Rezeptor, adrenerger beta-2-Rezeptor, Endothelin 1 ET A-Rezeptor, Muskarin M-Rezeptor, Angiotensin II AT1-Rezeptor, PAR-Rezeptoren, MAS-Rezeptor, 5HT4-Rezeptor und/oder M3-Rezeptor.
7. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aptamer zur Verwendung als selektiver Bestandteil während therapeutischer Apherese von Blut eines Patienten oder Bestandteilen davon dient, wobei der Patient an einer Autoimmunerkrankung leidet, die mit dem Auftreten von Autoantikörpern gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren assoziiert ist.
8. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Autoimmunerkrankung Kardiomyopathie, dilatierte Kardiomyopathie (DCM), peripartale Kardiomyopathie (PPCM), idiopathische Kardiomyopathie, ischämische Kardiomyopathie (iCM), Chagas-Kardiomyopathie, Chemotherapie-induzierte Kardiomyopathie, Chagas-Megakolon, Chagas-Megaosophagus, Chagas-Neuropathie, benigne Prostatavergrößerung, Skleroderm, Raynaud-Syndrom, Präeklamsie, periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAOD), Nieren-Allotransplantatabstoßung, Myokarditis, Glaukom, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, maligne Hypertonie, metabolisches Syndrom, Alopezie, Alopecia areata, Migräne, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Cluster-Kopfschmerz, Multiple Sklerose, Depression, regionales Schmerzsyndrom, instabile Angina pectoris, systemischer Lupus erythematosus (SLE), Schizophrenie, Sjögren-Syndrom, Parodontose, Vorhofflimmern, Vitiligo, hämolytisch-urämisches Syndrom, Stiff-Person-Syndrom und/oder angeborener Herzblock ist.
9. Verwendung eines Aptamers wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8 definiert zur in vitro-Detektion eines Antikörpers, der spezifisch ist für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, bevorzugt den humanen G-Protein-gekoppelten Rezeptor adrenerger alpha-1-Rezeptor, adrenerger beta-1-Rezeptor, adrenerger beta-2-Rezeptor, Endothelin 1 ETA-Rezeptor, Muskarin M-Rezeptor, Angiotensin II AT1-Rezeptor, PAR-Rezeptoren, MAS-Rezeptor, 5HT4-Rezeptor und/oder M3-Rezeptor, wobei der zu detektierende Antikörper ein Autoantikörper ist.
10. Verwendung des Aptamers gemäß Anspruch 9, wobei der Antikörper vorhanden ist in oder abgeleitet ist von einem Körperfluid, bevorzugt einem Fluid von einem menschlichen Körper, weiter bevorzugt menschlichem bzw. menschlicher Blut, Plasma, Serum, Urin, Stuhl, Gelenksflüssigkeit, Interstitialflüssigkeit, Lymphflüssigkeit, Speichel, Rückenmarksflüssigkeit und/oder Tränenflüssigkeit.
11. Verwendung des Aptamers gemäß Anspruch 10, wobei das Körperfluid von einem Individuum gewonnen wird, welches an einer Autoimmunerkrankung leidet oder von welchem vermutet wird, dass es an einer Autoimmunerkrankung leidet, bevorzugt an einer Autoimmunerkrankung, die assoziiert ist mit der Gegenwart von Autoantikörpern im Serum des Patienten, welche spezifisch für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor sind, weiter bevorzugt an Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang mit der Gegenwart von Autoantikörpern im Serum des Patienten, die spezifisch sind für den adrenergen alpha-1-Rezeptor, adrenergen beta-1-Rezeptor, adrenergen beta-2-Rezeptor, Endothelin 1 ETA-Rezeptor, Muskarin M-Rezeptor, Angiotensin II AT1-Rezeptor, PAR-Rezeptoren, MAS-Rezeptor, 5HT4-Rezeptor und/oder M3-Rezeptor.
12. Aptamer zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Aptamer die folgende Nukleotidsequenz umfasst (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No. 12).
13. Verwendung des Aptamers gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Aptamer die folgende Nukleotidsequenz umfasst (5'-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3' SEQ ID No. 12).
14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens ein Aptamer wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert und, optional, mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, zur Verwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, die assoziiert sind mit Autoantikörpern gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wobei das Aptamer zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten ist, in dem Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nachgewiesen werden können.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das Aptamer verwendet wird, um die Interaktion von Autoantikörpern, welche spezifisch für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor sind, mit ihren Zielproteinen zu inhibieren.
16. Apheresesäule umfassend ein Aptamer gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wobei die Autoimmunerkrankung Kardiomyopathie, dilatierte Kardiomyopathie (DCM), peripartale Kardiomyopathie (PPCM), idiopathische Kardiomyopathie, ischämische Kardiomyopathie (iCM), Chagas-Kardiomyopathie, Chemotherapie-induzierte Kardiomyopathie, Chagas-Megakolon, Chagas-Megaosophagus, Chagas-Neuropathie, benigne Prostatavergrößerung, Skleroderm, Raynaud-Syndrom, periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAOD), Präeklamsie, Nieren-Allotransplantatabstoßung, Myokarditis, Glaukom, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, maligne Hypertonie, metabolisches Syndrom, Alopezie, Alopecia areata, Migräne, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Cluster-Kopfschmerz, Multiple Sklerose, Depression, regionales Schmerzsyndrom, instabile Angina pectoris, systemischer Lupus erythematosus (SLE), Schizophrenie, Sjögren-Syndrom, Parodontose, Vorhofflimmern, Vitiligo, hämolytisch-urämisches Syndrom, Stiff-Person-Syndrom und/oder angeborener Herzblock ist, wobei das Aptamer zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten ist, in dem Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nachgewiesen werden können.
17. Apheresesäule zur Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Aptamer als selektiver Bestandteil verwendet wird, um spezifisch diejenigen Autoantikörper abzutrennen, die spezifische Zielproteine des Aptamers sind.
18. Verfahren zur Herstellung eines Aptamer-Oligonukleotids umfassend die Schritte:

    I) Bestimmung einer Nukleotidsequenz zur Verwendung als Aptamersequenz umfassend die Anwendung der folgenden Menge von Produktionsregeln P: P = { S → M | Y | D | E | H (1) M → NRM (2) M → MR (3) M → RM (4) N → M (5) D → YM (6) E → VM (6a) Y → K | KL | LK | LKL (7) H → LV | V (8) R → L (9) Z → A | C | G | T (10) L → ZL | Z (11) BX → (12) CX → BXLBX (13) M → CXLCX (14) K → CXLBX (15) V → CXL (16) } mit den Bedingungen

    a.) Q ist die Menge der Natürlichen Zahlen

    b.) F ist eine Teilmenge der Natürlichen Zahlen, welche definiert ist als

    c.) Unter Verwendung von F wird definiert:

    (1) ∀X ∈ F∃M : M → CXLCX

    (2) ∀X ∈ F∃K : K → CXLBX

    (3) ∀X ∈ F∃V : V → CXL

    (4) ∀X ∈ F : CX → BXLBX

    (5)

    d.) U ist eine Menge von Nicht-Terminalen, welche definiert ist als Für BX and CX siehe c)

    e.) W ist eine Menge von Terminalen, welche definiert ist als G^X bezeichnet alle Terminale, die gemäß b.) und c.)(5) hergeleitet werden können

    f.) S ∈ U ist das Startsymbol

    wobei "A" ein Adenin-Nukleotid bezeichnet, "C" ein Cytosin-Nukleotid bezeichnet, "G" ein Guanin-Nukleotid bezeichnet, und "T" ein Thymin-Nukleotid bezeichnet, wenn die Nukleotidsequenz eine DNA-Sequenz ist, und "T" ein Uracil-Nukleotid bezeichnet, wenn die Nukleotidsequenz eine RNA-Sequenz ist, wobei die Nukleotidsequenz zur Verwendung als Aptamersequenz nicht die Nukleotidsequenz GGTTGGTGTGGTTGG (SEQ ID No: 22), GGTTGGTGTGGT (SEQ ID NO: 23) oder CGCCTAGGTTGGGTAGGGTGGTGGCG (SEQ ID No: 24) umfasst, wobei die Nukleotidsequenz eine Länge von höchstens 593 Nukleotiden hat, und

    II) Produktion eines Aptamer-Oligonukleotids, welches die in Schritt I) erhaltene Oligonukleotidsequenz besitzt.