HK1191237B - Cylodextrin complexation methods for formulating peptide proteasome inhibitors - Google Patents

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst:

   (i) das Bereitstellen einer ersten Kombination, umfassend:

   (a) eine Verbindung: oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

   (b) ein Cyclodextrin mit niedrigem Chloridgehalt ("CD"), das ein chloridhaltiges Cyclodextrin mit weniger als oder gleich 0,05 Gew.-% Natriumchlorid, oder wenn eine oder mehrere andere Chloridquellen als Natriumchlorid oder zusätzlich zu Natriumchlorid vorhanden ist/sind, ein chloridhaltiges Cyclodextrin mit einem Chloridionengehalt ist, der kleiner als oder gleich der Chloridmenge ist, die in einem Cyclodextrin mit 0,05 Gew.-% Natriumchlorid vorhanden wäre, und

   (c) Wasser;

   worin die erste Kombination heterogen ist und die Verbindung oder das Salz eine niedrige Löslichkeit in der ersten Kombination aufweist; und

   (ii) das Inkontaktbringen der ersten Kombination mit einer Säure, um eine zweite Kombination zu bilden, worin die Verbindung in der zweiten Kombination löslicher ist als in der ersten Kombination und die Säure aus Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Harnsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Bisulfat und Phosphorsäure oder Salzen von Phosphaten ausgewählt ist,

   worin das Verfahren in Abwesenheit von Salzsäure durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die erste Kombination im Wesentlichen frei von organischem Lösungsmittel ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die erste Kombination im Wesentlichen frei von Puffer ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Cyclodextrin HPBCD oder SBECD ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Cyclodextrin SBECD ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Molverhältnis von Chloridionen zur Verbindung in der ersten Kombination nicht mehr als 0,32 beträgt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Bereitstellen einer ersten Kombination (Schritt (i)) das Zugeben der Verbindung zu einer Lösung des Cyclodextrins und des Wassers umfasst.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verfahren ferner das Mischen der zweiten Kombination für einen ausreichenden Zeitraum umfasst, um eine homogene dritte Kombination zu erhalten.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die gelöste und komplexierte Konzentration der Verbindung in der dritten Kombination 1 mg/mL bis 20 mg/mL, insbesondere 4 bis 8 mg/mL beträgt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, worin der pH der dritten Kombination 2 bis 4 beträgt.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Verfahren ferner das Lyophilisieren der dritten Kombination umfasst, um ein Lyophilisat bereitzustellen.
12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ferner Zitronensäure umfasst.
13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine Chloridkonzentration von bis zu und einsclhließlich 0,03% Gew.-/Vol. aufweist.
14. Lyophilisierte pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von multiplem Myelom, wobei die lyophilisierte pharmazeutische Zusammensetzung umfasst:

    (a) 60 mg einer Verbindung, die folgende Struktur aufweist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

    (b) 3000 mg Sulfobutylethercyclodextrin mit niedrigem Chloridgehalt ("SBECD"); das ein chloridhaltiges Cyclodextrin mit weniger als oder gleich 0,05 Gew.-% Natriumchlorid, oder wenn eine oder mehrere andere Chloridquellen als Natriumchlorid oder zusätzlich zu Natriumchlorid vorhanden ist/sind, ein chloridhaltiges Cyclodextrin mit einem Chloridionengehalt ist, der kleiner als oder gleich derChloridmenge ist, die in einem Cyclodextrin mit 0,05 Gew.-% Natriumchlorid vorhanden wäre, und

    (c) ein pH-Puffersystem, das 57,7 mg Zitronensäure und Natriumhydroxid umfasst, wobei das Puffersystem ausreichend ist, um einen pH von etwa 3,5 bereitzustellen, wenn in etwa 29 mL Wasser gelöst wird;

    worin nach Lösen der lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung in etwa 29 mL Wasser die resultierende Lösung eine Natriumchloridkonzentration von bis zu und einschließlich 0,05% Gew./Vol. aufweist, wie in (b) definiert.
15. Lyophilisierte pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 14, worin das SBECD eine wie in Anspruch 14 definierte Chloridkonzentration von 0,03 Gew.-% oder weniger aufweist.