HK1136828B - Spirocyclic cyclohexane derivatives - Google Patents

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HK1136828B
HK1136828B HK10103564.8A HK10103564A HK1136828B HK 1136828 B HK1136828 B HK 1136828B HK 10103564 A HK10103564 A HK 10103564A HK 1136828 B HK1136828 B HK 1136828B
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amine
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Stefan Schunk
Saskia Zemolka
Derek Saunders
Michael Gruss
Heinz Graubaum
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Grunenthal Gmbh
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Claims (14)

  1. Dérivés de cyclohexane spirocycliques de formule générale I dans laquelle
    R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; alkyle en C1-5 à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; cycloalkyle en C3-8, à chaque fois saturé ou insaturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; aryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, à chaque fois substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    ou les radicaux R1 et R2 représentent ensemble CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R11 représentant H ; alkyle en C1-5, à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; cycloalkyle en C3-8, à chaque fois saturé ou insaturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; aryle ou hétéroaryle, à chaque fois substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, à chaque fois substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R3 représente alkyle en C1-8, à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ;
    R5 représente =O ; H ; alkyle en C1-5, saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; COOR13, CONR13, OR13; cycloalkyle en C3-8, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    R6 représente H ; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15 ; alkyle en C1-5, saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; cycloalkyle en C3-8, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    ou R5 et R6 signifient ensemble (CH2)n avec n = 2, 3, 4, 5 ou 6, des atomes d'hydrogène individuels pouvant également être remplacés par F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ou alkyle en C1-5 ;
    R7, R8, R9 et R10 représentent indépendamment les uns des autres
    H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, NHC (=O) NR14R15, SO2NR14R15, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alkyle en C1-5, cycloalkyle en C3-8, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    R13 signifiant H ; alkyle en C1-5 à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; cycloalkyle en C3-8, à chaque fois saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    R14 et R15 signifiant indépendamment l'un de l'autre H ; alkyle en C1-5, à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; cycloalkyle en C3-8, à chaque fois saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    ou R14 et R15 formant ensemble CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-6,
    R16 signifiant H ; alkyle en C1-5 saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ;
    X représente O, S, SO, SO2 ou NR17 ;
    R17 représentant H ; alkyle en C1-5, saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié ; COR12 ou SO2R12,
    R12 signifiant H ; alkyle en C1-5, à chaque fois saturé ou insaturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; cycloalkyle en C3-8, à chaque fois saturé ou insaturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; aryle ou hétéroaryle, à chaque fois substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou aryle, cycloalkyle en C3-8 ou hétéroaryle relié par alkyle en C1-3, à chaque fois substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; OR13 ; NR14R15 ; « alkyle substitué » ou « cycloalkyle substitué » signifiant alkyle ou cycloalkyle substitué avec F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2, et
    « aryle substitué » ou « hétéroaryle substitué » signifiant aryle ou hétéroaryle substitué avec F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2,
    sous la forme du racémat ; des énantiomères, diastéréomères, mélanges des énantiomères ou diastéréomères ou d'un énantiomère ou diastéréomère individuel ; des bases et/ou des sels d'acides ou de cations physiologiquement compatibles,
    à l'exception du composé 2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine.
  2. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, alkyle en C1-5 ramifié ou non ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois, ou phényle ou benzyle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois, ou représentent ensemble un cycle et signifient (CH2)3-6.
  3. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente éthyle, n-propyle, 2-propyle, allyle, n-butyle, iso-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, néo-pentyle ou n-hexyle, à chaque fois non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec OH, OCH3 ou OC2H5.
  4. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels le radical R5 représente H, CH3, COOH, COOCH3, CH2O-phényle, le radical phényle pouvant être substitué avec F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2, ou CH2OH.
  5. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels R6 peut signifier H ; méthyle, éthyle, CF3, benzyle ou phényle, le radical benzyle ou phényle pouvant être substitué avec F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2,
  6. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels R7, R8, R9 et R10 signifient indépendamment les uns des autres H ; alkyle en C1-5, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, thiényle, pyrimidinyle, pyridyle, N(CH3)2 ou NO2.
  7. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels X représente O.
  8. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels X représente NR17.
  9. Dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, choisis dans le groupe constitué par :
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-éthyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-éthyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-éthyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-hydroxy-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2,2,2-trifluoroacétate
    6'-hydroxy-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-méthylcarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-cyclopentylcarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]-indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-(2,2)-diméthylpropanecarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-(3,4-diméthoxybenzylcarbonyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-éthylaminocarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-4-méthoxybenzylaminocarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-méthyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-éthyl-N-méthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-benzyl-N-méthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-phényl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
    4-butyl-6'-fluoro-4-(N-morpholino)-1',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]
    4-butyl-6'-fluoro-4-(N-morpholino)-1',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-méthoxypropyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-méthoxypropyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-(3-méthoxypropyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(l'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-(4-méthoxybutyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-(4-méthoxybutyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-(4-méthoxybutyl)--spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-éthyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-(3-méthoxypropyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(l'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-méthoxypropyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-éthylaminocarbonyl-spiro[cyclohexane-1,1'(l'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-(4-méthoxybutyl)--spiro[cyclohexane-1,1'(l'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-benzyl-4-allyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-phényl-4-allyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
    6'-fluoro-4',9'-dihydro-N-(4-méthoxybenzyl)-4-allyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
    N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}-pyrrolidine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}-pipéridine
    N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-yl}-pipéridine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano(3,4-b]indol]-4-yl}-n-méthylpipérazine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    6'-hydroxy-4',9'-dihydro-N,N-diméthyl-4-butyl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
    2',3',4',9'-tétrahydro-N,N-diméthyl-4-butyl-2'-(2-phényléthènecarbonyl)-spiro[cyclohexane-1,1'(1'H)-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate,
    éventuellement également en mélange.
  10. Procédé de fabrication de dérivés de cyclohexane spirocycliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'un réactif de formule générale E est mis en réaction avec ajout d'un acide, ou son ester triméthylsilylique, par exemple l'ester triméthylsilylique de l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide acétique, l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide trifluoroacétique, dans un solvant approprié, par exemple le dichloroéthane, le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétonitrile, l'éther diéthylique ou le nitrométhane, avec un réactif de formule générale F ou H, les radicaux R1 à R3 et R5 à R10 ayant les significations indiquées dans la revendication 1.
  11. Procédé de fabrication de dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels X signifie NR17 et R17 signifie COR12 ou SO2R12, caractérisé en ce qu'un dérivé de cyclohexane spirocyclique, dans lequel X signifie NH, est mis en réaction avec ajout d'une base, par exemple de triéthylamine, avec un anhydride ou un chlorure d'acide, de préférence sous un rayonnement micro-onde.
  12. Procédé de fabrication de dérivés de cyclohexane spirocycliques selon la revendication 1, dans lesquels X signifie SO ou SO2, caractérisé en ce qu'un dérivé de cyclohexane spirocyclique, dans lequel X signifie S, est oxydé à l'aide d'un oxydant, par exemple H2O2.
  13. Médicament contenant au moins un dérivé de cyclohexane spirocyclique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, et contenant éventuellement des additifs et/ou adjuvants appropriés et/ou éventuellement d'autres agents actifs.
  14. Dérivé de cyclohexane spirocyclique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, destiné à être utilisé pour le traitement de la douleur, notamment de la douleur aigue, neuropathique ou chronique, des états d'anxiété, du stress et des syndromes associés avec le stress, des dépressions, de l'épilepsie, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, des dysfonctionnements cognitifs généraux, des difficultés d'apprentissage et de mémorisation (en tant que nootropique), des phénomènes de sevrage, de l'abus de et/ou de la dépendance à l'alcool et/ou aux drogues et/ou aux médicaments, des dysfonctionnements sexuels, des maladies cardiovasculaires, de l'hypotension, de l'hypertension, des acouphènes, du prurit, de la migraine, de la surdité, du manque de motilité intestinale, des troubles de l'alimentation, de l'anorexie, de l'obésité, des troubles locomoteurs, de la diarrhée, de la cachexie, de l'incontinence urinaire ou en tant que relaxant musculaire, anticonvulsif ou anesthésique ou pour la co-administration lors du traitement avec un analgésique opioïde ou avec un anesthésique, pour la diurèse ou l'antinatriurèse, l'anxiolyse, pour la modulation de l'activité motrice, pour la modulation de la distribution des neurotransmetteurs et le traitement des maladies neurodégénératives associées, pour le traitement des phénomènes de sevrage et/ou pour la réduction du potentiel d'accoutumance des opioïdes.
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