HK1136827B

HK1136827B - Spirocyclic cyclohexane derivatives

Info

Publication number: HK1136827B
Application number: HK10103563.9A
Authority: HK
Inventors: Stefan Schunk; Derek Saunders; Stephanie Harlfinger; Sonja Steufmehl
Original assignee: Grunenthal Gmbh
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-02-19
Publication date: 2012-09-28

Claims

Dérivés spirocycliques de cyclohexane de formule générale I, dans laquelle, R¹ et R² forment ensemble un cycle et représentent un groupe -CH₂CH₂CH₂- ; R³ représente un groupe alkyle en C₁ à C₅, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, dans chaque cas saturé ou non saturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe aryle ou un hétéroaryle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle ou cycloalkyle en C₃ à C₈, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R⁵ représente =O ; H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; COOR¹³, CONR¹³, OR¹³ ; un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R⁶ représente H ; F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵ ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou R⁵ et R⁶ forment ensemble un groupe (CH₂) n, dans lequel n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6, des atomes individuels d'hydrogène pouvant aussi être remplacés par F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN ou un groupe alkyle en C₁ à C₅ ; R⁷, R⁸, R⁹ et R¹⁰ représentent, indépendamment les uns des autres, H, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, NHC (=O) NR¹⁴R¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵ ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, cycloalkyle en C₃ à C₈, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R¹³ représente H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, dans chaque cas saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; R¹⁴ et R¹⁵ représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, dans chaque cas saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, dans chaque cas saturé ou non saturé, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; ou R¹⁴ et R¹⁵ forment ensemble un groupe CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ ou (CH₂)_3-6, R¹⁶ représente H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; X représente O, S, SO, SO₂ ou NR¹⁷ ; R¹⁷ représente H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié ; COR¹² ou SO₂R¹², R¹² représentant H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe cycloalkyle en C₃ à C₈, dans chaque cas saturé ou non saturé, substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; un groupe aryle ou hétéroaryle, dans chaque cas substitué une ou plusieurs fois ou non substitué ; ou un groupe, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C₁ à C₃, aryle, cycloalkyle en C₃ à C₈ ou hétéroaryle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; OR¹³ ; NR¹⁴R¹⁵ ; sous la forme des racémates ; des énantiomères, des diastéréoisomères, des mélanges des énantiomères ou des diastéréoisomères, ou d'un énantiomère ou diastéréoisomère individuel ; des bases et/ou des sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels « alkyle substitué » ou « cycloalkyle substitué » représente un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH₃, C₂H₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, OH, OCH₃, OC₂H₅ ou N(CH₃)₂ et dans lesquels « aryle substitué » ou « hétéroaryle substitué » représente un groupe alkyle ou hétéroaryle substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH₃, C₂H₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, OH, OCH₃, OC₂H₅ ou N(CH₃)₂.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R³ représente un groupe phényle, benzyle ou phénéthyle, dans chaque cas non substitué ou substitué une ou plusieurs fois au niveau du cycle ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe cycloalkyle en C₄ à C₈, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; un groupe pyridyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, 1,2,4-triazolyle ou benzimidazolyle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R³ représente un groupe phényle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, CN, CH₃ ; un groupe thiényle ; un groupe éthyle, n-propyle ou n-butyle, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par OCH₃, OH ou OC₂H₅, en particulier par OCH₃.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels le reste R⁵ représente H, CH₃, COOH, COOCH₃, CH₂O-phényle, le reste phényle pouvant être substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH₃, C₂H₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, OH, OCH₃, OC₂H₅ ou N(CH₃)₂, ou CH₂OH .
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R⁶ peut représenter H ; un groupe méthyle, éthyle, CF₃, benzyle ou phényle, le groupe benzyle ou phényle pouvant être substitué par F, Cl, Br, I, CN, CH₃, C₂H₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, OH, OCH₃, OC₂H₅ ou N(CH₃)₂.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels R⁷, R⁸, R⁹ et R¹⁰ représentent, indépendamment les uns des autres, H ; un groupe alkyle en C₁ à C₅, ramifié ou non ramifié, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; F, Cl, Br, I, CF₃ , OH , OCH₃ , NH₂, COOH, COOCH₃ , NHCH₃, thiényle, pyrimidinyle, pyridyle, N(CH₃)₂ ou NO₂.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 7, où X représente O.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 7, où X représente NR¹⁷.
Dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, choisis dans le groupe des composés suivantes :
N-{6'-fluoro-4',9'-dihydro-4-phényl-spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-pyranno[3,4-b]indole]-4-yl}-azétidine, 2-hydroxy-1,2,3-tricarboxylate de propane (2/1)

4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-2',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole] (diastéréoisomère le plus polaire)

4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-2',3',4',9'-tétrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole] (diastéréoisomère le moins polaire)

4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyranno[3,4-b]indole] (un des 2 diastéréoisomères possibles)

1-(4-(azétidine-1-yl)-4-(3-fluorophényl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyranno[3,4-b]indole]-2'(9'H)-yl)-3-phénylprop-2-èn-1-one (diastéréoisomère le plus polaire)

4-(azétidine-1-yl)-6'-fluoro-4-(thiophène-2-yl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole], 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate (1/1) (diastéréoisomère le moins polaire)

le cas échéant également sous forme de mélange.
Procédé de fabrication de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de départ de formule générale E avec addition d'un acide ou de son ester de triméthylsilyle, par exemple l'ester triméthylsilylique d'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide acétique, l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide trifluoracétique, dans un solvant approprié, par exemple le dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétonitrile, l'éther de diéthyle ou le nitrométhane, est amené à réagir avec un composé de départ de formule générale F ou H, les groupes R¹ à R³ et R⁵ à R¹⁰ ayant les définitions indiquées dans la revendication 1.
Procédé de production de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels X représente NR¹⁷ et R¹⁷ représente un groupe COR¹² ou SO₂R¹², caractérisé en ce qu'un dérivé spirocyclique de cyclohexane, dans lequel X représente NH, est amené à réagir avec un anhydride ou un chlorure d'acide, avec addition d'une base, par exemple la triéthylamine, de préférence sous irradiation par micro-ondes.
Procédé de production de dérivés spirocycliques de cyclohexane selon la revendication 1, dans lesquels X représente SO ou SO₂, caractérisé en ce qu'un dérivé spirocyclique de cyclohexane, dans lequel X représente S, est oxydé à l'aide d'un agent oxydant, par exemple H₂O₂.
Médicament contenant au moins un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, le cas échéant sous la forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères et des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme de ses acides ou de ses bases ou sous la forme de ses sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables ou de sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables ; ou sous la forme de ses produits de solvatation, en particulier des hydrates, contenant le cas échéant des additifs et/ou des substances appropriés et/ou le cas échéant d'autres substances actives.
Utilisation d'un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, le cas échéant sous la forme de son racémate, des stéréoisomères purs, en particulier des énantiomères et des diastéréoisomères, dans un rapport de mélange quelconque ; sous la forme de ses acides ou de ses bases ou sous la forme de ses sels, en particulier des sels physiologiquement acceptables ou de sels d'acides ou de cations physiologiquement acceptables ; ou sous la forme de ses produits de solvatation, en particulier des hydrates ; pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur, en particulier d'une douleur aiguë, neuropathique ou chronique.
Utilisation d'un dérivé spirocyclique de cyclohexane selon l'une des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'états d'anxiété, de stress et de syndromes liés au stress, de dépressions, de l'épilepsie, de la maladie d'Alzheimer, de la démence sénile, de dysfonctionnements cognitifs généraux, de troubles de l'apprentissage et de la mémoire (comme nootrope), de phénomènes inflammatoires, de l'abus d'alcool et/ou de drogues et/ou de médicaments et/ou de la dépendance à l'égard de l'alcool et/ou des drogues et/ou des médicaments, de dysfonctionnements sexuels, de maladies cardiovasculaires, de l'hypotension, de l'hypertension, des acouphènes, du prurit, de la migraine, de la surdité, de l'insuffisance de motilité intestinale, de troubles de l'absorption de nourriture, de l'anorexie, de l'obésité, de troubles locomoteurs, de la diarrhée, de la cachexie, de l'incontinence urinaire ou comme myorelaxant, anticonvulsif ou anesthésique ou en vue d'une coadministration dans un traitement avec un analgésique opioïde ou avec un anesthésique, pour la diurèse ou l'antinatriurèse, l'anxiolyse, la modulation de l'activité motrice, la modulation de l'émission de neurotransmetteurs et le traitement de maladies neurodégénératives qui y sont liées, pour le traitement de phénomènes inflammatoires et/ou pour la réduction du potentiel de dépendance aux opioïdes.