HK1036617B - Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions - Google Patents

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F. Jackson Paul
M. Maclin Keith
Wang Eric
S. Slusher Barbara
S. Lapidus Rena
Majer Pavel
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Claims (29)

  1. Composé de formule I ou un équivalent pharmaceutiquement acceptable, dans lequel :
    X est un fragment de formule II, III ou IV
    m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4;
    Z est SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO (NR13) R14 ou S(NR13R14)2R15;
    B est N ou CR16;
    A est O, S, CR17R18 ou (CR17R18)mS;
    R9 et R13 sont un hydrogène;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18 et R19 sont indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un alcényle en C2-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C5-C7, Ar1, un hydroxy, un carboxy, un carbonyle, un amino, un amido, un cyano, un isocyano, un nitro, un sulfonyle, un sulfoxy, un thio, un thiocarbonyle, un thiocyano, un formanilido, un thioformamido, un sulfhydryle, un halogène, un haloalkyle, un trifluorométhyle ou un oxy, où lesdits alkyle, alcényle, cycloalkyle et cycloalcényle sont indépendamment non-substitués ou substitués avec un ou plusieurs substituants; et
    Ar1 est un fragment carbocyclique ou hétérocyclique, qui est non-substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;
       à condition que :
    (i) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est - (CH2)2COOR19 ou - (CH2)2CONHR19, A est CH2 et n est 0, alors Z n'est pas SR13;
    (ii) lorsque X est un fragment de formule III, B est N, et R8 est -(CH2)2COOH, alors R11 n'est pas un hydrogène;
    (iii) lorsque X est un fragment de formule II et A est O, alors n est 2, 3 ou 4; lorsque X est un fragment de formule II et A est S, alors n est 2, 3 ou 4; lorsque X est un fragment de formule II et A est (CR17R18)mS, alors n est 0, 2, 3 ou 4;
    (iv) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est - (CH2)2COOH, A est O ou (CR17R18), et n est 0, alors Z n'est pas SO2R13, SOR13 ou SO(NR13)R14:
    (v) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est H ou un alkyle non-substitué, et A est CH2, alors n n'est pas 0;
    (vi) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est un naphtylméthyle, un cyclohexylméthyle, un 1-(1-phényléthyle), un 1-(1-phénylpropyle) ou un benzyle, où ledit benzyle est non-substitué ou substitué par F, Cl, Br ou CH3, A est CH2, et Z est SH, alors n n'est pas 0;
    (vii) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est un benzyle, A est CH2, et Z est SH, et n est 3, alors R10 et R11 ne sont pas et l'un et l'autre un hydrogène;
    (viii) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est un benzyle, A est S ou CH2S, Z est SH, et n est 2, alors R10 et R11 ne sont pas et l'un et l'autre un hydrogène;
    (ix) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est H ou un méthyle, A est CR17R18, R17 est H, R18 est H ou un méthyle, et n est 0, alors Z n'est pas SO2R13;
    (x) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est CH2CO2H, A est CH2, et n est 0, alors Z n'est pas SO3H;
    (xi) lorsque X est un fragment de formule II, R8 est un méthyle ou un benzyle, A est CH2, et Z est SO3H, alors n n'est pas 0;
    (xii) lorsque X est un fragment de formule III, B est N, R11 est H, et R10 est H, alors R8 n'est pas H, un méthyle, CHOHCH3, CH2CH2CO2H, ou un β-indolylméthyle; et
    (xiii) lorsque X est un fragment de formule III, B est N, R11 est H, et R10 est un éthyle, alors R8 n'est pas un méthyle, un sec-butyle, CH(CH3)2, CH2CH2CO2H, (CH2)4NH(C=S)S-Et, un benzyle, un p-hydroxybenzyle, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2OH, CH2OCOCH3, CHOHCH3, ou un β-indolylméthyle.
  2. Composé de la revendication 1, dans lequel :
    X est un fragment de formule II;
    n est 0, 1, 2 ou 3;
    Z est SH, SO3H, SO2H, SOH ou S(NHR14)2R15; et
    A est O, S ou CR17R18.
  3. Composé de l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Z est SH.
  4. Composé de l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R8 est - (CH2)2COOH.
  5. Composé de l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule I est choisi dans le groupe constitué de :
    l'acide 2-(2-sulfanyléthyl)pentanediolque;
    l'acide 3-(2-sulfanyléthyl)-1,3,5-pentanetricarboxylique;
    l'acide 2-(2-sulfanylpropyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(2-sulfanylbutyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(2-sulfanyl-2-phényléthyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(2-sulfanylhexyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(2-sulfanyl-1-méthyléthyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-[1-(sulfanylméthyl)propyl]pentanedioïque;
    l'acide 2-(3-sulfanylpentyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(3-sulfanylpropyl)pentanedioique;
    l'acide 2-(3-sulfanyl-2-méthylpropyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(3-sulfanyl-2-phénylpropyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-(3-sulfanylbutyl)pentanedioïque;
    l'acide 2-[3-sulfanyl-2-(phénylméthyl)propyl]pentanedioïque;
    l'acide 2-[2-(sulfanylméthyl)butyl]pentanedioïque;
    l'acide 2-[2-(sulfanylméthyl)pentyl]pentanedioïque;
    l'acide 2-(3-sulfanyl-4-méthylpentyl)pentanedioique;
    et les équivalents pharmaceutiquement acceptables.
  6. Composé de la revendication 5, dans lequel le composé de formule I est choisi dans le groupe constitué de :
    l'acide 2-(2-sulfanyléthyl)pentanedioïque,
    l'acide 2-(2-sulfanylpropyl)pentanedioïque,
    l'acide 2-(3-sulfanylpropyl)pentanedioïque.
  7. Composé de l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule I est un énantiomère ou un mélange enrichi en énantiomère.
  8. Utilisation d'une quantité efficace d'un Composé de formule I ou d'un équivalent pharmaceutiquement acceptable, dans lequel :
    X est un fragment de formule II, III ou IV
    m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4;
    Z est SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 ou S (NR13R14)2R15;
    B est N ou CR16;
    A est O, S, CR17R18 ou (CR17R18)mS;
    R9 et R13 sont un hydrogène;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un alcényle en C2-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C5-C7, Ar1, un hydroxy, un carboxy, un carbonyle, un amino, un amido, un cyano, un isocyano, un nitro, un sulfonyle, un sulfoxy, un thio, un thiocarbonyle, un thiocyano, un formanilido, un thioformamido, un sulfhydryle, un halogène, un haloalkyle, un trifluorométhyle ou un oxy, où lesdits alkyle, alcényle, cycloalkyle et cycloalcényle sont indépendamment non-substitués ou substitués avec un ou plusieurs substituants; et
    Ar1 est un fragment carbocyclique ou hétérocyclique, qui est non-substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;
    à condition que lorsque X un fragment de formule II et A est O, alors n est 2, 3 ou 4; lorsque X est un fragment de formule II et A est S, alors n est 2, 3 ou 4; et lorsque X est un fragment de formule II et A est (CR17R18)mS, alors n est 0, 2, 3 ou 4, pour la préparation d'un médicament pour inhiber une activé enzymatique de la NAALADase, pour traiter une douleur, pour traiter une maladie de la prostate et/ou pour traiter un cancer chez un mammifère.
  9. Utilisation de la revendication 8, dans laquelle la douleur est une douleur neuropathique diabétique.
  10. Utilisation de la revendication 8, dans laquelle la maladie de la prostate est un cancer de la prostate.
  11. Utilisation d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un équivalent pharmaceutiquement acceptable, dans lequel :
    X est un fragment de formule II, III ou IV
    m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4;
    Z est SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 ou S(NR13R14)2R15;
    B est N ou CR16;
    A est O, S, CR17R18 ou (CR17R18)mS;
    R9 et R13 sont un hydrogène;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un alcénylé en C3-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C5-C7, Ar1, un hydroxy, un carboxy, un carbonyle, un amino, un amido, un cyano, un isocyano, un nitro, un sulfonyle, un sulfoxy, un thio, un thiocarbonyle, un thiocyano, un formanilido, un thioformamido, un sulfhydryle, un halogène, un haloalkyle, un trifluorométhyle ou un oxy, où lesdits alkyle, alcényle, cycloalkyle et cycloalcényle sont indépendamment non-substitués ou substitués avec un ou plusieurs substituants; et
    Ar1 est un fragment carbocyclique ou hétérocyclique, qui est non-substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;
    à condition que lorsque X un fragment de formule III, B est N, et R8 est - (CH2) 2COOH, alors R11 n'est pas un hydrogène; lorsque X est un fragment de formule II et A est O, alors n est 2, 3 ou 4; lorsque X est un fragment de formule II et A est S, alors n est 2, 3 ou 4; et lorsque X est un fragment de formule II est A est (CR17R18)mS, alors n est 0, 2, 3 ou 4, et
    à condition que lorsque X est un fragment de formule II, R8 est - (CH2)2COOH, A est O ou CR17R18, et n est 0, alors Z n'est pas SO2R13, SOR13 ou SO(NR13)R14,
    pour la préparation d'un médicament pour traiter une anormalité du glutamate chez un mammifère.
  12. Utilisation de la revendication 11, dans laquelle l'anormalité du glutamate est une ischémie.
  13. Utilisation d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un équivalent pharmaceutiquement acceptable, dans lequel :
    X est un fragment de formule II, III ou IV
    m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4;
    Z est SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14 ou S (NR13R14)2R15;
    B est N ou CR16;
    A est O, S, CR17R18 ou (CR17R18)mS;
    R9 et R13 sont un hydrogène;
    R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 et R18 sont indépendamment un hydrogène, un alkyle en C1-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un alcényle en C2-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C5-C7, Ar1, un hydroxy, un carboxy, un carbonyle, un amino, un amido, un cyano, un isocyano, un nitro, un sulfonyle, un sulfoxy, un thio, un thiocarbonyle, un thiocyano, un formanilido, un thioformamido, un sulfhydryle, un halogène, un haloalkyle, un trifluorométhyle ou un oxy, où lesdits alkyle, alcényle, cycloalkyle et cycloalcényle sont indépendamment non-substitués ou substitués avec un ou plusieurs substituants; et
    Ar1 est un fragment carbocyclique ou hétérocyclique, qui est non-substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;
    à condition que lorsque X est un fragment de formule II et A est O, alors n est 2, 3 ou 4; lorsque X est un fragment de formule II et A est S, alors n est 2, 3 ou 4; et lorsque X est un fragment de formule II et A est (CR17R18)mS, alors n est 0, 2, 3 ou 4, et
    à condition que lorsque X est un fragment de formule II, R8 est - (CH2)2COOH, A est O ou CR17R18, et n est 0, alors Z n'est pas SO2R13, SOR13 ou SO(NR13)R14,
    pour la préparation d'un médicament pour traiter une anormalité du glutamate choisie dans le groupe constitué d'un trouble compulsif, d'un accident vasculaire cérébral, d'une maladie de démyélinisation, d'une schizophrénie, de la maladie de Parkinson et d'une SLA (sclérose latérale amyotrophique), et/ou pour provoquer une activité neuronale chez un mammifère.
  14. Utilisation de la revendication 13, dans laquelle l'activité neuronale est choisie dans le groupe constitué d'une stimulation des neurones endommagés, d'une promotion d'une régénération neuronale, d'une prévention d'une neurodégénération et d'un traitement d'un trouble neurologique.
  15. Utilisation de la revendication 14, dans laquelle le trouble neurologique st choisi dans le groupe constitué d'une neuropathie périphérique provoquée par une lésion physique ou un état maladif, d'une lésion cérébrale traumatique, d'un dommage physique à la moelle épinière, d'un accident vasculaire cérébral associé à un dommage cérébral, d'une maladie de démyélinisation et d'un trouble neurologique en relation avec une neurodégénération.
  16. Utilisation de la revendication 15, dans laquelle le trouble neurologique en relation avec une neurodégénération est choisi dans le groupe constitué de la maladie de Parkinson et d'une SLA (sclérose latérale amyotrophique).
  17. Utilisation de la revendication 13, dans laquelle le trouble compulsif est choisi dans le groupe constitué d'une pharmacodépendance et d'un trouble de l'alimentation.
  18. Utilisation de la revendication 17, dans laquelle la pharmacodépendance est une dépendance à l'alcool, un dépendance à la nicotine ou une dépendance à la cocaine.
  19. Utilisation de l'une quelconque des revendications 8 à 18, dans laquelle dans les formules    Z est SH; et    R8 est -(CH2)2COOH.
  20. Utilisation de l'une quelconque des revendications 8 à 19, dans laquelle le composé de formule I est choisi dans le groupe tel que défini dans les revendications 5 ou 6.
  21. Utilisation d'une quantité efficace d'un inhibiteur de la NAALADase pour la préparation d'un médicament pour inhiber une angiogénèse, pour traiter une douleur, dans laquelle ladite douleur n'est pas une douleur chronique, et/ou pour traiter une neuropathie diabétique chez un mammifère.
  22. Utilisation de la revendication 21, dans laquelle ledit inhibiteur de la NAALADase est un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1.
  23. Utilisation de la revendication 22, dans laquelle dans les formules    Z est SH; et    R8 est -(CH2)2COOH.
  24. Utilisation des revendications 22 ou 23, dans laquelle le composé de formule I est choisi dans le groupe tel que défini dans les revendications 5 ou 6.
  25. Procédé pour préparer un composé contenant et du soufre et un groupe acide, comprenant l'étape consistant à faire réagir une thiolactone avec un ester substitué pour former un composé de formule VI : dans laquelle    D est (CR21R22)n;    n est 0, 1, 2, 3 ou 4; et    R20, R21 et R22 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un alkyle en C1-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un alcényle en C2-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, un cycloalkyle en C3-C8, un cycloalcényle en C5-C7, Ar1, un hydroxy, un carboxy, un carbonyle, un amino, un amido, un cyano, un isocyano, un nitro, un sulfonyle, un sulfoxy, un thio, un thiocarbonyle, un thiocyano, un formanilido, un thioformamido, un sulfhydryle, un halogène, un haloalkyle, un trifluorométhyle ou un oxy, où lesdits alkyle, alcényle, cycloalkyle et cycloalcényle sont indépendamment non-substitués ou substitués avec un ou plusieurs substituants; et    Ar1 est un fragment carbocyclique ou hétérocyclique, qui est non-substinjé ou substitué avec un ou plusieurs substituants.
  26. Procédé pour préparer un composé contenant et du soufre et un groupe acide comprenant les étapes consistant à :
    i) faire réagir un acide de Meldrum avec un réactif contenant du soufre pour former un dérivé d'acide de Meldrum contenant du soufre; et
    ii) faire réagir le dérivé d'acide de Meldrum contenant du soufre avec un ester pour former un composé de formule VII
    dans laquelle :
    E est un fragment contenant du soufre; et
    F est un fragment contenant un ester de l'acide propionique.
  27. Composition pharmaceutique comprenant :
    i) une quantité efficace d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1; et
    ii) un support pharmaceutiquement acceptable.
  28. Composition pharmaceutique de la revendication 27, dans laquelle dans les formules    Z est SH; et    R8 est -(CH2)2COOH.
  29. Composition pharmaceutique des revendications 27 ou 28, dans laquelle le composé de formule I est choisi dans le groupe tel que défini dans les revendications 5 ou 6.
HK01107357.1A 1998-07-06 1999-07-02 Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions HK1036617B (en)

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