HK1028548B - Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents - Google Patents

Claims (28)

1. Eine Formulierung, die umfasst:

   (a) eine oder mehrere hydrophobe pharmazeutische Wirkstoffe;

   (b) eine oder mehrere Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen; und

   (c) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Tenside, wobei die Wirkstoffe unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Indolinon-basierten und Chinazolin-basierten Verbindungen, wobei die eine oder die mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen Poly(ethylenglycol) (PEG) oder PEG Derivative in einer Konzentration von etwa 0.01 g/ml bis etwa 10 g/ml sind, und wobei das eine oder die mehreren Tenside ein oder mehrere ethoxylierte Castor Öle sind, die in einer Konzentration von etwa 0.01 g/ml bis etwa 10 g/ml vorliegen.
2. Die Formulierung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein Indolinon-basierter Wirkstoff gemäß Formel VI ist: wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Trihalomethyl, Hydroxy, Amin, Thioether, Cyano, Alkoxy, Alkyl, Amino, Brom, Fluor, Chlor, Iod, Mercapto, Thio, Cyanoamid, Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Carboxy, Ester, Oxo, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkoxy, Nitro, Alkoxy und Amido Resten; und R₅ ein zyklischer optional substituierter Aryl oder Heteroaryl Rest ist.
3. Die Formulierung nach Anspruch 2, wobei die Indolinon-basierte Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-(5-amino)-2-indolinon, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-(5-chlor)-2-indolinon, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon und [(3-Methylthiophenyl-5-yl)methylen]-(4-methyl)-2- indolinon.
4. Die Formulierung nach Anspruch 3, wobei die Indolinone-basierte Verbindung 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon ist.
5. Die Formulierung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff eine Chinazolin-basierte Verbindung gemäß Formel I ist, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:

   (i) Wasserstoff

   (ii) gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl;

   (iii) einem Aryl, das optional mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trihalomethyl, Carboxylat, Nitro und Ester Resten;

   (iv) einem Amin gemäß Formel -NX₂X₃, wobei X₂ und X₃ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten;

   (v) Halogen oder Trihalomethyl;

   (vi) einem Keton gemäß Formel -CO-X₄, wobei X₄ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten;

   (vii) einer Carbonsäure gemäß Formel -(X₅)_n-COOH oder Ester gemäß Formel - (X₆)_n-COO-X₇, wobei X₅, X₆ und X₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten und wobei n 0 oder 1 ist;

   (viii) einem Alkohol gemäß Formel (X₈)_n-OH oder einem Alkoxy-Rest gemäß Formel -(X₈)_n-OX₉, wobei X₈ und X₉ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten, wobei der Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, trihalomethyl, Carboxylat, Nitro und Ester, und wobei n 0 oder 1 ist;

   (ix) einem Amid gemäß Formel -NHCOX₁₀, wobei X₁₀ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Hydroxy und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten, wobei der Ring optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trihalomethyl, Carboxylat, Nitro und Ester;

   (x) -SO₂NX₁₁X₁₂, wobei X₁₁ und X₁₂ ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten;

   (xi) einem homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Rest, der optional mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trihalomethyl, Carboxylat, Nitro und Ester Resten;

   (xii) einem Aldehyd gemäß Formel -CO-H;

   (xiii) einem Sulfon gemäß Formel -SO₂-X₁₃, wobei X₁₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl und homocyclischen oder heterocyclischen Ring-Resten; und

   (xiv) einem Nitro gemäß Formel -NO₂.
6. Die Formulierung nach Anspruch 5, wobei die Chinazolin-basierte Verbindung 4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin ist.
7. Die Formulierung nach einem der Ansprüche I bis 6, wobei das ethoxylierte Castor Öl Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35 (DAC) ist.
8. Die Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Formulierung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Alkohole umfasst.
9. Die Formulierung nach Anspruch 8, wobei das eine oder die mehreren Alkohole unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglycol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol und Glycerin, vorzugsweise Ethanol oder Benzylalkohol.
10. Die Formulierung nach Anspruch 9, wobei

    (i) das eine oder die mehreren hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoffe aus der Indolinone-basierten Verbindung 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon bestehen, die in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 6 mg/mL vorliegt;

    (ii) die eine oder die mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen aus einem Poly(ethylenglycol) 400 (PEG-400) bestehen, das in einem Konzentrationsbereich von 30% bis 45% Gewicht pro Volumen vorliegt;

    (iii) Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35 (DAC) in einem Konzentrationsbereich von 25% bis 40% Gewicht pro Volumen vorliegt;

    (iv) die eine oder die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Alkohole aus wasserfreiem Ethanol bestehen, das in einem Konzentrationsbereich von 11,4 bis 30% Gewicht pro Volumen vorliegt; und

    (v) Benzylalkohol in einer Menge von 2% Gewicht pro Volumen vorliegt; wobei der Rest auf 100 mL Wasser ist.
11. Die Formulierung nach Anspruch 9, wobei

    (i) die eine oder die mehreren hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoffe aus der Indolinon-basierten Verbindung 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon, die in einem Konzentrationsbereich von etwa 4.5 mg/mL vorliegt, bestehen;

    (ii) die eine oder die mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen aus einem Poly(ethylenglycol) 400 (PEG-400), das in einem Konzentrationsbereich von etwa 30% Gewicht pro Volumen bis etwa 45% Gewicht pro Volumen vorliegt, bestehen;

    (iii) wobei Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35 (DAC) in einer Konzentration von etwa 31.5% vorliegt; und

    (iv) die eine oder die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Alkohole aus wasserfreiem Ethanol bestehen.
12. Die Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die ferner umfasst:

    (d) ein oder mehrere polyglykolisierte Lipide.
13. Die Formulierung nach Anspruch 12, wobei das eine oder die mehreren polyglykolisierten Lipide Mischungen aus Monoglyceriden, Diglyceriden oder Triglyceriden und Polyethylenglycolmonoestern und Diestern sind.
14. Die Formulierung nach Anspruch 13, wobei das eine oder die mehreren polyglycolisierten Lipide ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: einem gesättigten polyglycolisierten Glycerid, das ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht von 10 und eine Schmelztemperatur von 35°C besitzt, einem gesättigten polyglycolisierten Glycerid, das ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht von 14 und eine Schmelztemperatur von 44°C besitzt, einem gesättigten polyglycolisierten Glycerid, das ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht von 07 und eine Schmelztemperatur von 46°C besitzt, einem gesättigten polyglycolisierten Glycerid, das ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht von 13 und eine Schmelztemperatur von 50°C besitzt, einem gesättigten polyglycolisierten Glycerid, das ein Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht von 10 und eine Schmelztemperatur von 53°C besitzt, und Caprylocaproylmacrogol-8-glycerid.
15. Die Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Tensid Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35 (DAC) ist.
16. Die Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei die Formulierung ferner ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Öle umfasst, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Mineralöl, Pflanzenöl, fraktioniertem Kokosnussöl, Propylenglycolmonolaurat und mit Caprylsäure und Caprinsäure gemischten Triglyceriden.
17. Die Formulierung nach Anspruch 16, wobei das Öl Capryl/Caprin-Triglycerid ist.
18. Die Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff eine Indolinon-basierte Verbindung ist, die mit einem oder mehreren Carboxy-Resten substituiert ist, und wobei die Formulierung ferner Wasser umfasst.
19. Die Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Behandlung eines abnormalen Zustands in einem Patienten, wobei der Zustand eine Zellteilungsstörung ist.
20. Die Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Patient ein Säuger ist.
21. Die Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die Formulierung eine parenterale Formulierung ist.
22. Die Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die Formulierung eine orale Formulierung ist.
23. Die Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Formulierung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: einer harten Gelatinekapsel, die mit der oralen Formulierung gefüllt ist, einer weichen Gelatinekapseln, die mit der oralen Formulierung gefüllt ist, und einer harten Gelatinekapsel, die mit der oralen Formulierung, die mit einem Granulierungsmittel vermischt ist, um eine trockene Feststoff-Zusammensetzung auszubilden, gefüllt ist.
24. Ein Verfahren zur Herstellung einer parenteralen Formulierung nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfasst:

    (a) Auflösen eines oder mehrerer hydrophober pharmazeutischer Wirkstoffe in einer oder mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen, um eine Lösung auszubilden, wobei die Wirkstoffe unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus einer Indolinon-basierten und einer Chinazolin-basierten Verbindung; und

    (b) Auflösen eines oder mehrerer Tenside in der Lösung, wobei die eine oder die mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen Poly(ethylenglycol) (PEG) oder PEG Derivative sind, und wobei das eine oder die mehreren Tenside ein oder mehrere ethoxylierte Castor Öle sind.
25. Das Verfahren nach Anspruch 24, das ferner die Zugabe eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Alkohole zu der Lösung umfasst.
26. Ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Formulierung nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfasst:

    (a) Schmelzen eines oder mehrerer polyglycolysierter Lipide;

    (b) Auflösen eines oder mehrerer Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen und eines oder mehrerer Tenside in dem geschmolzenen polyglycolisiertem Lipid; und

    (c) Auflösen eines oder mehrerer hydrophober pharmazeutischer Wirkstoffe, wobei die Wirkstoffe unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: einer Indolinon-basierten und einer Chinazolin-basierten Verbindung, in der Lösung, wobei die eine oder die mehreren Polyoxyhydrocarbyl-Verbindungen Poly(ethylenglycol) (PEG) oder PEG Derivate sind, und wobei das eine oder die mehreren Tenside ein oder mehrere ethoxylierte Castor Öle sind.
27. Das Verfahren nach Anspruch 26, das ferner das Vermischen des einen oder der mehreren pharmazeutisch annehmbaren Öle umfasst.
28. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 24 bis 27, wobei der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff eine Indolinon-basierte Verbindung gemäß Formel VI ist, wie in einem der Ansprüche 2 bis 4 definiert.