GR1010531B - Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση - Google Patents
Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010531B GR1010531B GR20220100715A GR20220100715A GR1010531B GR 1010531 B GR1010531 B GR 1010531B GR 20220100715 A GR20220100715 A GR 20220100715A GR 20220100715 A GR20220100715 A GR 20220100715A GR 1010531 B GR1010531 B GR 1010531B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- tetra
- hydrogel
- methylpyridyl
- meso
- iodo
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 129
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- -1 9-fluorenyl-methoxycarbonyl-diphenylalanine Chemical compound 0.000 claims abstract description 16
- PENQOTJCVODUQU-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PENQOTJCVODUQU-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 22
- 108010012560 fluorenyl-9-methoxycarbonyl diphenylalanine Proteins 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 238000000445 field-emission scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-azanyl-3-phenyl-propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- JLSFGHJZDAFBQP-UHFFFAOYSA-N 5,10,15,20-tetraphenyl-21,23-dihydroporphyrin-2-amine Chemical class NC1=C2NC(=C1)C(=C1C=CC(=N1)C(=C1C=CC(N1)=C(C=1C=CC(N=1)=C2C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 JLSFGHJZDAFBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001515995 Archytas Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- GFERWFAWHAQLLF-UHFFFAOYSA-N [N]1C2=CC=C1C=C(N1)C=C(N)C1=CC([N]1)=CC=C1C=C(N1)C=CC1=C2 Chemical class [N]1C2=CC=C1C=C(N1)C=C(N)C1=CC([N]1)=CC=C1C=C(N1)C=CC1=C2 GFERWFAWHAQLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013273 agar disk-diffusion method Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε φαρμακευτικές υδρογέλες, σε μορφή αυτοοργανούμενου δικτύου ινιδίων, για τοπική χρήση, κατάλληλες για την επούλωση τραυμάτων, οι οποίες προέρχονται από τη μη ομοιοπολική αλληλεπίδραση 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο-διφαινυλαλανίνης με τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη.
Description
ΑΥΤΟΟΡΓΑΝΟΥΜΕΝΕΣ ΥΔΡΟΓΕΛΕΣ 9-ΦΛΟΥΟΡΕΝΥΛ-
ΜΕΘΟΞΥΚΑΡΒΟΝΥΛΟ-ΔΙΦΑΙΝΥΛΑΛΑΝΙΝΗΣ ΜΕ ΠΟΡΦΥΡΙΝΕΣ ΓΙΑ
ΤΟΠΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε φαρμακευτικές υδρογέλες, σε μορφή αυτοοργανούμενου δικτύου ινιδίων, για τοπική χρήση, κατάλληλες για την επούλωση τραυμάτων, οι οποίες προέρχονται από τη μη ομοιοπολική αλληλεπίδραση 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο-διφαινυλαλανίνης με τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη.
Οι υδρογέλες είναι τρισδιάστατα, υδρόφιλα, συνήθως πολυμερικά συστήματα, τα οποία έχουν την ικανότητα να απορροφούν και να συγκρατούν μεγάλες ποσότητες νερού ή άλλων υγρών, αυξάνοντας έτσι τον όγκο τους, αλλά συγχρόνως και τη συνοχή τους έτσι ώστε να μη διαλύονται στο νερό. Η ικανότητα απορρόφησης μεγάλων ποσοτήτων νερού από τις υδρογέλες οφείλεται κατά κύριο λόγο στις υδρόφιλες ομάδες των δομικών συστατικών τους, ενώ η ισχυρή συνοχή τους και η αντοχή τους στη διάλυση εξαρτάται κυρίως από τις σταυροειδείς διασυνδέσεις των συστατικών τους που συνιστούν το τρισδιάστατο δίκτυό τους.
Ανάλογα με την προέλευση των συστατικών τους, οι υδρογέλες κατατάσσονται σε φυσικές, αν περιλαμβάνουν φυσικά πολυμερή (γλυκοζαμινογλυκάνες, κολλαγόνο και άλλα), συνθετικές, αν περιλαμβάνουν συνθετικά πολυμερή (πολυακρυλικό οξύ, πολυλακτικό οξύ, πολυαιθυλενογλυκόλη και άλλα), ή ημισυνθετικές αν περιέχουν συνδυασμούς των ανωτέρω. Ανάλογα με τη σύστασή τους οι υδρογέλες διακρίνονται σε ομοπολυμερείς όταν προέρχονται από τη διασύνδεση ενός είδους γραμμικών μονομερών, σε συμπολυμερείς όταν προέρχονται από τον ταυτόχρονο πολυμερισμό δύο ή περισσοτέρων διαφορετικών ειδών μονολειτουργικών μονομερών και σε πολύπολυμερείς όταν προέρχονται από τη διασύνδεση πολυλειτουργικών πολυμερών με διασυνδέσεις. Αντίστοιχα, ανάλογα με τη διαμόρφωση του τρισδιάστατου δικτύου τους, οι υδρογέλες διακρίνονται σε άμορφες, ημικρυσταλλικές και κρυσταλλικές. Τέλος, ο τρόπος παρασκευής τους τις διαχωρίζει σε χημικές, όταν προέρχονται μετά από χημική αλληλεπίδραση των συστατικών τους για το σχηματισμό του τρισδιάστου δικτύου (πολυμερισμό ή ομοιοπολική σύνδεση) και φυσικές, όταν προέρχονται μετά από ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις των συστατικών τους (υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις ή δεσμοί υδρογόνου).
Η υψηλή περιεκτικότητα των υδρογελών σε νερό, που τους προσδίδει τη μαλακή και ελαστική τους υφή, η υψηλή διαπερατότητα τους σε μικρά μόρια και η ελεγχόμενη απελευθέρωση εγκλωβισμένων μορίων, τις προσομοιάζει σε μεγάλο βαθμό με τους ζωντανούς ιστούς και τις καθιστά πολύτιμα εργαλεία σε βιοϊατρικές εφαρμογές. Επίσης, βρίσκουν πεδίο εφαρμογής σε διάφορους άλλους τομείς όπως η κοσμετολογία και η προσωπική υγιεινή, η πλαστική χειρουργική και η κατασκευή ιστών, σε διαγνωστικά συστήματα, στην κατασκευή αισθητήρων και στην κατασκευή φακών επαφής.
Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη χρήση χαμηλού μοριακού βάρους αμινοξέων αντικαθιστώντας τα πολυμερή. Η συγκεκριμένη προσέγγιση αποφεύγει την επίπονη και συνήθως χρονοβόρα σύνθεση των πολυμερών, μειώνοντας σημαντικά το χρόνο και το κόστος παρασκευής. Επιπλέον, η χρήση των αμινοξέων ως «δομικών λίθων» διευκολύνει την ενσωμάτωση βιολειτουργικών χαρακτηριστικών στην υδρογέλη (βιοσυμβστές ή/και βιοαποικοδομήσιμες). Σε μια τυπική στρατηγική για την παρασκευή υδρογελών από πεπτίδια, οι πρόδρομες ενώσεις αρχικά υιοθετούν μια συγκεκριμένη δευτερεύουσα διαμόρφωση, η οποία έχει τη μορφή νανοδομημένων ινιδίων, τα οποία αυτοτροφοδοτούνται μέσω φυσικών σταυροειδών διασυνδέσεων δημιουργώντας ένα αυτο-υποστηριζόμενο δίκτυο. Οι ιδιότητες των υδρογελών πεπτιδίων εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την αλληλουχία των αμινοξέων, τη συγκέντρωση του διαλύματος του πεπτιδίου και του ποσοστού των υδρόφιλων ομάδων που έχουν. Το έγγραφο WO 2007/043048 αναφέρεται σε υδρογέλες αρωματικών πεπτιδίων χαμηλού μοριακού βάρους, στους τρόπους παρασκευής αυτών και τη χρήση τους.
Ένα από τα περισσότερο μελετημένα πεπτίδια που χρησιμοποιούνται για το σχηματισμό υδρογελών είναι η δι-φαινυλαλανίνη (FF) και το 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλοπροστατευμένο παράγωγό της (Fmoc-FF) (C. Diaferia, etal. "Fmoc-diphenylalanine as suitable building block for the preparation of hybrid materials and their potential applications." J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 5142-5155, DOI: 10.1039/C9TB01043B). H FF έχει επιδείξει εξαιρετική ικανότητα να αυτό-οργανώνεται αποτελεσματικά σε ένα δίκτυο νανοσωλήνων μήκους της τάξης περίπου 100 nm μέσω μη ομοιοπολικών π-π αλληλεπιδράσεων και δεσμών υδρογόνου. Το προστστευμένο με Fmoc-ομάδα παράγωγο αυτής (Fmoc-FF) σχηματίζει, μέσω μιας δευτερογενούς διαμόρφωσης βπτυχωτού φύλλου, νανοδομημένες υδρογέλες σε μορφή ινιδίων. Οι υδρογέλες Fmoc-FF παρουσιάζουν σταθερότητα σε ένα μεγάλο εύρος θερμοκρασιών και pH ενώ ο κενός χώρος στην υπερμοριακή αρχιτεκτονική τους μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε για τον εγκλωβισμό και τη μεταφορά δραστικών φαρμακευτικών ουσιών, είτε ως ικρίωμα κυττάρων για ιστική αναγέννηση. Ωστόσο, η σχετικά περιορισμένη σταθερότητα των υδρογελών αυτών σε ουδέτερα ρυθμιστικά διαλύματα (π.χ ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών με pH = 7.4) έχει περιορίσει την ευρεία χρήση τους ως φορέων, ενώ έχουν προταθεί συνδυασμοί με διάφορους σταθεροποιητές ώστε να προσπελασθεί αυτό το μειονέκτημα.
Ο Gazit et al. προτείνει τη χρήση μίας βιοσυμβστής επιφανειοδραστικής ουσίας που βασίζεται στο συνδυασμό βιταμίνης Ε και πολυαιθυλενογλυκόλης για τη σταθεροποίηση νανοσωματιδίων υδρογελών Fmoc-FF ικανών να εγκλωβίσουν τόσο νανοσωμστίδια μετάλλων, για παράδειγμα χρυσού, όσο και δραστικών φαρμακευτικών ουσιών όπως η δοξορουμπικίνη (Doxorubicin) (R. Ischakov et at. Peptide-based hydrogel nanoparticles as effective drug delivery agents. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 3517-3522; DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.012).
O G. Charalambidis et al. αναφέρει την ομοιοπολική σύνδεση μίας σειράς μονοαμινοπορφυρινών με Boc- και Fmoc-προστστευμένη δι-φαινυλαλανίνη και το σχηματισμό σταθερών υβριδικών υλικών σε μορφή κανονικών σφαιρών, το μέγεθος των οποίων καθορίζεται από το χρησιμοποιούμενο διαλύτη. Οι πορφυρίνες σε αυτά τα υβριδικά υλικά διατηρούν την ικανότητα τους να μεταφέρουν ενέργεια και καθίστανται ιδανικά υλικά για χρήση σε φωτοβολταϊκά συστήματα (G. Charalambidis et al. Selfassembly into spheres of a hybrid diphenylalanine-porphyrin: increased fluorescence lifetime and conserved electronic properties. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7213 - 7219, DOI: 10.1002/chem.201100362). Αντίστοιχα, μονοαμινο-τετραφαίνυλο πορφυρίνες ομοιοπολικά συνδεδεμένες με Fmoc-FF αλλάζουν τη διαμόρφωσή τους από σφαίρες σε ινίδια ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο διαλύτη (G. Charalambidis etal. A switchable self-assembling and disassembling chiral system based on a porphyrin-substituted phenylalanine-phenylalanine motif Nature Commun. 2016, 7, 12657. DOI: 10.1038/ncommsl2657).
O J.H. Kim etal. αναφέρει την αυτο-οργάνωση μεταλλοπορφυρινών και πεπτιδίων σε υδρογέλες με εφαρμογή στη φωτοχημική οξείδωση νερού κάτω από ορατό φως (J.H. Kim etal. "Self-assembly of metalloporphyrins into light-harvesting peptide nanofiber hydrogels for solar water oxidation" Small 2014, 10, 1272-1277, DOI: 10.1002/smll. 201302627).
To έγγραφο W02007088392 αναφέρεται σε υδρογέλες που σχηματίζονται από την ηλεκτροστατική σύνδεση του συμπολυμερούς πολυ(μεθακρυλικό-bυδροξυαιθυλομεθακρυλικό οξύ) με φωτοενεργές πορφυρίνες, μεταξύ των οποίων και η κστιονική τετρα-(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη. Τα υβριδικά αυτά υλικά παρουσιάζουν αντιβακτηριδιακή και αντιμικροβιακή δράση υπό την επίδραση ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχουν αναφερθεί σταθερές φαρμακευτικές υδρογέλες προερχόμενες από μη ομοιοπολική διασύνδεση πεπτιδίων με πορφυρίνες για τοπική χρήση και δράση στην αντιμετώπιση ανοικτών τραυμάτων.
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με φαρμακευτικές υδρογέλες για τοπική χρήση, κατάλληλες για την επούλωση ανοικτών τραυμάτων, οι οποίες περιέχουν το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο-διφαινυλαλανίνης με τετραιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)μεταλλοπορφυρίνη.
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με φαρμακευτικές υδρογέλες για τοπική χρήση, κατάλληλες για την επούλωση ανοικτών τραυμάτων, οι οποίες προέρχονται από την ανάμιξη ενός αιθανολικού διαλύματος 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλοδιφαινυλαλανίνης με ένα υδατικό διάλυμα τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης.
Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι η φαρμακευτική υδρογέλη η οποία προέρχεται από την ανάμιξη του συγκεκριμένου συνδυασμού διαλυμάτων 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο-διφαινυλαλανίνης και τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης, παρουσιάζει εξαιρετική σταθερότητα και ενισχυμένη επουλωτική δράση σε ανοικτά τραύματα, ακόμα και χωρίς να είναι απαραίτητη η χρήση επιπρόσθετης ακτινοβολίας.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική υδρογέλη αυτό-οργανώνεται σε μορφή δικτύου ινιδίων.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το μέταλλο συναρμογής στην τετρα-ιωδο-μεσοτετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)μεταλλοπορφυρίνη επιλέγεται ανάμεσα από μαγγάνιο, νικέλιο, κοβάλτιο, ψευδάργυρο και κασσίτερο.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η αναλογία mol της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης προς την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη στη φαρμακευτική υδρογέλη, κυμαίνεται από 50:1 έως 20:1.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η αναλογία mol της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης προς την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη στη φαρμακευτική υδρογέλη, κυμαίνεται κατά προτίμηση από 35:1 έως 25: 1.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η αναλογία mol της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης προς την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 30: 1.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 6,55 mM έως 14,96 mM.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 7,48 mM έως 11,22 mM.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η συγκέντρωση της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 9,35 mM.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 3,5 mg/m έως 8,0 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 4,0 mg/mL έως 6,0 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 5 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,13 mM έως 0,75 mM.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,22 mM έως 0,50 mM.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η συγκέντρωση της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,31 mM.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετραιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη [TMePyP(I4)].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,155 mg/mL έως 1,183 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 0,259 mg/mL έως 0,592 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,370 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη-οξικό μαγγάνιο [Mn(OAc)TMePyP(I4)].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της Mn(OAc)TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,170 mg/mL έως 1,295 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της Mn(OAc)TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 0,283 mg/mL έως 0,647 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της Mn(OAc)TMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,405 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετραιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη-νικέλιο [NiTMePyP(I4)].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της NiTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,163 mg/mL έως 1,239 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της NiTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 0,271 mg/mL έως 0,619 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της NiTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,387 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετραιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη-κοβάλτιο [CoTMePyP(I4)].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της CoTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,163 mg/mL έως 1,240 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της CoTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 0,271 mg/mL έως 0,620 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της CoTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,387 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετραιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη-ψευδάργυρο [ZnTMePyP(I4)].
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της ZnTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται από 0,163 mg/mL έως 1,245 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της ZnTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη κυμαίνεται κατά προτίμηση από 0,272 mg/mL έως 0,622 mg/mL.
Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η περιεκτικότητα της ZnTMePyP(I4) στη φαρμακευτική υδρογέλη είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0,389 mg/mL.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η φαρμακευτική υδρογέλη προέρχεται από την ανάμιξη ενός αιθανολικού διαλύματος 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με ένα υδατικό διάλυμα τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση του αιθανολικού διαλύματος 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης που χρησιμοποιείται για το σχηματισμό της φαρμακευτικής υδρογέλης κυμαίνεται από 26 mM έως 60 mM, κατά προτίμηση από 30 mM έως 45 mM, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 37,4 mM.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η συγκέντρωση του υδατικού διαλύματος της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή της τετρα-ιωδο-μεσοτετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης που χρησιμοποιείται για το σχηματισμό της φαρμακευτικής υδρογέλης κυμαίνεται από 0,17 mM έως 1,00 mM, κατά προτίμηση από 0,30 mM έως 0,70 mM, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 0,42 mM.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη της παρούσας εφεύρεσης προέρχεται από την ανάμιξη ενός αιθανολικού διαλύματος 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης συγκέντρωσης 37,4 mM, με ένα υδατικό διάλυμα τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή τετρα-ιωδο-μεσοτετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης συγκέντρωσης 0,42 mM.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη της παρούσας εφεύρεσης προέρχεται από την ανάμιξη 250 mL αιθανολικού διαλύματος 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης συγκέντρωσης 37,4 mM, με 750 mL υδατικού διαλύματος τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή τετρα-ιωδομεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνης συγκέντρωσης 0,42 mM.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση η φαρμακευτική υδρογέλη μορφοποιείται σε κατάλληλη φαρμακευτική σύνθεση για χρήση στην επούλωση ανοικτών τραυμάτων.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη μορφοποιείται σε εμποτισμένο επίθεμα κατάλληλο για χρήση στην επούλωση τραυμάτων.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη μορφοποιείται σε εμποτισμένο επίδεσμο κατάλληλο για χρήση στην επούλωση τραυμάτων.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη μορφοποιείται σε προγεμισμένη σύριγγα για εύκολη εφαρμογή σε ανοικτά τραύματα.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική υδρογέλη μορφοποιείται σε υμένια κατάλληλα για χρήση στην επούλωση τραυμάτων.
Η εφεύρεση περιγράφεται αναλυτικότερα με τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά παραδείγματα και τις Εικόνες 1 έως 5. Ειδικότερα:
• Η Εικόνα 1α απεικονίζει τη σχημστιζόμενη υδρογέλη TMePyP(I4)-Fmoc-FF σε γυάλινο περιέκτη. Η Εικόνα 1β απεικονίζει τη δομή της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF με μικροσκοπία FESEM. Η Εικόνα 1γ απεικονίζει την υδρογέλη TMePyP(I4)-Fmoc-FF μετά από έξοδο από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm.
· Η Εικόνα 2α απεικονίζει τη σχημστιζόμενη υδρογέλη Mn(OAc)TMePyP(I4)-Fmoc-FF.
σε γυάλινο περιέκτη. Η Εικόνα 2β απεικονίζει τη δομή της υδρογέλης Mn(OAc)TMePyP(I4)-Fmoc-FF με μικροσκοπία FESEM. Η Εικόνα 2γ απεικονίζει την υδρογέλη Mn(OAc)TMePyP(I4)-Fmoc-FF μετά από έξοδο από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm.
· Η Εικόνα 3α απεικονίζει τη σχημστιζόμενη υδρογέλη NiTMePyP(I4)-Fmoc-FF σε γυάλινο περιέκτη. Η Εικόνα 3β απεικονίζει τη δομή της υδρογέλης NiTMePyP(I4)-Fmoc-FF με μικροσκοπία FESEM. Η Εικόνα 3γ απεικονίζει την υδρογέλη NiTMePyP(I4)-Fmoc-FF μετά από έξοδο από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm.
• Η Εικόνα 4α απεικονίζει τη σχηματιζόμενη υδρογέλη CoTMePyP(I4)-Fmoc-FF σε γυάλινο περιέκτη. Η Εικόνα 4β απεικονίζει τη δομή της υδρογέλης CoTMePyP(I4)Fmoc-FF με μικροσκοπία FESEM. Η Εικόνα 4γ απεικονίζει την υδρογέλη CoTMePyP(I4)-Fmoc-FF μετά από έξοδο από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm.
• Η Εικόνα 5 αποτυπώνει τη μελέτη της αντιμικροβιακής δράσης της υδρογέλης ZnTMePyP(I4)-Fmoc-FF. Οι σχημστιζόμενοι κύκλοι στο εμβαδόν των οποίων δεν εμφανίζονται αποικίες είναι ένδειξη της βακτηριοκτόνου δράσης και απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας από την υδρογέλη.
Παράδειγμα 1. Σύνθεση υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF
Το προστστευμένο διπεπτίδιο Fmoc-FF (5.0 mg, 9.35 μmol) διαλύεται σε 250 μL αιθανόλης με τη βοήθεια θέρμανσης στους 50 °C για 20 λεπτά. Παράλληλα, η πορφυρίνη TMePyP(I4) (370 μg, 0.31 pmol) διαλύεται σε 750 μL υπερκάθαρου νερού. Από την ανάμιξη του υδατικού διαλύματος της πορφυρίνης με το αιθανολικό διάλυμα του διπεπτιδίου παρατηρήθηκε αυτο-οργάνωση του πεπτιδίου σε υδρογέλη (Εικόνα 1α), η οποία διατηρεί τις ιδιότητές της ακόμα και μετά την έξοδό της από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm (Εικόνα 1γ). Η παρατήρηση της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης αναδεικνύει το συμπαγές δίκτυο ινιδίων (Εικόνα 1β).
Παράδειγμα 2. Σύνθεση υδρογέλης Mn(OAc)TMePyP(I4)-Fmoc-FF
Το προστστευμένο διπεπτίδιο Fmoc-FF (5.0 mg, 9.35 pmol) διαλύεται σε 250 μL αιθανόλης με τη βοήθεια θέρμανσης στους 50 °C για 20 λεπτά. Παράλληλα, η πορφυρίνη Mn(OAc)TMePyP(I4) (405 pg, 0.31 μmol) διαλύεται σε 750 μL υπερκάθαρου νερού. Από την ανάμιξη του υδατικού διαλύματος της πορφυρίνης με το αιθανολικό διάλυμα του διπεπτιδίου παρατηρήθηκε αυτο-οργάνωση του πεπτιδίου σε υδρογέλη (Εικόνα 2α), η οποία διατηρεί τις ιδιότητές της ακόμα και μετά την έξοδό της από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm (Εικόνα 2γ). Η παρατήρηση της υδρογέλης Mn(OAc)TMePyP(I4)-Fmoc-FF με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης αναδεικνύει το συμπαγές δίκτυο ινιδίων (Εικόνα 2β).
Παράδειγμα 3. Σύνθεση υδρογέλης NiTMePyP(I4)-Fmoc-FF
Το προστστευμένο διπεπτίδιο Fmoc-FF (5.0 mg, 9.35 μmol) διαλύεται σε 250 μL αιθανόλης με τη βοήθεια θέρμανσης στους 50 °C για 20 λεπτά. Παράλληλα, η πορφυρίνη NiTMePyP(I4) (387 pg, 0.31 μmol) διαλύεται σε 750 μL υπερκάθαρου νερού. Από την ανάμιξη του υδατικού διαλύματος της πορφυρίνης με το αιθανολικό διάλυμα του διπεπτιδίου παρατηρήθηκε αυτο-οργάνωση του πεπτιδίου σε υδρογέλη (Εικόνα 3α), η οποία διατηρεί τις ιδιότητάς της ακόμα και μετά την έξοδό της από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm (Εικόνα 3γ). Η παρατήρηση της υδρογέλης NiTMePyP(I4)-Fmoc-FF με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης αναδεικνύει το συμπαγές δίκτυο ινιδίων (Εικόνα 3β).
Παράδειγμα 4. Σύνθεση υδρογέλης CoTMePyP(I4)-Fmoc-FF
Το προστστευμένο διπεπτίδιο Fmoc-FF (5.0 mg, 9.35 μmol) διαλύεται σε 250 μL αιθανόλης με τη βοήθεια θέρμανσης στους 50 °C για 20 λεπτά. Παράλληλα, η πορφυρίνη CoTMePyP(I4) (387 μg, 0.31 pmol) διαλύεται σε 750 μL υπερκάθαρου νερού. Από την ανάμιξη του υδατικού διαλύματος της πορφυρίνης με το αιθανολικό διάλυμα του διπεπτιδίου παρατηρήθηκε αυτο-οργάνωση του πεπτιδίου σε υδρογέλη (Εικόνα 4α), η οποία διατηρεί τις ιδιότητάς της ακόμα και μετά την έξοδό της από σύριγγα διαμέτρου οπής 5 mm (Εικόνα 4γ). Η παρατήρηση της υδρογέλης CoTMePyP(I4)-Fmoc-FF με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης αναδεικνύει το συμπαγές δίκτυο ινιδίων (Εικόνα 4β).
Παράδειγμα 5. Αντιμικροβιακή δράση υδρογέλης ZnTMePyP(I4)-Fmoc-FF σε βακτήρια Ε coli
Εφαρμόστηκε μία παραλλαγή της μεθόδου διάχυσης δίσκων σε άγαρ, η οποία χρησιμοποιείται κυρίως για δοκιμή αντιβιοτικών. Σύμφωνα με την αρχή αυτής της μεθόδου, κατάλληλα εναιωρήματα μικροβίων απλώνονται στην επιφάνεια του θρεπτικού υλικού και στη συνέχεια τοποθετούνται οι υπό εξέταση δραστικές ουσίες σε μορφή δισκίου ή κυκλικού σχηματισμού ώστε να είναι δυνατή η διαμόρφωση μίας ζώνης αναστολής του μικροβίου. Στη συγκεκριμένη περίπτωση χρησιμοποιήθηκε ένα άγαρ petri-dish στο οποίο εμβολιάστηκε συγκεκριμένη ποσότητα πληθυσμού (σύμφωνα με το πρότυπο McFarland 1) του μικροοργανισμού E.coli. Στη συνέχεια 80 mg της υδρογέλης ZnTMePyP(I4)-Fmoc-FF σε κυκλικό σχηματισμό διαμέτρου 4 mm και ένα filter paper εμποτισμένο με ένα αντιβιοτικό αναφοράς (αμπικιλλίνη) τοποθετήθηκαν στην επιφάνεια του agar petri-dish και η πλάκα εκτέθηκε για 1 ώρα στο φως. Οι υδρογέλες με εγκλεισμένες πορφυρίνες παρουσίασαν αντιμικροβιακή δράση μετά από 24 ώρες, καθώς ο αντιμικροβιακός παράγοντας διαχέεται στο άγαρ και αναστέλλει την ανάπτυξη του μικροοργανισμού που παρατηρείται σαφώς από τις δημιουργούμενες ζώνες αναστολής (κύκλοι). Στην Εικόνα 5 φαίνεται ξεκάθαρα από τις ζώνες αναστολής, ότι η αντιμικροβιακή δράση της υδρογέλης ZnTMePyP(I4)-Fmoc-FF είναι σχεδόν ανάλογη με την αντίστοιχη του αντιβιοτικού αμπικιλίνη και εμφανώς ισχυρότερη της αντίστοιχης δράσης της υδρογέλης ZnTMePyP(CI4)-Fmoc-FF. Η δράση αυτή οφείλεται στην ύπαρξη της πορφυρίνης αφού το διπεπτίδιο Fmoc-FF δεν έδειξε καμία δράση στη αναστολή του Ε coli.
Παράδειγμα 6. Επουλωτική δράση της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF
Πραγματοποιήθηκε έλεγχος της αποτελεσμστικάτητας της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF ως προς την επουλωτική δράση στο δέρμα επιμύων φυλής Wistar. Το δέρμα των θηλαστικών αυτών προσομοιάζει το ανθρώπινο ως προς τη δομή και την αιμάτωση, επομένως ο έλεγχος αποτελεσμστικότητας της υπό μελέτη υδρογέλης και της επουλωτικής της δράσης θα δώσει αποτελέσματα αναγώγιμα στην κλινική πράξη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε σε νέα και ηλικιωμένα ζώα, τα οποία παρουσιάζουν διαφορετική επουλωτική ικανότητα, όπως συμβαίνει και στον άνθρωπο, και διερευνήθηκε η επουλωτική τους δράση στο δέρμα τόσο για βραχυχρόνια όσο και για μακροχρόνια εφαρμογή. Το πειραματικό πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Αξιολόγησης Πρωτοκόλλων του Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πνεπιστημίου Αθηνών και έλαβε από τη Διεύθυνση Αγροτικής & Κτηνιατρικής Πολιτικής της Περιφέρειας Αττικής την Άδεια πραγματοποίησης του πρωτοκόλλου υπ' αρ.
6651/07.12.2018 σε επίμυες φυλής Wistar από το Ελληνικό Ινστιτούτο Pasteur. Ακολουθήθηκε το αναισθητικό και χειρουργικό πρωτόκολλο το οποίο εφαρμόζεται σε άσηπτες επεμβάσεις.
Αρχικά, πραγματοποιήθηκε μελέτη σε επίμυες μικρής ηλικίας. Σε 3 ομάδες αρσενικών "νέων" επιμύων ηλικίας τριών (3) μηνών πραγματοποιήθηκε έλλειμμα δέρματος διαμέτρου 6 mm με punch βιοψίας ολικού πάχους υπό γενική αναισθησία, σε τέσσερα σημεία. Το σημείο δημιουργίας των ελλειμμάτων επιλέχθηκε ουραίως του αυχένα για 1.5-3 cm κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης, ώστε να μην είναι προσβάσιμο προς λείξη από τα ζώα. Στη μία ομάδα (Ελέγχου) παρακολουθήθηκε η φυσιολογική επούλωση. Στη 2<η>εφαρμόστηκε μόνο η υδρογέλη αποτελούμενη από Fmoc-FF, ενώ στην 3<η>ομάδα εφαρμόστηκε η υδρογέλη της παρούσας εφεύρεσης TMePyP(I4)-Fmoc-FF. Η υδρογέλη Fmoc-FF μελετάται ώστε να διερευνηθεί οποιαδήποτε επίδραση (θετική ή αρνητική) των φυσικοχημικών της ιδιοτήτων που θα μπορούσε να υπεισέλθει στα αποτελέσματα.
Η εκτίμηση της πορείας των ελλειμμάτων εκτιμήθηκε μακροσκοπικά και μετά από φωτογράφιση από δύο ανεξάρτητους ερευνητές με το ειδικό πρόγραμμα πλανιμετρίας "Archytas". Έγινε ψηφιακή αλλαγή μεγέθους όλων των φωτογραφιών σε κοινές, για όλες τις φωτογραφίες, διαστάσεις και ανάλυση pixel, για να μπορεί να επιτευχθεί ομογενής ανάλυση των ελλειμμάτων. Δεν υπήρχε καταγραφή της ομάδας στην οποία ανήκε το κάθε ζώο, ώστε να μην επηρεαστεί η κρίση του ερευνητή στις μετρήσεις του. Αρχικά εκτιμήθηκαν τα 4 δερματικά ελλείμματα σε κάθε ζώο την ημέρα 0 και ονομάστηκαν "αριθμός ζώου έλλειμμα Α0", "αριθμός ζώου έλλειμμα Β0", "αριθμός ζώου έλλειμμα C0", "αριθμός ζώου έλλειμμα D0". Οι παράμετροι που μετρήθηκαν ήταν η περίμετρος, η διάμετρος και το εμβαδόν των ελλειμμάτων. Στη συνέχεια, μετρήθηκαν οι ίδιες παράμετροι την τρίτη ημέρα για το έλλειμμα Α0, την έβδομη ημέρα για το έλλειμμα Β0, τη δέκατη ημέρα για το έλλειμμα C0, και την εικοστή ημέρα για το έλλειμμα D0, για κάθε ζώο. Εκτιμήθηκαν τα 4 δερματικά ελλείμματα και η πρόοδος επούλωσής τους στις ημέρες 3, 7, 10 και 20 για τις ομάδες Ελέγχου, υδρογέλης Fmoc-FF και υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF. Για τον σκοπό αυτό στις φωτογραφίες που είχαν επεξεργαστεί τοποθετήθηκαν με το λογισμικό σημεία, στην περιφέρεια των ελλειμμάτων, τουλάχιστον 5 έως 12 (ανάλογα με το μέγεθος του ελλείμματος, με την πάροδο του χρόνου και την εξέλιξη της επούλωσης τα σημεία αυτά ήταν λιγότερο εξαιτίας του μικρότερου μεγέθους του ελλείμματος). Συνολικά πραγματοποιήθηκαν εκατόν εξήντα έξι (166) εκτιμήσεις, συλλέχθηκαν τα δεδομένα από τις πραγμστοποιηθείσες εξετάσεις και καταγράφηκαν σε κατάλληλη βάση δεδομένων για την περαιτέρω επεξεργασία τους από τον Στατιστικολόγο. Στη συνέχεια εκτιμήθηκε και συγκρίθηκε το πηλίκο (για την κάθε παράμετρο) της τελικής τιμής προς την αρχική τιμή του ελλείμματος (3<ης>/Α0, 7<ης>/Β0, 10<ης>/C0 και 20<ης>/D0).
Ακολούθησε η μελέτη σε επίμυες μεγάλης ηλικίας όπου ακολουθήθηκε το ίδιο πειραματικό πρωτόκολλο σε άλλες 3 ομάδες αρσενικών "ηλικιωμένων" επιμύων ηλικίας δώδεκα (12) μηνών. Όμοια με ανωτέρω, στη μία ομάδα (Ελέγχου) παρακολουθήθηκε η φυσιολογική επούλωση. Στη 2η ομάδα εφαρμόστηκε μόνο η υδρογέλη Fmoc-FF ενώ στην 3η ομάδα εφαρμόστηκε η υδρογέλη TMePyP(I4)-Fmoc-FF. Οι εφαρμογές των ουσιών και οι λήψεις των βιοψιών ακολούθησαν ακριβώς το ίδιο χρονοδιάγραμμα.
Τα δεδομένα της επεξεργασίας από το λογισμικό πλανιμετρίας αναλύθηκαν στατιστικά: το πρώτο βήμα ήταν να ελεγχθεί κατά πόσο ακολουθούσαν κανονική κατανομή (Kolmogorov-Smirnov test και Ρ_Ρ plots) και έπειτα ακολούθησαν οι συγκρίσεις του λόγου της τελικής προς την αρχική τιμή του ελλείμματος μεταξύ των τριών ομάδων με τη χρήση Ανάλυση Διασποράς μιας Κατεύθυνσης (ANOVA). Οι πολλαπλές συγκρίσεις ανά ζεύγη πραγματοποιήθηκαν με τη δοκιμή Bonferroni. Ως στατιστική σημαντικότητα ορίσθηκε το p<0.05. Όλες οι αναλύσεις εκτελέσθηκαν με το λογισμικό SPSS version 21.00 (IBM Corporation, Somers, NY, USA).
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων πλανιμετρίας για την περίμετρο της αλλοίωσης ανέδειξε ότι η ομάδα της TMePyP(I4)-Fmoc-FF είχε μικρότερη περίμετρο ως προς την αρχική αλλοίωση σε σχέση με την ομάδα Ελέγχου για όλα τα χρονικά σημεία στα οποία πραγματοποιήθηκε η ανάλυση (Πίνακας 1). Οι διαφορές αυτές ήταν στατιστικά σημαντικές για την 3<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα. Το ίδιο ευνοϊκό φάνηκε και σε σχέση με την ομάδα της υδρογέλης Fmoc-FF, με τις διαφορές αυτές να γίνονται στατιστικά σημαντικές μεταξύ των 2 ομάδων την 10<η>και 20<η>ημέρα.
Πίνακας 1. Μεταβολή περιμέτρου ελλειμμάτων με το χρόνο σε νεαρά ζώα.
Όσον αφορά στη διάμετρο παρόμοια αποτελέσματα ήταν εμφανή και για τις 3 ομάδες (Πίνακας 2), με τις τιμές για την ομάδα της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF να υποστηρίζουν την ευεργετική επίδραση (σε σχέση με την ομάδα Ελέγχου) την 3<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα. Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν και σε σχέση με την ομάδα της υδρογέλης Fmoc-FF την 10<η>και 20<η>ημέρα επίσης.
Πίνακας 2. Μεταβολή διαμέτρου ελλειμμάτων με το χρόνο σε νεαρά ζώα.
Αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μεταξύ των ομάδων και όσον αφορά στην παράμετρο του εμβαδού (Πίνακας 3). Για όλα τα χρονικά σημεία η ομάδα της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF είχε ευνοϊκότερη πορεία επούλωσης σε σχέση με τις άλλες ομάδες. Στατιστικά σημαντική διαφορά αναδείχτηκε για την 3<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα με την ομάδα Ελέγχου, ενώ σε σχέση με την ομάδα της υδρογέλης Fmoc-FF η διαφορά αυτή ήταν στατιστικά σημαντική μόνο τη 10<η>ημέρα.
Πίνακας 3. Μεταβολή εμβαδού ελλειμμάτων με το χρόνο σε νεαρά ζώα.
Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα και για την ομάδα των ηλικιωμένων ζώων. Όσον αφορά στην περίμετρο της αλλοίωσης, η ομάδα όπου εφαρμόστηκε η υδρογέλη TMePyP(I4)-Fmoc-FF είχε στατιστικά σημαντικά μικρότερη περίμετρο ως προς την αρχική αλλοίωση σε σχέση με την ομάδα Ελέγχου για όλα τα χρονικά σημεία στα οποία πραγματοποιήθηκε η ανάλυση (Πίνακας 4). Οι διαφορές αυτές ήταν στατιστικά σημαντικές για την 3<η>, 7<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα.
Πίνακας 4. Μεταβολή περιμέτρου ελλειμμάτων με το χρόνο σε ηλικιωμένα ζώα.
Όσον αφορά στη διάμετρο τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια (Πίνακας 5), με την ομάδα της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF να έχει μικρότερη διάμετρο ως προς την αρχική αλλοίωση σε σχέση με την ομάδα Ελέγχου για όλα τα χρονικά σημεία στα οποία πραγματοποιήθηκε η ανάλυση. Οι διαφορές αυτές ήταν στατιστικά σημαντικές για την 7<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα. Η ομάδα της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF είχε επίσης μικρότερη διάμετρο με στατιστική σημαντικότητα σε σχέση με την ομάδα της υδρογέλης Fmoc-FF την 7<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα.
Πίνακας 5. Μεταβολή διαμέτρου ελλειμμάτων με το χρόνο σε ηλικιωμένα ζώα.
Όσον αφορά στα αποτελέσματα του εμβαδού (Πίνακας 6) που παρατηρήθηκαν μεταξύ των ομάδων, για όλα τα χρονικά σημεία η ομάδα της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF είχε ευνοϊκότερη πορεία επούλωσης σε σχέση με τις άλλες ομάδες. Στατιστικά σημαντική διαφορά αναδείχτηκε για την 3<η>, 7<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα με την ομάδα Ελέγχου, ενώ σε σχέση με την ομάδα της υδρογέλης Fmoc-FF η διαφορά αυτή ήταν στατιστικά σημαντική την 7<η>, 10<η>και 20<η>ημέρα.
Πίνακας 6. Μεταβολή εμβαδού ελλειμμάτων με το χρόνο σε ηλικιωμένα ζώα.
Συμπερασματικά, η ευεργετική δράση της υδρογέλης TMePyP(I4)-Fmoc-FF στην επούλωση των προκληθέντων ελλειμμάτων δέρματος είναι στατιστικά σημαντική και στις δύο υπο-ομάδες των ζώων (νέων και ηλικιωμένων), όπως δείχνουν τα αποτελέσματα της πλανιμετρίας.
Ιδιαίτερα, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι στην υπο-ομάδα των ηλικιωμένων ζώων η δράση αυτή εμφανίζεται εντονότερη από άποψη στατιστικής σημαντικότητας και χρόνου (ήδη από την τρίτη ημέρα της επούλωσης), παρά τον πιθανά μειωμένο φυσιολογικό ρυθμό της επούλωσης, ο οποίος παρατηρείται στους βιολογικούς οργανισμούς προχωρημένης ηλικίας.
Claims (8)
1. Φαρμακευτική υδρογέλη σε μορφή αυτοοργανού μενού δικτύου ινιδίων, για τοπική χρήση, η οποία περιέχει το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης με τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) πορφυρίνη ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη.
2. Φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το μέταλλο της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)μεταλλοπορφυρίνης επιλέγεται ανάμεσα από μαγγάνιο, νικέλιο, κοβάλτιο, ψευδάργυρο και κασσίτερο.
3. Φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2, όπου η αναλογία mol της 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης προς την τετρα-ιωδο-μεσοτετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή την τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)μεταλλοπορφυρίνη κυμαίνεται από 50:1 έως 20:1, κατά προτίμηση από 35: 1 έως 25:1, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 30:1.
4. Φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η συγκέντρωση της 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβόνυλο διφαινυλαλανίνης κυμαίνεται από 6,55 mM έως 14,96 mM, κατά προτίμηση από 7,48 mM έως 11,22 mM, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 9,35 mM.
5. Φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η συγκέντρωση της τετρα-ιωδο μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνης ή της τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)μεταλλοπορφυρίνης κυμαίνεται από 0,13 mM έως 0,75 mM, κατά προτίμηση από 0,22 mM έως 0,50 mM, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 0,31 mM.
6. Φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις, η οποία συνίσταται από το μη ομοιοπολικό συνδυασμό 9-φλουορενυλμεθοξυκαρβόνυλο-διφαινυλαλανίνης με τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο)πορφυρίνη ή τετρα-ιωδο-μεσο-τετρα(4-Ν-μεθυλοπυριδυλο) μεταλλοπορφυρίνη.
7. Φαρμακευτική σύνθεση για τοπική χρήση, η οποία περιέχει τη φαρμακευτική υδρογέλη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ανωτέρω αξιώσεις .
8. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 7, η οποία μορφοποιείται σε εμποτισμένο επίθεμα, ή/και εμποτισμένο επίδεσμο ή/και προγεμισμένη σύριγγα.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100715A GR1010531B (el) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100715A GR1010531B (el) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010531B true GR1010531B (el) | 2023-08-29 |
Family
ID=85328809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20220100715A GR1010531B (el) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010531B (el) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007088392A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | The Queen's University Of Belfast | Material and uses thereof |
| CN112641944A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-13 | 南京钦润生物科技有限公司 | 一种卟啉-抗菌肽超分子纳米抗菌水凝胶及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-08-31 GR GR20220100715A patent/GR1010531B/el active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007088392A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | The Queen's University Of Belfast | Material and uses thereof |
| CN112641944A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-13 | 南京钦润生物科技有限公司 | 一种卟啉-抗菌肽超分子纳米抗菌水凝胶及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ABBAS MANZAR; OVAIS MUHAMMAD; ATIQ ATIA; ANSARI TARIQ MAHMOOD; XING RUIRUI; SPRUIJT EVAN; YAN XUEHAI: "Tailoring supramolecular short peptide nanomaterials for antibacterial applications", COORDINATION CHEMISTRY REVIEWS, ELSEVIER SCIENCE, AMSTERDAM., NL, vol. 460, 24 February 2022 (2022-02-24), NL , XP086996071, ISSN: 0010-8545, DOI: 10.1016/j.ccr.2022.214481 * |
| ALICE P. MCCLOSKEY, EMILY R. DRAPER, BRENDAN F. GILMORE, GARRY LAVERTY: "Ultrashort self-assembling Fmoc-peptide gelators for anti-infective biomaterial applications : Fmoc-Peptides Demonstrate Selective Activity Against Biofilms", JOURNAL OF PEPTIDE SIENCE, JOHN WILEY & SONS, INC., HOBOKEN, USA, vol. 23, no. 2, 1 February 2017 (2017-02-01), Hoboken, USA, pages 131 - 140, XP055572358, ISSN: 1075-2617, DOI: 10.1002/psc.2951 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hussein et al. | Dual-drug delivery of Ag-chitosan nanoparticles and phenytoin via core-shell PVA/PCL electrospun nanofibers | |
| Dwivedi et al. | In vivo diabetic wound healing with nanofibrous scaffolds modified with gentamicin and recombinant human epidermal growth factor | |
| Ravi Kumar et al. | Polymeric controlled drug-delivery systems: perspective issues and opportunities | |
| Alhusein et al. | Electrospun matrices for localised controlled drug delivery: release of tetracycline hydrochloride from layers of polycaprolactone and poly (ethylene-co-vinyl acetate) | |
| Li et al. | Silver nanoparticle/chitosan oligosaccharide/poly (vinyl alcohol) nanofibers as wound dressings: a preclinical study | |
| Xue et al. | Drug loaded homogeneous electrospun PCL/gelatin hybrid nanofiber structures for anti-infective tissue regeneration membranes | |
| Tummalapalli et al. | Antimicrobial surgical sutures: Recent developments and strategies | |
| Safdari et al. | Preparation and characterization of Ceftazidime loaded electrospun silk fibroin/gelatin mat for wound dressing | |
| US20130172846A1 (en) | Devices, systems, and methods for excavating cancer cells | |
| Wang et al. | Antibacterial fluorescent nano-sized lanthanum-doped carbon quantum dot embedded polyvinyl alcohol for accelerated wound healing | |
| Wold et al. | Fabrication of biodegradable polymeric nanofibers with covalently attached NO donors | |
| Cao et al. | Graphene oxide-assisted accumulation and layer-by-layer assembly of antibacterial peptide for sustained release applications | |
| Sellappan et al. | Biopolymer film fabrication for skin mimetic tissue regenerative wound dressing applications | |
| You et al. | Poly (lactic-co-glycolic acid)/graphene oxide composites combined with electrical stimulation in wound healing: preparation and characterization | |
| Liu et al. | Thermoresponsive hemostatic hydrogel with a biomimetic nanostructure constructed from aggregated collagen nanofibers | |
| Sowjanya et al. | Polymers used in the designing of controlled drug delivery system | |
| Jia et al. | Development of a Doxycycline Hydrochloride‐Loaded Electrospun Nanofibrous Membrane for GTR/GBR Applications | |
| Yousefi et al. | Polycaprolactone/chitosan core/shell nanofibrous mat fabricated by electrospinning process as carrier for rosuvastatin drug | |
| Mikeš et al. | In vitro and in vivo testing of nanofibrous membranes doped with alaptide and L-arginine for wound treatment | |
| Mahmoud et al. | Rapid release polymeric fibers for inhibition of Porphyromonas gingivalis adherence to Streptococcus gordonii | |
| Lai et al. | Cross-linked chitosan/lysozyme hydrogels with inherent antibacterial activity and tuneable drug release properties for cutaneous drug administration | |
| Aydin et al. | Biocompatible polyvinyl alcohol nanofibers loaded with amoxicillin and salicylic acid to prevent wound infections | |
| Azarian et al. | Biogenic Vaterite Calcium Carbonate-Silver/Poly (Vinyl Alcohol) Film for Wound Dressing | |
| Arbade et al. | Antibacterial, sustained drug release and biocompatibility studies of electrospun poly (ε-caprolactone)/chloramphenicol blend nanofiber scaffolds | |
| GR1010531B (el) | Αυτοοργανουμενες υδρογελες 9-φλουορενυλ-μεθοξυκαρβονυλο-διφαινυλαλανινης με πορφυρινες για τοπικη χρηση |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230908 |