GR1010363B - Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system - Google Patents
Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010363B GR1010363B GR20210100567A GR20210100567A GR1010363B GR 1010363 B GR1010363 B GR 1010363B GR 20210100567 A GR20210100567 A GR 20210100567A GR 20210100567 A GR20210100567 A GR 20210100567A GR 1010363 B GR1010363 B GR 1010363B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- nanoparticles
- och2ch2
- hydroxybenzoyl
- liquid crystals
- glycerol monooleate
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 25
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 25
- -1 δ-((2- hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 19
- NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O NJEKDCUDSORUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000010415 colloidal nanoparticle Substances 0.000 abstract description 3
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 abstract description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 description 18
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000002338 electrophoretic light scattering Methods 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940117845 methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:1) Drugs 0.000 description 1
- 229940117837 methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:2) Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006031 tri-component-copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Νανοσωματίδια λυοτροπικών λιπιδικών υγρών κρυστάλλων για χρήση ως συστήματα μεταφοράς δραστικών φαρμακευτικών ουσιών. Lyotropic lipid liquid crystal nanoparticles for use as active drug delivery systems.
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με φυσικοχημικώς σταθερά νανοσωματίδια που προέρχονται από τον συνδυασμό αμφίφιλων λιπιδίων με άλατα λιπαρών οξέων μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας ή παράγωγα αυτών, επιπλέον δύναται να περιέχουν συμπολυμερή ως σταθεροποιητές, τα οποία νανοσωματίδια χαρακτηρίζονται από τον ιεραρχικά δομημένο αυτο-οργανούμενο εσωτερικό τους χώρο, ο οποίος είναι κατάλληλος να φιλοξενήσει και να μεταφέρει δραστικά φαρμακευτικά μόρια, με ικανότητα στόχευσης σε υποκυτταρικά οργανίδια. The present invention relates to physicochemically stable nanoparticles derived from the combination of amphiphilic lipids with salts of medium carbon chain fatty acids or their derivatives, in addition they may contain copolymers as stabilizers, which nanoparticles are characterized by their hierarchically structured self-organizing internal space, the which is suitable to host and transport active pharmaceutical molecules, with the ability to target subcellular organelles.
Οι υγροί κρύσταλλοι αποτελούν μία ενδιάμεση κατάσταση της ύλης μεταξύ της στερεός και της υγρής κατάστασης, η οποία συνδυάζει σημαντικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα και των δύο, δηλαδή ιδιότητες ανάμεσα στην πλήρη αταξία ενός ισοτροπικού υγρού, το οποίο εμφανίζει τις ίδιες ιδιότητες σε όλες τις διευθύνσεις, έως στην πλήρη τάξη ενός κρυσταλλικού στερεού. Οι υγροί κρύσταλλοι είναι κατά βάση ρευστά τα οποία όμως εμφανίζουν μοριακή οργάνωση σε μία τουλάχιστον διεύθυνση (ανισοτροπία) και η πιο σημαντική τους ιδιότητα είναι η ύπαρξη μακράς τάξης οργάνωσης (long-range order). Liquid crystals constitute an intermediate state of matter between the solid and liquid states, which combines important characteristics of both, i.e. properties between the complete disorder of an isotropic liquid, which exhibits the same properties in all directions, up to complete order of a crystalline solid. Liquid crystals are basically liquids which, however, show molecular organization in at least one direction (anisotropy) and their most important property is the existence of long-range order.
Οι λυοτροπικοί υγροί κρύσταλλοι προκύπτουν από τη διαδικασία αυτοοργάνωσης αμφίφιλων μορίων σε ένα υδατικό μέσο. Τα αμφίφιλα μόρια εξαιτίας των διαφορετικών ιδιοτήτων που παρουσιάζουν μεταξύ των διακριτών τμημάτων τους (υδρόφιλο-υδρόφοβο, πολικό-άπολο), οργανώνονται σε υπερμοριακές δομές των οποίων η μορφολογία εξαρτάται κυρίως από τη χημική φύση και τη συγκέντρωση των συστατικών τους και τη φύση του υδατικού μέσου, ενώ σημαντικό ρόλο παίζουν και άλλοι παράγοντες μεταξύ των οποίων η θερμοκρασία, το pH και η ιοντική ισχύς. Οι κυριότερες δομές μεσοφάσεων αμφίφιλων μορίων αφορούν το σχηματισμό μονο- ή διπλοστοιβαδικών, μικυλλιακών, κυβικών, εξαγωνικών ή αμφισυνεχών κυβικών φάσεων. Lyotropic liquid crystals result from the self-assembly process of amphiphilic molecules in an aqueous medium. Amphiphilic molecules, due to the different properties they present between their distinct parts (hydrophilic-hydrophobic, polar-apolar), are organized into supramolecular structures whose morphology depends mainly on the chemical nature and concentration of their components and the nature of the aqueous medium , while other factors including temperature, pH and ionic strength play an important role. The main interphase structures of amphiphilic molecules involve the formation of mono- or bilayer, micellar, cubic, hexagonal or bicontinuous cubic phases.
Οι μη-διπλοστοιβαδικές μεσοφάσεις, όπως οι κυβικές και οι εξαγωνικές, προσελκύουν ένα ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, επειδή μπορούν να αξιοποιηθούν περαιτέρω για την ανάπτυξη διασπορών νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως νανοσυστήματα μεταφοράς ενός ευρέος φάσματος δραστικών φαρμακευτικών ουσιών, παρουσιάζοντας σημαντικά πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας ελεγχόμενης αποδέσμευσης λόγω και της εκτεταμένης οργάνωσης της εσωτερικής τους μορφολογίας (οργάνωση μικρής τάξης; short range order). Η μονοελαϊκή γλυκερόλη (Glyceryl monooleate - GMO) είναι ένα πολικό ακόρεστο μονογλυκερίδιο το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως ως σταθεροποιητής γαλακτωμάτων και έχει χαρακτηρισθεί ως ασφαλές και αδρανές υλικό από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Ο αμφίφιλος χαρακτήρας της GMO, που οφείλεται στην ύπαρξη της υδρόφιλης γλυκερίνης στην κεφαλή του μορίου και στην υδρόφοβη ελαϊκή ομάδα στην ουρά του μορίου, της παρέχει την ικανότητα να αυτο-οργανώνεται στο νερό και να σχηματίζει χαρακτηριστικές, θερμοδυναμικά σταθερές δομές υγρών κρυστάλλων, οι οποίες με τη χρήση κατάλληλων επιφανειοδραστικών ουσιών επηρεάζουν τη συμπεριφορά του λιπιδίου στην υδατική φάση και επιτρέπουν τη σταθεροποίηση διαφορετικών υπερμοριακών δομών, όπως κυβικών και εξαγωνικών, ιδανικών για τον εγκλωβισμό φαρμάκων. Στο πλαίσιο αυτό, η χρήση αμφίφιλων πολυμερών και ειδικότερα αμφίφιλων κατά συστάδες συμπολυμερών, όπως το τρισυσταδικό συμπολυμερές πολυ(αιθυλενοξείδιο)-bπολυ(προπυλενοξείδιο)-b-πολυ(αιθυλενοξείδιο) (PEO-b-PPO-b-PEO), γνωστό και ως Poloxamer, έχει χρησιμοποιηθεί για τη σταθεροποίηση κυβικών δομών της μονοελαϊκής γλυκερόλης σε υδατικά μέσα (Μ. Chountoulesi, et al. Cubic lyotropic liquid crystals as drug delivery carriers: Physicochemical and morphological studies. International Journal of Pharmaceutics 2018, 550, 57-70). Ωστόσο, η φυσικοχημική σταθερότητα των δομών αυτών σε βάθος χρόνου είναι περιορισμένη, γεγονός που οφείλεται αφενός στην υδρόλυση του εστερικού δεσμού της GMO, που αποκόπτει την υδρόφοβη ελαϊκή αλυσίδα από την υδρόφιλη γλυκερόλη και αφετέρου στην οξείδωση του διπλού δεσμού της ελαϊκής αλυσίδας. Non-bilayer mesophases, such as cubic and hexagonal, attract a particular scientific interest because they can be further exploited for the development of lyotropic liquid crystal nanoparticle dispersions, which can be used as nanosystems for the delivery of a wide range of active pharmaceuticals, presenting significant advantages , including the ability of controlled release due to the extensive organization of their internal morphology (short range order). Glyceryl monooleate - GMO is a polar unsaturated monoglyceride that is widely used as an emulsion stabilizer and has been designated as a safe and inert material by the US Food and Drug Administration (FDA). The amphiphilic character of GMO, due to the presence of the hydrophilic glycerol at the head of the molecule and the hydrophobic oleic group at the tail of the molecule, provides it with the ability to self-assemble in water and form characteristic, thermodynamically stable liquid crystal structures, which with the use of suitable surfactants they influence the behavior of the lipid in the aqueous phase and allow the stabilization of different supramolecular structures, such as cubic and hexagonal, ideal for drug entrapment. In this context, the use of amphiphilic polymers and in particular amphiphilic block copolymers, such as the tricomponent copolymer poly(ethylene oxide)-bpoly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide) (PEO-b-PPO-b-PEO), also known as Poloxamer, has been used to stabilize cubic structures of glycerol monooleate in aqueous media (M. Chountoulesi, et al. Cubic lyotropic liquid crystals as drug delivery carriers: Physicochemical and morphological studies. International Journal of Pharmaceutics 2018, 550, 57-70). However, the long-term physicochemical stability of these structures is limited, which is due on the one hand to the hydrolysis of the ester bond of GMO, which cuts the hydrophobic oil chain from the hydrophilic glycerol, and on the other hand to the oxidation of the double bond of the oil chain.
Τα μεσαίου μεγέθους αλυσίδας λιπαρά οξέα ή παράγωγα αυτών, τα οποία περιέχουν μεταξύ 6 και 12 άτομα άνθρακα στην αλειφατική λιπιδική αλυσίδα, έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως ενισχυτές διαπερατότητας για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας διαφόρων από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών ουσιών. Το μετά νατρίου άλας του δεκανοϊκού οξέος (C10) όπως και το αντίστοιχο άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος (Salcaprozate sodium - SNAC) αποτελούν δύο από τους κυριότερους αντιπροσώπους αυτής της κατηγορίας ενώσεων και πλήθος κλινικών μελετών σχετίζεται με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους (Twarog, C.; et al. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (CIO). Pharmaceutics 2019, 11, 78). Medium-chain fatty acids or their derivatives, which contain between 6 and 12 carbon atoms in the aliphatic lipid chain, have been widely used as permeability enhancers to improve the bioavailability of various orally administered pharmaceuticals. The sodium salt of decanoic acid (C10) as well as the corresponding salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino) octanoic acid (Salcaprozate sodium - SNAC) are two of the main representatives of this class of compounds and a number of clinical studies are related to their safety and effectiveness (Twarog, C.; et al. Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules: A Comparison between Salcaprozate Sodium (SNAC) and Sodium Caprate (CIO). Pharmaceutics 2019, 11, 78).
To έγγραφο WO 00/50007 αναφέρεται σε συνθέσεις κατάλληλες για τη μεταφορά υδρόφοβων φαρμακευτικών ουσιών. Οι συνθέσεις αυτές δεν περιέχουν τριγλυκερίδια και ο φορέας της φαρμακευτικής ουσίας είναι ένας συνδυασμός μίας υδρόφοβης και μία υδρόφιλης επιφανειοδραστικής ουσίας, ο οποίος μπορεί να επιλεχθεί μέσα από μία μη περιοριστική πληθώρα ιοντικών και μη ιοντικών αντίστοιχων ουσιών. Document WO 00/50007 refers to compositions suitable for the transport of hydrophobic pharmaceutical substances. These compositions do not contain triglycerides and the drug carrier is a combination of a hydrophobic and a hydrophilic surfactant, which can be selected from a non-limiting variety of ionic and non-ionic counterparts.
Επίσης, στη στάθμη της τεχνικής έχει αναφερθεί η χρήση λιπαρών οξέων ή αλάτων αυτών, μεσαίας αλυσίδας με αριθμό ατόμων άνθρακα μεταξύ 10 και 12, με σκοπό τη διάλυση λιπιδίων σε νερό χωρίς να αλλοιώνεται ο χαρακτήρας της μεσοδομής τους (F. Caboi, et al. "Addition of hydrophilic and lipophilic compounds of biological relevance to the monoolein/water system. I. Phase behavior." Chemistry and Physics of Lipids 2001, 109, 47-62). Επιπλέον, στη στάθμη της τεχνικής έχει αναφερθεί η επίδραση του δεκανοϊκού οξέος στην αυτοοργάνωση των μεσοφάσεων της μονοελαϊκής γλυκερόλης σε υδατικά μέσα (N. Tran et al. Nanostructure and cytotoxicity of self-assembled monooleincapric acid lyotropic liquid crystalline nanoparticles RSCAdv., 2015, 5, 26785-26795). Also, in the state of the art, the use of fatty acids or their salts, medium chain with a number of carbon atoms between 10 and 12, has been reported, in order to dissolve lipids in water without altering the character of their mesostructure (F. Caboi, et al. "Addition of hydrophilic and lipophilic compounds of biological relevance to the monoolein/water system. I. Phase behavior." Chemistry and Physics of Lipids 2001, 109, 47-62). In addition, the effect of decanoic acid on the self-organization of monooleic glycerol interphases in aqueous media has been reported in the prior art (N. Tran et al. Nanostructure and cytotoxicity of self-assembled monooleincapric acid lyotropic liquid crystalline nanoparticles RSCAdv., 2015, 5, 26785-26795).
Τέλος, στη στάθμη της τεχνικής έχει αναφερθεί η χρήση νανοσωματιδίων κυβικής εσωτερικής μορφολογίας βασισμένων σε μονοελαϊκή γλυκερόλη και πολυ(αιθυλενοξείδιο)-ά-πολυ(προπυλενοξείδιο)-ά-πολυ(αιθυλενοξείδιο) ως φορείς της ασθενώς υδατοδιαλυτής φαρμακευτικής δραστικής ουσίας σιμβαστατίνης (J. Lai, et al. Glyceryl Monooleate/Poloxamer 407 Cubic Nanoparticles as Oral Drug Delivery Systems: I. In Vitro Evaluation and Enhanced Oral Bioavailability of the Poorly Water-Soluble Drug Simvastatin AAPS Pharm Sci Tech, 2009, 10, 960). Finally, in the state of the art, the use of nanoparticles of cubic internal morphology based on glycerol monooleate and poly(ethylene oxide)-α-poly(propylene oxide)-α-poly(ethylene oxide) as carriers of the weakly water-soluble pharmaceutical active substance simvastatin has been reported (J. Lai , et al. Glyceryl Monooleate/Poloxamer 407 Cubic Nanoparticles as Oral Drug Delivery Systems: I. In Vitro Evaluation and Enhanced Oral Bioavailability of the Poorly Water-Soluble Drug Simvastatin AAPS Pharm Sci Tech, 2009, 10, 960).
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε φυσικοχημικώς σταθερά κολλοειδή νανοσυστήματα που βασίζονται στο συνδυασμό μονοελαϊκής γλυκερόλης και ενός άλατος C6-C12 λιπαρού οξέος ή παραγωγού αυτού με αρωματικό υποκαταστάτη, για χρήση ως νανοφορείς φαρμακευτικών δραστικών ουσιών. Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι τα νανοσωματίδια σε μορφή λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνουν υποκυτταρική στόχευση με αποτέλεσμα να παρουσιάζουν αναβαθμισμένη λειτουργικότητα και αυξημένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Τα νανοσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης διαθέτουν ικανότητα στόχευσης των υποκυτταρικών οργανιδίων, όπως για παράδειγμα των λυσοσωμάτων, των μιτοχονδρίων ή του πυρήνα, παρουσιάζοντας ενισχυμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα, απουσία πιθανών τοξικών παρενεργειών. The present invention refers to physicochemically stable colloidal nanosystems based on the combination of glycerol monooleate and a C6-C12 fatty acid salt or derivative thereof with an aromatic substituent, for use as nanocarriers for pharmaceutical active substances. It was surprisingly found that the lyotropic liquid crystal nanoparticles of the present invention achieve subcellular targeting resulting in enhanced functionality and increased therapeutic efficacy. The nanoparticles of the present invention possess the ability to target subcellular organelles, such as for example lysosomes, mitochondria or the nucleus, presenting enhanced therapeutic efficacy, in the absence of possible toxic side effects.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι τα άλατα λιπαρών οξέων μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας ή παράγωγα αυτών με αρωματικό υποκαταστάτη σταθεροποιούν τα νανοσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης ακόμα και χωρίς την παρουσία πολυμερικού σταθεροποιητή. It was surprisingly found that medium chain fatty acid salts or derivatives thereof with an aromatic substituent stabilize the nanoparticles of the present invention even without the presence of a polymeric stabilizer.
Σε αντίθεση με τη στάθμη της τεχνικής όπου η αυξανόμενη συγκέντρωση της αδιάστατης μορφής μεσαίας αλυσίδας λιπαρών οξέων οδηγεί σε μεταβολή τόσο της οργάνωσης της εσωτερικής δομής όσο και του μεγέθους των νανοσωματιδίων της μονοελαϊκής γλυκερόλης σε νερό, τα αυτο-οργανούμενα νανοσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης, που βασίζονται στο συνδυασμό μονοελαϊκής γλυκερόλης και αλάτων λιπαρών οξέων μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας, αποτελούν φυσικοχημικώς σταθερά στο χρόνο κολλοειδή νανοσυστήματα ως προς το μέγεθος, την κατανομή μεγέθους και το ζ-δυναμικό ανεξάρτητα από τη διαμόρφωση της οργάνωσης της εσωτερικής τους δομής. Επιπρόσθετα, τα αυτο-οργανούμενα νανοσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης, που βασίζονται στο συνδυασμό μονοελαϊκής γλυκερόλης και αλάτων λιπαρών οξέων μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας, παραμένουν φυσικοχημικώς σταθερά κολλοειδή νανοσυστήματα στο χρόνο, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του άλατος και ανεξάρτητα από την προσθήκη ή μη πολυμερικού σταθεροποιητή. Ένα άλλο πλεονέκτημα που παρουσιάζουν τα νανοσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης είναι η κολλοειδής φυσικοχημική τους σταθερότητα σε ένα εύρος pH μεταξύ 5 και 7, η οποία παρατηρείται ακόμα και απουσία πολυμερικού σταθεροποιητή. In contrast to the prior art where increasing concentration of the dimensionless medium chain form of fatty acids leads to a change in both the internal structure organization and the size of glycerol monooleic nanoparticles in water, the self-organized nanoparticles of the present invention, based on in the combination of glycerol monooleate and medium chain fatty acid salts, constitute physicochemically time-stable colloidal nanosystems in terms of size, size distribution and ζ-potential regardless of the configuration of their internal structure organization. In addition, the self-assembled nanoparticles of the present invention, based on the combination of glycerol monooleate and medium chain fatty acid salts, remain physicochemically stable colloidal nanosystems over time, regardless of salt concentration and regardless of the addition or non-polymeric stabilizer. Another advantage presented by the nanoparticles of the present invention is their colloidal physicochemical stability in a pH range between 5 and 7, which is observed even in the absence of a polymeric stabilizer.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, τα νανοσωματίδια που στηρίζονται στο συνδυασμό μονοελαϊκής γλυκερόλης και άλατος λιπαρού οξέος μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας παρουσιάζουν εξαιρετική ικανότητα να εγκλωβίζουν υδρόφοβες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες. According to the present invention, nanoparticles based on the combination of glycerol monooleate and medium chain fatty acid salt show excellent ability to entrap hydrophobic active pharmaceutical substances.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, τα νανοσωματίδια που στηρίζονται στο συνδυασμό μονοελαϊκής γλυκερόλης και άλατος λιπαρού οξέος μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας έχουν μέση διάμετρο η οποία κυμαίνεται από 50 nm έως 250 nm, κατά προτίμηση μεταξύ 100 και 200 nm. According to the present invention, the nanoparticles based on the combination of glycerol monooleate and medium chain fatty acid salt have an average diameter ranging from 50 nm to 250 nm, preferably between 100 and 200 nm.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το άλας λιπαρού οξέος μεσαίας ανθρακικής αλυσίδας που αλληλεπιδρά με τη μονοελαϊκή γλυκερόλη για το σχηματισμό των νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων της παρούσας εφεύρεσης, επιλέγεται ανάμεσα από τα αλκαλικά άλατα λιπαρών οξέων με 6 έως 12 άτομα στην αλειφατική τους αλυσίδα ή παράγωγα αυτών με αρωματικό υποκατάστατη. According to the present invention, the medium chain fatty acid salt that interacts with glycerol monooleate to form the lyotropic liquid crystal nanoparticles of the present invention is selected from the group consisting of fatty acid alkali salts with 6 to 12 atoms in their aliphatic chain or derivatives of those with an aromatic substituent.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το άλας C6-C12 λιπαρού οξέος που αλληλεπιδρά με τη μονοελαϊκή γλυκερόλη για το σχηματισμό των νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων της παρούσας εφεύρεσης, επιλέγεται ανάμεσα από τα αλκαλικά άλατα οκτανοϊκού, δεκανοϊκού ή δωδεκανοϊκού οξέος και το παράγωγο αυτού επιλέγεται ανάμεσα από τα αλκαλικά άλατα του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος. According to the present invention, the C6-C12 fatty acid salt that interacts with glycerol monooleate to form the lyotropic liquid crystal nanoparticles of the present invention is selected from the alkali salts of octanoic, decanoic or dodecanoic acid and its derivative is selected from the alkali salts of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το άλας C6-C12 λιπαρού οξέος που αλληλεπιδρά με τη μονοελαϊκή γλυκερόλη για το σχηματισμό των νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων της παρούσας εφεύρεσης, επιλέγεται ανάμεσα από το μετά νατρίου άλας του δεκανοϊκού οξέος και το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος. According to the present invention, the C6-C12 fatty acid salt that interacts with glycerol monooleate to form the lyotropic liquid crystal nanoparticles of the present invention is selected from the sodium salt of decanoic acid and the sodium salt of 8-( (2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, το άλας C6-C12 λιπαρού οξέος που αλληλεπιδρά με τη μονοελαϊκή γλυκερόλη για το σχηματισμό των νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων της παρούσας εφεύρεσης, είναι το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η κατά βάρος αναλογία μονοελαϊκής γλυκερόλης προς το άλας C6-C12 λιπαρού οξέος ή παραγώγου αυτού με αρωματικό υποκαταστάτη, στη συνολική σύνθεση, κυμαίνεται από 20:1 έως 20:10, κατά προτίμηση είναι 20:1 ή 20:2 ή 20:4. In a preferred embodiment, the C6-C12 fatty acid salt that interacts with glycerol monooleate to form the lyotropic liquid crystal nanoparticles of the present invention is the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid. According to the present invention, the weight ratio of glycerol monooleate to the C6-C12 fatty acid salt or derivative thereof with an aromatic substituent, in the total composition, ranges from 20:1 to 20:10, preferably it is 20:1 or 20: 2 or 20:4.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη και το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος σε αναλογία 20:4 κατά βάρος στη συνολική σύνθεση. In a preferred embodiment, the nanoparticulate lyotropic liquid crystal composition contains glycerol monooleate and the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid in a ratio of 20:4 by weight to the total composition.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, σε 1 mL κολλοειδούς εναιωρήματος νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχονται 20 mg μονοελαϊκής γλυκερόλης και 4 mg μετά νατρίου άλατος του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος. In a preferred embodiment, 1 mL of a colloidal suspension of lyotropic liquid crystal nanoparticles contains 20 mg of glycerol monooleate and 4 mg of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid sodium salt.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων, η οποία περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη και ένα άλας C6-C12λιπαρού οξέος ή παραγωγού αυτού με αρωματικό υποκαταστάτη, δύναται να περιέχει επιπλέον ένα αμφίφιλο κατά συστάδες συμπολυμερές με χημικό τύπο H(OCH2CH2)a(OCH(CH3)CH2)b(OCH2CH2)aOH, όπου 2≤a≤130 και 15≤b≤70. According to the present invention, the composition in nanoparticle form of lyotropic liquid crystals, which contains glycerol monooleate and a C6-C12 fatty acid salt or its derivative with an aromatic substituent, may additionally contain an amphiphilic block copolymer with chemical formula H(OCH2CH2) a(OCH(CH3)CH2)b(OCH2CH2)aOH, where 2≤a≤130 and 15≤b≤70.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων, η οποία περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη και ένα άλας C6-C12λιπαρού οξέος ή παραγώγου αυτού με αρωματικό υποκαταστάτη, περιέχει επιπλέον το αμφίφιλο κατά συστάδες συμπολυμερές H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2)67(OCH2CH2)98OH. In a preferred embodiment, the nanoparticulate lyotropic liquid crystal composition, which contains glycerol monooleate and a C6-C12 fatty acid salt or derivative thereof with an aromatic substituent, further contains the amphiphilic block copolymer H(OCH2CH2)98(OCH(CH3) CH2)67(OCH2CH2)98OH.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η κατά βάρος αναλογία μονοελαϊκής γλυκερόλης προς το αμφίφιλο κατά συστάδες συμπολυμερές στη συνολική σύνθεση, κυμαίνεται από 10:1 έως 1:1, κατά προτίμηση είναι 10:1 ή 10:2.5, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 10:2.5. According to the present invention, the weight ratio of glycerol monooleate to the amphiphilic block copolymer in the overall composition ranges from 10:1 to 1:1, preferably 10:1 or 10:2.5, particularly preferably 10:2.5 .
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη, το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος και το κατά συστάδες συμπολυμερές H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2)67(OCH2CH2)98OH. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticle formulation contains glycerol monooleate, the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid and the block copolymer H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2 )67(OCH2CH2)98OH.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη, το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος και το κατά συστάδες συμπολυμερές H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2)67(OCH2CH2)98OH σε κατά βάρος αναλογία 20:4:5. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticle formulation contains glycerol monooleate, the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid and the block copolymer H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2 )67(OCH2CH2)98OH in a weight ratio of 20:4:5.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη, το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος και το κατά συστάδες συμπολυμερές H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2)67(OCH2CH2)98OH σε κατά βάρος αναλογία 20:2:5. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticle formulation contains glycerol monooleate, the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid and the block copolymer H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2 )67(OCH2CH2)98OH in a weight ratio of 20:2:5.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων περιέχει μονοελαϊκή γλυκερόλη, το μετά νατρίου άλας του 8-((2-υδροξυβενζοϋλο)αμινο) οκτανοϊκού οξέος και το κατά συστάδες συμπολυμερές H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2)67(OCH2CH2)980H σε κατά βάρος αναλογία 20:1:5. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticle formulation contains glycerol monooleate, the sodium salt of 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoic acid and the block copolymer H(OCH2CH2)98(OCH(CH3)CH2 )67(OCH2CH2)980H in a weight ratio of 20:1:5.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων είναι κατάλληλη για χρήση ως φορέας υδρόφοβων φαρμακευτικών δραστικών ουσιών. According to the present invention, the nanoparticle formulation of lyotropic liquid crystals is suitable for use as a carrier of hydrophobic pharmaceutical active substances.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες δύναται να μορφοποιηθεί κατάλληλα και να χορηγηθεί από του στόματος, ενδορινικά, υποδόρια, ενδοπεριτοναϊκά, ενδοφλέβια ή τοπικά. According to the present invention, the formulation in nanoparticle form of lyotropic liquid crystals with entrapped active pharmaceutical substances can be suitably formulated and administered orally, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intravenously or topically.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, δύναται να επικαλυφθεί περαιτέρω με ρΗ-εξαρτώμενα πολυμερή τα οποία επιτρέπουν την ελεγχόμενη αποδέσμευση στο επιθυμητό περιβάλλον. According to the present invention, the formulation in nanoparticle form of lyotropic liquid crystals with encapsulated active pharmaceutical substances for oral administration, can be further coated with pH-dependent polymers which allow controlled release in the desired environment.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, επικαλύπτεται με συνθετικά ακρυλικά και μεθακρυλικά πολυμερή για ρΗ-εξαρτώμενη αποδέσμευση. In a preferred embodiment, the nanoparticulate formulation of lyotropic liquid crystals with entrapped active pharmaceuticals for oral administration is coated with synthetic acrylic and methacrylate polymers for pH-dependent release.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, επικαλύπτεται με συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1) για στοχευμένη αποδέσμευση στο δωδεκαδάκτυλο σε τιμές pH μεγαλύτερες του 5.5. In a preferred embodiment, the nanoparticulate formulation of lyotropic liquid crystals with entrapped active pharmaceuticals for oral administration is coated with methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) for targeted release into the duodenum at pH values greater than 5.5.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, επικαλύπτεται με συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-μεθακρυλικού μεθυλεστέρα (1:1) για στοχευμένη αποδέσμευση στο μέσο του μικρού εντέρου σε τιμές pH μεγαλύτερες του 6.0. Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, επικαλύπτεται με συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-μεθακρυλικού μεθυλεστέρα (1:2) για στοχευμένη αποδέσμευση στο λεπτό έντερο σε τιμές pH μεγαλύτερες του 7.0. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticulate formulation with entrapped active pharmaceuticals for oral administration is coated with a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (1:1) for targeted release in the small intestine medium at pH values greater than 6.0. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticulate formulation with encapsulated active pharmaceuticals for oral administration is coated with methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (1:2) for targeted release in the small intestine at pH values greater than 7.0.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η σύνθεση σε μορφή νανοσωματιδίων λυοτροπικών υγρών κρυστάλλων με εγκλωβισμένες δραστικές φαρμακευτικές ουσίες για από του στόματος χορήγηση, επικαλύπτεται με το υψηλής διαπερατότητας συμπολυμερές ακρυλικού αιθυλεστέρα-μεθακρυλικού μεθυλεστέρα-μεθακρυλικού τριμεθυλαμινοαιθυλεστέρα (1:2:0. 2) για παρατεταμένη αποδέσμευση. In a preferred embodiment, the lyotropic liquid crystal nanoparticulate formulation with encapsulated active pharmaceuticals for oral administration is coated with the highly permeable ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate copolymer (1:2:0.2) for sustained release .
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται περαιτέρω με τα παρακάτω ενδεικτικά μη περιοριστικά παραδείγματα. The present invention is further described by the following illustrative non-limiting examples.
Παράδειγμα 1. Σύνθεση και φυσικοχημικός χαρακτηρισμός λυοτροπικών λιπιδικών νανοσωματιδίων υγρών κρυστάλλων βασισμένων σε GMO και SNAC. Το προζυγισμένο λιπίδιο GMO θερμαίνεται στους 50° C μέχρι να διαλυθεί. Αντίστοιχα το SNAC διαλύεται σε υπερκάθαρο νερό (pH = 6.0) και στη συνέχεια προστίθεται στο λιπίδιο έτσι ώστε η κατά βάρος αναλογία GMO:SNAC ανά mL να διαμορφώνεται σε 20:1, 20:2 και 20:4, ενώ η τελική συγκέντρωση του λιπιδίου να είναι 20 mg/mL. Τα μίγματα θερμαίνονται στους 50° C για 5 λεπτά και στη συνέχεια κατεργάζονται σε λουτρό υπερήχων έως ότου να σχηματισθεί μία γαλακτώδης διασπορά. Ακολουθούν δύο κύκλοι κατεργασίας με τη βοήθεια υπερήχων ακίδας (probe sonication) ενώ το τελικό μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 30 λεπτά. Οι τελικές διασπορές νανοσωματιδίων είναι λευκές και αδιαφανείς και αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου. Example 1. Synthesis and physicochemical characterization of lyotropic liquid crystal lipid nanoparticles based on GMO and SNAC. The preweighed GMO lipid is heated to 50°C until dissolved. Accordingly, SNAC is dissolved in ultrapure water (pH = 6.0) and then added to the lipid so that the weight ratio of GMO:SNAC per mL is 20:1, 20:2 and 20:4, while the final concentration of the lipid to be 20 mg/mL. The mixtures are heated at 50°C for 5 minutes and then treated in an ultrasonic bath until a milky dispersion is formed. This is followed by two treatment cycles with the help of probe sonication while the final mixture is left to rest for 30 minutes. The final nanoparticle dispersions are white and opaque and stored at room temperature.
Ο υπολογισμός της μέσης υδροδυναμικής διαμέτρου (Dh) καθώς και η κατανομή μεγεθών (Polydispersity Index - PDI) των νανοσωματιδίων πραγματοποιήθηκε μέσω της τεχνικής μέτρησης της δυναμικής σκέδασης φωτός (Dynamic Light Scattering - DLS). To ζ-δυναμικό των νανοσωματιδίων υπολογίσθηκε με χρήση της τεχνικής ηλεκτροφορητικής σκέδασης φωτός (Electrophoretic Light Scattering - ELS). The calculation of the average hydrodynamic diameter (Dh) as well as the size distribution (Polydispersity Index - PDI) of the nanoparticles was carried out using the Dynamic Light Scattering (DLS) technique. The z-potential of the nanoparticles was calculated using the electrophoretic light scattering (ELS) technique.
Τα φυσικοχημικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά των νανοσωματιδίων αμέσως μετά την παρασκευή τους συνοψίζονται στον Πίνακα 1. The physicochemical and morphological characteristics of the nanoparticles immediately after their preparation are summarized in Table 1.
Πίνακας 1. Υδροδυναμική διάμετρος, κατανομή μεγεθών και ζ-δυναμικό κολλοειδών συστημάτων νανοσωματιδίων βασισμένων σε GMO:SNAC. Table 1. Hydrodynamic diameter, size distribution and z-potential of colloidal nanoparticle systems based on GMO:SNAC.
Τα κολλοειδή εναιωρήματα των νανοσωματιδίων της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν αξιοσημείωτη φυσικοχημική σταθερότητα σε βάθος χρόνου όσο αφορά το μέγεθος και την κατανομή των μεγεθών τους, όπως παραστατικά φαίνεται στα συνημμένα Σχήματα 1 και 2 όπου: The colloidal suspensions of the nanoparticles of the present invention show remarkable physicochemical stability over time in terms of their size and size distribution, as graphically shown in the attached Figures 1 and 2 where:
• Το Σχήμα 1 παρουσιάζει την υδροδυναμική διάμετρο Dh των νανοσυστημάτων του Παραδείγματος 1 σε χρονικό διάστημα 21 ημερών από την παρασκευή τους και • Figure 1 presents the hydrodynamic diameter Dh of the nanosystems of Example 1 in a period of 21 days from their preparation and
• Το Σχήμα 2 παρουσιάζει την πολυδιασπορά των μεγεθών των νανοσυστημάτων (polydispersity index - PDI) του Παραδείγματος 1 σε χρονικό διάστημα 21 ημερών από την παρασκευή τους. • Figure 2 shows the polydispersity of the sizes of the nanosystems (polydispersity index - PDI) of Example 1 over a period of 21 days from their preparation.
Η εσωτερική δομή των νανοσυστημάτων του Παραδείγματος 1 μελετήθηκε και αξιολογήθηκε ποιοτικά με φασματοσκοπία φθορισμού μετά την ενσωμάτωση πυρενίου, το οποίο μπορεί να θεωρηθεί και ως μία χαμηλού μοριακού βάρους υδρόφοβη δραστική ουσία. Το πυρένιο, λόγω του άπολου και υδρόφοβου χαρακτήρα του ενσωματώνεται στις διεπιφάνειες και τις υδρόφοβες περιοχές του νανοσυστήματος του παραδείγματος 1 και το φάσμα φθορισμού του μετά από διέγερση σε μήκος κύματος 335 nm δίνει πληροφορίες για το περιβάλλον στο οποίο βρίσκεται. Πιο συγκεκριμένα, ο λόγος της έντασης φθορισμού μεταξύ της 1<ης>και 3<ης>μπάντας φθορισμού του πυρενίου (δείκτης Ι1/Ι3) περιγράφει τη μικροπολικότητα του περιβάλλοντος του πυρενίου, άρα της εσωτερικής νανοδομής του συστήματος του Παραδείγματος 1 και όσο μεγαλύτερη είναι η τιμή του δείκτη τόσο περισσότερο πολικό είναι το περιβάλλον που βρίσκεται το πυρένιο. Ανάλογα, ο λόγος της έντασης φθορισμού μεταξύ του εξιμερούς (eximer) και του μονομερούς πυρενίου (δείκτης ΙΕ/ΙΜ) αναδεικνύει τη μικρορευστότητα του νανοσυστήματος και όσο μεγαλύτερος είναι αυτός ο δείκτης δηλαδή όσο περισσότερο πιθανή είναι η δημιουργία εξιμερούς πυρενίου τόσο μεγαλύτερη θεωρείται ότι είναι η μικρορευστότητα στα κανάλια της εσωτερικής δομής του νανοσυστήματος του Παραδείγματος 1. Οι μετρήσεις των δεικτών μικροπολικότητας και μικρορευστότητας για το ενσωματωμένο πυρένιο στα νανοσυστήματα του Παραδείγματος 1 φαίνονται στον Πίνακα 2. The internal structure of the nanosystems of Example 1 was studied and qualitatively evaluated by fluorescence spectroscopy after the incorporation of pyrene, which can also be considered as a low molecular weight hydrophobic active substance. Pyrene, due to its non-polar and hydrophobic character, is integrated into the interfaces and hydrophobic regions of the nanosystem of example 1 and its fluorescence spectrum after excitation at a wavelength of 335 nm gives information about the environment in which it is located. More specifically, the ratio of the fluorescence intensity between the 1st and 3rd fluorescence bands of pyrene (index I1/I3) describes the micropolarity of the environment of pyrene, thus of the internal nanostructure of the system of Example 1 and the greater it is the value of the index the more polar the environment in which the pyrene is found. Accordingly, the ratio of the fluorescence intensity between the excimer and the pyrene monomer (IE/IM index) highlights the microfluidity of the nanosystem and the higher this index is, i.e. the more likely the creation of pyrene excimer is, the greater is considered to be the microfluidity in the channels of the internal structure of the nanosystem of Example 1. Measurements of the micropolarity and microfluidity indices for the incorporated pyrene in the nanosystems of Example 1 are shown in Table 2.
Πίνακας 2. Λόγοι έντασης φθορισμού Ι1/Ι3και ΙΕ/ΙΜ ενσωματωμένου πυρενίου στο νανοσύστημα του Παραδείγματος 1. Table 2. I1/I3 and IE/IM fluorescence intensity ratios of incorporated pyrene in the nanosystem of Example 1.
Παράδειγμα 2. Σύνθεση και φυσικοχημικός χαρακτηρισμός λυοτροπικών λιπιδικών νανοσωματιδίων υγρών κρυστάλλων βασισμένων σε GMO και SNAC παρουσία τρισυσταδικού συμπολυμερούς [ΡΕΟ]98-[ΡΡΟ]67-[ΡΕΟ]98. Example 2. Synthesis and physicochemical characterization of lyotropic liquid crystal lipid nanoparticles based on GMO and SNAC in the presence of ternary copolymer [PEO]98-[PPO]67-[PEO]98.
Το προζυγισμένο λιπίδιο GMO θερμαίνεται στους 50° C μέχρι να διαλυθεί. Αντίστοιχα το SNAC και το τρισυσταδικό συμπολυμερές [PEO]98-[PPO]67-[ΡΕΟ]98 (Poloxamer 407 - Ρ407) διαλύονται σε υπερκάθαρο νερό και στη συνέχεια προστίθεται στο διαλυμένο λιπίδιο, έτσι ώστε η κατά βάρος αναλογία GMO:SNAC:P407 να διαμορφώνεται σε 20:1:5, 20:2:5 και 20:4:5, ώστε η τελική συγκέντρωση του λιπιδίου να είναι 20 mg/mL. Τα μίγματα θερμαίνονται στους 50° C για 5 λεπτά και στη συνέχεια κατεργάζονται σε λουτρό υπερήχων έως ότου να σχηματισθεί μία γαλακτώδης διασπορά. Ακολουθούν δύο κύκλοι κατεργασίας με τη βοήθεια υπερήχων ακίδας ενώ το τελικό μίγμα αφήνεται σε ηρεμία για 30 λεπτά. Οι τελικές διασπορές νανοσωματιδίων είναι λευκές και αδιαφανείς και αποθηκεύονται σε θερμοκρασία δωματίου. The preweighed GMO lipid is heated to 50°C until dissolved. Accordingly, SNAC and the ternary copolymer [PEO]98-[PPO]67-[PEO]98 (Poloxamer 407 - P407) are dissolved in ultrapure water and then added to the dissolved lipid so that the weight ratio of GMO:SNAC:P407 to be formulated at 20:1:5, 20:2:5 and 20:4:5 so that the final lipid concentration is 20 mg/mL. The mixtures are heated at 50°C for 5 minutes and then treated in an ultrasonic bath until a milky dispersion is formed. This is followed by two treatment cycles with the help of ultrasonic spike while the final mixture is left to rest for 30 minutes. The final nanoparticle dispersions are white and opaque and stored at room temperature.
Ο υπολογισμός της μέσης υδροδυναμικής διαμέτρου (Dh) καθώς και η κατανομή μεγεθών (Polydispersity Index - PDI) των νανοσωματιδίων πραγματοποιήθηκε μέσω της τεχνικής μέτρησης της δυναμικής σκέδασης φωτός (Dynamic Light Scattering - DLS). To ζ-δυναμικό των νανοσωματιδίων υπολογίσθηκε με χρήση της τεχνικής ηλεκτροφορητικής σκέδασης φωτός (Electrophoretic Light Scattering - ELS). The calculation of the average hydrodynamic diameter (Dh) as well as the size distribution (Polydispersity Index - PDI) of the nanoparticles was carried out using the Dynamic Light Scattering (DLS) technique. The z-potential of the nanoparticles was calculated using the electrophoretic light scattering (ELS) technique.
Τα αποτελέσματα των μετρήσεων συνοψίζονται στον Πίνακα 3. The measurement results are summarized in Table 3.
Πίνακας 3. Υδροδυναμική διάμετρος, κατανομή μεγεθών και ζ-δυναμικό κολλοειδών συστημάτων νανοσωματιδίων βασισμένων σε GMO:SNAC:P407. Table 3. Hydrodynamic diameter, size distribution and z-potential of colloidal nanoparticle systems based on GMO:SNAC:P407.
Η προσθήκη του πολυμερικού σταθεροποιητή είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της υδροδυναμικής διαμέτρου των νανοσυστημάτων του Παραδείγματος 2. The addition of the polymeric stabilizer resulted in the reduction of the hydrodynamic diameter of the nanosystems of Example 2.
Τα κολλοειδή εναιωρήματα των νανοσωματιδίων της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν αξιοσημείωτη φυσικοχημική σταθερότητα σε βάθος χρόνου όσο αφορά το μέγεθος και την κατανομή των μεγεθών τους, όπως παραστατικά φαίνεται στα συνημμένα Σχήματα 3 και 4 όπου: The colloidal suspensions of the nanoparticles of the present invention show remarkable physicochemical stability over time as regards their size and size distribution, as graphically shown in the attached Figures 3 and 4 where:
· Το Σχήμα 3 παρουσιάζει την υδροδυναμική διάμετρο Dhτων νανοσυστημάτων του Παραδείγματος 2 σε χρονικό διάστημα 21 ημερών από την παρασκευή τους και · Figure 3 presents the hydrodynamic diameter Dh of the nanosystems of Example 2 in a period of 21 days from their preparation and
• Το Σχήμα 4 παρουσιάζει την πολυδιασπορά των μεγεθών των νανοσυστημάτων (polydispersity index - PDI) του Παραδείγματος 2 σε χρονικό διάστημα 21 ημερών από την παρασκευή τους. • Figure 4 presents the polydispersity of the sizes of the nanosystems (polydispersity index - PDI) of Example 2 over a period of 21 days from their preparation.
Αντίστοιχα με το Παράδειγμα 1, η εσωτερική δομή του νανοσυστήματος του Παραδείγματος 2 κατά βάρος αναλογία GMO:SNAC:P407 ανά mL κολλοειδούς νανοσυστήματος ίση με 20:4:5, μελετήθηκε και αξιολογήθηκε ποιοτικά με φασματοσκοπία φθορισμού μετά την ενσωμάτωση πυρενίου. Οι μετρήσεις των δεικτών μικροπολικότητας και μικρορευστότητας για το ενσωματωμένο πυρένιο στα νανοσυστήματα του Παραδείγματος 2 φαίνονται στον Πίνακα 4. Corresponding to Example 1, the internal structure of the nanosystem of Example 2 with a weight ratio of GMO:SNAC:P407 per mL of nanosystem colloid equal to 20:4:5 was studied and qualitatively evaluated by fluorescence spectroscopy after pyrene incorporation. Micropolarity and microfluidity index measurements for the incorporated pyrene in the nanosystems of Example 2 are shown in Table 4.
Πίνακας 4. Λόγοι έντασης φθορισμού Ι1/Ι3 και ΙΕ/ΙΜ ενσωματωμένου πυρενίου στο νανοσύστημα του Παραδείγματος 2. Table 4. I1/I3 and IE/IM fluorescence intensity ratios of incorporated pyrene in the Example 2 nanosystem.
Αποδεικνύεται ότι ο διπλός συνδυασμός GMO:SNAC παρουσιάζει εξαιρετική φυσικοχημική σταθερότητα μεγεθών και ομοιογένεια ανεξάρτητα από την κατά βάρος αναλογία των συστατικών του, η οποία είναι καλύτερη ακόμα και από τον τριπλό συνδυασμό που επιπλέον περιέχει τον πολυμερικό σταθεροποιητή. It is shown that the double GMO:SNAC combination exhibits excellent physicochemical size stability and homogeneity regardless of the weight ratio of its components, which is even better than the triple combination additionally containing the polymeric stabilizer.
Claims (7)
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100567A GR1010363B (en) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system |
| MX2024002306A MX2024002306A (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules. |
| AU2022334840A AU2022334840A1 (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
| PCT/GR2022/000040 WO2023026067A1 (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
| CA3226264A CA3226264A1 (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
| KR1020247006324A KR20240063870A (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
| IL310347A IL310347A (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
| EP22765189.0A EP4392020A1 (en) | 2021-08-23 | 2022-07-29 | Lyotropic liquid crystalline nanosystems with encapsulated bioactive macromolecules |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100567A GR1010363B (en) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010363B true GR1010363B (en) | 2022-12-21 |
Family
ID=85113029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100567A GR1010363B (en) | 2021-08-23 | 2021-08-23 | Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010363B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046642A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Camurus Ab | Compositions of lipids and cationic peptides |
-
2021
- 2021-08-23 GR GR20210100567A patent/GR1010363B/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046642A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Camurus Ab | Compositions of lipids and cationic peptides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHOUNTOULESI MARIA; PERINELLI DIEGO ROMANO; PIPPA NATASSA; CHRYSOSTOMOU VARVARA; FORYS ALEKSANDER; OTULAKOWSKI LUKASZ; BONACUCINA : "Physicochemical, morphological and thermal evaluation of lyotropic lipidic liquid crystalline nanoparticles: The effect of stimuli-responsive polymeric stabilizer", COLLOIDS AND SURFACES A : PHYSIOCHEMICAL AND ENGINEERINGS ASPECTS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 595, 10 March 2020 (2020-03-10), AMSTERDAM, NL , XP086129383, ISSN: 0927-7757, DOI: 10.1016/j.colsurfa.2020.124678 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karami et al. | Cubosomes: remarkable drug delivery potential | |
| Cai et al. | Micelles of different morphologies—advantages of worm-like filomicelles of PEO-PCL in paclitaxel delivery | |
| Rajak et al. | Liquid Crystals: An Approach in Drug Delivery. | |
| Das et al. | Are nanostructured lipid carriers (NLCs) better than solid lipid nanoparticles (SLNs): development, characterizations and comparative evaluations of clotrimazole-loaded SLNs and NLCs? | |
| Sezgin-Bayindir et al. | Development and characterization of mixed niosomes for oral delivery using candesartan cilexetil as a model poorly water-soluble drug | |
| ES2287293T3 (en) | WATERPROOF DISPERSION THAT INCLUDES STABLE NANOPARTICULES OF MEDIUM CHAIN TRIGLICERIDS (MCT) ACTIVE, INSOLUBLE IN WATER AND OF EXCIPIENT TYPE. | |
| Singhvi et al. | Lyotropic liquid crystal nanoparticles: a novel improved lipidic drug delivery system | |
| US9907758B2 (en) | Process for preparing solid lipid sustained release nanoparticles for delivery of vitamins | |
| CN1620283A (en) | Dispersions for formulating slightly or poorly soluble active ingredients | |
| JP5429642B2 (en) | Injectable polymer / lipid blends for local drug delivery | |
| Kamel et al. | Development and evaluation of PLA-coated co-micellar nanosystem of Resveratrol for the intra-articular treatment of arthritis | |
| Sotoudegan et al. | Nimodipine-loaded Pluronic® block copolymer micelles: preparation, characterization, in-vitro and in-vivo studies | |
| Kaur et al. | Cubosomes as potential nanocarrier for drug delivery: a comprehensive review | |
| Zhang et al. | Liquid formulations based on ionic liquids in biomedicine | |
| Waheed et al. | Lyotropic liquid crystalline nanoparticles: Scaffolds for delivery of myriad therapeutics and diagnostics | |
| Gupta et al. | QbD-based optimization of raloxifene-loaded cubosomal formulation for transdemal delivery: Ex vivo permeability and in vivo pharmacokinetic studies | |
| Dourado et al. | Low-surfactant microemulsion, a smart strategy intended for curcumin oral delivery | |
| ES2965914T3 (en) | d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000 micelles | |
| GR1010363B (en) | Nanoparticles of lyotropic lipid liquid crystals for use as active drug conveyance system | |
| Ferro et al. | Incorporation of semi-fluorinated alkanes in the bilayer of small unilamellar vesicles of phosphatidylserine: impact on fusion kinetics | |
| Cai et al. | Lipid nanoparticle steric stabilization roadmap | |
| CA2618468A1 (en) | Process for the preparation of a stable dispersion of sub-micron particles in an aqueous medium | |
| EP2255790B1 (en) | Liposome composition comprising naproxen, and a method of obtaining same | |
| GR1010501B (en) | Nanosystems of bioactive macromelecules in the form of nanostructured lyotropic liquid crystals | |
| Kumar et al. | Green solvents tailored nanostructures of block copolymers and their potential applications in drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230110 |