GR1010327B

GR1010327B - Sustained release injectiable pharmaceutical formulation of levothyroxine ad process for preparation thereof

Info

Publication number: GR1010327B
Application number: GR20210100683A
Authority: GR
Inventors: Ευθυμιος Χρηστου Κουτρης; Ευαγγελος Ανδρεα Καραβας; Ληδα Ευαγγελου Καλαντζη; Σωτηρια Χαϊτιδου; Αικατερινη Κοττη; Νικος Λεμονακης; Αννα Παπαδακη; Vincent Brieudes; Αρτεμις Καλεζη; Αθανασιος Κατσενης
Original assignee: Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.,
Priority date: 2021-10-06
Filing date: 2021-10-06
Publication date: 2022-10-17
Also published as: CN118201604A

Abstract

The present invention relates to a stable sustained release injectable formulation based on poly(D,L-lactide-co-glycolide) microparticles comprising Levothyroxine. It also relates to a process for the preparation of microparticles and use to control hypothyroidism in adults, congenital hypothyroidism in infants and acquired hypothyroidism in children.

Description

ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΕΝΕΣΙΜΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΛΕΒΟΘΥΡΟΞΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ EXTENDED-RELEASE INJECTABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION OF LEVOTHYROXINE AND METHOD OF PREPARATION THEREOF

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σταθερό σκεύασμα Λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής, καθώς και τη μέθοδο για την παρασκευή του ως άνω σκευάσματος και τη χρήση αυτού του σκευάσματος για τον έλεγχο του υποθυρεοειδισμού. The present invention relates to a sustained release injectable stable formulation of Levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof, as well as the method for the preparation of the above formulation and the use of this formulation for the control of hypothyroidism.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION

Η Λεβοθυροξίνη είναι ορμόνη, η οποία απομονώθηκε για πρώτη φορά στην κρυσταλλική της μορφή το 1915. Η δομή του μορίου της ανακαλύφθηκε το 1926, ενώ η ουσία συστάθηκε για πρώτη φορά το 1927. Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει ορμόνες που ρυθμίζουν τον μεταβολισμό των έμβιων όντων. Υπάρχουν διάφορες διαταραχές, οι οποίες εν δυνάμει οδηγούν σε υπερλειτουργία (υπερθυρεοειδισμό) ή υπολειτουργία (υποθυρεοειδισμό), με τις πλέον συνήθεις εξ αυτών να είναι η νόσος του Hashimoto, η νόσος του Graves, η βρογχοκήλη (goitre) και οι όζοι του θυρεοειδούς. Τα συνήθη συμπτώματα της θυρεοειδίτιδας περιλαμβάνουν κόπωση, πρόσληψη βάρους, μη ανοχή στο κρύο, αργό καρδιακό ρυθμό, ξηρό δέρμα και δυσκοιλιότητα. Η Λεβοθυροξίνη σε μορφή για χορήγηση δια στόματος χρησιμοποιείται κατά κανόνα για την αντιμετώπιση της ανεπάρκειας της θυρεοτρόπου ορμόνης, όπως στον υποθυρεοειδισμό και τους όγκους του θυρεοειδούς καθώς και για την αντιμετώπιση ή πρόληψη της βρογχοκήλης (goitre), ενώ συνήθως η Λεβοθυροξίνη λαμβάνεται δια βίου ως θεραπευτικό μέσο. Για περιπτώσεις σοβαρής ανεπάρκειας, η οποία είναι γνωστή ως μυξοιδηματικό κώμα, μπορεί να χορηγηθεί λεβοθυροξίνη ενδοφλεβίως με αρχική δόση εφόδου έως ότου ελεγχθούν τα επίπεδα της λεβοθυροξίνης. Ενδοφλέβια σκευάσματα χρησιμοποιούνται ήδη από την δεκαετία του 1960. Levothyroxine is a hormone, which was first isolated in its crystalline form in 1915. Its molecular structure was discovered in 1926, while the substance was first synthesized in 1927. The thyroid gland secretes hormones that regulate the metabolism of living things. There are several disorders that can potentially lead to overfunction (hyperthyroidism) or underfunction (hypothyroidism), the most common of which are Hashimoto's disease, Graves' disease, goitre, and thyroid nodules. Common symptoms of thyroiditis include fatigue, weight gain, cold intolerance, slow heart rate, dry skin and constipation. Levothyroxine in oral form is typically used to treat thyroid-stimulating hormone deficiency, such as in hypothyroidism and thyroid tumors, and to treat or prevent goitre, while Levothyroxine is usually taken for life as a therapeutic means. For cases of severe failure, which is known as myxoedema coma, levothyroxine may be given intravenously with an initial loading dose until levothyroxine levels are controlled. Intravenous preparations have been used since the 1960s.

Τα σκευάσματα λεβοθυροξίνης για ενέσιμη χορήγηση και χορήγηση δια στόματος που έχουν ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας απαιτείται να χορηγούνται σε καθημερινή βάση και δεν υπάρχει επί του παρόντος εγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή λεβοθυροξίνης για ενέσιμη χορήγηση ή χορήγηση δια στόματος, η οποία να παρατείνει τη φαρμακευτική δράση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ώστε να μην απαιτείται τόσο συχνή χορήγηση (φαρμακοτεχνική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης). Δεδομένου ότι πρόκειται για φάρμακο, το οποίο λαμβάνεται δια βίου ως θεραπεία καθότι ο υποθυρεοειδισμός και οι άλλες διαταραχές του θυρεοειδούς είναι μόνιμες στους περισσότερους ασθενείς και λαμβάνοντας υπόψιν ότι το συγκεκριμένο φάρμακο απαιτείται να λαμβάνεται με άδειο στομάχι με χρονική απόσταση μισής τουλάχιστον ώρας από την λήψη άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων, συμπληρωμάτων διατροφής ή φαγητού, η μειωμένη συχνότητα χορήγησης θα ενίσχυε οπωσδήποτε τη συμμόρφωση των ασθενών και θα συνέβαλε στη βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους. Η ύπαρξη κάποιου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης θα εξάλειφε την ανάγκη χορήγησης σε καθημερινή βάση αλλά και την ανάγκη μη κατανάλωσης τροφής πριν την λήψη. Already licensed injectable and oral levothyroxine formulations are required to be administered on a daily basis, and there is currently no approved injectable or oral formulation of levothyroxine that prolongs the drug effect for a longer period of time. interval so that such frequent administration is not required (prolonged release formulation). Since this is a drug, which is taken for life as a treatment since hypothyroidism and other thyroid disorders are permanent in most patients and considering that this drug needs to be taken on an empty stomach with a time interval of at least half an hour after taking other pharmaceuticals, dietary supplements or food, the reduced frequency of administration would certainly enhance patient compliance and contribute to improving their quality of life. The existence of some sustained release formulation would eliminate the need to administer on a daily basis but also the need not to eat food before taking.

Στο παρελθόν έχουν γίνει απόπειρες παρασκευής ενέσιμων σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η ευρεσιτεχνία CN 1127634 για παράδειγμα, η οποία δημοσιεύτηκε το 1996, αφορά ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενέσιμα (ενδομυϊκά) σκευάσματα οιστριόλης, οιστραδιόλης βαλερίτη, προπιονικής τεστοστερόνης και μικροσωματιδίων κόνεως θυρεοειδικών ορμονών -Τ3 και Τ4- που θεωρείτο ότι ήλεγχαν την αποδέσμευση του φαρμάκου για διάστημα 30 έως 90 ημερών. Χρησιμοποιήθηκε πολυγαλακτικό οξύ (PLA) για την παρασκευή μικροσωματιδίων λεβοθυροξίνης. Παρόλα αυτά, οι εφευρέτες δεν έχουν παρουσιάσει τα πραγματικά δεδομένα αποδέσμευσης, με εξαίρεση τα πρότυπα σκευάσματα, και έως και σήμερα δεν έχει εγκριθεί η κυκλοφορία κάποιου σκευάσματος. Attempts have been made in the past to prepare sustained release injectable formulations. CN 1127634 for example, which was published in 1996, relates to controlled release injectable (intramuscular) formulations of estriol, estradiol valerate, testosterone propionate and microparticles of thyroid hormone powder - T3 and T4 - which were thought to control the release of the drug over a period of 30 to 90 days. Polylactic acid (PLA) was used to prepare levothyroxine microparticles. However, the inventors have not presented the actual release data, with the exception of standard formulations, and to date no formulation has been approved for marketing.

Τα μικροσωματίδια της Λεβοθυροξίνης χρησιμοποιήθηκαν για τοπική και διαδερματική χρήση σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Biopharm. Drug Dispos. Levothyroxine microparticles were used for topical and transdermal use in a study published in Biopharm. Drug Dispos.

32: 380-388, 2011. Παρασκευάστηκαν σε διάφορες μήτρες πολυμερών, όπως π.χ. πολυ-ϋ,Πγαλακτικό οξύ (PLA), πολυ(γαλακτικό-συν-γλυκολικό οξύ) (PLGA), πολυ(Ν-ισοπροπυλακρυλαμίδιο) (ΡΝΙΡΑΜ) και αιθυλοκυτταρίνη (EC). Οι ρυθμοί αποδέσμευσης (in vitro) κατέδειξαν ότι η λεβοθυροξίνη εμφάνισε ακαριαία αποδέσμευση, ανεξαρτήτως του τύπου του πολυμερούς και πάνω από το 60% του φαρμάκου αποδεσμεύτηκε εντός της πρώτης ώρας. Τα παραπάνω σκευάσματα προφανώς δεν είναι κατάλληλα για χρήση ως παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα που αποσκοπούν σε αποδέσμευση εντός δύο μηνών (στην περίπτωση αυτή θα απαιτούνταν τουλάχιστον μικρότερος ρυθμός ακαριαίας αποδέσμευσης). Αυτού του είδους η υψηλή αρχική ακαριαία αποδέσμευση ενδέχεται να προκαλέσει δυσάρεστες παρενέργειες, όπως διαρκή κινητικότητα, ευερεθιστότητα και νευρικότητα, ή και σοβαρές παρενέργειες, όπως στηθάγχη, ακανόνιστη ταχυκαρδία, αναπνευστικές διαταραχές και καρδιακή ανεπάρκεια. 32: 380-388, 2011. They were prepared in various polymer matrices, such as poly-D,Plactic acid (PLA), poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), poly(N-isopropylacrylamide) (PNIRAM) and ethyl cellulose (EC). Release rates (in vitro) demonstrated that levothyroxine exhibited instantaneous release, regardless of polymer type, and more than 60% of the drug was released within the first hour. The above formulations are obviously not suitable for use as sustained release injectable formulations intended for release within two months (in which case at least a lower immediate release rate would be required). Such a high initial instantaneous release may cause unpleasant side effects such as persistent mobility, irritability and nervousness, or serious side effects such as angina pectoris, irregular tachycardia, respiratory disturbances and heart failure.

Υφίσταται ανάγκη παρασκευής παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης που έχει μειωμένη αρχική ακαριαία αποδέσμευση, ελεγχόμενη αποδέσμευση, μειωμένη τοξικότητα, αυξημένο χρόνο ημίσειας ζωής στον οργανισμό, μειωμένη ανάγκη λήψης δόσεων, βελτιωμένη συμμόρφωση των ασθενών, και παρέχει γενική μείωση του κόστους ιατρικής φροντίδας. There is a need for a sustained release injectable formulation of levothyroxine that has reduced initial immediate release, controlled release, reduced toxicity, increased half-life in the body, reduced dosing requirements, improved patient compliance, and provides an overall reduction in medical care costs.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION

Βάσει της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον μικροσωματίδια λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής, με κάποιο πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές, όπου το σκεύασμα έχει θεωρητική συγκέντρωση λεβοθυροξίνης τουλάχιστον 1,5% β/κ.β. και το οποίο σκεύασμα επιλύει τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και παρέχει σχετικά χαμηλό επίπεδο αρχικής ακαριαίας αποδέσμευσης λεβοθυροξίνης και παρατεταμένο ρυθμό αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα. Based on the present invention, a sustained-release pharmaceutical formulation is provided containing microparticles of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof, with a poly(D,L-lactate-co-glycolic) polymer, where the formulation has a theoretical concentration of levothyroxine of at least 1.5 % w/w and which formulation overcomes the problems of the previous technological generation and provides a relatively low level of initial immediate release of levothyroxine and a sustained release rate over a long period of time.

Η θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου (TDL) υπολογίζεται βάσει του παρακάτω τύπου: The theoretical drug concentration (TDL) is calculated based on the following formula:

Mass of API Mass of API

TDL (%) = x 100 TDL (%) = x 100

Total Mass of Solids Total Mass of Solids

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή σταθερού παρεντερικού φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος ως δραστική ουσία λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής που να είναι τοξικολογικά ασφαλές. A further aim of the present invention is to provide a stable parenteral pharmaceutical preparation containing as active substance levothyroxine or some pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof that is toxicologically safe.

Επιπλέον στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενέσιμου σκευάσματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής, το οποίο σκεύασμα να έχει καλά χαρακτηριστικά για χρήση μέσω σύριγγας και καλή ενεσιμότητα, να μην προκαλεί απόφραξη ή φραγή των βελονών των συριγγών, να έχει καλή παροχέτευση, στειρότητα και εκ νέου εναιωρησιμότητα. A further aim of the present invention is to provide a controlled release injectable formulation containing levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof, which formulation has good characteristics for use via syringe and good injectability, does not cause clogging or blockage of syringe needles, to have good drainage, sterility and resuspendability.

Ένα ακόμα πλεονέκτημα της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί το γεγονός ότι το σκεύασμα της λεβοθυροξίνης μπορεί να ενισχύσει τη συμμόρφωση των ασθενών με τη φαρμακευτική αγωγή και να αντικαταστήσει τις υφιστάμενες θεραπείες, οι οποίες απαιτούν συχνή (ημερήσια) χορήγηση για στόματος ή ενέσιμα. Another advantage of the present invention is the fact that the levothyroxine formulation can enhance patient compliance with medication and replace existing treatments, which require frequent (daily) oral or injectable administration.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικό σκεύασμα για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση σε ένα ή περισσότερα σημεία έγχυσης, το οποίο περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ως δραστική ουσία, και το οποίο μπορεί να παρέχει φαρμακολογική δράση για διάστημα τουλάχιστον μίας εβδομάδας και έως δύο μήνες με τη χορήγηση μίας και μόνο δόσης. Το σκεύασμα μπορεί να χορηγηθεί από άπαξ μηνιαίως έως άπαξ διμηνιαίως, προτιμάται η χορήγηση μία φορά κάθε μήνα ή μία φορά κάθε δύο μήνες. The present invention provides a pharmaceutical preparation for intramuscular or subcutaneous administration at one or more injection sites, which contains levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof as an active substance, and which can provide a pharmacological effect for a period of at least one week and up to two months with a single dose. The preparation can be administered from once a month to once every two months, administration once every month or once every two months is preferred.

Η παρούσα εφεύρεση αφορά επίσης στείρα ενέσιμα σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης αποτελούμενα από λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής, υπό την μορφή έτοιμων προς χρήση διαλυμάτων, έτοιμων προς χρήση εναιωρημάτων και έτοιμων προς χρήση εναιωρημάτων / διαλυμάτων που σχηματίζονται μέσω ανασύστασης με κατάλληλο διαλύτη ακριβώς πριν τη χορήγηση (ένεση). The present invention also relates to sterile controlled-release injectable preparations consisting of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof, in the form of ready-to-use solutions, ready-to-use suspensions and ready-to-use suspensions/solutions formed by reconstitution with a suitable solvent just before administration (injection).

Μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχει μια γρήγορη, απλή και οικονομικά αποδοτική μέθοδο για την παρασκευή σταθερού ενέσιμου φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής. Another aspect of the present invention provides a rapid, simple and cost-effective method for the preparation of a stable injectable pharmaceutical formulation containing levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DETAILED DESCRIPTION

Στην παρούσα εφεύρεση οι παρακάτω όροι θα νοούνται ως εξής: In the present invention the following terms shall be understood as follows:

«Μικροσωματίδια» ή «μικροσφαιρίδια» είναι τα σωματίδια που αποτελούν κάποιο πολυμερές που λειτουργεί ως μήτρα ή συνδετικό μέσο του σωματιδίου. Το μικροσωματίδιο ενδέχεται να περιέχει δραστική ουσία που κατανέμεται ή διαλύεται στη μήτρα του πολυμερούς και είναι βιοδιασπώμενη και βιοσυμβατή. "Microparticles" or "microspheres" are the particles that make up some polymer that acts as a matrix or binding agent of the particle. The microparticle may contain an active substance that is distributed or dissolved in the polymer matrix and is biodegradable and biocompatible.

Τα «βιοδιασπώμενα υλικά» είναι εκείνα που μέσω των λειτουργιών του οργανισμού διασπώνται σε προϊόντα που είναι επαρκώς διαθέσιμα στο σώμα και δεν πρέπει να συσσωρεύονται στον οργανισμό. "Biodegradable materials" are those which, through body functions, are broken down into products that are sufficiently available to the body and should not accumulate in the body.

«Βιοσυμβατός» σημαίνει μη τοξικός για τον οργανισμό, φαρμακευτικώς αποδεκτός, μη καρκινογόνος και χωρίς να προκαλεί σημαντική φλεγμονή στους ιστούς του οργανισμού. "Biocompatible" means non-toxic to the body, pharmaceutical acceptable, non-carcinogenic and without causing significant inflammation in the body's tissues.

«% κατά βάρος» σημαίνει ποσοστό του βάρους σε συνάρτηση με το συνολικό βάρος του μικροσωματιδίου. "% by weight" means a percentage of the weight relative to the total weight of the microparticle.

«Σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης»: φαρμακευτική μορφή, η οποία παρέχει συνεχή αποδέσμευση της δραστικής ουσίας για παρατεταμένο χρονικό διάστημα που κυμαίνεται από μερικές ημέρες έως και αρκετούς μήνες με μία και μόνη χορηγούμενη δόση. "Prolonged-release preparation": pharmaceutical form, which provides continuous release of the active substance for a prolonged period of time ranging from a few days to several months with a single administered dose.

«PLGA» σημαίνει συμπολυμερές πολυ(γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος). "PLGA" means poly(lactic-co-glycolic acid) copolymer.

Το μοριακό βάρος του συνθετικού πολυμερούς δεν έχει μία μόνο τιμή, δεδομένου ότι οι διαφορετικές αλυσίδες ενδέχεται να έχουν διαφορετικό μήκος και διαφορετικούς αριθμούς πλευρικών διακλαδώσεων. Συνεπώς, εν προκειμένω υπάρχει κατανομή των μοριακών βαρών και είναι σύνηθες να υπολογίζεται το «μέσο μοριακό βάρος» του πολυμερούς. The molecular weight of the synthetic polymer does not have a single value, since different chains may have different lengths and different numbers of side branches. Therefore, there is a distribution of molecular weights involved and it is common to calculate the "average molecular weight" of the polymer.

Οι όροι «δραστική ουσία» και «ΑΡΙ», «δραστική», «φάρμακο» είναι εναλλάξιμοι μεταξύ τους και αναφέρονται στη φαρμακευτικώς δραστική ουσία της παρούσας εφεύρεσης, η οποία είναι η Λεβοθυροξίνη ή τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα, παράγωγα ή μεταβολίτες αυτής. Με την ίδια σημασία μπορεί να χρησιμοποιείται εναλλακτικά και ο όρος Λεβοθυροξίνη στο σύνολο του παρόντος εγγράφου προδιαγραφών. The terms "active substance" and "API", "active", "drug" are interchangeable and refer to the pharmaceutically active substance of the present invention, which is Levothyroxine or its pharmaceutically acceptable salts, derivatives or metabolites. With the same meaning, the term Levothyroxine may be used interchangeably throughout this specification document.

Η «διάβρωση» ορίζεται ως φυσική διάλυση κάποιου πολυμερούς συνεπεία της αποδόμησης αυτού. "Corrosion" is defined as the physical dissolution of a polymer as a result of its degradation.

MeOH: μεθανόλη MeOH: methanol

DCM: διχλωρομεθάνιο DCM: dichloromethane

Ο «συντελεστής εξώθησης g» ορίζεται ως κάτωθι: The 'extrusion factor g' is defined as follows:

{Total water mass in the final suspension) * {solubility of DCM in water ) g = Total mass of DCM in the final suspension {Total water mass in the final suspension) * {solubility of DCM in water ) g = Total mass of DCM in the final suspension

Όπως αναφέρθηκε ήδη, αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ως φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ώστε να επιλυθούν τα προβλήματα των υφιστάμενων θεραπειών του θυρεοειδούς, παρέχοντας ενιαίο και σταθερό ρυθμό αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα. As already mentioned, the object of the present invention is to provide a sustained release injectable formulation of levothyroxine as a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof in order to solve the problems of existing thyroid treatments, providing a uniform and stable release rate for a long period of time.

Το σκεύασμα περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη της λεβοθυροξίνης και κατά προτίμηση περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής ένυδρο ή άνυδρο. Όπου το σκεύασμα περιέχει κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, το οποίο επιλέγεται μεταξύ νατρίου, καλίου και συναφών αυτών, και κατά προτίμηση νάτριο. The formulation contains levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite of levothyroxine and preferably contains levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof hydrated or anhydrous. Where the formulation contains a pharmaceutically acceptable salt, which is selected from sodium, potassium and the like, and preferably sodium.

Η λεβοθυροξίνη ή τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα, παράγωγα ή μεταβολίτες αυτής είναι σε γενικές γραμμές υδρόφοβα ή αμφίφιλα και αδιάλυτα στους διαλύτες που χρησιμοποιούνται συνήθως για τον σχηματισμό διαλυμάτων πολυμερών, συνεπώς αποτελεί πρόκληση η παρασκευή της λεβοθυροξίνης σε μήτρα πολυμερούς. Συνεπώς, ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου για την παρασκευή των μικροσωματιδίων της λεβοθυροξίνης του σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης. Levothyroxine or its pharmaceutically acceptable salts, derivatives or metabolites are generally hydrophobic or amphiphilic and insoluble in the solvents commonly used to form polymer solutions, thus the preparation of levothyroxine in a polymer matrix is challenging. Accordingly, a further object of the present invention is to provide a method for preparing the levothyroxine microparticles of the formulation of the present invention.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ή φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής με συγκέντρωση φαρμάκου επαρκή ώστε να πληρούνται οι μέγιστες απαιτήσεις ως προς τη δοσολογία. It is a further object of the present invention to provide a sustained release injectable formulation of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof with a drug concentration sufficient to meet maximum dosage requirements.

Ωστόσο, ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής που να εμφανίζει αποδέσμευση σε παρατεταμένο χρονικό διάστημα, κατά προτίμηση αποδέσμευση σε διάστημα που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 2 μηνών όταν χορηγηθεί υποδορίως ή ενδομυικώς, ενώ ταυτόχρονα είτε δεν έχει καθόλου παύσεις είτε οι παύσεις πριν την έναρξη της αποδέσμευσης είναι σύντομες (παύσεις υστέρησης) και εμφανίζει μικρή ακαριαία αποδέσμευση σε σχέση με τις συνήθεις τιμές. Οι φάσεις υστέρησης κατά κύριο λόγο είναι έως 10 ημέρες και η αρχική ακαριαία αποδέσμευση είναι μικρότερη από 40% της συνολικής λεβοθυροξίνης στα μικροσφαιρίδια. However, a further object of the present invention is to provide a sustained release injectable formulation of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof which exhibits release over a prolonged period of time, preferably release over a period ranging between 1 and 2 months when administered subcutaneously or intramuscularly, while at the same time it either has no pauses at all or the pauses before the start of the release are short (lag pauses) and shows a small instantaneous release compared to the usual values. Lag phases are typically up to 10 days and the initial immediate release is less than 40% of the total levothyroxine in the microspheres.

Σε μία προσέγγιση, τα μικροσωματίδια της λεβοθυροξίνης του ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης παρασκευάζονται με την τεχνική μονού γαλακτώματος. Βάσει αυτής της μεθόδου, το πολυμερές PLGA διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι αποκλειστικά, διχλωρομεθάνιο, αιθανικός αιθυλεστέρας, τετραϋδροφουράνιο, αιθανονιτρίλιο, εξαφθοροϊσοπροπανόλη, χλωροφόρμιο ή αιθυλική αλκοόλη ή συνδυασμός των παραπάνω, ώστε να σχηματιστεί διάλυμα πολυμερούς PLGA. Η λεβοθυροξίνη διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη, ενώ στους κατάλληλους διαλύτες συγκαταλέγεται και η μεθανόλη για τον τύπο του νατριούχου άλατος λεβοθυροξίνης ώστε να σχηματιστεί διάλυμα λεβοθυροξίνης. Δημιουργείται (ελαϊκή) φάση διασποράς μέσω ανάμειξης του διαλύματος του πολυμερούς PLGA και του διαλύματος της λεβοθυροξίνης που οδηγεί στον σχηματισμό συστήματος συνδιαλυτών, στο οποίο είναι διαλυτέα τόσο το PLGA όσο και η Λεβοθυροξίνη. In one approach, the levothyroxine microparticles of the sustained release injectable formulation are prepared by the single emulsion technique. According to this method, the PLGA polymer is dissolved in a suitable solvent, including but not limited to dichloromethane, ethyl ethanoate, tetrahydrofuran, ethanenitrile, hexafluoroisopropanol, chloroform, or ethyl alcohol, or a combination thereof, to form a PLGA polymer solution. Levothyroxine is dissolved in a suitable solvent, suitable solvents include methanol for the levothyroxine sodium salt type to form a levothyroxine solution. A dispersion (oil) phase is created by mixing the PLGA polymer solution and the levothyroxine solution leading to the formation of a cosolvent system in which both PLGA and Levothyroxine are soluble.

Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρέχεται επίσης και μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση, το οποίο αποτελείται από λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ως δραστική ουσία. According to the present invention, a method is also provided for the preparation of a sustained-release pharmaceutical preparation for intramuscular or subcutaneous administration, which consists of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof as an active substance.

Ο τύπος της λεβοθυροξίνης στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης προτιμάται να είναι λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και κατά προτίμηση νατριούχος λεβοθυροξίνη ένυδρη ή άνυδρη. The type of levothyroxine in the formulations of the present invention is preferably levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and preferably sodium levothyroxine hydrate or anhydrous.

Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από τη δραστική ουσία, έναν φορέα, άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα και μέσα ρύθμισης του pH. Η σειρά ανάμειξης των συστατικών του σκευάσματος είναι εναλλάξιμη. The formulation of the present invention consists of the active substance, a carrier, other pharmaceutically acceptable excipients and pH adjusting agents. The order of mixing the ingredients of the formulation is interchangeable.

Μια γενικά προτιμώμενη μέθοδος παρασκευής μικροσωματιδίων αποτελείται από τα κάτωθι στάδια: A generally preferred method of preparing microparticles consists of the following steps:

- διάλυση PLGA (πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολικού) πολυμερούς σε DCM αναδεύοντας διαρκώς, - dissolving PLGA (poly(D,L-lactate-co-glycolate) polymer in DCM with constant stirring,

- διάλυση Λεβοθυροξίνης σε MeOH και ανάμειξη με το διάλυμα του πολυμερούς ώστε να σχηματιστεί φάση διασποράς (dispersed phase «DP»), - dissolving Levothyroxine in MeOH and mixing with the polymer solution to form a dispersed phase (DP),

- διάλυση πολυ(βινυλικής αλκοοόλης) σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση στους 80°C. Το μείγμα ψύχεται στους 25°C ώστε να σχηματιστεί συνεχής φάση (CP). - dissolution of poly(vinyl alcohol) in water suitable for injection at 80°C. The mixture is cooled to 25°C to form a continuous phase (CP).

- Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτορα-ρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. - The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. integrated homogenizer) or factory stirrer to form a suspension.

- Η φάση διασποράς (DP) γαλακτωματοποιείται στη συνεχή φάση (CP) με έντονη ανάμειξη. - The dispersed phase (DP) is emulsified into the continuous phase (CP) with vigorous mixing.

- Το εναιώρημα υποβάλλεται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία στους 5 - 25°C και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων. - The suspension is subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at a controlled temperature of 5 - 25°C and air flow to ensure the removal of organic solvents and solidification of the particles.

- Μετά από 3 ώρες τα μικροσωματίδια συλλέγονται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο, πλένονται με μεγάλη ποσότητα ύδατος σε θερμοκρασία δωματίου και αφήνονται σε συνθήκες κενού αέρος για 24 ώρες να στεγνώσουν. - After 3 hours the microparticles are collected in a glass desiccator with a filter, washed with a large amount of water at room temperature and left in vacuum conditions for 24 hours to dry.

Σε μια προτιμώμενη προσέγγιση, το PLGA διαλύεται σε διχλωρομεθάνιο αναδεύοντας διαρκώς. Η νατριούχος Λεβοθυροξίνη διαλύεται (αναδεύοντας διαρκώς) σε μεθανόλη και κατόπιν προστίθεται στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί η φάση διασποράς. Η φάση διασποράς διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία 5 °C έως 25 °C και κατά προτίμηση 5 έως 10 °C. In a preferred approach, the PLGA is dissolved in dichloromethane with constant stirring. Levothyroxine sodium is dissolved (with constant stirring) in methanol and then added to the polymer solution with constant stirring to form the dispersion phase. The dispersion phase is maintained at a controlled temperature of 5°C to 25°C and preferably 5 to 10°C.

Το μείγμα της νατριούχου λεβοθυροξίνης και του πολυμερούς PLGA (ελαϊκή φάση ή φάση διασποράς) που προκύπτει κατόπιν γαλακτωματοποιείται σε υδατική ή συνεχή φάση σχηματίζοντας υδατικό διάλυμα επιφανειοδραστικού, όπου το επιφανειοδραστικό κατά προτίμηση είναι υδατικό διάλυμα πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA). Σε μια προτιμώμενη εκδοχή, το μείγμα της νατριούχου λεβοθυροξίνης και του πολυμερούς PLGA γαλακτωματοποιείται σε υδατικό διάλυμα PVA. The resulting mixture of levothyroxine sodium and PLGA polymer (oil phase or dispersion phase) is then emulsified in an aqueous or continuous phase to form an aqueous surfactant solution, wherein the surfactant is preferably an aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA). In a preferred embodiment, the mixture of levothyroxine sodium and PLGA polymer is emulsified in an aqueous PVA solution.

Η γαλακτω ματοποίηση πραγματοποιείται κατά προτίμηση με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτορα-ρότορα συνεχούς ροής (όπως ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα. Κατόπιν τούτου, το γαλάκτωμα μεταφέρεται σε δεξαμενή υποδοχής με ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας, ροής αέρα και ανάδευσης ώστε να αφαιρεθεί ο οργανικός διαλύτης. Η θερμοκρασία του εναιωρήματος ρυθμίζεται σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 20 °C, κατά προτίμηση σε 5 με 10 °C για 3 με 4 ώρες. Αφού αφαιρεθεί ο οργανικός διαλύτης σχηματίζεται εναιώρημα μικροσωματιδίων, το οποίο διηθείται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο ώστε να συλλεχθούν μικροσωματίδια με το επιθυμητό μέγεθος σωματιδίων. Κατόπιν τα μικροσωματίδια συλλέγονται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο, πλένονται με μεγάλη ποσότητα ύδατος σε θερμοκρασία δωματίου και αφήνονται σε συνθήκες κενού αέρος για 24 ώρες να στεγνώσουν. Η μέθοδος της παρούσας εφεύρεσης παρέχει μικροσωματίδια με κατανομή μεγέθους σωματιδίων μεταξύ 10 και 200 micron, όπως μετρώνται με την τεχνική περίθλασης ακτινών laser. Emulsification is preferably carried out using a high efficiency continuous flow stator-rotor mixer (such as an integrated homogenizer) or a factory mixer. After this, the emulsion is transferred to a receiving tank with controlled conditions of temperature, air flow and agitation to remove the organic solvent. The temperature of the suspension is adjusted to a temperature below 20 °C, preferably at 5 to 10 °C for 3 to 4 hours. After the organic solvent is removed, a suspension of microparticles is formed, which is filtered in a glass desiccator with a filter to collect microparticles of the desired particle size. Then the microparticles are collected in a glass filter desiccator, washed with a large amount of water at room temperature and left in vacuum conditions for 24 hours to dry. The method of the present invention provides microparticles with a particle size distribution between 10 and 200 microns, as measured by the laser beam diffraction technique.

Η διαλυτότητα στους 20 °C της δραστικής σε MeOH καθορίστηκε ως εξής: περίπου 50 mg νατριούχου Λεβοθυροξίνης ζυγίστηκαν σε ένα φιαλίδιο. Προστέθηκε σταδιακά μεθανόλη έως ότου το διάλυμα κατέστη διαυγές. Η διαλυτότητα προσδιορίστηκε στο 3,41% του βάρους της LVX/ προς το βάρος της MeOH. The solubility at 20 °C of the active in MeOH was determined as follows: approximately 50 mg of Levothyroxine sodium was weighed into a vial. Methanol was added gradually until the solution became clear. The solubility was determined to be 3.41% by weight of LVX/weight of MeOH.

Κατόπιν τούτου εξετάστηκε η διαλυτότητα στους 20 °C του PLGA στο μείγμα DCM / MeOH. Παρασκευάστηκε διάλυμα με 5% πολυμερές PLGA (PURASORB PDLG 5002Α) σε DCM. Προστέθηκε σταδιακά μεθανόλη έως ότου να παρατηρηθεί ιζηματοποίηση. Η ελάχιστη επιτρεπόμενη αναλογία DCM/MeOH για διάλυμα με 5% PLGA σε DCM υπολογίστηκε στα 10/3. The solubility at 20 °C of PLGA in the DCM / MeOH mixture was then examined. A solution was prepared with 5% PLGA polymer (PURASORB PDLG 5002A) in DCM. Methanol was added gradually until precipitation was observed. The minimum allowed DCM/MeOH ratio for a solution with 5% PLGA in DCM was calculated to be 10/3.

Μια ποσότητα περίπου 0,25 g του πολυμερούς και διάφορες ποσότητες της LVX που αντιστοιχούν σε θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου της τάξεως του 1%, 2%, 3% και 4% ζυγίστηκαν σε τέσσερα φιαλίδια. Σταδιακά προστέθηκε σε κάθε φιαλίδιο μείγμα DCM/MeOH σε αναλογία 10/3 (ώστε να διασφαλιστεί ότι το πολυμερές έχει διαλυθεί σε κάθε περίπτωση). Οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις PLGA (PURASORB PDLG 5002Α), το ποσοστό επί τοις % της LVX και η διαλυτότητα της LVX αξιολογήθηκαν και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. An amount of approximately 0.25 g of the polymer and various amounts of LVX corresponding to a theoretical drug concentration of 1%, 2%, 3% and 4% were weighed into four vials. A 10/3 mixture of DCM/MeOH was gradually added to each vial (to ensure that the polymer was dissolved in each case). The respective concentrations of PLGA (PURASORB PDLG 5002A), % of LVX and solubility of LVX were evaluated and are presented in the table below.

Αξιολόγηση μέγιστης θεωρητικής τιμής συγκέντρωσης του φαρμάκου. Evaluation of maximum theoretical drug concentration value.

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι: The results show that:

• η λεβοθυροξίνη διαλύεται όταν η αναλογία LVX / (DCM MeOH) είναι κάτω από 0,1%. • levothyroxine dissolves when the LVX / (DCM MeOH) ratio is below 0.1%.

• για θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου άνω του 3%, η συγκέντρωση του PLGA θα πρέπει να είναι μικρότερη του 3%, ποσότητα που είναι πολύ μικρή για τον σχηματισμό μικροσωματιδίων. • for a theoretical drug concentration of more than 3%, the concentration of PLGA should be less than 3%, an amount that is too small for the formation of microparticles.

Τα αποτελέσματα της μελέτης διαλυτότητας κατεύθυναν την επιλογή της θεωρητικής συγκέντρωσης του φαρμάκου. Η συγκέντρωση του PLGA (PURASORB PDLG 5002Α) ορίστηκε σε 5% στο DCM (3,8% στο μείγμα DCM+ MeOH). Οι τιμές της θεωρητικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο σκεύασμα κυμαίνονται μεταξύ 1,5 και 3%. Βάσει της παρούσας εφεύρεσης, αυτή η θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου σε τουλάχιστον 1,5%, κατά προτίμηση μεταξύ 1,5% και 3,0% και ιδανικότερα μεταξύ 2% και 3% και ο συντελεστής g μεταξύ 1 και 1,5 έχουν ως αποτέλεσμα μικροσωματίδια με αποδέσμευση για διάστημα ενός τουλάχιστον μηνός με χαμηλή αρχική φάση υστέρησης. Τα μικροσωματίδια λεβοθυροξίνης χαμηλότερης θεωρητικής συγκέντρωσης φαρμάκου δεν αποδεσμεύουν φάρμακο για επαρκή χρονικό διάστημα. Επίσης, τα πολυμερή PLGA με υψηλότερο μοριακό βάρος και υψηλότερη αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ καταλήγουν σε ένα προφίλ αποδέσμευσης, το οποίο θεωρείται πολύ αργό για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης. The results of the solubility study guided the selection of the theoretical drug concentration. The concentration of PLGA (PURASORB PDLG 5002A) was set at 5% in DCM (3.8% in the DCM+ MeOH mixture). The values of the theoretical concentration of the drug in the formulation vary between 1.5 and 3%. According to the present invention, this theoretical drug concentration of at least 1.5%, preferably between 1.5% and 3.0% and more ideally between 2% and 3% and the g factor between 1 and 1.5 have as result in microparticles with release for a period of at least one month with a low initial lag phase. Levothyroxine microparticles of lower theoretical drug concentration do not release drug for a sufficient period of time. Also, PLGA polymers with a higher molecular weight and higher lactic to glycolic acid ratio result in a release profile that is considered too slow for the purposes of the present invention.

Η λεβοθυροξίνη προτιμάται να διαλύεται σε μεθανόλη, ιδανικότερα όταν το βάρος της λεβοθυροξίνης σε σχέση με το βάρος της MeOH είναι περίπου 3,41%. Επιπλέον, το PLGA προτιμάται ιδιαιτέρως να διαλύεται σε DCM και η αναλογία της Λεβοθυροξίνης προς το συνδυαστικό βάρος του DCM και της MeOH είναι κάτω από 0,1%. Levothyroxine is preferably dissolved in methanol, most ideally when the weight of levothyroxine relative to the weight of MeOH is about 3.41%. In addition, PLGA is particularly preferred to be dissolved in DCM and the ratio of Levothyroxine to the combined weight of DCM and MeOH is below 0.1%.

To PLGA είναι γραμμικό αλειφατικό συμπολυμερές που λαμβάνεται σε διαφορετικές αναλογίες μεταξύ των μονομερών από τα οποία αποτελείται, δηλαδή το γαλακτικό οξύ (LA) και το γλυκολικό οξύ (GA). Μπορεί να σχηματιστεί με οποιαδήποτε αναλογία γαλακτικού και γλυκολικού οξέος, τα μοριακά βάρη έχουν μεγάλο εύρος που κυμαίνεται από λιγότερο από 10.000 έως και άνω των 200.000 g/mol και μπορεί να είναι από τελείως άμορφο έως και σε υψηλά κρυσταλλική μορφή. Ο άμορφος τύπος διαπιστώθηκε ότι είναι κατάλληλος για την αποδέσμευση του φαρμάκου καθώς παρέχει πιο ομαλή κατανομή της ωφέλιμης συγκέντρωσης στη μήτρα του πολυμερούς. Ο ρυθμός αποδέσμευσης και αποδόμησης επηρεάζονται σημαντικά από το μοριακό βάρος και την αναλογία γαλακτικού και γλυκολικού οξέος. Σε γενικές γραμμές, τα πολυμερή με υψηλότερο μοριακό βάρος έχουν καλύτερη δομική ακεραιότητα λόγω της διασταύρωσης και εμφανίζουν προφίλ μεγαλύτερου χρόνου αποδέσμευσης. Τα PLGA με υψηλή περιεκτικότητα σε γλυκολικό οξύ είναι πιο υδρόφιλα και επιτρέπουν μεγαλύτερη διαπερατότητα του ύδατος, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερους ρυθμούς αποδόμησης, ενώ παράλληλα εμφανίζουν μεγαλύτερο βαθμό κρυσταλλικότητας. PLGA is a linear aliphatic copolymer obtained in different proportions between the monomers of which it is composed, namely lactic acid (LA) and glycolic acid (GA). It can be formed with any ratio of lactic to glycolic acid, molecular weights have a wide range from less than 10,000 to more than 200,000 g/mol and can be completely amorphous to highly crystalline. The amorphous form was found to be suitable for drug release as it provides a more even distribution of the beneficial concentration in the polymer matrix. The rate of release and degradation are significantly affected by the molecular weight and ratio of lactic and glycolic acids. In general, higher molecular weight polymers have better structural integrity due to cross-linking and exhibit longer release time profiles. PLGAs with high glycolic acid content are more hydrophilic and allow greater water permeability, which results in faster degradation rates, while exhibiting a greater degree of crystallinity.

Στις μέρες μας τα πολυμερή του PLGA διατίθενται στο εμπόριο από διάφορους προμηθευτές και μπορούν να εξατομικευθούν εύκολα στις ανάγκες κάθε μεμονωμένου πελάτη. Ενδεικτικά, κάποια πολυμερή του PLGA που είναι διαθέσιμα στο εμπόριο και μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση είναι τα εξής: Resomer®, Medisorb®, Expansorb® και Purasorb® PDLG. Τα παραπάνω πολυμερή κυκλοφορούν σε μεγάλο εύρος μοριακών βαρών και αναλογιών γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ καθώς και με διαφορετικές αλυσίδες και ομάδες πολυμερών. Nowadays PLGA polymers are commercially available from various suppliers and can be easily customized to the needs of each individual customer. By way of example, some commercially available PLGA polymers that can be used in the present invention are: Resomer®, Medisorb®, Expansorb® and Purasorb® PDLG. The above polymers are available in a wide range of molecular weights and ratios of lactic to glycolic acid as well as with different polymer chains and groups.

Οι εφευρέτες της παρούσας εφεύρεσης διαπίστωσαν ότι το πολυγαλακτικό οξύ (PLA) που χρησιμοποιήθηκε στο παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σκεύασμα λεβοθυροξίνης της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς έχει αργό ρυθμό αποδόμησης που οδηγεί σε πολύ αργό ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου. Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι τα πολυμερή του PLGA που είναι κατάλληλα για τα παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα λεβοθυροξίνης που αξιώνονται δια της παρούσας έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ που κυμαίνεται από 80:20 έως 20:80, κατά προτίμηση από 75:25 έως 25:75 και ιδανικότερα από 75:25 έως 50:50. Ακόμα περισσότερο προτιμώνται τα πολυμερή του PLGA που έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μεταξύ 50:50 και 75:25. Το μέσο μοριακό βάρος (Mw) του πολυμερούς του PLGA κυμαίνεται κατά προτίμηση μεταξύ 5 kDa και 200 kDa, και ιδανικότερα μεταξύ 15 και 120 kDa. Ιδιαιτέρως προτιμώνται τα πολυμερή του PLGA με μέσο μοριακό βάρος μεταξύ 18k Da και 115kDa. The inventors of the present invention have found that the polylactic acid (PLA) used in the prior generation levothyroxine sustained release injectable formulation has a slow degradation rate resulting in a very slow release rate of the drug. It was surprising to find that the PLGA polymers suitable for the levothyroxine sustained release injectable formulations claimed herein have a lactic to glycolic acid ratio ranging from 80:20 to 20:80, preferably from 75:25 to 25: 75 and more ideally from 75:25 to 50:50. Even more preferred are PLGA polymers having a ratio of lactic to glycolic acid between 50:50 and 75:25. The average molecular weight (Mw) of the PLGA polymer is preferably between 5 kDa and 200 kDa, and more ideally between 15 and 120 kDa. Particularly preferred are PLGA polymers with an average molecular weight between 18kDa and 115kDa.

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σκεύασμα, το οποίο αποτελείται από μικροσωματίδια, τα οποία περιέχουν λεβοθυροξίνη ή κάποιο άλας λεβοθυροξίνης, κατά προτίμηση νατριούχο άλας καθώς και από ένα πολυμερές, το οποίο κατά προτίμηση είναι PLGA. Η λεβοθυροξίνη ή η νατριούχος λεβοθυροξίνη μπορεί να περιέχεται σε συγκέντρωση 1, 0-5,0 κ.β., κατά προτίμηση 1,5 έως 3,0 κ.β.%, ενώ η συγκέντρωση του PLGA μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 99,0 και 95,0 κ.β. %, κατά προτίμηση δε μεταξύ 97,0 και 98,5 κ.β. %. Ιδανικότερα, η λεβοθυροξίνη περιέχεται σε συγκέντρωση 2,5% και το PLGA σε συγκέντρωση 97,5%. The present invention concerns a sustained-release injectable formulation, which consists of microparticles, which contain levothyroxine or a salt of levothyroxine, preferably a sodium salt, as well as a polymer, which is preferably PLGA. Levothyroxine or levothyroxine sodium may be contained in a concentration of 1.0-5.0 wt%, preferably 1.5 to 3.0 wt%, while the concentration of PLGA may vary between 99.0 and 95.0 c.v. %, preferably between 97.0 and 98.5 wt. %. Ideally, levothyroxine is contained in a concentration of 2.5% and PLGA in a concentration of 97.5%.

Το μοριακό βάρος του PLGA καθορίζεται από τη σύγκριση μέσω χρωματογραφίας πηκτώματος (GPC) των προτύπων βαθμονόμησης του πολυστυρενίου (PS) (εύρος Mw 3-200 KDa). Βάσει της μεθόδου, τα πρότυπα βαθμονόμησης και το δείγμα διαλύονται σε THF και αναλύονται με χρήση δύο στηλών χρωματογραφίας πηκτώματος (GPC) με τα ίδια χαρακτηριστικά να ενώνονται σε σειρά. Οι τιμές του χρόνου κατακράτησης των πρότυπων διαλυμάτων σε συνδυασμό με την τιμή του μοριακού βάρους βάσει των πιστοποιητικών ανάλυσης χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία της καμπύλης βαθμονόμησης που απεικονίζει τον χρόνο κατακράτησης σε σχέση με το log(Mw). Ο χρόνος κατακράτησης του δείγματος μεταφράζεται σε μοριακό βάρος βάσει της καμπύλης βαθμονόμησης. Η καμπύλη βαθμονόμησης είναι η έκφραση της 3<ης>σειράς ταξινόμησης του χρόνου κατακράτησης σε σχέση με το log(Mw) που υπολογίζεται από το λογισμικό της χρωματογραφίας πηκτώματος. The molecular weight of PLGA is determined by gel chromatography (GPC) comparison of polystyrene (PS) calibration standards (Mw range 3-200 KDa). According to the method, the calibration standards and the sample are dissolved in THF and analyzed using two gel chromatography (GPC) columns with the same characteristics joined in series. The retention time values of the standard solutions combined with the molecular weight value based on the certificates of analysis are used to generate the calibration curve that plots the retention time versus log(Mw). The retention time of the sample is translated into molecular weight based on the calibration curve. The calibration curve is the 3rd order expression of the retention time versus log(Mw) calculated by the gel chromatography software.

Η in vitro αποδέσμευση του φαρμάκου από τα μικροσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης μελετάται σε ρυθμιστικά αλατούχα φωσφορικά διαλύματα σε διάφορες τιμές pH. Τα μικροσωματίδια του σκευάσματος αιωρούνται σε φωσφορικό ρυθμιστικό αλατούχο μέσο αποδέσμευσης και επωάζονται σε υδατόλουτρο στους 37°C. Σε ορισμένα χρονικά διαστήματα λαμβάνονται δείγματα και μετράται η ποσότητα του φαρμάκου που αποδεσμεύεται με τη μέθοδο της χρωματογραφίας HPLC. The in vitro release of the drug from the microparticles of the present invention is studied in buffered saline phosphate solutions at various pH values. The microparticles of the formulation are suspended in phosphate buffered saline release medium and incubated in a water bath at 37°C. At certain time intervals, samples are taken and the amount of drug released is measured by the HPLC method.

Τα μικροσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης ανασυντίθενται πριν την ένεση ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. Το εναιώρημα αποτελείται από μικροσωματίδια και από ένα μέσο (αραιωτικό), το οποίο μπορεί να είναι υδατικό ή μη υδατικό. Το εναιώρημα μπορεί να περιέχει επίσης και έναν ή περισσότερους παράγοντες διαλυτοποίησης ή υγροποιητικούς παράγοντες, έναν ή περισσότερους κροκιδωτικούς παράγοντες ή παράγοντες εναιώρησης, ένα ή περισσότερα αντιμικροβιακά συντηρητικά, ένα ή περισσότερα αντιοξειδωτικά, έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, έναν ή περισσότερους παράγοντες ρύθμισης του pH, έναν ή περισσότερους παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας, μια ή περισσότερες χηλικές ουσίες. The microparticles of the present invention are reconstituted prior to injection to form a suspension. The suspension consists of microparticles and a medium (diluent), which can be aqueous or non-aqueous. The suspension may also contain one or more solubilizing or wetting agents, one or more flocculating or suspending agents, one or more antimicrobial preservatives, one or more antioxidants, one or more buffering agents, one or more pH adjusting agents, one or more tonicity regulating agents, one or more chelating agents;

Παραδείγματα κατάλληλων παραγόντων διαλυτοποίησης αποτελούν η μονοστεατική διαιθυλενογλυκόλη, η μονολαουρική διαιθυλενογλυκόλη, η μονοστεατική γλυκερόλη, ο κηρός μέλισσας πολυοξυαιθυλενίου σορβιτόλης, ο λαουρικός αιθέρας πολυαιθυλενίου, ο λαουρικός αιθέρας πολυοξυαιθυλενίου, το μονοστεατικό πολυοξυαιθυλένιο, το πολυοξυαιθυλένιο αλκυλικής φαινόλης, το πολυαιθυλένιο μονοελαϊκής σορβιτάνης, ο λαουρικός αιθέρας πολυοξυαιθυλενίου, το ελαϊκό κάλιο, η τριστεατική σορβιτάνη, η μονολαουρική σορβιτάνη, η μονοελαϊκή σορβιτάνη, το λαουρυλοθειικό νάτριο, το ελαϊκό νάτριο, η ελαϊκή τριαιθανολαμίνη κ.λπ. Το Poloxamer και το Lutrol® F108 προτιμώνται ιδιαιτέρως ως παράγοντας διαλυτοποίησης ή υγροποιητικός παράγοντας. Το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη προτιμώνται ιδιαιτέρως ως κροκιδωτικός παράγοντας ή παράγοντας εναιώρησης. Examples of suitable solubilizing agents are diethylene glycol monostearate, diethylene glycol monolaurate, glycerol monostearate, polyoxyethylene sorbitol beeswax, polyethylene lauric ether, polyoxyethylene lauric ether, polyoxyethylene monostearate, polyoxyethylene alkyl phenol, polyethylene monooleate sorbitan, lauric polyoxyethylene, potassium oleate, sorbitan tristearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sodium lauryl sulfate, sodium oleate, triethanolamine oleate, etc. Poloxamer and Lutrol® F108 are particularly preferred as a solubilizing or wetting agent. Calcium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are particularly preferred as a flocculant or suspending agent.

Στα αντιοξειδωτικά που μπορούν να περιέχονται στο σκεύασμα συγκαταλέγονται ενδεικτικά διθειούχος νατριούχος αιθυλική αλκοόλη, ασκορβάτη, α-τοκοφερόλη, διθειούχο νάτριο, βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, κυστεΐνη, κυστεϊνικό HC1, διθειονώδες νάτριο, οξύ γενετισίνης, αιθανολαμίνη, όξινο γλουταμινικό νάτριο, σουλφοξυλικό νάτριο φορμαλδεΰδης, μεταδιθειώδες κάλιο, μεταδιθειώδες νάτριο, μονοθειογλυκερόλη, γαλλικός προπυλεστέρας, θειώδες νάτριο, α-τοκοφερόλη, θειογλυκολικό νάτριο κ.λπ. Η βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη ή/και το διθειούχο προτιμώνται ιδιαιτέρως ως αντιοξειδωτικά. Antioxidants that may be contained in the preparation include, but are not limited to, sodium disulphide, ethyl alcohol, ascorbate, α-tocopherol, sodium disulphide, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, cysteine, cysteine HC1, sodium dithionate, geneticinic acid, ethanolamine, glutamic acid sodium borohydride, sulfonate , potassium metabisulfite, sodium metabisulfite, monothioglycerol, propyl gallate, sodium sulfite, α-tocopherol, sodium thioglycolate, etc. Butylated hydroxyanisole and/or disulfide are particularly preferred as antioxidants.

Για την παρασκευή μη υδατικού, έτοιμου προς χρήση ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης χρησιμοποιείται προαιρετικά και κάποιο ρυθμιστικό διάλυμα. Παραδείγματα κατάλληλων ρυθμιστικών διαλυμάτων αποτελούν τα εξής: φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό κάλιο, υδροξείδιο του νατρίου, ηλεκτρικό νάτριο, θειικό οξύ, τρυγικό νάτριο, τρομεθαμίνη. Προτιμάται ιδιαιτέρως το φωσφορικό νάτριο ως ρυθμιστικός παράγοντας. A buffer solution is optionally used to prepare a non-aqueous, ready-to-use sustained-release injectable formulation. Examples of suitable buffers are: sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, sodium succinate, sulfuric acid, sodium tartrate, tromethamine. Sodium phosphate as a buffering agent is particularly preferred.

Το σκεύασμα πρέπει να περιέχει και έναν ή και περισσότερους παράγοντες ρύθμισης του pH του εναιωρήματος μεταξύ περίπου 6 και περίπου 8, κατά προτίμηση περίπου 7. Οι παράγοντες ρύθμισης του pH μπορεί να είναι είτε οξύ είτε βάση. Παραδείγματα παραγόντων ρύθμισης του pH κατάλληλων για χρήση στην παρούσα εφεύρεση είναι ενδεικτικά τα εξής: οξικό οξύ, ανθρακικό ασβέστιο, υδροχλωρικό οξύ, οξείδιο του μαγνησίου, υδροξείδιο του μαγνησίου, υδροξείδιο του καλίου, υδροξείδιο του νατρίου κ.λπ. Το υδροξείδιο του νατρίου και το υδροχλωρικό οξύ προτιμώνται ιδιαιτέρως ως ρυθμιστικοί παράγοντες του pH. The formulation should also contain one or more agents for adjusting the pH of the suspension between about 6 and about 8, preferably about 7. The pH adjusting agents can be either acid or base. Examples of pH adjusting agents suitable for use in the present invention are indicative of the following: acetic acid, calcium carbonate, hydrochloric acid, magnesium oxide, magnesium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. Sodium hydroxide and hydrochloric acid are particularly preferred as pH adjusting agents.

Για την παρασκευή του εναιωρήματος χρησιμοποιούνται ένας ή περισσότεροι παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας. Παραδείγματα κατάλληλων παραγόντων ρύθμισης τονικότητας αποτελούν τα εξής: θειικό μαγνήσιο, μαλτόζη, μαννιτόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, πολυγαλακτικό οξύ, πολυσορβάτη, χλωριούχο κάλιο, ποβιδόνη, χλωριούχο νάτριο, θειικό νάτριο χοληστερόλης, ηλεκτρικό νάτριο, θειικό νάτριο, σορβιτόλη, σακχαρόζη, τρεχαλόζη. Προτιμάται ιδιαιτέρως το χλωριούχο νάτριο ως ρυθμιστικός παράγοντας τονικότητας. One or more tonicity adjusting agents are used to prepare the suspension. Examples of suitable tonicity agents are: magnesium sulfate, maltose, mannitol, polyethylene glycol, polylactic acid, polysorbate, potassium chloride, povidone, sodium chloride, sodium cholesterol sulfate, sodium succinate, sodium sulfate, sorbitol, sucrose, trehalose. Sodium chloride is particularly preferred as a tonicity control agent.

Το εναιώρημα μπορεί προαιρετικά να περιλαμβάνει μία ή και περισσότερες χηλικές ουσίες. Παραδείγματα κατάλληλων χηλικών ουσιών αποτελούν ενδεικτικά τα εξής: αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό ασβεστιονάτριο (EDTA), δινάτριο EDTA, νάτριο EDTA και διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ (DTPA), κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ αλλά και τα αμινοξέα, όπως η λυσίνη και η αργινίνη μπορούν να δράσουν ως χηλικές ουσίες. Το δινάτριο EDTA προτιμάται ιδιαιτέρως ως χηλική ουσία. The suspension may optionally include one or more chelating substances. Examples of suitable chelating substances are indicatively the following: sodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA), disodium EDTA, sodium EDTA and diethylenetriaminopentaacetic acid (DTPA), citric acid, tartaric acid but also amino acids such as lysine and arginine can act as chelating agents substances. Disodium EDTA is particularly preferred as a chelating agent.

Τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο του υποθυρεοειδισμού σε ενήλικες, του εκ γενετής υποθυρεοειδισμού σε βρέφη και του επίκτητου υποθυρεοειδισμού σε παιδιά. Το σκεύασμα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία αντικατάστασης ή συμπληρωματική θεραπεία για εκ γενετής ή επίκτητο υποθυρεοειδισμό οποιασδήποτε αιτιολογίας, με εξαίρεση τον παροδικό υποθυρεοειδισμό κατά τη φάση ανάρρωσης από υποξεία θυρεοειδίτιδα. Ορισμένα συμπτώματα περιλαμβάνουν τον πρωτοπαθή (θυρεοειδικό), τον δευτεροπαθή (υποφυσιογενή) και τον τριτοπαθή (υποθαλάμιο) υποθυρεοειδισμό και τον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Ο πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός ενδέχεται να προκύψει από λειτουργική ανεπάρκεια, πρωτογενή ατροφία, μερική ή πλήρη εκ γενετής απουσία θυρεοειδούς αδένα ή από επιπτώσεις χειρουργείων, ακτινοθεραπείας ή χρήσης ναρκωτικών, με ή άνευ παρουσίας βρογχοκήλης. Σε μια άλλη προσέγγιση, το σκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση ή πρόληψη διαφόρων ειδών ευθυρεοειδικής βρογχοκήλης, συμπεριλαμβανομένων των αδένων του θυρεοειδούς, της υποξείας ή χρόνιας λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας (θυρεοειδίτιδα του Hashimoto), της πολυοζώδους βρογχοκήλης και -συμπληρωματικά στο χειρουργείο και την ραδιοϊωδιοθεραπεία για τη διαχείριση του σημαντικά διαφοροποιούμενου καρκίνου του θυρεοειδούς που εξαρτάται από τη θυρεοτροπίνη. The sustained release formulations of the present invention can be used to control hypothyroidism in adults, congenital hypothyroidism in infants and acquired hypothyroidism in children. The preparation can also be used as replacement therapy or adjunctive therapy for congenital or acquired hypothyroidism of any etiology, with the exception of transient hypothyroidism during the recovery phase from subacute thyroiditis. Some symptoms include primary (thyroid), secondary (hypophysial), and tertiary (hypothalamic) hypothyroidism, and subclinical hypothyroidism. Primary hypothyroidism may result from functional insufficiency, primary atrophy, partial or complete congenital absence of the thyroid gland, or from the effects of surgery, radiation therapy, or drug use, with or without goitre. In another approach, the formulation can be used to treat or prevent various types of euthyroid goitre, including thyroid gland, subacute or chronic lymphocytic thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis), multinodular goitre, and - adjunct to surgery and radioiodine therapy for the management of thyrotropin-dependent highly differentiated thyroid cancer.

Τα σκευάσματα προτιμάται να χορηγούνται μέσω υποδόριας ή ενδομυϊκής ένεσης αφού ανασυσταθούν με κατάλληλο διαλύτη. Πιο συγκεκριμένα, τα σκευάσματα μπορούν να παρουσιάζονται ως σετ προϊόντων, στο οποίο το αραιωτικό μέσο είναι συσκευασμένο σε προγεμισμένη σύριγγα και τα μικροσωματίδια είναι σε φιαλίδιο. Ακριβώς πριν τη χρήση το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας (αραιωτικό) και του φιαλιδίου (κόνις) αναμειγνύονται ώστε να σχηματιστεί το εναιώρημα που εγχέεται στον ασθενή. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σύριγγα με δύο θαλάμους: τα μικροσωματίδια αποθηκεύονται στον έναν θάλαμο της σύριγγας και το αραιωτικό μέσο στον άλλο θάλαμο της προγεμισμένης σύριγγας. Ακριβώς πριν την ένεση αναμειγνύεται το περιεχόμενο των δύο θαλάμων για να σχηματιστεί το εναιώρημα που εγχέεται στον ασθενή. The formulations are preferably administered by subcutaneous or intramuscular injection after reconstitution with a suitable solvent. More specifically, the formulations may be presented as a set of products, in which the diluent is packaged in a pre-filled syringe and the microparticles are in a vial. Just before use the contents of the pre-filled syringe (diluent) and the vial (powder) are mixed to form the suspension that is injected into the patient. Alternatively, a two-chamber syringe can be used: the microparticles are stored in one chamber of the syringe and the diluent in the other chamber of the pre-filled syringe. Just before injection, the contents of the two chambers are mixed to form the suspension that is injected into the patient.

Στα κατάλληλα αραιωτικά μέσα συγκαταλέγονται ενδεικτικά: καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μαννιτόλη, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, πολυσορβάτη οξικό οξύ, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό επταένυδρο δινάτριο. Suitable diluents include but are not limited to: sodium carboxymethylcellulose, mannitol, sodium chloride, sodium hydroxide, polysorbate acetic acid, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, disodium phosphate heptahydrate.

Τα σκευάσματα χορηγούνται κατά προτίμηση μία φορά κάθε μήνα ή κάθε δύο μήνες. The formulations are preferably administered once every month or every two months.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 (συγκριτικό παράδειγμα) EXAMPLE 1 (comparative example)

Τα μικροσωματίδια παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο που παρουσιάστηκε στην παραπάνω περιγραφή και χρησιμοποιήθηκαν τρεις τύποι πολυμερών PLGA: PURASORB PDLG 5002Α με μοριακό βάρος 18 kDa και RESOMER RG 504Η με μοριακό βάρος 60 kDa, και τα δύο εκ των οποίων έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 50:50, καθώς και PURASORB PDLG 7510 με μοριακό βάρος 115 kDa και αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 75:25. The microparticles were prepared by the method presented in the description above and three types of PLGA polymers were used: PURASORB PDLG 5002A with a molecular weight of 18 kDa and RESOMER RG 504H with a molecular weight of 60 kDa, both of which have a lactic to glycolic acid ratio of 50: 50, as well as PURASORB PDLG 7510 with a molecular weight of 115 kDa and a lactic to glycolic acid ratio of 75:25.

Τα παραπάνω σκευάσματα κατηγοριοποιήθηκαν βάσει της συγκέντρωσης του φαρμάκου, της κατανομής του μεγέθους των σωματιδίων και της αποδέσμευσης in vitro. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. The above formulations were categorized based on drug concentration, particle size distribution and in vitro release. The results are presented in the table below.

Κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και αποδέσμευση in vitro των σκευασμάτων LVX 1.2, LVX 1.3, LVX 1.4 Particle size distribution (PSD) and in vitro release of LVX 1.2, LVX 1.3, LVX 1.4 formulations

Τα σκευάσματα LVX 1.2 και LVX 1.3 εμφανίζουν σιγμοειδή προφίλ με φάσεις υστέρησης των 10 ~ και 20 ημερών αντίστοιχα, των οποίων έπεται μια φάση κύριας αποδέσμευσης έως και την 25<η>ημέρα ή την 40<η>ημέρα αντίστοιχα. Formulations LVX 1.2 and LVX 1.3 show sigmoidal profiles with lag phases of ∼10 and 20 days, respectively, followed by a major release phase up to day 25 or day 40 , respectively.

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη δράση του μοριακού βάρους (MW) του πολυμερούς στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και στο προφίλ αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων λεβοθυροξίνης. Το υψηλότερο μοριακό βάρος (σκεύασμα LVX 1.3) οδήγησε σε μεγαλύτερα μικροσωματίδια (μεγαλύτερο ιξώδες της φάσης διασποράς κατά τη γαλακτωματοποίηση) και συνεπώς σε πιο αργό προφίλ διάλυσης (μικρότερη επιφάνεια ανά μονάδα όγκου που οδηγεί σε μικρότερο ρυθμό διαπερατότητας ύδατος και αποδόμησης της μήτρας). The results demonstrate the effect of polymer molecular weight (MW) on the particle size distribution (PSD) and release profile of levothyroxine microparticles. The higher molecular weight (formulation LVX 1.3) resulted in larger microparticles (higher viscosity of the dispersion phase during emulsification) and thus a slower dissolution profile (smaller surface area per unit volume leading to a lower rate of water permeability and matrix degradation).

Στην περίπτωση του σκευάσματος LVX 1.4, εκτός από το υψηλό μοριακό βάρος η μεγαλύτερη αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ (75:25 σε αντίθεση με το 50:50 των άλλων δύο σκευασμάτων) είχε ως αποτέλεσμα ένα προφίλ διάλυσης που θεωρείται πολύ αργό για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης. Η αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ επηρεάζει τον ρυθμό αποδόμησης των μικροσωματιδίων και κατά συνέπεια τον ρυθμό αποδέσμευσης. In the case of the LVX 1.4 formulation, in addition to the high molecular weight the higher ratio of lactic to glycolic acid (75:25 as opposed to 50:50 of the other two formulations) resulted in a dissolution profile considered too slow for the purposes of present invention. The ratio of lactic to glycolic acid affects the rate of degradation of the microparticles and consequently the rate of release.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2: EXAMPLE 2:

Παρασκευάστηκαν δύο σκευάσματα (LVX 1.5 και LVX 1.6) βάσει του LVX 1.2 και ένα σκεύασμα (LVX 1.12) βάσει του LVX 1.3, στα οποία έγιναν αλλαγές ως προς τη θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου και τον συντελεστή g. Και οι δύο παράμετροι αυξάνουν (θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου από το 1,5% στο 2,0 και το 3,0% και συντελεστής g από το 1 στο 1,5) με σκοπό την υψηλότερη περιεκτικότητα σε φάρμακο. Two formulations (LVX 1.5 and LVX 1.6) based on LVX 1.2 and one formulation (LVX 1.12) based on LVX 1.3 were prepared, in which changes were made in terms of theoretical drug concentration and g factor. Both parameters increase (theoretical drug concentration from 1.5% to 2.0 and 3.0% and g-factor from 1 to 1.5) aiming for higher drug content.

Θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου (TDL), κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης in vitro των σκευασμάτων LVX 1.5, LVX 1.6 και LVX 1.12 Theoretical drug concentration (TDL), particle size distribution (PSD) and in vitro release rate of LVX 1.5, LVX 1.6 and LVX 1.12 formulations

Η αύξηση στη θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου και τις τιμές του συντελεστή g οδήγησε σε υψηλότερη πραγματική περιεκτικότητα φαρμάκου. Επιπλέον, το παράθυρο αποδέσμευσης και των δύο σκευασμάτων (LVX 1.5 και 1.6) επιμηκύνθηκε σε σύγκριση με το σκεύασμα LVX 1.2. Πιο συγκεκριμένα, το χρονικό σημείο αποδέσμευσης του 50% μετατοπίστηκε από τις 14 ημέρες (LVX 1.2) στις 20-22 ημέρες (LVX 1.5 και LVX 1.6) και το χρονικό σημείο της αποδέσμευσης του 100% από τις 25 ημέρες στις 35 ημέρες αντίστοιχα. Η παρατηρούμενη μετατόπιση σε μεγαλύτερα προφίλ αποδέσμευσης εξηγείται από την αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον πυρήνα. Λήφθηκαν αντίστοιχες τιμές αρχικής ακαριαίας αποδέσμευσης, γεγονός που δηλώνει ότι οι τιμές g που χρησιμοποιήθηκαν στο φάσμα 1,0 με 1,5 έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοιες αναλογίες επιφανειακής και υποεπιφανειακής συγκέντρωσης φαρμάκου σε σχέση με τη συνολική συγκέντρωση του φαρμάκου. The increase in theoretical drug concentration and g-factor values resulted in higher actual drug content. In addition, the release window of both formulations (LVX 1.5 and 1.6) was prolonged compared to the LVX 1.2 formulation. More specifically, the 50% release time point shifted from 14 days (LVX 1.2) to 20-22 days (LVX 1.5 and LVX 1.6) and the 100% release time point from 25 days to 35 days respectively. The observed shift to longer release profiles is explained by the increase in drug concentration in the core. Similar initial instantaneous release values were obtained, indicating that the g values used in the range 1.0 to 1.5 result in similar ratios of surface and subsurface drug concentration to total drug concentration.

Αντίστοιχα με ό,τι παρατηρήθηκε για το μικρού μοριακού βάρους πολυμερές PLGA, η αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου οδηγεί σε μεγαλύτερα προφίλ αποδέσμευσης για το υψηλό μοριακό βάρος. Η αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου δείχνει να σχετίζεται επίσης και με την αύξηση στην αρχική ακαριαία αποδέσμευση (σύγκριση LVX 1.3 με το LVX 1.12). Consistent with what was observed for the low molecular weight PLGA polymer, increasing drug concentration leads to larger release profiles for the high molecular weight. An increase in drug concentration also appears to be associated with an increase in initial instantaneous release (comparing LVX 1.3 to LVX 1.12).

Τα δοκιμαστικά σκευάσματα που παρασκευάστηκαν με PLGA μικρότερου μοριακού βάρους (18 kDa) και PLGA μεγαλύτερου μοριακού βάρος γύρω στο 55 kDa εμφανίζουν παράθυρο αποδέσμευσης που κυμαίνεται από 25 έως 35 ημέρες ή έως 60 ημέρες αντίστοιχα. Τα σκευάσματα με πολυμερές μεγάλου μοριακού βάρους εμφανίζουν επίσης μικρότερη αρχική ακαριαία αποδέσμευση. Test formulations prepared with lower molecular weight PLGA (18 kDa) and higher molecular weight PLGA around 55 kDa show a release window ranging from 25 to 35 days or up to 60 days respectively. High molecular weight polymer formulations also show less initial instantaneous release.

Claims

1. A sustained release pharmaceutical formulation containing microparticles of levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt, derivative or metabolite thereof together with poly(D,L-lactic co-glycolic acid) polymer, wherein the formulation has a theoretical drug concentration of at least 1.5% b/w

The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the formulation has a theoretical concentration of levothyroxine between 1.5% w/w. and 3% w/w

The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the formulation has a theoretical concentration of levothyroxine between 2% w/w. and 3% w/w

4. The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the poly(D,L-lactic-co-glycolic) polymer has a ratio of lactic to glycolic acid between 80:20 and 20:80.

5. The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the poly(D,L-lactic-co-glycolic) polymer has a ratio of lactic to glycolic acid between 75:25 and 25:75.

6. The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the poly(D,L-lactic-co-glycolic) polymer has a ratio of lactic to glycolic acid between 75:25 and 50:50.

7. The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the poly(D,L-lactic-co-glycolic) polymer has a ratio of lactic to glycolic acid of 50:50.

The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the poly(D,L-lactic-co-glycolic) polymer has a ratio of lactic to glycolic acid of 75:25.

9. The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the polymer has an average molecular weight ranging between 5 and 200 kDa.

The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the polymer has an average molecular weight ranging between 15 and 120 kDa.

The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the polymer has an average molecular weight ranging between 18 kDa and 115 kDa.

12 The pharmaceutical formulation according to any one of the above claims, wherein the microparticles have a particle size, as measured by the laser beam diffraction technique, between 10 and 200 microns.

13. The pharmaceutical preparation according to any of the above claims, which is to be reconstituted with a diluent before intramuscular or subcutaneous administration.

14. The pharmaceutical formulation according to claim 13, wherein the diluent consists of one of the following: calcium carboxymethylcellulose, mannitol, sodium chloride, sodium hydroxide, polysorbate, acetic acid, disodium phosphate monohydrate, disodium phosphate heptahydrate.

15 The pharmaceutical preparation according to any of the above claims, which is administered by injection intramuscularly or subcutaneously.

16. The pharmaceutical preparation according to any one of the above claims, which is administered from once every month to twice every month.

17. The pharmaceutical preparation according to any one of the above claims, which is administered once every month or once every two months.

18. The pharmaceutical formulation according to claim 1, which is administered intramuscularly or subcutaneously with a two-chamber syringe or syringe set prefilled with diluent and microparticles in a separate vial.

19. The pharmaceutical preparation according to any of the above claims, which contains levothyroxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

20. The pharmaceutical preparation according to any one of the above claims, which contains sodium levothyroxine hydrated or anhydrous.

21. The pharmaceutical composition according to any one of the above claims for use in the control of hypothyroidism in adults, congenital hypothyroidism in infants and acquired hypothyroidism in children.

22. A method for preparing the microparticles of the formulations of any one of the above claims, which method comprises the following steps:

- dissolving PLGA polymer in DCM with constant stirring,

- dissolving Levothyroxine in MeOH and mixing with the polymer solution to form a dispersed phase (DP), - dissolving polyvinyl alcohol in water suitable for injection at 80°C. The mixture is cooled to 25°C to form a continuous phase (CP).

- The dispersed phase and the continuous phase are mixed and emulsified using a high-efficiency continuous flow stator-rotor mixer (e.g. built-in homogenizer) or factory agitator to form a suspension.

- The dispersed phase (DP) is emulsified into the continuous phase (CP) with vigorous mixing.

- The suspension is subjected to solvent extraction and evaporation by stirring at a controlled temperature of 5 - 25°C and air flow to ensure the removal of organic solvents and solidification of the particles.

- After 3 hours the microparticles are collected in a glass desiccator with a filter, washed with a large amount of water at room temperature and left in vacuum conditions for 24 hours to dry.

The method according to claim 22, wherein the dispersion phase is maintained at a temperature between 5°C and 25°C.

The method according to claim 22, wherein the dispersion phase is maintained at a temperature between 5°C and 10°C.

25. The method according to claim 22, wherein the weight of Levothyroxine to the weight of MeOH is less than 3.41%.

26. The method according to claim 22 or 23, wherein the ratio of Levothyroxine to the combined weight of DCM and MeOH is less than 0.1%.