GR1010156B

GR1010156B - L-triiodothyronine t3 for use in reducing mortality and preventing cardiac remodeling and heart deficiency

Info

Publication number: GR1010156B
Application number: GR20200100665A
Authority: GR
Inventors: Κωνσταντινος Παντος; Ιορδανης Μουρουζης
Original assignee: UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ ΑΒΕΕ με δ.τ. "UNI-PHARMA ABEE",; Τσετη, Ιουλια Κλεωνος
Priority date: 2020-11-04
Filing date: 2020-11-04
Publication date: 2022-01-19

Abstract

Τhe present invention relates to L-triiodothyronine for use, after successful primary transdermal coronary intervention (PPCI), in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI), with the aim of preventing cardiac remodeling and heart failure, improving cardiac function and reducing mortality due to the reduction of the occurrence of microvascular occlusion, the reduction of cardiac edema and the prevention of dilatation of the right ventricle of the heart.

Description

L-Τριιωδοθυρονίνη (T3) για χρήση στην πρόληψη της καρδιακής αναδια μόρφωσης, στην πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και στη μείωση της θνησιμότητας L-Triiodothyronine (T3) for use in preventing cardiac remodeling, preventing heart failure and reducing mortality

Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention

Η παρούσα εφεύρεση αφορά μια νέα θεραπευτική αγωγή μετά από την επιτυχή πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (primary percutaneous coronary intervention - PPCI) σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST-διαστήματος (STEMI), με σκοπό την πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, την πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και τη μείωση της θνησιμότητας λόγω του περιορισμού εμφάνισης μικροαγγειακής απόφραξης, της ελάττωσης του οιδήματος της καρδιάς και της πρόληψης της διάτασης της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. The present invention concerns a new treatment after successful primary percutaneous coronary intervention (PPCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), with the aim of preventing cardiac remodeling, preventing heart failure and the reduction of mortality due to the limitation of the occurrence of microvascular occlusion, the reduction of cardiac edema and the prevention of right ventricular dilatation of the heart.

To STEMI ξεκινά με απόφραξη μιας μεγάλης επικαρδιακής στεφανιαίας αρτηρίας λόγω αθηροσκλήρωσης. Μια επιτυχημένη PPCI αποκαθιστά τη ροή του αίματος στην αποφρακτική στεφανιαία αρτηρία. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης μπορεί να εμφανιστεί απόφραξη στο επίπεδο των μικρών αγγείων, ένα φαινόμενο γνωστό ως μικροαγγειακή απόφραξη, και έτσι η ροή του αίματος μπορεί να μην αποκατασταθεί σε όλο το μυοκάρδιο παρά την επιτυχή PPCI στα μεγάλα αγγεία. Η μικροαγγειακή απόφραξη είναι μια συχνή επιπλοκή μετά από PPCI σε ασθενείς με STEMI και σχετίζεται με μεγαλύτερη έκταση εμφράγματος, κακή ανάκαμψη της κοιλιακής λειτουργίας και μειωμένα ποσοστά επιβίωσης. STEMI begins with occlusion of a large epicardial coronary artery due to atherosclerosis. A successful PPCI restores blood flow to the occluding coronary artery. However, during reperfusion, occlusion can occur at the level of the small vessels, a phenomenon known as microvascular occlusion, and thus blood flow may not be restored throughout the myocardium despite successful PPCI in the large vessels. Microvascular occlusion is a common complication after PPCI in patients with STEMI and is associated with greater infarct size, poor recovery of ventricular function, and decreased survival rates.

Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι μια κοινή αιτία για αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα ασθενών. Η ταχεία και έγκαιρη αποκατάσταση της ροής του αίματος στην αποφραγμένη στεφανιαία αρτηρία με πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση μετά από ένα οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST-διαστήματος, είναι επί του παρόντος η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τη μείωση της έκτασης του εμφράγματος του μυοκαρδίου και τη διατήρηση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα αυτών των καταστάσεων παραμένουν σημαντικές. Τα τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι αυτό αποδίδεται κυρίως στην ανάπτυξη της μικροαγγειακής απόφραξης, και συνδέεται με επιδείνωση της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και χειρότερα κλινικά αποτελέσματα. Ο χρυσός κανόνας για τη διάγνωση της μικροαγγειακής απόφραξης είναι η μαγνητική τομογραφία καρδιάς εντός 14 ημερών μετά το STEMI. Η μικροαγγειακή απόφραξη προσδιορίζεται ποσοτικά για κάθε ασθενή ως το ποσοστό του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας (LV) που δεν επαναιματώνεται επαρκώς παρά την αποκατάσταση της ροής του αίματος στην αποφραγμένη μεγάλη στεφανιαία αρτηρία. Η μικροαγγειακή απόφραξη μπορεί επίσης να αξιολογηθεί με στεφανιαία αγγειογραφία, από την παραμένουσα ανάσπαση του ST-διαστήματος όπως μετράται στο ηλεκτροκαρδιογράφημα και με υπερηχοκαρδιογραφία με παράγοντες αντίθεσης. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την πρόληψη ή την ελαχιστοποίηση της επίδρασης της μικροαγγειακής απόφραξης, η οποία προς το παρόν θεωρείται μη αναστρέψιμη. Acute myocardial infarction is a common cause of increased patient mortality and morbidity. Rapid and timely restoration of blood flow to the occluded coronary artery by primary percutaneous coronary intervention after an acute ST-segment elevation myocardial infarction is currently the most effective treatment for reducing the extent of myocardial infarction and preserving of the systolic function of the left ventricle. However, the mortality and morbidity of these conditions remain significant. Current evidence suggests that this is primarily attributable to the development of microvascular occlusion, and is associated with worsening left ventricular systolic function and worse clinical outcomes. The gold standard for diagnosing microvascular occlusion is cardiac MRI within 14 days after STEMI. Microvascular occlusion is quantified for each patient as the percentage of left ventricular (LV) myocardium that is not adequately reperfused despite restoration of blood flow to the occluded large coronary artery. Microvascular occlusion can also be assessed by coronary angiography, by persistent ST-segment elevation as measured on the electrocardiogram, and by echocardiography with contrast agents. To date, there is no effective treatment to prevent or minimize the effect of microvascular occlusion, which is currently considered irreversible.

Το φαινόμενο της μικροαγγειακής απόφραξης αναφέρεται στην αδυναμία επαναιμάτωσης ενός προηγουμένως ισχαιμικού μυοκαρδίου μέσω της επικαρδιακής στεφανιαίας αρτηρίας. Η μικροαγγειακή απόφραξη εμφανίζεται σχεδόν στο ήμισυ των ασθενών με STEMI μετά από PPCI και επιφέρει δυσμενή αποτελέσματα, ανεξάρτητα από την έκταση του εμφράγματος (7 Thorac Dis 2018 Mar, 10 (3): 1343-1346). Σε μια μετα-ανάλυση 1025 ασθενών STEMI που επανατάχθηκαν με PPCI και αξιολογήθηκαν με μαγνητική τομογραφία καρδιάς που εκτελέστηκε εντός της πρώτης εβδομάδας, η μικροαγγειακή απόφραξη συσχετίστηκε με την εμφάνιση καρδιακού θανάτου, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και επανεμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου με αναλογία κινδύνου 3.74, ανεξάρτητα από την έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ). Σε μία πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση, όπου χρησιμοποιήθηκαν ατομικά δεδομένα ασθενών από επτά τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές PPCI (π = 1.688 ασθενείς), η μικροαγγειακή απόφραξη αξιολογήθηκε μέσα σε επτά ημέρες μετά την επαναιμάτωση με μαγνητική τομογραφία καρδιάς χρησιμοποιώντας απεικόνιση αργής έγχυσης γαδολινίου, (Eur Heart J. 2017 Dec. (47): 3502-3510). Η ανάλυση των ασθενών πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ως όριο για την ύπαρξη σημαντικής μικροαγγειακής απόφραξης την τιμή 0.47%, η οποία ήταν η μέση τιμή (50% των ασθενών ήταν κάτω και 50% ήταν πάνω από αυτήν την τιμή). Στους ασθενείς με μεγάλη έκταση μικροαγγειακής απόφραξης (πάνω από το μέσο όρο του 0.47%) βρέθηκε αυξημένος λόγος κινδύνου στο σύνθετο καταληκτικό σημείο ενός έτους μελέτης, που αφορά τη θνησιμότητα από οποιαδήποτε αιτία ή τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν ανεξάρτητο από την έκταση του εμφράγματος, την ηλικία, το φύλο, τη συνήθεια καπνίσματος και την ύπαρξη υπέρτασης, υπερλιπιδαιμίας και διαβήτη. Από τα παραπάνω γίνεται κατανοητό ότι η μικροαγγειακή απόφραξη αποτελεί έναν από τους καθοριστικούς παράγοντες για την ανάπτυξη καρδιακής αναδια μόρφωσης, την εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με STEMI μετά από PPCI. The phenomenon of microvascular occlusion refers to the inability to reperfuse a previously ischemic myocardium via the epicardial coronary artery. Microvascular occlusion occurs in nearly half of STEMI patients after PPCI and results in adverse outcomes, regardless of infarct extent (7 Thorac Dis 2018 Mar; 10(3): 1343-1346). In a meta-analysis of 1025 STEMI patients who underwent PPCI and were evaluated by cardiac MRI performed within the first week, microvascular occlusion was associated with the occurrence of cardiac death, congestive heart failure, and recurrent myocardial infarction with a hazard ratio of 3.74, independent of the extent of myocardial infarction (MI). In a more recent meta-analysis using individual patient data from seven PPCI randomized clinical trials (p = 1,688 patients), microvascular occlusion was assessed within seven days after reperfusion by cardiac MRI using slow gadolinium infusion imaging, (Eur Heart J. 2017 Dec. (47): 3502-3510). The analysis of patients was performed using as a threshold for the presence of significant microvascular occlusion the value of 0.47%, which was the mean value (50% of patients were below and 50% were above this value). Patients with a large extent of microvascular occlusion (greater than the mean of 0.47%) were found to have an increased hazard ratio in the study's one-year composite endpoint of all-cause mortality or heart failure hospitalization. This effect was independent of infarct extent, age, sex, smoking habit, and the presence of hypertension, hyperlipidemia, and diabetes. From the above it is understood that microvascular occlusion is one of the determining factors for the development of cardiac remodeling, progression of heart failure and mortality in STEMI patients after PPCI.

Παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς μετά από PPCI έχουν ανοιχτή τη στεφανιαία αρτηρία, εντούτοις παρουσιάζουν περιοχές συνεχιζόμενης υπο-αιμάτωσης σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας λόγω μικροαγγειακής απόφραξης. Έως τώρα, όλες οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που θεωρητικά θα μπορούσαν να μειώσουν τη μικροαγγειακή απόφραξη επιτυγχάνοντας τη διάνοιξη της μικροκυκλοφορίας, έχουν αποτύχει. Αξιοσημείωτο είναι ότι, όλες οι σημαντικές εξελίξεις στις τεχνικές PCI (όπως η αναρρόφηση του θρόμβου ή η τεχνική καθυστερημένης τοποθέτησης stent) έχουν περιορισμένο αντίκτυπο στη συχνότητα εμφάνισης μικροαγγειακής απόφραξης και των σχετικών επακολούθων της [ J Thorac Dis 2018; 10(3) 1343-1346]. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση υψηλής δόσης ενδοστεφανιαίας αδενοσίνης και νατριούχου νιτροπρουσίδης α πέτυχε να μειώσει την έκταση της μικροαγγειακής απόφραξης και του εμφράγματος μυοκαρδίου σε μια ομάδα 247 ασθενών με STEMI μετά την επαναιμάτωση [ Eur Heart J. 2016; 37: 1910-1919]. Άλλες πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η έναρξη της θεραπευτικής υποθερμίας λίγα λεπτά μετά την αποκατάσταση της ροής σε μια πρόσφατα αποφραγμένη στεφανιαία αρτηρία μείωσε σημαντικά την επίπτωση της μη επαναρροής, αλλά δεν επηρέασε την έκταση του εμφράγματος. Despite the fact that patients after PPCI have a patent coronary artery, they nevertheless present areas of continued hypoperfusion at the microcirculatory level due to microvascular occlusion. Until now, all therapeutic approaches that could theoretically reduce microvascular occlusion by achieving microcirculation opening have failed. Of note, all major advances in PCI techniques (such as thrombus aspiration or delayed stenting technique) have limited impact on the incidence of microvascular occlusion and its associated sequelae [ J Thorac Dis 2018; 10(3) 1343-1346]. A recent study showed that administration of high-dose intracoronary adenosine and sodium nitroprusside α was successful in reducing the extent of microvascular occlusion and myocardial infarction in a cohort of 247 STEMI patients after reperfusion [ Eur Heart J. 2016; 37: 1910-1919]. Other experimental studies have shown that initiation of therapeutic hypothermia a few minutes after restoration of flow in a newly occluded coronary artery significantly reduced the incidence of non-reflow, but did not affect infarct size.

Συμπερασματικά, δεν υπάρχουν διαθέσιμες αποτελεσματικές θεραπείες για την αντιμετώπιση της μικροαγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με STEMI . Επομένως, κρίνεται αναγκαία η ανάπτυξη έρευνας που να προτείνει νέες θεραπείες σε αυτόν τον χώρο. Σε αυτό το πλαίσιο, η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μια νέα αποτελεσματική δράση της L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3) στον περιορισμό της μικροαγγειακής απόφραξης, στην ελάττωση του οιδήματος της καρδιάς και στην πρόληψη της διάτασης της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς σε ασθενείς με STEMI μετά από PPCI. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η χρήση της L-τριιωδοθυρνίνης σε ασθενείς με STEMI μετά από PPCI επιτυγχάνει την πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, την πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και τη μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με STEMI μετά από PPCI. In conclusion, there are no effective treatments available to treat microvascular occlusion in patients with STEMI. Therefore, it is considered necessary to develop research that proposes new treatments in this area. In this context, the present invention relates to a new effective action of L-triiodothyronine (T3) in limiting microvascular occlusion, reducing cardiac edema and preventing right ventricular dilatation in STEMI patients after PPCI . According to the present invention, the use of L-triiodothyronine in STEMI patients after PPCI achieves the prevention of cardiac remodeling, the prevention of heart failure and the reduction of mortality in STEMI patients after PPCI.

Έως τώρα, η χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών (ΤΗ) σε όλες τις πιθανές καταστάσεις που περιλαμβάνουν οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου αποφεύγεται λόγω της πεποίθησης ότι η ΤΗ μπορεί να είναι επιζήμια για το ισχαιμικό μυοκάρδιο. Ακόμα και σήμερα, υπάρχει ισχυρή προκατάληψη μεταξύ των ιατρών για τη χορήγηση ΤΗ ακόμη και για την αποκατάσταση των επιπέδων ΤΗ σε φυσιολογικά επίπεδα σε υποθυρεοειδικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η τρέχουσα πεποίθηση είναι ότι η χρήση των ΤΗ στην περίπτωση αυτή μπορεί να αυξήσει τον καρδιακό ρυθμό, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και κατανάλωση ενέργειας όπου με τη σειρά του θα μπορούσε να οδηγήσει σε επιδείνωση της βλάβης του μυοκαρδίου και της έκτασης του εμφράγματος. Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα ΤΗ έχουν συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αρρυθμιών, η οποία είναι μία από τις αιτίες της πρώιμης θνησιμότητας σε αυτούς τους ασθενείς. Από αυτήν την άποψη, πρώιμες κλινικές μελέτες, όπως το πρόγραμμα στεφανιαίας φαρμακευτικής αγωγής στη δεκαετία του 1970, έδειξαν ότι η μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων D-θυροξίνης σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου οδήγησε σε αυξημένη θνησιμότητα. Αυτά τα δεδομένα έχουν οδηγήσει σε πολύ προσεκτική χρήση των ΤΗ σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο γενικά. Ωστόσο, ισχυρά επιδημιολογικά δεδομένα που δείχνουν ότι τα χαμηλά επίπεδα της Τ3 που προκαλούνται από το ισχαιμικό στρες σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, έχουν αναζωογονήσει το ερευνητικό ενδιαφέρον στο συγκεκριμένο τομέα. Έτσι, έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας υποκατάστασης των επιπέδων της ΤΗ στη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας σε ζώα με πειραματικό έμφραγμα του μυοκαρδίου. Until now, the administration of thyroid hormones (TH) in all possible situations involving acute myocardial infarction has been avoided due to the belief that TH may be harmful to the ischemic myocardium. Even today, there is a strong bias among physicians to administer TH even to restore TH levels to normal levels in hypothyroid patients with acute myocardial infarction. The current belief is that the use of THs in this setting may increase the heart rate, which in turn may lead to increased oxygen consumption and energy expenditure which in turn could lead to worsening myocardial damage. and the extent of the infarction. In addition, high TH levels have been associated with an increased incidence of arrhythmias, which is one of the causes of early mortality in these patients. In this regard, early clinical studies, such as the coronary medication program in the 1970s, showed that long-term administration of high doses of D-thyroxine to patients after acute myocardial infarction led to increased mortality. These data have led to very cautious use of THs in patients with coronary artery disease in general. However, strong epidemiological data showing that low levels of T3 induced by ischemic stress are associated with worse outcomes in patients with coronary artery disease have revived research interest in this area. Thus, several clinical studies have been performed to investigate the effectiveness of long-term replacement therapy of TH levels in improving cardiac function in animals with experimental myocardial infarction.

Η θεραπεία με σχεδόν φυσιολογικές δόσεις ΤΗ αποδείχθηκε ότι αναδιαμορφώνει ευνοϊκά το μετα-ισχαιμικό μυοκάρδιο με ευνοϊκές αλλαγές στο πρότυπο έκφρασης βαριάς αλυσίδας μυοσίνης (MHC) (λιγότερη β-MHC και αυξημένη α-MHC), ανασχηματισμό ελλειψοειδούς και βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας. Είναι ενδιαφέρον ότι σε ένα μοντέλο εμφράγματος του μυοκαρδίου επίμυος, η θεραπεία υποκατάστασης ΤΗ είχε ως αποτέλεσμα την αποκατάσταση της λειτουργίας, ενώ η μακροχρόνια θεραπεία με υψηλές δόσεις ΤΗ οδήγησε σε αυξημένη θνησιμότητα {Ann Trans! Med. 2018 Ιουν; 6 (12): 254). Treatment with near-normal doses of TH was shown to favorably remodel the post-ischemic myocardium with favorable changes in myosin heavy chain (MHC) expression pattern (less β-MHC and increased α-MHC), ellipsoid remodeling and improved left ventricular ejection fraction. Interestingly, in a rat model of myocardial infarction, TH replacement therapy resulted in functional recovery, whereas long-term high-dose TH treatment resulted in increased mortality {Ann Trans! Med. 2018 Jun; 6 (12): 254).

Τα έγγραφα US 2011/0142947Α1 και US 2005/0059574Α1 αναφέρονται σε συνθέσεις Τ3 κατάλληλες για χρήση σε καρδιακή ανακοπή, καρδιακή ανακοπή με καρδιακή ηλεκτρική ακινησία, καρδιογενές σοκ και οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτές οι παθολογικές οντότητες διαφέρουν από το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή την ισχαιμία και την επαναιμάτωση του μυοκαρδίου. Στην πραγματικότητα, ένα μικρό ποσοστό ασθενών με STEMI (5-10%) μπορεί να παρουσιάσει καρδιακή ανακοπή, καρδιογενές σοκ και οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Documents US 2011/0142947A1 and US 2005/0059574A1 refer to T3 compositions suitable for use in cardiac arrest, cardiac arrest with cardiac electrical arrest, cardiogenic shock and acute heart failure. These pathologic entities are distinct from myocardial infarction or myocardial ischemia and reperfusion. In fact, a small percentage of patients with STEMI (5-10%) may experience cardiac arrest, cardiogenic shock, and acute heart failure.

Το έγγραφο WO 95/00135 και το επιστημονικό άρθρο του Mdzinarishvili Α. στο Drug Deliv. and Transl. Res. (2013) 3: 309-317, αναφέρονται στη χρήση του T3 στην ισχαιμία του κεντρικού νευρικού συστήματος και στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Αυτές οι παθολογικές οντότητες είναι τελείως διακριτές από το έμφραγμα ή την ισχαιμία και την επαναιμάτωση του μυοκαρδίου και σε αυτό το πλαίσιο είναι εντελώς εκτός του πεδίου της παρούσας εφεύρεσης. WO 95/00135 and the scientific article by Mdzinarishvili A. in Drug Deliv. and Transl. Res. (2013) 3: 309-317, refer to the use of T3 in central nervous system ischemia and ischemic stroke. These pathological entities are completely distinct from myocardial infarction or ischemia and reperfusion and in this context are completely outside the scope of the present invention.

Το έγγραφο WO 02/051403 αναφέρεται στην τιμή μέτρησης των επιπέδων Τ3 στο αίμα ως βιοδείκτη για την αξιολόγηση της πρόγνωσης σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (δείκτης θνησιμότητας). Ωστόσο, ειδικά το Παράδειγμα 1 αναφέρεται στην αντίστροφη Τ3 (rT3) που είναι ένα διαφορετικό δομικά μόριο σε σύγκριση με το Τ3, συγκεκριμένα, το ένα άτομο ιωδίου που λείπει στην rT3 προέρχεται από τον εσωτερικό δακτύλιο του μορίου θυροξίνης σε σύγκριση με το ιώδιο που λείπει από τον εξωτερικό δακτύλιο στο Τ3. Λόγω αυτού του γεγονότος, η rT3 είναι ανενεργή. WO 02/051403 refers to the measurement value of blood T3 levels as a biomarker for assessing prognosis in patients with myocardial infarction (mortality index). However, specifically Example 1 refers to reverse T3 (rT3) which is a structurally different molecule compared to T3, specifically, the one iodine atom missing in rT3 comes from the inner ring of the thyroxine molecule compared to the missing iodine from the outer ring to T3. Due to this fact, rT3 is inactive.

Το έγγραφο WO 2020/144073 αναφέρεται στη χρήση του Τ3 στη μείωση της μικροαγγειακής απόφραξης. WO 2020/144073 refers to the use of T3 in reducing microvascular occlusion.

Η πιθανότητα της χρήσης της θεραπείας αποκατάστασης των επιπέδων της ΤΗ σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει δοκιμαστεί σε πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης II (μελέτη THIRST - EudraCT: 2009-010869-23). Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη από του στόματος χορηγούμενης Τ3 σε 37 ασθενείς με STEMI και χαμηλά επίπεδα ελεύθερης τριιωδοθυρονίνης (FT3) στον ορό, η θεραπεία αποκατάστασης των επιπέδων της Τ3 για 6 μήνες αποδείχθηκε ασφαλής και αποτελεσματική στη μείωση της τμηματικής μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας. Το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και η έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, όπως εκτιμήθηκε με καρδιακή μαγνητική τομογραφία, δεν έδειξαν κανένα όφελος. Σε αυτή τη μελέτη, η χορήγηση Τ3 ξεκίνησε 72 ώρες μετά την έναρξη του STEMI και το παρασκεύασμα χορηγήθηκε τρεις φορές την ημέρα (μέγιστη δόση 15 μg/m<2>/ημέρα). Αυτή η μικρή μελέτη έδωσε στοιχεία ότι η ομαλοποίηση των επιπέδων Τ3 στον ορό σε ασθενείς με STEMI που έχουν χαμηλά επίπεδα Τ3 είναι ασφαλής, εάν η θεραπεία με Τ3 ξεκινά λίγες ημέρες μετά το οξύ συμβάν. The possibility of using therapy to restore TH levels in patients with acute myocardial infarction has been tested in a recent phase II clinical trial (THIRST study - EudraCT: 2009-010869-23). In this randomized controlled trial of oral T3 in 37 patients with STEMI and low serum free triiodothyronine (FT3) levels, T3 restoration therapy for 6 months was shown to be safe and effective in reducing segmental myocardial dysfunction. Left ventricular ejection fraction and myocardial infarction extent, as assessed by cardiac MRI, showed no benefit. In this study, T3 administration was started 72 hours after the onset of STEMI and the preparation was administered three times a day (maximum dose 15 μg/m<2>/day). This small study provided evidence that normalization of serum T3 levels in STEMI patients who have low T3 levels is safe if T3 therapy is started a few days after the acute event.

Η ενδεχόμενη δράση της χορήγησης υψηλής δόσης ΤΗ σε πρώιμο στάδιο (οξεία θεραπεία) μετά από ένα συμβάν έχει επίσης διερευνηθεί σε πειραματικά μοντέλα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (I/R) χρησιμοποιώντας απομονωμένα παρασκευάσματα καρδιάς επίμυος. Βρέθηκε ότι η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 κατά την έναρξη της επαναιμάτωσης οδηγεί σε μετα-ισχαιμική αποκατάσταση της λειτουργίας και μικρότερη βλάβη του μυοκαρδίου, όπως υποδεικνύεται από την απόπτωση. Σε αυτό το ex vivo πειραματικό μοντέλο, η Τ4 (L-θυροξίνη) αποδείχθηκε ότι δεν είχε καμία επίδραση στη βλάβη του μυοκαρδίου (Heart Fail Rev. 2015, 20 (3): 273-82.). Με βάση αυτά τα στοιχεία, σχεδιάστηκε μια κλινική μελέτη φάσης II (Thy-REPAIR - EudraCT: 2016-000631-40) για να μεταφέρει αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πράξη. Η Thy-REPAIR είναι μια διπλήτυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία διερευνά την επίδραση της θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 αμέσως μετά την επαναιμάτωση, η οποία συνεχίζεται για 48 ώρες, σε ασθενείς με πρόσθιο ή προσθιο-πλάγιο STEMI που έχουν υποβληθεί σε PPCI. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η αποκατάσταση της λειτουργίας του μυοκαρδίου μετά από 6 μήνες από το οξύ συμβάν, όπως αυτό εκτιμάται με μαγνητική τομογραφία καρδιάς τόσο μετά την έξοδο από το νοσοκομείο όσο και σε 6 μήνες μετά από το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αυτή η μελέτη διερευνά επίσης τις πιθανές επιδράσεις της θεραπείας με Τ3 στην έκταση του εμφράγματος και την καρδιακή αναδιαμόρφωση αξιολογώντας τις αλλαγές στους όγκους και τη γεωμετρία της αριστερής κοιλίας. The potential effect of high-dose TH administration early (acute treatment) after an event has also been investigated in experimental models of ischemia-reperfusion (I/R) using isolated rat heart preparations. Administration of high-dose T3 at the start of reperfusion was found to result in post-ischemic recovery of function and less myocardial damage as indicated by apoptosis. In this ex vivo experimental model, T4 (L-thyroxine) was shown to have no effect on myocardial damage (Heart Fail Rev. 2015, 20(3): 273-82.). Based on this evidence, a phase II clinical study (Thy-REPAIR - EudraCT: 2016-000631-40) was designed to translate these results into clinical practice. Thy-REPAIR is a double-blind, randomized study investigating the effect of immediate post-reperfusion high-dose intravenous T3 therapy, continued for 48 hours, in patients with anterior or anterolateral STEMI who have undergone PPCI. The primary endpoint of the study is recovery of myocardial function 6 months after the acute event, as assessed by cardiac magnetic resonance imaging both after hospital discharge and 6 months after the acute myocardial infarction. This study also investigates the potential effects of T3 treatment on infarct size and cardiac remodeling by evaluating changes in left ventricular volumes and geometry.

Στο πλαίσιο αυτής της μελέτης έγιναν ορισμένες παρατηρήσεις που οδήγησαν στην παρούσα εφεύρεση η οποία ορίζεται από τα παρακάτω σημεία: In the context of this study, some observations were made that led to the present invention which is defined by the following points:

Σημείο 1. Η L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) για χρήση στην πρόληψη της καρδιακής αναδια μόρφωσης, στην πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και τη μείωση της θνησιμότητας μετά από την επιτυχή πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST-διαστήματος. Point 1. L-triiodothyronine (T3) for use in preventing cardiac remodeling, preventing heart failure, and reducing mortality after successful primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction.

Σημείο 2. Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με το σημείο 1, όπου η πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, η πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και η μείωση της θνησιμότητας επιτυγχάνεται μέσω της ελάττωσης της μικροαγγειακής απόφραξης και μπορεί να εκφραστεί από τις αλλαγές στους όγκους πλήρωσης της αριστερής κοιλίας και πιο συγκεκριμένα από τους τελοδιαστολικούς (LVEDVi) και τελοσυστολικούς (LVESVi) όγκους της αριστερής κοιλίας. Point 2. L-triiodothyronine according to point 1, wherein prevention of cardiac remodeling, prevention of heart failure and reduction of mortality is achieved through reduction of microvascular obstruction and can be expressed by changes in left ventricular filling volumes and more specifically by left ventricular end-diastolic (LVEDVi) and end-systolic (LVESVi) volumes.

Σημείο 3: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με τα σημεία 1 και 2, όπου η πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, η πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και η μείωση της θνησιμότητας επιτυγχάνεται μέσω της ελάττωσης του οιδήματος της καρδιάς. Point 3: L-triiodothyronine according to points 1 and 2, wherein prevention of cardiac remodeling, prevention of heart failure and reduction of mortality is achieved through reduction of cardiac edema.

Σημείο 4: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 3, όπου η πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, η πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και η μείωση της θνησιμότητας επιτυγχάνεται μέσω πρόληψης της διάτασης της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. Point 4: The L-triiodothyronine according to any one of points 1 to 3, wherein the prevention of cardiac remodeling, the prevention of heart failure and the reduction of mortality is achieved by preventing dilatation of the right ventricle of the heart.

Σημείο 5. Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 4, όπου η πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, η πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και η μείωση της θνησιμότητας επιτυγχάνεται μέσω της ελάττωσης της μικροαγγειακής απόφραξης, της ελάττωσης του οιδήματος της καρδιάς και της πρόληψης της διάτασης της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. Point 5. The L-triiodothyronine according to any one of points 1 to 4, wherein the prevention of cardiac remodeling, the prevention of heart failure and the reduction of mortality is achieved through the reduction of microvascular obstruction, the reduction of cardiac edema and prevention of dilatation of the right ventricle of the heart.

Σημείο 6: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 5, όπου η πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης και η πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας προσδιορίζεται με απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς. Item 6: The L-triiodothyronine according to any one of items 1 to 5, wherein the prevention of cardiac remodeling and the prevention of heart failure is determined by cardiac magnetic resonance imaging.

Σημείο 7: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 6, όπου το Τ3 χορηγείται ενδοφλεβίως ως διάλυμα, όπου η συγκέντρωση Τ3 κυμαίνεται στην περιοχή από 5 έως 20 μg/mL διαλύματος. Item 7: The L-triiodothyronine according to any one of items 1 to 6, wherein the T3 is administered intravenously as a solution, wherein the T3 concentration is in the range of 5 to 20 µg/mL of solution.

Σημείο 8: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με το σημείο 7, όπου οι ασθενείς λαμβάνουν άπαξ μία αρχική δόση από 0.7 έως 0.9 μg Τ3 ανά kg βάρους του ασθενούς. Point 8: The L-triiodothyronine according to point 7, wherein the patients receive once an initial dose of 0.7 to 0.9 µg of T3 per kg of the patient's weight.

Σημείο 9: Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 7 και 8, όπου ο ασθενής μετά την άπαξ αρχική δόση λαμβάνει συνεχή ενδοφλέβια έγχυση από 0.1 έως 0.2 μg διαλύματος Τ3 ανά kg ασθενούς, ανά ώρα. Item 9: The L-triiodothyronine according to any one of items 7 and 8, wherein the patient after the single initial dose receives a continuous intravenous infusion of 0.1 to 0.2 µg of T3 solution per kg of the patient, per hour.

Σημείο 10. Η L-τριιωδοθυρονίνη σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 7 έως 9, όπου οι ασθενείς λαμβάνουν συνολικά από 350 έως 600 μg Τ3 για 48 ώρες. Item 10. The L-triiodothyronine according to any one of items 7 to 9, wherein the patients receive a total of 350 to 600 µg of T3 over 48 hours.

Πιο συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με την L-τριιωδοθυρονίνη για χρήση στη θεραπεία όπως αναφέρεται στις επισυναπτόμενες αξιώσεις. Με την ευρύτερη έννοια, η παρούσα εφεύρεση αφορά την χρήση της L-τριιωδοθυρονίνης για την πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, τη πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και τη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας και τη μείωση της θνησιμότητας μετά από την επιτυχή πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST-διαστήματος μέσω διαφόρων μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης και της αντιμετώπισης της μικροαγγειακής απόφραξης καθώς και της ελάττωσης του οιδήματος της καρδιάς και της πρόληψης της διάτασης της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. More particularly, the present invention relates to L-triiodothyronine for use in therapy as recited in the appended claims. In the broadest sense, the present invention relates to the use of L-triiodothyronine to prevent cardiac remodeling, prevent heart failure and improve cardiac function and reduce mortality after successful primary percutaneous coronary intervention in patients with acid ST-elevation myocardial infarction through various mechanisms including treatment of microvascular obstruction as well as reduction of cardiac edema and prevention of right ventricular dilatation.

Ειδικά, θεραπεία της μικροαγγειακής απόφραξης σε αυτό το πλαίσιο σχετίζεται με τη μείωση της μικροαγγειακής απόφραξης σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν L-τριιωδοθυρονίνη. Η μικροαγγειακή απόφραξη μπορεί να προσδιοριστεί και μέσω απεικόνισης με μαγνητική τομογραφία καρδιάς, η οποία πραγματοποιείται 7-12 ημέρες μετά την PPCI και αφετέρου με την αποκατάσταση της ανάσπασης του ST-διαστήματος στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η έκταση του εμφράγματος και το κλάσμα εξώθησης μετρήθηκαν με μαγνητική τομογραφία καρδιάς. Επίσης η έκταση του εμφράγματος αξιολογήθηκε ενζυματικά με μέτρηση των επιπέδων της τροπονίνης στο αίμα. In particular, treatment of microvascular occlusion in this setting is associated with a reduction in microvascular occlusion compared to patients who did not receive L-triiodothyronine. Microvascular occlusion can also be determined by cardiac magnetic resonance imaging, which is performed 7-12 days after PPCI, and on the other hand by restoration of ST-interval elevation on the electrocardiogram. Infarct size and ejection fraction were measured by cardiac magnetic resonance imaging. Infarct extent was also evaluated enzymatically by measuring troponin levels in the blood.

Πιο συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση αφορά ένα φάρμακο που περιλαμβάνει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) και χορηγείται σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST-διαστήματος που υποβάλλονται σε πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PPCI). More specifically, the present invention relates to a drug comprising L-triiodothyronine (T3) administered to patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI).

Η παρούσα εφεύρεση αφορά συγκεκριμένα τη χρήση ενός διαλύματος Τ3 που χορηγείται ενδοφλεβίως όπου η συγκέντρωση του Τ3 στο διάλυμα κυμαίνεται στην περιοχή από 5 έως 20 μg/mL, κατά προτίμηση μεταξύ 5 και 15 μg/mL, κατά προτίμηση 7 και 13 μg/mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 10 μg/mL. The present invention specifically relates to the use of a T3 solution administered intravenously where the concentration of T3 in the solution ranges from 5 to 20 μg/mL, preferably between 5 and 15 μg/mL, preferably 7 and 13 μg/mL, particularly preferably it is 10 µg/mL.

Τυπικά, η θεραπεία ξεκινά με τη χορήγηση μίας μοναδιαίας υψηλής δόσης Τ3 αμέσως μετά την επαναιμάτωση. Αυτή η πολύ υψηλή μοναδιαία δόση (bolus) μπορεί να κυμαίνεται από 0,7 μg/kg έως 0,9 μg/kg ασθενή. Typically, treatment is initiated with the administration of a single high-dose T3 immediately after reperfusion. This very high unit dose (bolus) can range from 0.7 µg/kg to 0.9 µg/kg patient.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, όπου ένα διάλυμα Τ3 περιέχει 10 μg L-τριιωδοθυρονίνη ανά 1 mL, οι ασθενείς μπορεί να λάβουν μία μοναδιαία δόση σε διάστημα 2-3 λεπτών μεταξύ 4.0 και 8.0 mL. In a preferred embodiment, where a T3 solution contains 10 µg L-triiodothyronine per 1 mL, patients may receive a single dose over 2-3 minutes between 4.0 and 8.0 mL.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, πολύ καλά αποτελέσματα έδωσε η αγωγή όπου ένα διάλυμα Τ3 περιέχει 8 μg L-τριιωδοθυρονίνη ανά 1 mL, οι ασθενείς μπορεί να λάβουν μία μοναδιαία δόση σε διάστημα 4-6 λεπτών μεταξύ 5.0 και 10.0 mL. In a preferred embodiment, very good results have been given by treatment where a T3 solution contains 8 µg of L-triiodothyronine per 1 mL, patients may receive a single dose over 4-6 minutes between 5.0 and 10.0 mL.

Αυτή η πολύ υψηλή μοναδιαία δόση Τ3 δύναται να χορηγηθεί ενδοφλεβίως. This very high unit dose of T3 can be administered intravenously.

Μετά από την χορήγηση της μοναδιαίας υψηλής δόσης Τ3, οι ασθενείς λαμβάνουν Τ3 με συνεχόμενη έγχυση για 24 έως 72 ώρες. Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι ασθενείς λαμβάνουν με συνεχόμενη έγχυση Τ3 σε ποσότητα που κυμαίνεται στην περιοχή από 0.1 έως 0.2 μg/kg/h. After the single high-dose T3 is given, patients receive T3 by continuous infusion for 24 to 72 hours. In a preferred embodiment, patients receive continuous infusion of T3 in an amount ranging from 0.1 to 0.2 µg/kg/h.

Αυτές οι δόσεις θεωρούνται πολύ υψηλότερες συγκρινόμενες με τις αντίστοιχες δόσεις που λαμβάνουν οι ασθενείς με δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα (π.χ. ασθενείς με υποθυρεοειδισμό ή μυξοίδημα). Σε αυτό το πλαίσιο, κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας για 48 ώρες, ένας ασθενής στην περιοχή βάρους από 60 kg έως 100 kg, μπορεί να λάβει συνολικά 350 έως 600 μg Τ3. Αυτή η δόση είναι 8-12 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τη δόση που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη THIRST για την αποκατάσταση των επιπέδων Τ3 στο φυσιολογικό εύρος. These doses are considered much higher compared to the corresponding doses received by patients with thyroid gland dysfunction (eg patients with hypothyroidism or myxedema). In this context, during a treatment for 48 hours, a patient in the weight range from 60 kg to 100 kg, can receive a total of 350 to 600 µg of T3. This dose is 8-12 times higher compared to the dose used in the THIRST study to restore T3 levels to the normal range.

Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο επαγγελματίας υγείας μπορεί να συμβουλευθεί τις παρακάτω επεξηγήσεις, τους πίνακες και τα σχήματα, τα οποία προτείνουν ένα σχήμα δοσολογίας της χορήγησης Τ3 ανάλογα με το βάρος του ασθενούς. In accordance with the present invention, the healthcare practitioner may consult the following explanations, tables and figures, which suggest a dosage regimen of T3 administration depending on the patient's weight.

Περιγραφή σχημάτων Description of shapes

Σχήμα 1: Επίπεδα L-τριιωδοθυρονίνης στον ορό κατά τη διάρκεια της νοσηλείας ασθενών μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 1: Serum L-triiodothyronine levels during hospitalization of patients after acute myocardial infarction treated with placebo and T3.

Σχήμα 2: Καρδιακός ρυθμός που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της νοσηλείας σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 2: Heart rate assessed during hospitalization in STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 3: Έκταση ουλής ως ποσοστό της αριστερής κοιλίας (LV) όπως αυτή αξιολογήθηκε από μαγνητική τομογραφία καρδιάς (CMR) κατά την έξοδο από το νοσοκομείο σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 3: Scar extent as a percentage of the left ventricle (LV) as assessed by cardiac magnetic resonance imaging (CMR) at hospital discharge in STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 4: Ποσοστό μικροαγγειακής απόφραξης όπως εκτιμήθηκε με μαγνητική τομογραφία καρδιάς (CMR) κατά την έξοδο από το νοσοκομείο σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 4: Rate of microvascular occlusion as assessed by cardiac magnetic resonance imaging (CMR) at hospital discharge in STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 5: Ποσοστό ασθενών με μεγάλη έκταση μικροαγγειακής απόφραξης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο και στην ομάδα του Τ3. To Τ3 μειώνει σημαντικά το ποσοστό των ασθενών με μεγάλη έκταση της μικροαγγειακής απόφραξης. Figure 5: Percentage of patients with extensive microvascular occlusion in the placebo and T3 groups. T3 significantly reduces the percentage of patients with a large extent of microvascular occlusion.

Σχήμα 6: Ηλεκτροκαρδιογράφημα ενός ασθενούς με STEMI κατά την εισαγωγή (Α) και μετά την επιτυχή PPCI (Β). Να σημειωθεί η ανάσπαση ST στο Α (βέλη) που δείχνει την ύπαρξη ισχαιμίας του μυοκαρδίου και η ανάλυση τηςανάσπασης ST (βέλη) στο Β που δείχνει την αποκατάσταση της ροής του αίματος. Σε ασθενείς με μεγάλη έκταση μικροαγγειακής απόφραξης, η ανάσπαση της ST στο ΗΚΓ μετά την αποκατάσταση της PPCI δεν αποκαταστάθηκε, υποδεικνύοντας μόνιμη ισχαιμία του μυοκαρδίου. Figure 6: Electrocardiogram of a STEMI patient on admission (A) and after successful PPCI (B). Note the ST elevation in A (arrows) showing myocardial ischemia and the ST elevation analysis (arrows) in B showing restoration of blood flow. In patients with extensive microvascular occlusion, ST elevation on the ECG after PPCI repair was not restored, indicating permanent myocardial ischemia.

Σχήμα 7: Ανάλυση της ανάσπασης ST (%) σε ηλεκτροκαρδιογραφήματα που πραγματοποιήθηκαν κατά την εισαγωγή και μετά από PPCI σε ομάδες λήψης εικονικού φαρμάκου και λήψης Τ3. Figure 7: Analysis of ST elevation (%) in electrocardiograms performed at admission and after PPCI in placebo and T3 groups.

Σχήμα 8: Επίπεδα τροπονίνης με την πάροδο του χρόνου μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Σχήμα 9: Η διαφορά του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (LVMI) μεταξύ της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς κατά την έξοδο από το νοσοκομείο (Discharge) και στους 6 μήνες (6 months) σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) και Τ3. Η διαφορά αυτή αντιπροσωπεύει το οίδημα της αριστερής κοιλίας στην οξεία φάση μετά το έμφραγμα. Figure 8: Troponin levels over time to hospital discharge in STEMI patients treated with placebo and T3. Figure 9: The difference in left ventricular mass index (LVMI) between cardiac MRI at discharge and at 6 months in STEMI patients treated with placebo and T3. This difference represents left ventricular edema in the acute phase after infarction.

Σχήμα 10: Συσχέτιση της καρδιακής λειτουργίας (κλάσμα εξώθησης στους 6 μήνες) με την έκταση εμφράγματος όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία καρδιάς στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου. Υπάρχει μια ισχυρή αντίστροφη σχέση σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες. Figure 10: Correlation of cardiac function (ejection fraction at 6 months) with infarct extent as measured by cardiac MRI in the placebo group. There is a strong inverse relationship consistent with previous studies.

Σχήμα 11: Συσχέτιση της καρδιακής λειτουργίας (κλάσμα εξώθησης στους 6 μήνες) με την έκταση εμφράγματος όπως μετρήθηκε με μαγνητική τομογραφία καρδιάς στην ομάδα λήψης του Τ3. Η καρδιακή λειτουργία δεν σχετίζεται με την έκταση της βλάβης υποδεικνύοντας μία διαφορετική παθοφυσιολογική διαδικασία. Figure 11: Correlation of cardiac function (ejection fraction at 6 months) with infarct extent as measured by cardiac MRI in the T3 group. Cardiac function was not related to the extent of damage indicating a different pathophysiological process.

Σχήμα 12: Η μαγνητική τομογραφία καρδιάς δεν δείχνει διαφορά στην έκταση του εμφράγματος (έκταση βλάβης) ανάμεσα στην ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου και της ομάδας λήψης της Τ3. Figure 12: MRI of the heart shows no difference in infarct size (extent of damage) between the placebo group and the T3 group.

Σχήμα 13: Κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας όπως αξιολογήθηκε με ηχοκαρδιογράφημα σε διαφορετικά χρονικά σημεία στις δύο ομάδες ασθενών με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 13: Left ventricular ejection fraction as assessed by echocardiography at different time points in the two groups of STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 14: Κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τελο-διαστολικοί (LVEDVi) και τελο-συστολικοί (LVEDVi) όγκοι της αριστερής κοιλίας που αξιολογήθηκαν με μαγνητική τομογραφία καρδιάς κατά την έξοδο από το νοσοκομείο σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 14: Left ventricular ejection fraction and end-diastolic (LVEDVi) and end-systolic (LVEDVi) left ventricular volumes assessed by cardiac MRI at hospital discharge in STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 15: Κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τελο-διαστολικοί (LVEDVi) και τελο-συστολικοί (LVEDVi) όγκοι της αριστερής κοιλίας που αξιολογήθηκαν με μαγνητική τομογραφία καρδιάς στους 6 μήνες σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο και Τ3. Figure 15: Left ventricular ejection fraction and end-diastolic (LVEDVi) and end-systolic (LVEDVi) left ventricular volumes assessed by cardiac MRI at 6 months in STEMI patients treated with placebo and T3.

Σχήμα 16: Η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας οριζόμενη ως αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου της αριστερής κοιλίας (LVED) πάνω από 15% στη μαγνητική τομογραφία των 6 μηνών σε σχέση με τη μαγνητική τομογραφία εξόδου σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) και Τ3. Figure 16: Incidence of left ventricular cardiac remodeling defined as an increase in left ventricular end-diastolic volume (LVED) greater than 15% at 6-month MRI relative to baseline MRI in placebo-treated STEMI patients ) and T3.

Σχήμα 17: Τελο-συστολικοί (LVEDVi) όγκοι της δεξιάς κοιλίας που αξιολογήθηκαν με μαγνητική τομογραφία καρδιάς κατά την έξοδο από το νοσοκομείο (Discharge) και στους 6 μήνες (6 months) σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) και Τ3. Figure 17: Right ventricular end-systolic (LVEDVi) volumes assessed by cardiac MRI at discharge and at 6 months in placebo and T3-treated STEMI patients.

Πίνακας 1: Προγράμματα δοσολογίας του ενέσιμου διαλύματος Τ3 10 μg/mL ανάλογα με το βάρος του ασθενούς Table 1: T3 10 μg/mL Injectable Dosing Schedules by Patient Weight

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο επαγγελματίας υγείας μπορεί να ακολουθήσει το παρακάτω παράδειγμα. In a preferred embodiment, the healthcare professional may follow the example below.

Σε έναν ασθενή βάρους 77 Kg, χορηγείται ενδοφλεβίως, άπαξ εντός 2-3 λεπτών, μια δόση 6 mL ενέσιμου διαλύματος Τ3 περιεκτικότητας 10 μg/mL (σύνολο 60 pg Τ3) έως την έναρξη της επαναιμάτωσης μετά την PPCI. Στη συνέχεια και για τις επόμενες 24 ώρες, ο ασθενής λαμβάνει ενδοφλεβίως 21 mL ενέσιμου διαλύματος Τ3 περιεκτικότητας 10 μg/mL (συνολικά 210 μg Τ3) αραιωμένου σε 229 mL NaCI 0,9%, τα οποία χορηγούνται με τη βοήθεια αντλίας και με σταθερό ρυθμό ροής 10.4 mL/h. Το τελευταίο βήμα επαναλήφθηκε για άλλες 24 ώρες, επομένως η συνολική ποσότητα Τ3 που χορηγήθηκε στον ασθενή από την αρχή της θεραπείας είναι 480 μg. Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τη συνολική ποσότητα Τ3 που χορηγήθηκε σε κάθε ασθενή από την αρχή της θεραπείας. In a 77 kg patient, a 6 mL dose of 10 μg/mL T3 injectable solution (total 60 pg T3) is administered intravenously once over 2-3 minutes until the start of reperfusion after PPCI. Then and for the next 24 hours, the patient receives intravenously 21 mL of 10 μg/mL T3 injectable solution (total 210 μg T3) diluted in 229 mL of 0.9% NaCl, which is administered by pump and at a constant rate flow rate 10.4 mL/h. The last step was repeated for another 24 hours, so the total amount of T3 administered to the patient since the start of treatment is 480 µg. Table 2 summarizes the total amount of T3 administered to each patient since the start of treatment.

Πίνακας 2: Συνολική ποσότητα Τ3 που χορηγήθηκε σε κάθε ασθενή μετά από θεραπεία για 48ώρες. Table 2: Total amount of T3 administered to each patient after treatment for 48 hours.

Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ακολουθώντας την αγωγή με τη δοσολογία της παρούσας εφεύρεσης (υψηλή δόση Τ3, μεγαλύτερη από οποιαδήποτε χρησιμοποιούμενη δόση για την αντιμετώπιση της δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς) μειώνεται η έκταση της μικροαγγειακής απόφραξης. Η μικροαγγειακή απόφραξη μετά την επαναιμάτωση αναγνωρίζεται πλέον ως ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς ανεξάρτητα από την έκταση του εμφράγματος. Συνεπώς, οποιαδήποτε μείωση της μικροαγγειακής απόφραξης επιφέρει μείωση του ποσοστού θνησιμότητας των ασθενών με STEMI, οι οποίοι υποβάλλονται σε PPCI. It has surprisingly been found that following treatment with the dosage of the present invention (high dose T3, higher than any dose used to treat thyroid dysfunction) the extent of microvascular occlusion is reduced. Microvascular occlusion after reperfusion is now recognized as an important predictor of survival in these patients regardless of the extent of infarction. Therefore, any reduction in microvascular occlusion results in a reduction in the mortality rate of STEMI patients undergoing PPCI.

Επιπρόσθετα, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ακολουθώντας την αγωγή με τη δοσολογία της παρούσας εφεύρεσης (υψηλή δόση Τ3 αμέσως μετά την PPCI για 48 ώρες μόνο) μειώνεται το οίδημα του μυοκαρδίου με αποτέλεσμα να προλαμβάνεται η καρδιακή αναδιαμόρφωση και η εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας, τόσο στις 7-10 ημέρες όσο και 6 μήνες μετά. Τα απώτερα αυτά αποτελέσματα συνδέονται άμεσα με μείωση του ποσοστού θνησιμότητας των ασθενών με STEMI, οι οποίοι υποβάλλονται σε PPCI. Additionally, it was surprisingly found that following treatment with the dosage of the present invention (high dose T3 immediately after PPCI for 48 hours only) reduces myocardial edema resulting in prevention of cardiac remodeling and progression of heart failure, both at 7 -10 days as well as 6 months later. These latter outcomes are directly associated with a reduction in the mortality rate of STEMI patients undergoing PPCI.

Επιπρόσθετα, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ακολουθώντας την αγωγή με τη δοσολογία της παρούσας εφεύρεσης (υψηλή δόση Τ3 αμέσως μετά την PPCI για 48 ώρες μόνο) μειώνεται η διάταση της δεξιάς κοιλίας με αποτέλεσμα να προλαμβάνεται η καρδιακή αναδιαμόρφωση και η εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας, τόσο στις 7-10 ημέρες όσο και 6 μήνες μετά. Τα απώτερα αυτά αποτελέσματα συνδέονται άμεσα με μείωση του ποσοστού θνησιμότητας των ασθενών με STEMI, οι οποίοι υποβάλλονται σε PPCI. Additionally, it was surprisingly found that following treatment with the dosage of the present invention (high dose T3 immediately after PPCI for 48 hours only) reduces right ventricular dilatation thereby preventing cardiac remodeling and progression of heart failure, both in 7-10 days as well as 6 months later. These latter outcomes are directly associated with a reduction in the mortality rate of STEMI patients undergoing PPCI.

Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η L-τριιωδοθυρονίνη μορφοποιείται σε ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα που περιέχει τη δραστική ουσία νατριούχο λιοθυρονίνη μαζί με φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα, συμπεριλαμβανομένων σταθεροποιητικών παραγόντων και ρυθμιστών pH. According to the present invention, L-triiodothyronine is formulated into a clear, colorless solution containing the active substance liothyronine sodium together with pharmaceutically acceptable excipients, including stabilizing agents and pH adjusters.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η L-τριιωδοθυρονίνη μορφοποιείται με τη μορφή Τ3<®>ενέσιμο διάλυμα 10 μg/mL το οποίο περιέχει 150 μg L-τριιωδοθυρονίνη σε συνολικό όγκο 15 mL ανά φιαλίδιο. In a preferred embodiment, L-triiodothyronine is formulated as a T3<®>10 µg/mL injectable solution containing 150 µg of L-triiodothyronine in a total volume of 15 mL per vial.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση ο σταθεροποιητικός παράγοντας επιλέγεται ανάμεσα από σάκχαρα, κατά προτίμηση μαλτοδεξτρίνες και δεξτράνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι δεξτράνη 70. In a preferred embodiment the stabilizing agent is selected from sugars, preferably maltodextrins and dextrans, most preferably dextran 70.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, ο ρυθμιστής pH επιλέγεται ανάμεσα από υδροξείδιο του καλιού, υδροξείδιο του νατρίου ή ανθρακικό νάτριο, κατά προτίμηση είναι διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου 1 Ν. In a preferred embodiment, the pH adjuster is selected from potassium hydroxide, sodium hydroxide or sodium carbonate, preferably a 1 N sodium hydroxide solution.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η L-τριιωδοθυρονίνη μορφοποιείται σε λυοφιλιοποιημένη μορφή ώστε να ανασυσταθεί με νερό για ενέσιμα ή αλατούχο ρυθμιστικό διάλυμα αμέσως πριν από τη χρήση. In a preferred embodiment, L-triiodothyronine is formulated into a lyophilized form to be reconstituted with water for injection or saline buffer immediately prior to use.

Παράδειγμα 1 Example 1

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η μοναδιαία χορηγούμενη δόση ενδοφλεβίως είναι 0,8 μg/kg, ξεκινώντας αμέσως μετά την επιτυχή διάνοιξη του φραγμένου αγγείου στο αιμοδυναμικό εργαστήριο και ακολουθούμενη από συνεχόμενη έγχυση 0.1313 μg/kg/h ενδοφλεβίως για 48 ώρες. In a preferred embodiment, the single administered dose intravenously is 0.8 µg/kg, starting immediately after successful opening of the occluded vessel in the hemodynamic laboratory and followed by a continuous infusion of 0.1313 µg/kg/h intravenously for 48 hours.

Η αγωγή με το σκεύασμα του ανωτέρω παραδείγματος αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα Τ3 στον ορό στις 24 και 48 ώρες (5.5 (0.5) μg/mL και 4.5 (0.5) ng/mL αντίστοιχα σε σύγκριση με 0.79 (0.06) και 0.76 (0.06) ng/mL για την ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου (p <0,01). Αυτή η αγωγή αυξάνει τα επίπεδα Τ3 στον ορό πολύ πάνω από το φυσιολογικό εύρος για 72 ώρες ενώ η επιστροφή των επιπέδων Τ3 στα φυσιολογικά όρια επιτυγχάνεται μέχρι την έξοδο του ασθενή από το νοσοκομείο (7<η>ημέρα) (Σχήμα 1). Treatment with the formulation of the above example significantly increases serum T3 levels at 24 and 48 hours (5.5 (0.5) µg/mL and 4.5 (0.5) ng/mL respectively compared to 0.79 (0.06) and 0.76 (0.06) ng /mL for the placebo group (p < 0.01). This treatment increases serum T3 levels well above the normal range for 72 hours while T3 levels return to normal by the time the patient is discharged from the hospital (7<n>day ) (Figure 1).

Η χορήγηση υψηλής δόσης Τ3 είχε ως αποτέλεσμα μια μη σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού κατά τις 3 πρώτες ημέρες (Σχήμα 2). Σε αντίθεση με την τρέχουσα πεποίθηση και παρά την πιθανή αύξηση κατανάλωσης οξυγόνου, δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην έκταση του εμφράγματος με τη συγκεκριμένη αγωγή του Τ3 (Σχήμα 3). Administration of high-dose T3 resulted in a non-significant increase in heart rate during the first 3 days (Figure 2). Contrary to current belief and despite a possible increase in oxygen consumption, no increase in infarct size was observed with this specific T3 treatment (Figure 3).

Πέρα από κάθε προσδοκία, ένα σημαντικό και εκπληκτικό εύρημα της παρούσας μελέτης αποκαλύφθηκε από τη συνηθισμένη ανάλυση της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς με αυξημένη αντίθεση που σχετίζεται με τον προσδιορισμό της μέσης μικροαγγειακής απόφραξης και την επίπτωση αυτής στους ασθενείς. Στην πραγματικότητα, η απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς με δείκτη αντίθεσης το γαδολίνιο αντιπροσωπεύει την πιο αξιόπιστη μέθοδο για την ανίχνευση της μικροαγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με STEMI. Η μικροαγγειακή απόφραξη μπορεί να ποσοτικοποιηθεί σε κάθε ασθενή ως το ποσοστό του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας (LV) που δεν έχει επαρκή επαναιμάτωση παρά την αποκατάσταση της ροής του αίματος στην αποφραγμένη μεγάλη στεφανιαία αρτηρία. Beyond all expectations, an important and surprising finding of the present study was revealed by routine analysis of contrast-enhanced cardiac MRI related to the determination of mean microvascular occlusion and its impact on patients. In fact, gadolinium-enhanced cardiac MR imaging represents the most reliable method for detecting microvascular occlusion in patients with STEMI. Microvascular occlusion can be quantified in each patient as the percentage of left ventricular (LV) myocardium that does not have adequate reperfusion despite restoration of blood flow in the occluded large coronary artery.

Στην πραγματικότητα και με βάση τα δεδομένα της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς κατά την έξοδο των ασθενών με STEMI από το νοσοκομείο (7-12 ημέρες μετά το οξύ συμβάν), η έκταση της μέσης μικροαγγειακής απόφραξης ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν την αγωγή με Τ3 (Σχήμα 4). In fact, and based on cardiac MRI data at hospital discharge of STEMI patients (7–12 days after the acute event), the extent of mean microvascular occlusion was smaller in T3-treated patients (Figure 4).

Η επίπτωση της μικροαγγειακής απόφραξης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την τιμή 0.47 % ως σημείο αποκοπής για ασθενείς με μεγάλη και μικρή έκταση μικροαγγειακής απόφραξης όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Αυτή η ανάλυση πραγματοποιήθηκε επιπρόσθετα και παρέχει ισχυρές ενδείξεις σχετικά με την επίδραση Τ3 στη μικροαγγειακή απόφραξη. Στο 56% των ασθενών που ανήκαν στην ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου (π = 9), εντοπίστηκε μεγάλη έκταση μικροαγγειακής απόφραξης κάτι που συμφωνεί και με προηγούμενες αναφορές στη βιβλιογραφία. The incidence of microvascular occlusion was estimated using a value of 0.47% as a cutoff point for patients with large and small extent of microvascular occlusion as previously described. This analysis was additionally performed and provides strong evidence for a T3 effect on microvascular occlusion. In 56% of patients in the placebo group (p = 9), a large extent of microvascular occlusion was detected, which is in agreement with previous reports in the literature.

Ωστόσο, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με Τ3 (n = 12), μόνο στο 25% των ασθενών εντοπίστηκε μεγάλης έκτασης μικροαγγειακή απόφραξη, p = 0.05 (Σχήμα 5). However, it was surprisingly found that in the T3-treated group (n = 12), only 25% of patients had extensive microvascular occlusion, p = 0.05 (Figure 5).

Αυτά τα απροσδόκητα ευρήματα σχετικά με τη μικροαγγειακή απόφραξη υποστηρίχθηκαν επίσης από άλλα δεδομένα. Οι μεταβολές στην ανάσπαση του ST-διαστήματος στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα πριν και μετά την PPCI οι οποίες μετρούνται ως % αποκατάσταση ST-διαστήματος σχετίζονται στενά με την έκταση της μικροαγγειακής απόφραξης (Σχήμα 6). Στην πραγματικότητα, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η ελλιπής ανάλυση της ανύψωσης του ST-διαστήματος μετά από PPCI σε ασθενείς με STEMI υποδηλώνει την παρουσία μικροαγγειακής και αριστερής κοιλιακής δυσλειτουργίας, ειδικά σε ασθενείς με έμφραγμα της αριστερής πρόσθιας κατερχόμενης αρτηρίας. These unexpected findings regarding microvascular occlusion were also supported by other data. Changes in ST-segment elevation in pre- and post-PPCI electrocardiograms measured as % ST-segment recovery are closely related to the extent of microvascular occlusion (Figure 6). In fact, recent evidence suggests that incomplete resolution of ST-segment elevation after PPCI in patients with STEMI suggests the presence of microvascular and left ventricular dysfunction, especially in patients with left anterior descending artery infarction.

Η μέση ανάλυση του ST-διαστήματος μετά από PPCI βρέθηκε υψηλότερη στην ομάδα λήψης του Τ3 από ότι στην ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 7). Η μέση ανάλυση ST μετρήθηκε 34% στην ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με 54% στην ομάδα που έλαβε Τ3 (p = 0,05). The mean ST-interval resolution after PPCI was found to be higher in the T3 group than in the placebo group (Figure 7). Mean ST resolution measured 34% in the placebo group compared to 54% in the T3 group (p = 0.05).

Αυτές οι μετρήσεις παρέχουν ισχυρές ενδείξεις για την επίδραση του Τ3 στη μικροαγγειακή απόφραξη. These measurements provide strong evidence for the effect of T3 on microvascular occlusion.

Τα επίπεδα τροπονίνης στο αίμα σε σχέση με την πάροδο του χρόνου αποτελούν ένα μέτρο εκτίμησης της βλάβης του μυοκαρδίου. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, τα επίπεδα τροπονίνης μεταξύ της ομάδας λήψης Τ3 και της ομάδας λήψης εικονικού φαρμάκου δε διαφέρουν μεταξύ τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο ομάδες έχουν παρόμοια έκταση εμφράγματος σύμφωνα με τα δεδομένα από τη μαγνητική τομογραφία καρδιάς. Έτσι, φαίνεται ότι η επίδραση του Τ3 στην μικροαγγειακή απόφραξη είναι ανεξάρτητη από την έκταση του εμφράγματος (Σχήμα 8). Blood troponin levels over time are a measure of myocardial damage. According to the present invention, the troponin levels between the T3 group and the placebo group do not differ from each other, indicating that the two groups have similar infarct extent according to cardiac MRI data. Thus, it appears that the effect of T3 on microvascular occlusion is independent of infarct extent (Figure 8).

Πέρα από κάθε προσδοκία, ένα δεύτερο σημαντικό και εκπληκτικό εύρημα της παρούσας εφεύρεσης αποκαλύφθηκε από τη συνηθισμένη ανάλυση της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς με αυξημένη αντίθεση που σχετίζεται με τον προσδιορισμό του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας της καρδιάς. Στην πραγματικότητα, η μαγνητική τομογραφία καρδιάς με το γαδολίνιο είναι η μόνη αξιόπιστη μέθοδος για την ανίχνευση του οιδήματος που προκαλείται από τη διαδικασία επούλωσης σε ασθενείς με STEMI. Το οίδημα που προκαλείται στην καρδιά κατά τις πρώτες μέρες του εμφράγματος μπορεί να ποσοτικοποιηθεί σε κάθε ασθενή ως η διαφορά του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας στην πρώτη μαγνητική κατά την έξοδο (περιλαμβάνει το οίδημα) σε σχέση με τη μαγνητική στους 6 μήνες (το οίδημα έχει υποχωρήσει). Contrary to all expectations, a second important and surprising finding of the present invention was revealed by routine analysis of contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging associated with the determination of left ventricular mass index. In fact, gadolinium-enhanced cardiac MRI is the only reliable method for detecting edema caused by the healing process in STEMI patients. Edema induced in the heart during the first days of infarction can be quantified in each patient as the difference in left ventricular mass index on the first MRI at discharge (includes edema) versus the 6-month MRI (edema has recede).

Στην πραγματικότητα και με βάση τα δεδομένα της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς των ασθενών με STEMI κατά την έξοδο από το νοσοκομείο (7-12 ημέρες μετά το οξύ συμβάν) σε σύγκριση με τη μαγνητική τομογραφία καρδιάς κατά τους 6 μήνες, το οίδημα του μυοκαρδίου ήταν μικρότερο στους ασθενείς που έλαβαν την αγωγή με Τ3 (Σχήμα 9). Αυτό υποδηλώνει βελτίωση της διαδικασίας επούλωσης και επιδιόρθωσης της καρδιάς μετά από το έμφραγμα με αποτέλεσμα την πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης την πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας και κατ' επέκταση την ελάττωση της θνησιμότητας. In fact, and based on cardiac MRI data of STEMI patients at hospital discharge (7-12 days after the acute event) compared with cardiac MRI at 6 months, myocardial edema was less in patients treated with T3 (Figure 9). This suggests an improvement in the healing and repair process of the heart after infarction resulting in the prevention of cardiac remodeling, the prevention of heart failure and, by extension, the reduction of mortality.

Επίσης διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η θεραπεία με Τ3 συσχετίζεται με πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας λόγω της βελτιωμένης καρδιακής λειτουργίας τόσο κατά την έξοδο από το νοσοκομείο όσο και στους 6 μήνες. Αυτό το αποτέλεσμα, όπως υποδεικνύουν όλα τα δεδομένα, αποδίδεται στην επίδραση του Τ3 στην μικροαγγειακή απόφραξη και όχι στην έκταση του εμφράγματος. Σύμφωνα με το Σχήμα 10, η λειτουργική ανάκαμψη στους 6 μήνες στην ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την έκταση του εμφράγματος. Σε αυτό το πλαίσιο, η μεγαλύτερη έκταση εμφράγματος οδηγεί σε χαμηλότερη λειτουργική ανάκαμψη στους 6 μήνες. Αυτή η παρατήρηση συμφωνεί με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα στους ασθενείς με STEMI. It was also surprisingly found that T3 treatment was associated with prevention of heart failure due to improved heart function both at hospital discharge and at 6 months. This result, as all the data indicate, is attributable to the effect of T3 on microvascular occlusion and not on infarct extent. According to Figure 10, functional recovery at 6 months in the placebo group was highly dependent on infarct extent. In this context, greater infarct extent leads to lower functional recovery at 6 months. This observation is in agreement with existing literature data in patients with STEMI.

Με έκπληξη επίσης διαπιστώθηκε ότι στην ομάδα λήψης Τ3 (Σχήμα 11), η ανάκτηση της λειτουργίας ήταν ανεξάρτητη από τη βλάβη του μυοκαρδίου, κάτι που υποδεικνύει ότι η δράση της Τ3 στους ασθενείς με STEMI προλαμβάνει την παθοφυσιολογική διαδικασία που οδηγεί στην καρδιακή ανεπάρκεια και μάλιστα όσο μεγαλύτερη η έκταση της βλάβης τόσο ισχυρότερη είναι η δράση της Τ3. Μέχρι σήμερα, καμία πειραματική ή κλινική μελέτη δεν έχει περιγράψει αυτήν τη μη αναμενόμενη δράση της Τ3 στη θεραπεία του μυοκαρδίου (ιστική επιδιόρθωση) μετά από ισχαιμία / επαναιμάτωση. Surprisingly, it was also found that in the T3 group (Figure 11), recovery of function was independent of myocardial damage, indicating that T3 action in STEMI patients prevents the pathophysiological process leading to heart failure and indeed as greater the extent of the damage the stronger the action of T3. To date, no experimental or clinical studies have described this unexpected effect of T3 in myocardial healing (tissue repair) after ischemia/reperfusion.

Ένα άλλο μη αναμενόμενο αποτέλεσμα είναι ότι, παρόλο που η μαγνητική τομογραφία καρδιάς δείχνει σαφώς ότι η έκταση του εμφράγματος ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας λήψης εικονικού φαρμάκου και της ομάδας λήψης Τ3 (βλ. Σχήμα 12), εντούτοις τα αποτελέσματα από τα ηχοκαρδιογραφήματα δείχνουν βελτίωση του κλάσματος εξώθησης LV σε ασθενείς με STEMI που έλαβαν Τ3 τόσο στην αρχή όσο και αργότερα από το οξύ συμβάν (βλέπε Σχήμα 13). Another unexpected result is that although cardiac MRI clearly shows that the extent of infarct was similar between the placebo and T3 groups (see Figure 12), the echocardiogram results show an improvement in of LV ejection fraction in STEMI patients receiving T3 both at baseline and later after the acute event (see Figure 13).

Σημαντικά στοιχεία σχετικά με την πρόληψη της καρδιακής αναδιαμόρφωσης και τη βελτίωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας από την αγωγή με Τ3 σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, έδωσαν οι τελοδιαστολικοί (LVEDVi) και τελοσυστολικοί (LVESVi) όγκοι της αριστερής κοιλίας καθώς επίσης και το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (EF%), όπως αυτά εκτιμήθηκαν από την μαγνητική τομογραφία καρδιάς για την ομάδα λήψης Τ3 και την ομάδα λήψης του εικονικού φαρμάκου κατά την έξοδο από το νοσοκομείο καθώς και στους 6 μήνες μετά (Σχήματα 14 και 15). Συγκεκριμένα η καρδιακή αναδιαμόρφωση αναφέρεται στη διαδικασία αλλαγής που ξεκινάει μετά από ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου και καταλήγει στη διάταση της αριστερής κοιλίας και αύξηση τόσο του τελοδιαστολικού όσο και του τελοσυστολικού όγκου. Η διάταση αυτή ιδιαίτερα όταν υπερβαίνει το 15% στους 6 μήνες αποτελεί ιδιαίτερα δυσμενή προγνωστικό δείκτη για την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας και την επιβίωση των ασθενών με STEMI. Important evidence regarding the prevention of cardiac remodeling and improvement of left ventricular function by T3 treatment according to the present invention was provided by left ventricular end-diastolic (LVEDVi) and end-systolic (LVESVi) volumes as well as left ventricular ejection fraction. ventricular ejection fraction (EF%), as assessed by cardiac MRI for the T3 and placebo groups at hospital discharge and 6 months later (Figures 14 and 15). Specifically, cardiac remodeling refers to the process of change that begins after a myocardial infarction and results in left ventricular dilation and an increase in both end-diastolic and end-systolic volumes. This dilatation, especially when it exceeds 15% at 6 months, is a particularly unfavorable prognostic indicator for the development of heart failure and the survival of patients with STEMI.

Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι η ομάδα που έλαβε Τ3 σε υψηλή δόση μόνο για 48 ώρες είχε μικρότερο τελο-διαστολικό και τελο-συστολικό όγκο της αριστερής κοιλίας τόσο κατά την έξοδο από το νοσοκομείο όσο και 6 μήνες μετά (Σχήματα 14 και 15). Επιπρόσθετα, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασε αύξηση πάνω από 15% του τελοδιαστολικού όγκου στους 6 μήνες ήταν μόλις 11.1% στην ομάδα τηςΤ3 ενώ 30% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Σχήμα 16). Surprisingly, it was found that the group receiving high-dose T3 for only 48 hours had smaller left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes both at hospital discharge and 6 months later (Figures 14 and 15). Additionally, the percentage of patients who experienced an increase of more than 15% in end-diastolic volume at 6 months was only 11.1% in the T3 group compared to 30% in the placebo group (Figure 16).

Πέρα από κάθε προσδοκία, ένα εκπληκτικό εύρημα της παρούσας εφεύρεσης αποκαλύφθηκε από τη ανάλυση της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς με αυξημένη αντίθεση που σχετίζεται με τον προσδιορισμό των όγκων της δεξιάς κοιλίας της καρδιάς. Σε ασθενείς με πρόσθιο ή προσθιο-πλάγιο STEMI η δεξιά κοιλία της καρδιάς δεν παρουσιάζει ισχαιμική βλάβη αλλά διατηρεί τη φυσιολογική της αιμάτωση. Παρόλα αυτά, η δεξιά κοιλία της καρδιάς μπορεί να παρουσιάσει διάταση στους ασθενείς εκείνους που εξελίσσεται αρνητικά η καρδιακή ανεπάρκεια και αποτελεί πολύ άσχημο προγνωστικό δείκτη. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι ενώ οι τελοσυστολικοί όγκοι της δεξιάς κοιλίας ανάμεσα στις δυο ομάδες ήταν ταυτόσημοι κατά την έξοδο από το νοσοκομείο, η ομάδα που έλαβε Τ3 σε υψηλή δόση μόνο για 48 ώρες είχε μικρότερο τελοσυστολικό όγκο της δεξιάς κοιλίας 6 μήνες μετά σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Σχήμα 17). Beyond all expectations, a surprising finding of the present invention was revealed by the analysis of contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging associated with the determination of right ventricular tumors. In patients with anterior or anterolateral STEMI, the right ventricle of the heart does not show ischemic damage but maintains its normal perfusion. Nevertheless, the right ventricle of the heart can present dilatation in those patients whose heart failure progresses negatively and is a very bad prognostic indicator. Surprisingly, while right ventricular end-systolic volumes between the two groups were identical at discharge, the group that received high-dose T3 for only 48 hours had smaller right ventricular end-systolic volumes 6 months later compared to placebo group (Figure 17).

Claims

1. L-triiodothyronine (T3) for use in the prevention of right ventricular dilatation, resulting in prevention of cardiac remodeling, prevention of heart failure, and reduction of mortality after successful primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction.

2. L-triiodothyronine for use according to claim 1, wherein the L-triiodothyronine is administered intravenously as a solution, wherein the concentration of L-triiodothyronine is in the range of 5 to 20 µg/mL of solution.

3. L-triiodothyronine for use according to claim 2, wherein the L-triiodothyronine is administered at an initial dose of 0.7 to 0.9 µg T3 per kg body weight.

4. L-triiodothyronine for use according to any one of claims 2 and 3, wherein the L-triiodothyronine is administered after the initial dose by continuous intravenous infusion of 0.1 to 0.2 µg of T3 solution per kg of body weight, per hour.

5. L-triiodothyronine for use according to any one of claims 2 to 4, wherein the L-triiodothyronine is administered in a total of 350 to 600 µg T3 over 48 hours.