GR1010137B - Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof - Google Patents
Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010137B GR1010137B GR20200100731A GR20200100731A GR1010137B GR 1010137 B GR1010137 B GR 1010137B GR 20200100731 A GR20200100731 A GR 20200100731A GR 20200100731 A GR20200100731 A GR 20200100731A GR 1010137 B GR1010137 B GR 1010137B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- teriflunomide
- preparation
- amount
- pharmaceutical formulation
- total weight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 2
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 10
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 7
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical class O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940057415 aubagio Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNCFFDGYDZEEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=C1 JBNCFFDGYDZEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002024 Aerosil® 200 Pharma Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910021488 crystalline silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 dextrates Polymers 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940057406 teriflunomide 14 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Abstract
Description
ΣΤΕΡΕΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΑΜΕΣΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΕΡΙΕΧΟΥΣΑ ΤΕΡΙΦΛΟ ΥΝ ΟΜΙΔΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΗΣ IMMEDIATE RELEASE SOLID PHARMACEUTICAL FORM CONTAINING TERIFLO YN GROUPS AND METHOD OF PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, όπως Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος. The present invention relates to a stable immediate release pharmaceutical preparation for oral administration, which contains a therapeutically active amount of an immunomodulating agent, such as Teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as the method of preparing the above preparation.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Η Τεριφλουνομίδη είναι ανοσοτροποποιητικός παράγοντας με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που εκλεκτικά και αναστρέψιμα αναστέλλει το μιτοχονδριακό ένζυμο διϋδροοροτική αφυδρογονάση (DHO-DH) που απαιτείται για τη de novo σύνθεση της πυριμιδίνης. Ως συνέπεια, η Τεριφλουνομίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των διαιρούμενων κυττάρων που χρειάζονται τη de novo σύνθεση της πυριμιδίνης για να επεκταθούν. Teriflunomide is an immunomodulatory agent with anti-inflammatory properties that selectively and reversibly inhibits the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) required for de novo pyrimidine synthesis. As a consequence, Teriflunomide reduces the proliferation of dividing cells that need de novo pyrimidine synthesis to expand.
Η Τεριφλουνομίδη έχει λάβει έγκριση ως δια στόματος θεραπεία για ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) και κυκλοφορεί από την Sanofi με την ονομασία Aubagio<®>. Ο ακριβής μηχανισμός, με τον οποίο η Τεριφλουνομίδη ασκεί τη θεραπευτική της δράση στην ΠΣ, δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά επιτυγχάνεται από μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων Teriflunomide is approved as an oral treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) and is marketed by Sanofi under the name Aubagio<®>. The exact mechanism by which Teriflunomide exerts its therapeutic effect in MS is not fully understood, but it is achieved by a reduced number of lymphocytes
Η Τεριφλουνομίδη αποτελεί τον κύριο ενεργό μεταβολίτη της Λεφλουνομίδης, μεταβολίζεται μετρίως και αποτελεί το μόνο συστατικό που ανιχνεύεται στο πλάσμα. Το κύριο μονοπάτι βιομετασχηματισμού για την Τεριφλουνομίδη είναι η υδρόλυση, με την οξείδωση να αποτελεί το δευτερεύον μονοπάτι. Υπό όρους απορρόφησης, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα λαμβάνει χώρα μεταξύ 1 και 4 ωρών μετά τη λήψη, μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση Τεριφλουνομίδης δια στόματος, με υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (περίπου 100%). Το φαγητό δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της Τεριφλουνομίδης. Από τον μέσο όρο των προβλεπόμενων φαρμακοκινητικών παραμέτρων που υπολογίζονται από την ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ΡορΡΚ) με χρήση δεδομένων από υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ΠΣ υπάρχει μια αργή προσέγγιση προς τη σταθερή κατάσταση της συγκέντρωσης. Teriflunomide is the main active metabolite of Leflunomide, it is moderately metabolized and is the only component detected in plasma. The major biotransformation pathway for Teriflunomide is hydrolysis, with oxidation being the minor pathway. In terms of absorption, the average time to reach maximum plasma concentrations occurs between 1 and 4 hours after taking, after repeated oral administration of Teriflunomide, with high bioavailability (about 100%). Food has no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of Teriflunomide. From the average of the predicted pharmacokinetic parameters calculated from the population pharmacokinetic analysis (PpK) using data from healthy volunteers and patients with MS there is a slow approach to steady state concentration.
Η χημική ονομασία της Τεριφλουνομίδης είναι (Ζ)-2-κυανο-3-υδροξυ-βουτ-2-ενοϊκό οξύ-(4’-τριφθορομεθυλοφαινυλο)-αμίδιο. Ο μοριακός της τύπος είναι Ci2HyF3N2O2που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 270,2. Η Τεριφλουνομίδη είναι άφθονα διαλυτή σε αιθανικό αιθυλεστέρα, μεθανόλη και αιθυλική αλκοόλη, ελαφρώς διαλυτή σε αιθανόλη και ελάχιστα διαλυτή σε ισοπροπανόλη και πολυαιθυλενογλυκόλη 200 και πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ. Η Τεριφλουνομίδη είναι μη υγροσκοπική κρυσταλλική ουσία, με έντονο όξινο χαρακτήρα βάσει της τιμής του pKa. Διαθέτει ένα μόνο πολύμορφο και δεν διαθέτει κρυσταλλικούς τύπους. Κατά το Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης (BCS) η Τεριφλουνομίδη είναι φάρμακο της κλάσης Π και συνεπώς χαρακτηρίζεται από μικρή υδατοδιαλυτότητα και υψηλή διαπερατότητα. The chemical name of Teriflunomide is (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide. Its molecular formula is Ci2HyF3N2O2 which corresponds to a molecular weight of 270.2. Teriflunomide is abundantly soluble in ethyl ethanoate, methanol and ethyl alcohol, slightly soluble in ethanol and sparingly soluble in isopropanol and polyethylene glycol 200 and practically insoluble in water. Teriflunomide is a non-hygroscopic crystalline substance, with a strongly acidic character based on the pKa value. It has only one polymorph and no crystalline forms. According to the Biopharmaceutical Classification System (BCS), Teriflunomide is a class P drug and is therefore characterized by low water solubility and high permeability.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-1381356 αφορά τη χρήση Τεριφλουνομίδης για την παρασκευή φαρμάκου για την αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ). The patent EP-B-1381356 concerns the use of Teriflunomide for the preparation of a medicine for the treatment of multiple sclerosis (MS).
Η ευρεσιτεχνία WO 2007/118684 αφορά στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα Λεφλουνομίδης, το οποίο περιέχει ένα οργανικό ή ανόργανο οξύ και χαρακτηρίζεται από βελτιωμένη σταθερότητα. Το προαναφερθέν σκεύασμα εμφανίζει μικρότερη αποδόμηση Λεφλουνομίδης σε Τεριφλουνομίδη από ό,τι στο εμπορικό σκεύασμα δισκίων Λεφλουνομίδης με ονομασία Arava® (Sanofi). Οι ποσότητες Τεριφλουνομίδης που αναγράφονται στην ευρεσιτεχνία κυμαίνονται μεταξύ 0,02 mg και 0,511 mg ανά δισκίο που περιέχει 10 mg λεφλουνομίδης. Οι παραπάνω ποσότητες είναι μικρότερες από 0,35% τεριφλουνομίδης σε σχέση με το συνολικό βάρος του δισκίου. WO 2007/118684 relates to a solid pharmaceutical formulation of Leflunomide, which contains an organic or inorganic acid and is characterized by improved stability. The aforementioned formulation shows less degradation of Leflunomide to Teriflunomide than the commercial tablet formulation of Leflunomide under the name Arava® (Sanofi). The amounts of Teriflunomide listed in the patent vary between 0.02 mg and 0.511 mg per tablet containing 10 mg of leflunomide. The above amounts are less than 0.35% teriflunomide relative to the total weight of the tablet.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-2477611 αφορά στερεή φαρμακοτεχνική μορφή Τεριφλουνομίδης που περιέχει κατά κύριο λόγο 1%-30% κατά βάρος Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, 5-20% κατά βάρος μέσο καταθρυμματισμού, 0-40% κατά βάρος συνδετικό μέσο, 0,1-2% κατά βάρος λιπαντικό και το υπόλοιπο ποσοστό αποτελείται από αραιωτικά μέσα, υπό την προϋπόθεση ότι το φαρμακευτικό σκεύασμα είναι ουσιωδώς ελεύθερο κολλοειδούς διοξειδίου πυριτίου. The EP-B-2477611 patent relates to a solid pharmaceutical form of Teriflunomide containing mainly 1%-30% by weight of Teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5-20% by weight of a disintegrating agent, 0-40% by weight of a binding agent, 0.1-2% by weight lubricant and the remaining percentage consists of diluents, provided that the pharmaceutical formulation is substantially free of colloidal silicon dioxide.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα σταθερότητας και αποδόμησης των φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν Τεριφλουνομίδη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και επαρκή φυσικοχημικά χαρακτηριστικά, τα οποία μπορούν να υπερκεράσουν γνωστά προβλήματα. Although each of the above patents is an attempt to circumvent the stability and degradation problems of pharmaceutical formulations containing Teriflunomide, there continues to be a need to create alternative formulations with an improved dissolution rate and sufficient physicochemical characteristics, which can overcome known problems.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός σταθερού στερεού φαρμακοτεχνικού σκευάσματος που να περιέχει ως δραστική ουσία Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο όχι απλώς να έχει αντίστοιχα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά με εκείνα του προϊόντος αναφοράς αλλά και να επιλύει τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τα σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και συγκεκριμένα τον σχηματισμό προϊόντων αποδόμησης με τοξική δράση καθώς και τη μικρή υδατοδιαλυτότητα της Τ εριφλουνομίδη ς . The aim of the present invention is to provide a stable solid pharmaceutical preparation containing Teriflunomide as an active substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which not only has the same physical and chemical characteristics as those of the reference product but also solves the disadvantages associated with the preparations of the previous technological generation and specifically the formation of degradation products with toxic effects as well as the low water solubility of Teriflunomide.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός άμεσης αποδέσμευσης δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Τεριφλουνομίδη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής. Another objective of the present invention is to provide an immediate release tablet with a film coating, which contains Teriflunomide as an active substance, is bioavailable and has a satisfactory shelf life.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία και συμμόρφωση των ασθενών. The main objective of the present invention is the selection of the optimal combination of the pharmaceutically acceptable versions and the preparation method in order to achieve the appropriate dissolution profile and the stability required for the final pharmaceutical form. The aforementioned formulation offers predictable and reproducible drug release rates to achieve better treatment and patient compliance.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή δισκίων άμεσης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου που περιέχουν Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και κατάλληλη ποσότητα κάποιου συνδετικού μέσου στην εσωτερική φάση καθώς και κατάλληλη ποσότητα κάποιου διολισθητικού μέσου στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου. Η εσωτερική φάση είναι το μέρος του κοκκώδους μείγματος που υπόκειται σε διαδικασία υγρής κοκκοποίησης, ενώ η εξωτερική φάση είναι εκείνη που πραγματοποιείται μετά την ξήρανση της υγροποιημένης κοκκώδους μάζας. Another aspect of the present invention is to provide film-coated immediate release tablets containing Teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a suitable amount of a binding agent in the inner phase as well as a suitable amount of a glidant in the outer phase of the tablet core. The internal phase is the part of the granular mixture subjected to a liquid granulation process, while the external phase is that which takes place after drying the liquefied granular mass.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Τεριφλουνομίδη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους. Another aspect of the present invention is to provide a formulation in the form of a tablet for oral administration, which contains Teriflunomide and is prepared by a quick and simple process with good cost-effectiveness.
Σύμφωνα με μια άλλη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μιας σταθερής, στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία περιέχει ως δραστική ουσία Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής καθώς και δραστική ποσότητα κάποιου αραιωτικού μέσου και κάποιου συνδετικού μέσου στην εσωτερική φάση και ενός διολισθητικού στην εξωτερική φάση, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια: According to another approach of the present invention, a method is provided for the preparation of a stable, solid pharmaceutical form for oral administration, which contains as an active substance Teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well as an effective amount of some diluent and some binder in the internal phase and a slip in the external phase, which method consists of the following steps:
-προανάμειξη των αραιωτικών με την Τεριφλουνομίδη, -premixing the diluents with Teriflunomide,
-προετοιμασία του διαλύματος του συνδετικού μέσου, -preparation of the binder solution,
-ανάμειξη του διαλύματος του συνδετικού μέσου με το αραιωτικό/το μείγμα Τεριφλουνομίδης ώστε να σχηματιστεί κοκκώδης μάζα -mixing the binder solution with the Teriflunomide diluent/mixture to form a granular mass
- ξήρανση και προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων, - drying and adjusting the grain size,
-ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος με το μέσο καταθρυμματισμού και το διολισθητικό, -συμπίεση του τελικού μείγματος, -mixing the granular mixture with the crushing agent and the sliding agent, -compression of the final mixture,
-προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων. - optional coating of the compressed tablets.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα. For the purposes of the present invention it is considered that a pharmaceutical preparation consisting of an active substance is "stable" if the above substance degrades less or more slowly than on its own and/or in known pharmaceutical preparations.
Κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η ανάπτυξη σκευάσματος δισκίου άμεσης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου που αποτελείται από Τεριφλουνομίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής ως ουσία με ένα μεμονωμένο φάρμακο, το οποίο να είναι εύκολο στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και να διαθέτει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. The main objective of the present invention is the development of a film-coated immediate-release tablet formulation consisting of Teriflunomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a substance with a single drug, which is easy to prepare, bioavailable, with a good performance-cost ratio, stable and have good pharmaceutical properties.
Μια εκ των μεγαλύτερων προκλήσεων στην ανάπτυξη του παρόντος φαρμακευτικού σκευάσματος είναι η μικρή υδατοδιαλυτότητα της Τεριφλουνομίδης, η οποία σχετίζεται με τη βιοδιαθεσιμότητα των μορίων. Η διαλυτότητα αποτελεί έναν εκ των σημαντικότερων παραμέτρων για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης του φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επίτευξη της απαιτούμενης φαρμακολογικής απόκρισης. Στα φάρμακα με μικρή υδατοδιαλυτότητα συχνά απαιτούνται υψηλές δόσεις για να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά τη χορήγηση δια στόματος. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή υδατικού διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. One of the biggest challenges in the development of the present pharmaceutical formulation is the low water solubility of Teriflunomide, which is related to the bioavailability of the molecules. Solubility is one of the most important parameters for achieving the desired concentration of the drug in the systemic circulation to achieve the required pharmacological response. Drugs with low water solubility often require high doses to achieve therapeutic plasma concentrations after oral administration. Any drug intended for absorption must be in the form of an aqueous solution at the point where absorption is intended to take place.
Πέρα από τη δραστική ουσία, το σκεύασμα δισκίων περιέχει και ένα ή περισσότερα αδρανή συστατικά γνωστά ως έκδοχα. Το πρωταρχικό σκεύασμα περιέχει αραιωτικά, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικά μέσα, διολισθητικά και λιπαντικά. Άλλα έκδοχα που προσδίδουν συγκεκριμένα φυσικά χαρακτηριστικά στο τελικό δισκίο είναι οι χρωστικές και αρωματικές ουσίες, εάν πρόκειται για μασώμενα δισκία. Συνήθως, τα έκδοχα επιλέγονται προκειμένου να εξασφαλίσουν χαρακτηριστικά καλής ροής και συμπίεσης για το υλικό το οποίο πρόκειται να συμπιεσθεί. Τα έκδοχα επιλέγονται επίσης με κριτήριο τη βελτίωση της διαλυτότητας, των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους και της σταθερότητας της δραστικής ουσίας της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής. Στην περίπτωση της Τεριφλουνομίδης η σταθερότητα της φαρμακευτικής ουσίας στην τελική μορφή είναι ιδιαιτέρως σημαντική, δεδομένου ότι τα γνωστά μέσα καταθρυμματισμού έχει αποδειχθεί ότι έχουν τοξική επίδραση. In addition to the active substance, the tablet formulation also contains one or more inert ingredients known as excipients. The primary formulation contains diluents, disintegrants, binders, glidants and lubricants. Other excipients that impart specific physical characteristics to the final tablet are coloring agents and flavorings, if chewable tablets. Typically, excipients are selected to ensure good flow and compaction characteristics for the material to be compacted. The excipients are also selected on the basis of improving solubility, their physicochemical characteristics and the stability of the active substance of the final pharmaceutical form. In the case of Teriflunomide the stability of the medicinal substance in the final form is particularly important, since known disintegrants have been shown to have a toxic effect.
Η άμεση συμπίεση θεωρείται σχετικά γρήγορη μέθοδος, στην οποία τα κονιορτοποιημένα υλικά συμπιέζονται άμεσα χωρίς να μεταβάλλονται τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου. Direct compression is considered a relatively fast method, in which powdered materials are directly compressed without changing the physical and chemical characteristics of the drug.
Οι παρασκευαστές προτιμούν τις μεθόδους άμεσης συμπίεσης από την υγρή ή ξηρή κοκκοποίηση λόγω του σύντομου χρόνου παρασκευής και του χαμηλότερου κόστους. Ωστόσο, η άμεση συμπίεση περιορίζεται συνήθως στις περιπτώσεις κατά τις οποίες το φάρμακο ή η δραστική ουσία διαθέτουν τα απαραίτητα φυσικά χαρακτηριστικά για την παρασκευή φαρμακευτικά αποδεκτών δισκίων. Η μικρή διαλυτότητα της Τεριφλουνομίδης, ωστόσο, απαιτεί υγρή κοκκοποίηση για την αύξηση της διαλυτότητας, της απορρόφησης και της θεραπευτικής αποδοτικότητας του φαρμάκου στη φαρμακοτεχνική μορφή. Συνεπώς, για την τρέχουσα εφεύρεση επιλέχθηκε η μέθοδος της υγρής κοκκοποίησης. Manufacturers prefer direct compression methods to wet or dry granulation because of the short preparation time and lower cost. However, direct compression is usually limited to cases where the drug or active substance possesses the necessary physical characteristics for the preparation of pharmaceutically acceptable tablets. The low solubility of Teriflunomide, however, requires liquid granulation to increase the solubility, absorption and therapeutic efficiency of the drug in the pharmaceutical form. Therefore, the liquid granulation method was chosen for the current invention.
Το λιπαντικό είναι σημαντικό συστατικό της δημιουργίας δισκίων. Κάποιοι επιστήμονες του φαρμακευτικού κλάδου υποστηρίζουν ότι ο τρόπος με τον οποίον προστίθεται ένα λιπαντικό σε ένα σκεύασμα πρέπει να ελέγχεται με προσοχή. Βάσει της παραπάνω άποψης, τα λιπαντικά προστίθενται συνήθως στους κόκκους μέσω ήπιας ανάμειξης. Επίσης, υποστηρίζεται ότι η παρατεταμένη ανάδευση ενός λιπαντικού με ένα κοκκώδες μείγμα μπορεί να επηρεάσει ουσιαστικά τη σκληρότητα και τον χρόνο καταθρυμματισμού των δισκίων που προκύπτουν. Για τους παραπάνω λόγους η παρασκευή του πυρήνα του δισκίου χωρίζεται σε δύο φάσεις: την εσωτερική και την εξωτερική. Τα λιπαντικά χρησιμοποιούνται στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου για να αποφευχθεί η παρατεταμένη ανάμειξη με τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στην εσωτερική φάση. Lubricant is an important component of tableting. Some pharmaceutical scientists argue that the way a lubricant is added to a formulation should be carefully controlled. Based on the above view, lubricants are usually added to the granules by gentle mixing. It is also claimed that prolonged agitation of a lubricant with a granular mixture can substantially affect the hardness and disintegration time of the resulting tablets. For the above reasons, the preparation of the tablet core is divided into two phases: the internal and the external. Lubricants are used in the outer phase of the tablet core to avoid prolonged mixing with the excipients used in the inner phase.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από Τεριφλουνομίδη ως δραστική ουσία και η διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνει συνδυασμό ενός μέσου καταθρυμματισμού και ενός αραιωτικού μέσου στην εσωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου καθώς και συνδυασμό μέσου καταθρυμματισμού, διολισθητικού και λιπαντικού στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου. Η χρήση αυτών των εκδοχών στην εξωτερική φάση του εναλλακτικού σκευάσματος ευνοεί την ταχύτητα και ευκολία παρασκευής βάσει της παρούσας εφεύρεσης. The preferred formulation of the present invention consists of Teriflunomide as an active ingredient and the manufacturing process includes a combination of a disintegrant and a diluent in the inner phase of the tablet core as well as a combination of a disintegrant, glidant and lubricant in the outer phase of the tablet core. The use of these versions in the external phase of the alternative formulation favors the speed and ease of preparation according to the present invention.
Πιο συγκεκριμένα, μια πτυχή της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον Τεριφλουνομίδη στα κοκκώδη μείγματα που σχηματίζονται στην εσωτερική φάση κατά τη διαδικασία της υγρής κοκκοποίησης καθώς και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου στην εξωτερική φάση. Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι η προσθήκη κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου στην εξωτερική φάση του σκευάσματος είχε απροσδόκητα αποτελέσματα στην ελαχιστοποίηση των προϊόντων τοξικής αποδόμησης, όπως το 2-κυανο-Ν-(4-τριφθορομεθυλο-φαινυλο)-ακεταμίδιο, ενώ παρείχε καλύτερα προφίλ διάλυσης. More specifically, one aspect of the present invention includes a pharmaceutical formulation containing Teriflunomide in the granular mixtures formed in the internal phase during the liquid granulation process as well as colloidal silicon dioxide in the external phase. It was surprising to find that the addition of colloidal silica to the external phase of the formulation had unexpected results in minimizing toxic degradation products such as 2-cyano-N-(4-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide while providing better dissolution profiles.
Συνεπώς, η Τεριφλουνομίδη ή το φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής εμπεριέχεται στην παρούσα εφεύρεση σε ποσότητα μεταξύ 1 και 20% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου και κατά προτίμηση σε ποσότητα μεταξύ 5% και 10% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. Therefore, Teriflunomide or its pharmaceutically acceptable salt is included in the present invention in an amount between 1 and 20% weight by weight of the total weight of the tablet and preferably in an amount between 5% and 10% weight by weight of the total weight of the tablet.
Το σκεύασμα περιέχει επίσης κάποιο κατάλληλο συνδετικό μέσο και μέσο καταθρυμματισμού για τον έλεγχο του ρυθμού αποδέσμευσης του φαρμάκου και καταθρυμματισμού των δισκίων με επικάλυψη υμενίου. The formulation also contains a suitable binder and disintegrant to control the rate of drug release and disintegration of the film-coated tablets.
Το προτιμώμενο συνδετικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, ένα «υδρόφιλο» πολυμερές με δυνατότητα ανάμειξης με ύδωρ, το οποίο τροποποιεί το προφίλ της αποδέσμευσης του φαρμάκου μέσω του σχηματισμού μιας στρώσης γέλης του πολυμερούς σε υδατικό μέσο. Στο πλαίσιο αυτό ο όρος «υδρόφιλος» περιγράφει ότι κάτι είναι εξοικειωμένο με το νερό: ένα μόριο ή μέρος ενός μορίου φορτίζεται ηλεκτρικά και είναι σε θέση να σχηματίσει δεσμούς υδρογόνου με μόρια ύδατος, καθιστώντας τη διάλυσή του σε ύδωρ πιο επαρκή από ό,τι σε έλαια ή σε «μη πολικούς» διαλύτες. The preferred binder for the present invention is hydroxypropyl cellulose, a "hydrophilic" water miscible polymer which modifies the drug release profile by forming a gel layer of the polymer in an aqueous medium. In this context the term "hydrophilic" describes something that is familiar with water: a molecule or part of a molecule is electrically charged and able to form hydrogen bonds with water molecules, making its dissolution in water more efficient than in oils or in "non-polar" solvents.
Στο σκεύασμα της παρούσας χρησιμοποιήθηκε διαδικασία υγρής κοκκοποίησης με χρήση υδροξυπροπυλοκυτταρίνης ως συνδετικού μέσου για τη ρύθμιση της αποδέσμευσης του φαρμάκου από το κοκκώδες μείγμα. Η προτιμώμενη συγκέντρωση υδροξυπροπυλοκυτταρίνης για την παρούσα εφεύρεση κυμαίνεται μεταξύ 1% και 8% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου, κατά προτίμηση μεταξύ 2% και 7% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου και ιδανικότερα μεταξύ 4% και 6% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. In the present formulation, a liquid granulation process was used using hydroxypropyl cellulose as a binding agent to regulate the release of the drug from the granular mixture. The preferred concentration of hydroxypropyl cellulose for the present invention is between 1% and 8% w/w of the total weight of the tablet, preferably between 2% and 7% w/w of the total weight of the tablet and more ideally between 4% and 6% w/w weight of the total weight of the tablet.
Το προτιμώμενο διολισθητικό για την παρούσα εφεύρεση είναι κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, είναι υπομικροσκοπικό ατμίζον διοξείδιο του πυριτίου, το οποίο είναι γνωστό και ως πυρογενές διοξείδιο του πυριτίου. Είναι μη κρυσταλλικό διοξείδιο του πυριτίου, λεπτόκοκκο, με χαμηλή πυκνότητα και μεγάλη επιφάνεια. Το κυρίως μέγεθος του σωματιδίου κυμαίνεται μεταξύ 5 και 50 nm. Τα σωματίδια είναι μη πορώδη και έχουν επιφάνεια που κυμαίνεται μεταξύ 50 και 600 m<2>/g. Κυκλοφορεί για παράδειγμα με την εμπορική ονομασία Aerosil 200 Pharma από την Evonik Industries. The preferred slip for the present invention is colloidal silica, which is submicroscopic fumed silica, also known as fumed silica. It is non-crystalline silicon dioxide, fine-grained, with low density and large surface area. The main particle size ranges between 5 and 50 nm. The particles are non-porous and have a surface area ranging between 50 and 600 m<2>/g. It is marketed for example under the trade name Aerosil 200 Pharma by Evonik Industries.
Η προτιμώμενη συγκέντρωση κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου για την παρούσα εφεύρεση κυμαίνεται μεταξύ 0% και 1,0% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου, κατά προτίμηση μεταξύ 0,1% και 0,8% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου και ιδανικότερα μεταξύ 0,2% και 0,5 % β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. The preferred colloidal silica concentration for the present invention is between 0% and 1.0% w/w. of the total weight of the tablet, preferably between 0.1% and 0.8% w/w. of the total weight of the tablet and ideally between 0.2% and 0.5% w/w. of the total weight of the tablet.
Στη στερεή φαρμακοτεχνική μορφή προστίθενται αραιωτικά για να κάνουν το προϊόν αρκετά μεγάλο προς κατάποση και διαχείριση αλλά και πιο σταθερό. Παραδείγματα αραιωτικών αποτελούν η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η οξική κυτταρίνη, οι δεξτράτες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η 1-Ο-α-D-γλυκοπυρανοσυλο-ϋ-μαννιτόλη, η παλμιτοστεατική γλυκερόλη, τα υδρογονωμένα φυτικά έλαια, η καολίνη, η λακτιτόλη, η λακτόζη, η μονοένυδρη λακτόζη, η μαλτιτόλη, η μαννιτόλη, η μαλτοδεξτρίνη, η μαλτόζη, το προζελατοποιημένο άμυλο, το χλωριούχο νάτριο, η σορβιτόλη, τα άμυλα, η σακχαρόζη, η τάλκη και η ξυλιτόλη ή μείγμα ενός ή περισσοτέρων εκ των παραπάνω αραιωτικών. Diluents are added to the solid dosage form to make the product large enough to swallow and administer but also more stable. Examples of diluents are microcrystalline cellulose, cellulose acetate, dextrates, dextrin, dextrose, fructose, 1-O-α-D-glucopyranosyl-D-mannitol, glycerol palmitostearate, hydrogenated vegetable oils, kaolin, lactitol, lactose, lactose monohydrate, maltitol, mannitol, maltodextrin, maltose, pregelatinized starch, sodium chloride, sorbitol, starches, sucrose, talc and xylitol or a mixture of one or more of the above diluents.
Το προτιμώμενο αραιωτικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η οποία χρησιμοποιείται κατά προτίμηση σε συγκεντρώσεις μεταξύ 6% και 15% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη παρέχεται από διάφορους προμηθευτές. Παραδείγματα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης είναι τα εξής: Avicel ΡΗ 101, Avicel ΡΗ 102, Avicel ΡΗ 103, Avicel ΡΗ 105 και Avicel ΡΗ 200 που παρασκευάζονται από την FMC Corporation. The preferred diluent for the present invention is microcrystalline cellulose, which is preferably used in concentrations between 6% and 15% w/w. of the total weight of the tablet. Microcrystalline cellulose is supplied by various suppliers. Examples of microcrystalline cellulose are: Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 and Avicel PH 200 manufactured by FMC Corporation.
Ένα ακόμα προτιμώμενο αραιωτικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι το άμυλο αραβοσίτου. Η προτιμώμενη συγκέντρωση αμύλου αραβοσίτου κυμαίνεται μεταξύ 25% και 50% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Another preferred diluent for the present invention is corn starch. The preferred corn starch concentration is between 25% and 50% w/w. of the total weight of the tablet.
Επίσης, και η μονοένυδρη λακτόζη συγκαταλέγεται στα προτιμώμενα αραιωτικά μέσα για την παρούσα εφεύρεση και χρησιμοποιείται κατά προτίμηση σε συγκεντρώσεις μεταξύ 40% και 70% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. Also, lactose monohydrate is among the preferred diluents for the present invention and is preferably used in concentrations between 40% and 70% weight by weight of the total weight of the tablet.
Στην παρούσα εφεύρεση δοκιμάστηκαν και διάφοροι συνδυασμοί αραιωτικών μέσων. Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν με τον συνδυασμό μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, αμύλου αραβοσίτου και μονοένυδρης λακτόζης σε συνολική περιεκτικότητα μεταξύ 60% και 90% βάρος κατά βάρος του συνολικού βάρους του δισκίου. Various combinations of diluents were also tested in the present invention. The best results were achieved with the combination of microcrystalline cellulose, maize starch and lactose monohydrate in a total content between 60% and 90% weight by weight of the total weight of the tablet.
Τα μέσα καταθρυμματισμού χρησιμοποιούνται για την επίτευξη αποδεκτού ρυθμού καταθρυμματισμού του δισκίου. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά άμυλο, άργιλο, κυτταρίνη, αλγινικό, κόμμι, διασταυρούμενα πολυμερή, π.χ. διασταυρούμενη πολυβινυλοπολυπυρρολιδόνη, διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο (νατριούχος κροσκαρμελλόζη), πολυσακχαρίτες σόγιας, κόμμι γκουάρ και γλυκολικό νατριούχο άμυλο. Το γλυκολικό νατριούχο άμυλο είναι το προτιμώμενο μέσο καταθρυμματισμού για την παρούσα εφεύρεση και χρησιμοποιείται κατά προτίμηση σε συγκεντρώσεις μεταξύ 1% και 10% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Disintegrating agents are used to achieve an acceptable tablet disintegration rate. Pharmaceutically acceptable disintegrants include but are not limited to starch, clay, cellulose, alginate, gum, crosslinked polymers, e.g. cross-linked polyvinylpolypyrrolidone, cross-linked calcium carboxymethylcellulose and cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose sodium), soy polysaccharides, guar gum and sodium starch glycolate. Sodium starch glycolate is the preferred disintegrant for the present invention and is preferably used in concentrations between 1% and 10% w/w. of the total weight of the tablet.
Τα λιπαντικά μέσα συνήθως προστίθενται προκειμένου το υλικό προς δισκιοποίηση να μην κολλάει στα έμβολα, να μειώνεται η τριβή κατά τη διάρκεια της συμπίεσης των δισκίων και να καθίσταται δυνατή η απομάκρυνση του συμπιεσμένου δισκίου από τη μήτρα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά λιπαντικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τριπυριτικό μαγνήσιο, άμυλο, τάλκη, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό αργίλιο, στεατικό ασβέστιο, ανθρακικό μαγνήσιο, οξείδιο μαγνησίου, πολυαιθυλενογλυκόλη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη. Το λιπαντικά μέσο ενδέχεται να είναι υδρόφοβο ή υδρόφιλο. Το στεατικό μαγνήσιο είναι το προτιμώμενο λιπαντικά για την παρούσα εφεύρεση και χρησιμοποιείται κατά προτίμηση σε συγκεντρώσεις μεταξύ 0,1% και 1% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Το παραπάνω διευκολύνει τη ροή της κόνεως στη χοάνη και τη μήτρα. Είναι σταθερό και δεν πολυμερίζεται εντός του μείγματος προς δισκιοποίηση. Lubricants are usually added to prevent the material to be tableted from sticking to the pistons, to reduce friction during tablet compression and to enable the compressed tablet to be removed from the die. Pharmaceutically acceptable lubricants include, but are not limited to, magnesium trisilicate, starch, talc, tribasic calcium phosphate, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium carbonate, magnesium oxide, polyethylene glycol, powdered cellulose. The lubricating medium may be hydrophobic or hydrophilic. Magnesium stearate is the preferred lubricant for the present invention and is preferably used in concentrations between 0.1% and 1% w/w. of the total weight of the tablet. The above facilitates the flow of the powder in the hopper and the matrix. It is stable and does not polymerize in the mixture to be tableted.
Μια ακόμα προσέγγιση της εφεύρεση σχετίζεται με τη μέθοδο παρασκευής φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Τεριφλουνομίδη βάσει των κάτωθι σταδίων παρασκευής: Another approach of the invention is related to the method of preparing a pharmaceutical preparation containing Teriflunomide based on the following preparation steps:
α) προανάμειξη των αραιωτικών μέσων (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, άμυλο αραβοσίτου, μονοένυδρη λακτόζη) με την Τεριφλουνομίδη, a) premixing the diluents (microcrystalline cellulose, corn starch, lactose monohydrate) with Teriflunomide,
β) διάλυση κατάλληλης ποσότητας υδροξυπροπυλοκυτταρίνης σε υδατικό διαλύτη ώστε να σχηματιστεί διάλυμα συνδετικού μέσου, b) dissolving an appropriate amount of hydroxypropyl cellulose in an aqueous solvent to form a binder solution;
γ) ανάμειξη του συνδετικού διαλύματος του σταδίου (β) με το προαναμεμειγμένο μείγμα Τεριφλουνομίδης του σταδίου (α) ώστε να σχηματιστεί κοκκώδης μάζα. c) mixing the binder solution of step (b) with the premixed Teriflunomide mixture of step (a) to form a granular mass.
δ) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (γ) έως ότου το επίπεδο του ύδατος είναι αρκετά πιο κάτω από τα επιτρεπόμενα όρια d) drying the granular mass of step (c) until the water level is well below the permissible limits
ε) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (δ) μέσω κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής, e) adjusting the size of the granular mass of step (d) by means of a sieve with an appropriate cross-sectional size;
στ) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (ε) με το γλυκολικό νατριούχο άμυλο και το κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, f) mixing the granular mixture of step (e) with the sodium starch glycolate and the colloidal silicon dioxide;
ζ) προσθήκη λιπαντικού και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα, g) adding lubricant and mixing to form the final mixture,
η) συμπίεση του τελικού μείγματος, h) compression of the final mixture,
θ) προαιρετικά επικάλυψη του συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία. i) optionally coating the compressed tablets with a suitable pigment.
Το τελικό σκεύασμα σχηματίζεται σε δισκία με επικάλυψη υμενίου για χορήγηση δια στόματος. Το προϊόν σε διαφορετικές μορφές ισχύος παρασκευάζεται στην τελική φ αρμακοτεχνική μορφή των δισκίων των 14 mg με επικάλυψη υμενίου και συμπιέζεται με αμφίκυρτο πεντάγωνο έμβολο. The final formulation is formulated into film-coated tablets for oral administration. The product in different strength forms is prepared in the final pharmaceutical form of 14 mg film-coated tablets and compressed with a biconvex pentagonal plunger.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Παράδειγμα 1 : Example 1 :
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή σταθερής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Τεριφλουνομίδη και να έχει προφίλ άμεσης αποδέσμευσης του φαρμάκου. Επιπρόσθετα, το φαρμακευτικό σκεύασμα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμο σε σχέση με το προϊόν αναφοράς, όπως προβλέπεται από τα κριτήρια αποδοχής για γενόσημα προϊόντα, και πρέπει να είναι σταθερό σε διάφορες συνθήκες αποθήκευσης. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του Δοκιμαστικού Σκευάσματος (παράδειγμα 1). The object of the present invention is the preparation of a stable pharmaceutical form for oral administration, which contains Teriflunomide and has an immediate release profile of the drug. In addition, the pharmaceutical formulation must be bioequivalent to the reference product, as provided by the acceptance criteria for generic products, and must be stable under various storage conditions. Table 1 presents the qualitative and quantitative characteristics of the Test Formulation (example 1).
Πίνακας 1: Ποιοτικά / ποσοτικά χαρακτηριστικά Δοκιμαστικού Σκευάσματος 1 Table 1: Qualitative / quantitative characteristics of Test Formulation 1
Η μέθοδος παρασκευής του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 είναι η κάτωθι: The preparation method of Test Formulation 1 is as follows:
α) προανάμειξη των αραιωτικών μέσων (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, άμυλο αραβοσίτου, μονοένυδρη λακτόζη) με την Τεριφλουνομίδη, a) premixing the diluents (microcrystalline cellulose, corn starch, lactose monohydrate) with Teriflunomide,
β) διάλυση κατάλληλης ποσότητας υδροξυπροπυλοκυτταρίνης σε υδατικό διαλύτη ώστε να σχηματιστεί διάλυμα συνδετικού μέσου, b) dissolving an appropriate amount of hydroxypropyl cellulose in an aqueous solvent to form a binder solution;
γ) ανάμειξη του συνδετικού διαλύματος του σταδίου (β) με το προαναμεμειγμένο μείγμα Τεριφλουνομίδης του σταδίου (α) ώστε να σχηματιστεί κοκκώδης μάζα. c) mixing the binder solution of step (b) with the premixed Teriflunomide mixture of step (a) to form a granular mass.
δ) ξήρανση της κοκκώδους μάζας του σταδίου (γ) έως ότου το επίπεδο του ύδατος είναι αρκετά πιο κάτω από τα επιτρεπόμενα όρια, d) drying the granular mass of step (c) until the water level is well below the permissible limits;
ε) προσαρμογή του μεγέθους της κοκκώδους μάζας του σταδίου (δ) μέσω κόσκινου με κατάλληλο μέγεθος διατομής, e) adjusting the size of the granular mass of step (d) by means of a sieve with an appropriate cross-sectional size;
στ) ανάμειξη του κοκκώδους μείγματος του σταδίου (ε) με το γλυκολικό νατριούχο άμυλο και το κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, f) mixing the granular mixture of step (e) with the sodium starch glycolate and the colloidal silicon dioxide;
ζ) προσθήκη στεατικού μαγνησίου και μείξη ώστε να σχηματιστεί το τελικό μείγμα, η) συμπίεση του τελικού μείγματος, g) adding magnesium stearate and mixing to form the final mixture, h) compressing the final mixture,
θ) προαιρετικά επικάλυψη των συμπιεσμένων δισκίων με κατάλληλη χρωστική ουσία. i) optionally coating the compressed tablets with a suitable pigment.
Το προφίλ διάλυσης in vitro του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1 καταγράφηκε σε ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6.8, 50 στροφές ανά λεπτό, 1000 mL, σε συσκευή USP Π σε σύγκριση με το προϊόν αναφοράς που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. The in vitro dissolution profile of Test Formulation 1 was recorded in pH 6.8 buffer, 50 rpm, 1000 mL, in a USP Π apparatus compared to the reference product shown in Table 2.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα διάλυσης για το Δοκιμαστικό Σκεύασμα 1 σε σύγκριση με τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Aubagio® των 14 mg της Sanofi. Table 2: Dissolution results for Test Formulation 1 compared to Sanofi's Aubagio® 14 mg film-coated tablets.
Τα δεδομένα από την ανάλυση διάλυσης καταδεικνύουν ότι ο ρυθμός διάλυσης που καταγράφηκε για το Δοκιμαστικό Σκεύασμα 1 στα μεσοδιαστήματα πρώιμου χρόνου του προφίλ διάλυσης είναι αυξημένος σε σχέση με το προϊόν αναφοράς. Συνεπώς απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές για τη βελτιστοποίηση του προφίλ διάλυσης. Data from the dissolution analysis demonstrate that the dissolution rate recorded for Test Formulation 1 in the early time intervals of the dissolution profile is increased relative to the reference product. Further testing is therefore required to optimize the dissolution profile.
Παράδειγμα 2: Example 2:
Παρασκευάστηκε αριθμός εναλλακτικών σκευασμάτων με χρήση διαφορετικών συνθέσεων. Αρχικά αξιολογήθηκαν οι ποσότητες του συνδετικού μέσου και του μέσου καταθρυμματισμού με σειρά μεθοδολογίας Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE). Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 22 για την αξιολόγηση της επίδρασης της ποσότητας της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης που διαλύεται σε υδατικό διάλυμα και του γλυκολικού νατριούχου αμύλου που διαλύεται στην εξωτερική φάση της φαρμακοτεχνικής μορφής στα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας (CQAs) του φαρμακευτικού προϊόντος. A number of alternative formulations were prepared using different formulations. First, the amounts of binder and disintegrant were evaluated using a Design of Experiments (DoE) methodology. A fully factorial DoE 22 was performed to evaluate the effect of the amount of hydroxypropyl cellulose dissolved in aqueous solution and sodium starch glycolate dissolved in the external phase of the formulation on the critical quality attributes (CQAs) of the drug product.
Βάσει των αποτελεσμάτων, οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την αποδέσμευση του φαρμάκου στα 5 λεπτά είναι Α: η ποσότητα της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης (HPC) & Β: η ποσότητα του γλυκολικού νατριούχου αμύλου, ενώ οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την αποδέσμευση στα 45 λεπτά είναι Α: η ποσότητα της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης (HPC) & Β: η αλληλεπίδραση μεταξύ HPC και γλυκολικού νατριούχου αμύλου. Based on the results, the important factors affecting the drug release at 5 minutes are A: the amount of hydroxypropyl cellulose (HPC) & B: the amount of sodium starch glycolate, while the important factors affecting the release at 45 minutes are A: the amount of hydroxypropyl cellulose (HPC) & B: the interaction between HPC and sodium starch glycolate.
Είναι προφανές ότι όσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα της HPC που περιέχεται στη φαρμακοτεχνική μορφή, τα αποτελέσματα της διάλυσης στα 45 λεπτά περιορίζονται. Αντιθέτως, τα υψηλότερα αποτελέσματα διάλυσης (ακαριαία αποδέσμευση) καταγράφηκαν ότι χρησιμοποιήθηκε μικρότερη ποσότητα HPC ως συνδετικό μέσο στη φαρμακοτεχνική μορφή. Οι συνδετικές ιδιότητες που καταγράφονται στη μήτρα του δισκίου από την υδροξυπροπυλοκυτταρίνη αποτελούν τον πρωταρχικό παράγοντα για αυτό το μοντέλο. Το γλυκολικό νατριούχο άμυλο επηρέασε την αποδέσμευση του φαρμάκου, αλλά σε μικρότερο βαθμό από την HPC. It is apparent that the higher the levels of HPC contained in the formulation, the more limited the dissolution effects at 45 minutes. In contrast, the highest dissolution results (immediate release) were recorded when a lower amount of HPC was used as a binder in the formulation. The binding properties recorded in the tablet matrix by the hydroxypropyl cellulose are the primary factor for this model. Sodium starch glycolate affected drug release, but to a lesser extent than HPC.
Σε γενικές γραμμές, λαμβάνοντας υπόψη τα αναλυτικά αποτελέσματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια της τρέχουσας μεθοδολογίας Σχεδιασμού Πειραμάτων (DoE), η ακαριαία αποδέσμευση στα μεσοδιαστήματα πρώιμου χρόνου της διάλυσης in vitro αντισταθμίστηκε σε μέτριο / χαμηλό επίπεδο περιεκτικότητας υδροξυπροπυλοκυτταρίνης σε οποιαδήποτε ποσότητα μέσου καταθρυμματισμού. Επίσης, η υψηλή συγκέντρωση υδροξυπροπυλοκυτταρίνης μείωσε σημαντικά την ποσοστιαία περιεκτικότητα του φαρμάκου που διαλύθηκε σε 45 λεπτά. Καταγράφηκαν αποτελέσματα καταθρυμματισμού αντίστοιχα με εκείνα του προϊόντος αναφοράς σε μέτρια ποσότητα και των δύο μεταβλητών συστατικών του σκευάσματος. In general, considering the analytical results recorded during the current Design of Experiments (DoE) methodology, the instantaneous release in the early time intervals of the in vitro dissolution was compensated at a moderate / low level of hydroxypropyl cellulose content in any amount of disintegration medium. Also, high concentration of hydroxypropyl cellulose significantly reduced the percentage of drug dissolved in 45 min. Crushing results corresponding to those of the reference product were recorded in a moderate amount of both variable components of the formulation.
Για την περαιτέρω βελτιστοποίηση των διαφόρων ποσοτήτων των αραιωτικών μέσων παρασκευάστηκαν διάφορα εναλλακτικά σκευάσματα σύμφωνα με την παρακάτω σειρά πειραμάτων. Πραγματοποιήθηκε πλήρως παραγοντική DoE 2<2>για την αξιολόγηση της επίδρασης της μονοένυδρης λακτόζης και της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης που περιέχεται στη φαρμακοτεχνική μορφή στα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας (CQAs) του φαρμακευτικού προϊόντος. To further optimize the various amounts of diluents, various alternative formulations were prepared according to the following series of experiments. A fully factorial DoE 2<2> was performed to evaluate the effect of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose contained in the formulation on the critical quality attributes (CQAs) of the medicinal product.
Βάσει των αποτελεσμάτων, οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την αποδέσμευση του φαρμάκου στα 5 λεπτά είναι Α: η ποσότητα της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) & Β: η ποσότητα της μονοένυδρης λακτόζης και Γ: η αλληλεπίδρασή τους, ενώ οι σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την αποδέσμευση στα 45 λεπτά είναι Α: η ποσότητα της μονοένυδρης λακτόζης & Β: η αλληλεπίδραση μεταξύ της λακτόζης και της MCC. Based on the results, the significant factors affecting drug release at 5 minutes are A: the amount of microcrystalline cellulose (MCC) & B: the amount of lactose monohydrate and C: their interaction, while the significant factors affecting the release at 45 minutes are A: the amount of lactose monohydrate & B: the interaction between lactose and MCC.
Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι όταν η φαρμακοτεχνική μορφή περιέχει μικρότερη ποσότητα λακτόζης βελτιώνονται σημαντικά τα αποτελέσματα διάλυσης στα 5 λεπτά και για τις δύο ποσότητες μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης. Σε μεγαλύτερες ή μέτριες ποσότητες μονοένυδρης λακτόζης σε συνδυασμό με μικρή / μέτρια περιεκτικότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης καταγράφονται αποτελέσματα μειωμένης αποδέσμευσης φαρμάκου. Σε γενικές γραμμές μπορεί να ειπωθεί ότι η μονοένυδρη λακτόζη επηρεάζει σημαντικά την αποδέσμευση του φαρμάκου από το ένα επίπεδο στο άλλο. The results demonstrate that when the formulation contains a lower amount of lactose, the dissolution results at 5 minutes are significantly improved for both amounts of microcrystalline cellulose. In larger or moderate amounts of lactose monohydrate in combination with a small / moderate content of microcrystalline cellulose, results of reduced drug release are recorded. In general it can be said that lactose monohydrate significantly affects the release of the drug from one level to another.
Επίσης, τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη δεν επηρεάζει σημαντικά την αποδέσμευση του φαρμάκου στα μεταγενέστερα χρονικά διαστήματα (45 λεπτά). Η υψηλή διάλυση μπορεί να αποδοθεί στην υδροφιλία της μήτρας του δισκίου, η οποία μπορεί να οφείλεται στη μεγάλη ποσότητα μονοένυδρης λακτόζης. Also, the results showed that microcrystalline cellulose does not significantly affect the release of the drug at the later time intervals (45 minutes). The high dissolution can be attributed to the hydrophilicity of the tablet matrix, which may be due to the large amount of lactose monohydrate.
Αναφορικά με τα τρέχοντα πειραματικά αποτελέσματα διάλυσης, οι εφευρέτες κατέληξαν ότι η μονοένυδρη λακτόζη πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε μεγάλη ποσότητα και η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη σε μικρή ποσότητα. Πραγματοποιήθηκαν μικρές ρυθμίσεις στις ποσότητες και των δύο αραιωτικών μέσων ώστε να επιτευχθεί αποδεκτό προφίλ διάλυσης. Based on the current experimental dissolution results, the inventors concluded that lactose monohydrate should be used in a large amount and microcrystalline cellulose in a small amount. Minor adjustments were made to the amounts of both diluents to achieve an acceptable dissolution profile.
Ο ποιοτικός / ποσοτικός τύπος του βελτιωμένου Δοκιμαστικού σκευάσματος αναγράφεται παρακάτω στον Πίνακα 3. The qualitative / quantitative formula of the improved Test formulation is listed below in Table 3.
Πίνακας 3: Ποιοτικά / ποσοτικά χαρακτηριστικά Δοκιμαστικού Σκευάσματος 2 Table 3: Qualitative/quantitative characteristics of Test Formulation 2
Η μέθοδος παρασκευής του Δοκιμαστικού φαρμακευτικού σκευάσματος 2 είναι ίδια με εκείνη του Δοκιμαστικού σκευάσματος 1. The method of preparation of Trial Pharmaceutical Formulation 2 is the same as that of Trial Formulation 1.
Για την περαιτέρω αξιολόγηση του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2, στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης αξιολογήθηκαν διαφορετικά επίπεδα αμύλου αραβοσίτου ως αραιωτικού μέσου. Βάσει των δοκιμαστικών σκευασμάτων, η περιεκτικότητα του αμύλου αραβοσίτου επηρεάζει τον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου. Πιο συγκεκριμένα, υψηλότερα αποτελέσματα διάλυσης στα μεσοδιαστήματα πρώιμου χρόνου της δοκιμής διάλυσης (5 λεπτά) λήφθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε στη σκεύασμα μεγαλύτερη περιεκτικότητα αραιωτικού μέσου. Παρόλα αυτά, παρόμοια αποτελέσματα καταγράφηκαν τόσο σε μικρή όσο και σε μέτρια ποσότητα. Επιπρόσθετα, παρόμοιες ιδιότητες ροής της κοκκώδους μάζας καταγράφηκαν και στα δύο επίπεδα περιεκτικότητας (μέτριο και χαμηλό), ενώ χαμηλή ικανότητα ροής καταγράφηκε όταν χρησιμοποιείται μεγάλη ποσότητα αραιωτικού μέσου Τέλος, ο κίνδυνος να επηρεαστεί η προσδιορισθείσα ποσότητα της δραστικής του τελικού προϊόντος διαπιστώθηκε ότι ήταν μικρός. To further evaluate Test Formulation 2, different levels of cornstarch diluent were evaluated in the context of the present invention. Based on the test formulations, the corn starch content affects the drug release rate. More specifically, higher dissolution results at the early time intervals of the dissolution test (5 minutes) were obtained when a higher concentration of diluent was used in the formulation. However, similar effects were recorded in both low and moderate amounts. Additionally, similar flow properties of the granular mass were recorded at both content levels (medium and low), while low flowability was recorded when a large amount of diluent was used. Finally, the risk of affecting the determined amount of active in the final product was found to be small.
Αξιολογήθηκε επίσης η επίδραση του κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου στο τελικό προϊόν. Αξιολογήθηκαν οι ιδιότητες ροής του μείγματος του τελικού προϊόντος και τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι η προσθήκη κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου όντως βελτιώνει τις ιδιότητες ροής του μείγματος του τελικού προϊόντος, ενώ ο κίνδυνος για την προσδιορισθείσα ποσότητα της δραστικής είναι μικρός. Συνεπώς, για τη σύνθεση του τελικού προϊόντος επιλέχθηκε μέτριο επίπεδο κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου. The effect of colloidal silica on the final product was also evaluated. The flow properties of the final product mixture were evaluated and the results demonstrate that the addition of colloidal silica does improve the flow properties of the final product mixture, while the risk to the determined amount of active is small. Therefore, a moderate level of colloidal silica was chosen for the final product formulation.
Η σύνθεση του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2 ήταν η βέλτιστη και δεν απαιτήθηκαν περαιτέρω τροποποιήσεις. Συνεπώς, δοκιμάστηκαν ο καταθρυμματισμός, η σκληρότητα καθώς και το προφίλ διάλυσης του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2, τα οποία παρουσιάζονται στους Πίνακες 4 και 5 παρακάτω. Επιπλέον, το Δοκιμαστικό σκεύασμα 2 εμφανίζει καλά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά. The composition of Test formulation 2 was optimal and no further modifications were required. Accordingly, the disintegration, hardness and dissolution profile of Test Formulation 2 were tested and are presented in Tables 4 and 5 below. In addition, Test Formulation 2 exhibits good physicochemical characteristics.
Πίνακας 4: Καταθρυμματισμός και σκληρότητα του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2 Table 4: Crushing and hardness of Test formulation 2
Πίνακας 5: Αποτελέσματα διάλυσης για το Δοκιμαστικό σκεύασμα 2 Table 5: Dissolution results for Test Formulation 2
Δεδομένου ότι το αντικείμενο αυτών των φαρμακευτικών σκευασμάτων ήταν να διερευνηθεί η βιοδιαθεσιμότητα του γενόσημου φαρμακευτικού προϊόντος, η μελέτη βιοϊσοδυναμίας πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα με άδειο στομάχι για να προσδιοριστεί η βιοδιαθεσιμότητα του προϊόντος της μελέτης (Δοκιμαστικό σκεύασμα 2) σε σύγκριση με τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Augabio® των 14 mg (Sanofi). Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι βάσει των δεδομένων που μετατράπηκαν σε λογάριθμο το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 90% για την παράμετρο AUCO-t ήταν 102,9% (γεωμετρική μέση τιμή) και για την παράμετρο Cmax 108,7%. Βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών in vivo προκύπτει ότι το γενόσημο προϊόν πληροί τα κριτήρια βιοϊσοδυναμίας. Συνεπώς, τα αποτελέσματα τόσο in vivo όσο και in vitro επιβεβαίωσαν τη βιοϊσοδυναμία με το προϊόν που κυκλοφορεί στην αγορά. Since the purpose of these pharmaceutical formulations was to investigate the bioavailability of the generic pharmaceutical product, the bioequivalence study was performed in healthy subjects on an empty stomach to determine the bioavailability of the study product (Test formulation 2) compared to the film-coated tablets Augabio® of 14 mg (Sanofi). The results showed that based on the log-transformed data the 90% confidence interval (CI) for the parameter AUCO-t was 102.9% (geometric mean) and for the parameter Cmax 108.7%. Based on the results of the in vivo studies, it follows that the generic product meets the bioequivalence criteria. Therefore, both in vivo and in vitro results confirmed bioequivalence with the marketed product.
Τέλος, το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης μελετήθηκε ως προς τη σταθερότητά του σε διάφορες συνθήκες. Για την αξιολόγηση της σταθερότητας του τελικού προϊόντος Τεριφλουνομίδης, τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία των 14 mg που παρασκευάστηκαν βάσει του Δοκιμαστικού σκευάσματος 2 τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με αναλυτική μέθοδο HPLC, κατάλληλη για τον σκοπό για τον οποίο προορίζεται. Τα δεδομένα σταθερότητας (συναφείς ουσίες και ανάλυση ποσότητας δραστικής που προσδιορίστηκε) κατά την αποθήκευση κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης (25°C ± 2°C/60%±5%RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C±2°C/75%±5%RH) συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Τα αποτελέσματα διάλυσης in vitro σε συνθήκες παρατεταμένης αποθήκευσης συνοψίζονται στον Πίνακα 7. Finally, the formulation of the present invention was studied for its stability under various conditions. To evaluate the stability of the final Teriflunomide product, the 14 mg film-coated tablets prepared based on Test Formulation 2 were placed in stability chambers and monitored by an analytical fit-for-purpose HPLC method. The stability data (related substances and analysis of the amount of active substance determined) during storage at the start of monitoring (time zero) as well as at 6 months under prolonged conditions (25°C ± 2°C/60%±5%RH) and accelerated storage (40°C±2°C/75%±5%RH) are summarized in Table 6. In vitro dissolution results under prolonged storage conditions are summarized in Table 7.
Βάσει των δεδομένων σταθερότητας του πίνακα 6 και του πίνακα 7 προκύπτει ότι το Δοκιμαστικό σκεύασμα 2 είναι σταθερό, εφόσον δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική μεταβολή του ρυθμού διάλυσης ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες. Επίσης, μετά από 6 μήνες δοκιμών σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης οι συναφείς ουσίες είναι εντός των αποδεκτών προδιαγραφών. Based on the stability data in Table 6 and Table 7, it follows that Test Formulation 2 is stable, as no significant change in dissolution rate was observed even under accelerated storage conditions for 6 months. Also, after 6 months of long-term and accelerated storage stability tests, the related substances are within acceptable specifications.
Πίνακας 6: Δεδομένα σταθερότητας για το Δοκιμαστικό σκεύασμα 2 κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) και στους 6 μήνες Table 6: Stability data for Test Formulation 2 at baseline (time zero) and 6 months
Πίνακας 7: Προφίλ διάλυσης για το Δοκιμαστικό σκεύασμα 2 σε χρόνο μηδέν και μετά από 6 μήνες σε διαφορετικές συνθήκες Table 7: Dissolution profile for Test Formulation 2 at zero time and after 6 months under different conditions
Τέλος, αξιολογήθηκε και η σταθερότητα της κρυσταλλικής μορφής της Τεριφλουνομίδης στο τελικό προϊόν με χρήση ανάλυσης περίθλασης ακτινών X. Το γεγονός αυτό είναι ιδιαιτέρως σημαντικό, δεδομένου ότι τα προϊόντα αποδόμησης της Τεριφλουνομίδης είναι γνωστό ότι έχουν τοξική επίδραση. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης περίθλασης ακτινών X της δραστικής ουσίας Τεριφλουνομίδη και της Τεριφλουνομίδης στο τελικό προϊόν παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Finally, the stability of the crystalline form of Teriflunomide in the final product was also evaluated using X-ray diffraction analysis. This fact is particularly important since the degradation products of Teriflunomide are known to have a toxic effect. The results of X-ray diffraction analysis of the active substance Teriflunomide and Teriflunomide in the final product are shown in Table 8.
Βάσει της ανάλυσης περίθλασης ακτινών X της δραστικής ουσίας Τεριφλουνομίδη η ουσία αντιστοιχεί στον τύπο του κρυσταλλικού πολύμορφου I που αναφέρεται στη διεθνή αίτηση ευρεσιτεχνίας WO 2012/110911. Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι ο κρυσταλλικός τύπος της δραστικής ουσίας Τεριφλουνομίδη παραμένει σταθερός στο τελικό προϊόν ακόμα και μετά από διάστημα 6 μηνών σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης. Based on the X-ray diffraction analysis of the active substance Teriflunomide, the substance corresponds to the type of crystalline polymorph I mentioned in the international patent application WO 2012/110911. The results demonstrate that the crystalline form of the active substance Teriflunomide remains stable in the final product even after 6 months under accelerated storage conditions.
Πίνακας 8: Αποτελέσματα ανάλυσης περίθλασης ακτινών X (XRD) για τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Τεριφλουνομίδης των 14 mg και τη δραστική ουσία Τεριφλουνομίδη. Table 8: X-ray diffraction (XRD) analysis results for Teriflunomide 14 mg film-coated tablets and Teriflunomide active substance.
Σε γενικές γραμμές, το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται σταθερό, εφόσον δεν καταγράφηκε καμία μεταβολή στην αποδέσμευση του φαρμάκου, την ποσότητα της δραστικής που προσδιορίστηκε, τις συναφείς ουσίες και τον κρυσταλλικό τύπο της δραστικής ουσίας σε συνθήκες παρατεταμένης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες. In general, the pharmaceutical formulation of the present invention is considered stable since no change in drug release, the amount of active determined, the related substances and the crystalline form of the active substance was recorded under prolonged and accelerated storage conditions for 6 months.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής. While the present invention is described in terms of its specific approaches, those skilled in the art will appreciate that many changes and modifications may be made to the invention without departing from the spirit and object thereof.
Claims (13)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100731A GR1010137B (en) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof |
| PCT/EP2021/025498 WO2022128156A1 (en) | 2020-12-15 | 2021-12-14 | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof |
| EP21824289.9A EP4262759A1 (en) | 2020-12-15 | 2023-07-13 | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100731A GR1010137B (en) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010137B true GR1010137B (en) | 2021-12-07 |
Family
ID=78851156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100731A GR1010137B (en) | 2020-12-15 | 2020-12-15 | Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4262759A1 (en) |
| GR (1) | GR1010137B (en) |
| WO (1) | WO2022128156A1 (en) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1935416A3 (en) | 2001-04-05 | 2008-10-22 | Aventis Pharma Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-Hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluorromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| DE102006017896A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Leflunomide-containing pharmaceutical compositions |
| CN104666272A (en) | 2009-09-18 | 2015-06-03 | 赛诺菲 | (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability |
| WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
| US20160058730A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of teriflunomide |
| WO2017056104A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of teriflunomide |
| WO2017125841A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of teriflunomide |
-
2020
- 2020-12-15 GR GR20200100731A patent/GR1010137B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-12-14 WO PCT/EP2021/025498 patent/WO2022128156A1/en unknown
-
2023
- 2023-07-13 EP EP21824289.9A patent/EP4262759A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022128156A1 (en) | 2022-06-23 |
| EP4262759A1 (en) | 2023-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| EP1238662B1 (en) | Method for manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules | |
| JP7172997B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration containing enzalutamide | |
| WO2008062470A2 (en) | Stabilized controlled release dosage form of gliclazide | |
| US11679105B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20130116333A1 (en) | Solid tapentadol in non-crystalline form | |
| GR1010137B (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriiflunomide and method of prepeartion thereof | |
| US20220387418A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20220280500A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20170209455A1 (en) | Solid Pharmaceutical Composition Comprising PI3K-Inhibitor | |
| WO2020111089A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US9675549B2 (en) | Tablet containing composite with cyclodextrin | |
| EP3764983B1 (en) | A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release | |
| CN112168796A (en) | Controlled-release drug sustained-release preparation of biphasic sustained-release system and preparation method thereof | |
| KR20210024593A (en) | Formulation comprising a dopamine-β-hydroxylase inhibitor and method for preparing the same | |
| CN114246836B (en) | Pregabalin sustained release tablet and preparation method thereof | |
| KR102392668B1 (en) | Sustained Release Formulation Comprising Limaprost | |
| EP4183771A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical formulation of fused tricyclic gamma-amino acid derivative and preparation method therefor | |
| GR1010234B (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of sitagliptin and metformin and method of preparation thereof | |
| GR1010089B (en) | Solid dosage form comprising sitagliptin and method of preparation thereof | |
| CA3200729A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meloxicam | |
| TW201607568A (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising sodium 1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrazol-5-olate | |
| US20240131018A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| KR20230088399A (en) | Gastroretentive Formulations Comprising Dutetrabenazine | |
| EP2124904A1 (en) | Stable sustained release formulations of fluvastatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20220113 |